包覆魔芋葡甘露聚糖的NMN纳米微球及其制备工艺与应用的制作方法

本发明涉及医药
技术领域：
，尤其涉及一种包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球及其制备工艺与应用。
背景技术：
：随着人们年龄的增长、机体的衰老，很多健康问题随之产生，严重影响人们的生活质量。如血管功能障碍、运动能力、大脑认知功能衰退等，甚至发生帕金森等病症。旨在提高健康和生活质量的药物近年来已逐渐得到了广泛研究，如烟酰胺单核苷酸(nmn)已在2016年被日本应庆大学和美国华盛顿大学的联合研究小组应用于临床实验，nmn在动物实验中被证实其具有逆转神经等部分气管组织衰老的效果。华盛顿大学教授今井真一郎率领的研究团队在《cellmetabolism》上刊登了其最新研究成果：让实验鼠服用烟酰胺单核苷酸后，实验鼠的能量代谢、肌肉、眼睛等部位的机能得到了明显改善。nmn也存在于人体中，其在人体细胞能量生成过程中扮演重要角色，参与细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad，细胞能量转化的重要辅酶)的合成，研究表明，肠外给予nmn对于治疗帕金森和重度抑郁症有积极作用，nmn还是各种氢转移酶(脱氢酶、氧化还原酶)的辅酶，支持脑、心脏、血管和肌肉细胞的再生。这种生物物质被认为具有提升身体素质的作用且无副作用，但是其在人体内的含量会随年龄的增长而减少，从而导致人体内nad的含量减少，这些变化容易引发代谢机能下降及糖尿病等疾病。适时补充nmn对人体大有裨益，但是nmn化学性质不稳定，输液时需要新鲜配制，难于广泛应用，且由于其对光和氧非常敏感，这种高敏感性和不稳定的生物特性，使得nmn难于制备成为口服制剂或长时间储存，直接服用后有效成分已被分解，难以被人体吸收，极大限制了nmn在人体保健领域的应用和推广。技术实现要素：本发明的目的在于克服上述现有技术的缺点，提供一种包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球及其制备工艺与应用。为解决上述技术问题，发明采用如下所述的技术方案。一种包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球的制备工艺，包括将nmn纳米微球分散于制剂辅料中得到预混物，所述制剂辅料包括魔芋葡甘露聚糖纳米球、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、聚磷酸钙、黄原胶、海藻酸钠、氧化镁和硬脂酸镁；向所述预混物中加入润湿剂和粘合剂，均匀混合后即可得到所需的包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球；所述nmn纳米微球、魔芋葡甘露聚糖纳米球、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、聚磷酸钙、黄原胶、海藻酸钠、氧化镁、硬脂酸镁、润湿剂及粘合剂之间的质量比为1-20：20-80：1-10：1-30：1-10：1-30：1-30：1-20：1-10：1-15：1-15。优选地，所述魔芋葡甘露聚糖纳米球由魔芋葡甘露聚糖、季铵化魔芋葡甘聚糖、羧甲基魔芋葡甘聚糖、脱乙酰魔芋葡甘聚糖中的至少一种制得。优选地，所述魔芋葡甘露聚糖纳米球为改性魔芋葡甘露聚糖纳米球，所述的包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球的制备工艺进一步包括改性魔芋葡甘露聚糖纳米球的制备：将魔芋葡甘聚糖、季铵化魔芋葡甘聚糖、羧甲基魔芋葡甘聚糖或脱乙酰魔芋葡甘聚糖中的一种或几种进行化学降解，得到分子量为8000-20000da的改性魔芋葡甘露聚糖，然后将所述改性魔芋葡甘露聚糖与海藻酸钠共同研磨得到200-1000nm的颗粒即为所需的改性魔芋葡甘露聚糖纳米球的制备。优选地，所述化学降解为：将魔芋葡甘露聚糖与盐酸或氢氧化钠充分混合2-10h，即得到改性魔芋葡甘露聚糖。优选地，所述改性魔芋葡甘露聚糖与海藻酸钠的质量比为1：0.5-5。优选地，所述润湿剂包括质量浓度70％的乙醇和/或水。优选地，所述粘合剂包括10wt％的预胶化淀粉、10wt％的淀粉浆或10wt％的羟丙甲纤维素中的一种或几种。一种包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球，采用上述的包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球的制备工艺制备得到，所述包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球包括nmn纳米球，所述nmn纳米球外部包覆有魔芋葡甘露聚糖纳米球。优选地，所述nmn纳米球的粒径为500-1000nm，所述魔芋葡甘露聚糖纳米球的粒径为200-1000nm。一种包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球的应用，将上述的包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球用于制备口服类药物。优选地，所述口服类药物为颗粒、片剂或软胶囊。本发明的有益效果在于：(1)通过在性质不稳定的nmn外部包覆魔芋葡甘露聚糖(kgm)纳米颗粒，kgm纳米颗粒将nmn材料保护在其内部，解决了nmn遇光或氧后不稳定、易分解的问题，得到的复合物可长时间保存，该复合物可用于生产口服制剂，使nmn适宜于用作药剂成分。同时，将nmn与kgm制备为包覆复合物后，nmn可在一定时间内缓释，避免了nmn组分立刻被胃酸分解，该复合纳米微球可用于生产口服制剂、对抗癌症。通过与不同的辅料配伍，还为帕金森症、阿兹海默症、抑郁症等疾病的改善提供了理想的药物。nmn从以下方面帮助人体对抗癌症，首先癌症发生的第一步是dna被致癌物质攻击、造成了损伤，而nmn具有激活dna修复酶帮助修复dna的作用，其次nmn是一种强氧化剂可帮助清除体内自由基，阻止癌症进一步发展，第三，nmn可以提供能量、阻止癌细胞的增殖，最后nmn可激活no合酶，促使no的合成，而no可溶解癌细胞、防止其转移。(2)本发明所述的包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球的制备工艺，将nmn、kgm纳米微球与各种辅料混合制备，得到包覆有魔芋葡甘露聚糖纳米微球的复合材料。采用的辅料中，黄原胶具有良好的粘合作用，海藻酸钠具有浓缩溶液、形成凝胶的能力，其与kgm、黄原胶一起，可在nmn表面形成保护层，并可使nmn缓释出来。微晶纤维素、羟丙基纤维素使得制得的复合材料易于压片处理，更适宜于制备口服药剂，该制备工艺步骤简单、条件温和，生产效率高，适宜于工业化批量生产。附图说明图1是将实施例1制得的片剂在模拟胃酸溶液sgfph＝2的条件下浸泡2h然后在模拟结肠溶液scfph＝6.8的条件下浸泡8h，分别测试第2、4、6、8、10hnmn的释放率后所得的测试结果图。图2将实施例1制得的片剂在模拟结肠溶液scfph＝6.8的条件下浸泡8h，分别测试第2、4、6、8hnmn的释放率后所得的测试结果图。具体实施方式为使本领域的普通技术人员更加清楚地理解发明的目的、技术方案和优点，以下结合附图和实施例对发明做进一步的阐述。实施例一一种包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球的制备工艺，包括将nmn纳米微球分散于制剂辅料中得到预混物，所述制剂辅料包括魔芋葡甘露聚糖纳米球、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、聚磷酸钙、黄原胶、海藻酸钠、氧化镁和硬脂酸镁；向所述预混物中加入润湿剂和粘合剂，均匀混合后即可得到所需的包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球；所述nmn纳米微球、魔芋葡甘露聚糖纳米球、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、聚磷酸钙、黄原胶、海藻酸钠、氧化镁、硬脂酸镁、润湿剂及粘合剂之间的质量比为1-20：20-80：1-10：1-30：1-10：1-30：1-30：1-20：1-10：1-15：1-15。优选地，所述润湿剂包括质量浓度70％的乙醇和/或水。所述粘合剂包括10wt％的预胶化淀粉、10wt％的淀粉浆或10wt％的羟丙甲纤维素中的一种或几种。优选地，所述魔芋葡甘露聚糖纳米球由魔芋葡甘露聚糖、季铵化魔芋葡甘聚糖、羧甲基魔芋葡甘聚糖、脱乙酰魔芋葡甘聚糖中的至少一种制得。在一些优选的实施例中，所述魔芋葡甘露聚糖纳米球为改性魔芋葡甘露聚糖纳米球，所述的包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球的制备工艺进一步包括改性魔芋葡甘露聚糖纳米球的制备：将魔芋葡甘聚糖、季铵化魔芋葡甘聚糖、羧甲基魔芋葡甘聚糖或脱乙酰魔芋葡甘聚糖的一种或几种进行化学降解，得到分子量为8000-20000da的改性魔芋葡甘露聚糖，然后将所述改性魔芋葡甘露聚糖与海藻酸钠共同研磨得到200-1000nm的颗粒即为所需的改性魔芋葡甘露聚糖纳米球的制备。进一步的是，所述化学降解为：将魔芋葡甘露聚糖与盐酸或氢氧化钠充分混合2-10h，即得到改性魔芋葡甘露聚糖。优选地，所述改性魔芋葡甘露聚糖与海藻酸钠的质量比为1：0.5-5。本发明所提供的包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球的制备工艺的有益效果在于：(1)通过在性质不稳定的nmn外部包覆魔芋葡甘露聚糖(kgm)纳米颗粒，kgm纳米颗粒将nmn材料保护在其内部，解决了nmn遇光或氧后不稳定、易分解的问题，得到的复合物可长时间保存，该复合物可用于生产口服制剂，使nmn适宜于用作药剂成分。同时，将nmn与kgm制备为包覆复合物后，nmn可在一定时间内缓释，避免了nmn组分立刻被胃酸分解，该复合纳米微球可用于生产口服制剂、对抗癌症。通过与不同的辅料配伍，还为帕金森症、阿兹海默症、抑郁症等疾病的改善提供了理想的药物。nmn从以下方面帮助人体对抗癌症，首先癌症发生的第一步是dna被致癌物质攻击、造成了损伤，而nmn具有激活dna修复酶帮助修复dna的作用，其次nmn是一种强氧化剂可帮助清除体内自由基，阻止癌症进一步发展，第三，nmn可以提供能量、阻止癌细胞的增殖，最后nmn可激活no合酶，促使no的合成，而no可溶解癌细胞、防止其转移。(2)本发明所述的包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球的制备工艺，将nmn、kgm纳米微球与各种辅料混合制备，得到包覆有魔芋葡甘露聚糖纳米微球的复合材料。采用的辅料中，黄原胶具有良好的粘合作用，海藻酸钠具有浓缩溶液、形成凝胶的能力，其与kgm、黄原胶一起，可在nmn表面形成保护层，并可使nmn缓释出来。微晶纤维素、羟丙基纤维素使得制得的复合材料易于压片处理，更适宜于制备口服药剂，该制备工艺步骤简单、条件温和，生产效率高，适宜于工业化批量生产。实施例二一种包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球，采用实施例一中所提供的包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球的制备工艺制备得到。所述包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球包括nmn纳米球，所述nmn纳米球外部包覆有魔芋葡甘露聚糖纳米球。优选地，所述nmn纳米球的粒径为500-1000nm，所述魔芋葡甘露聚糖纳米球的粒径为200-1000nm。实施例三一种包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球的应用，将实施例二中的包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球用于制备口服类药物。优选地，所述口服类药物为颗粒、片剂或软胶囊。1、颗粒采用湿法制粒工艺将包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球即可制备成颗粒，具体的是将称量好重量的物料置于筛孔尺寸由内而外递减的一套筛网上，物料按照颗粒大小分别留在各层筛面，然后将筛分而得的湿料烘干，烘干过程为在40℃下真空干燥2h。所述颗粒可用于生产宠物治疗的药物也可用于生产抗癌药物、抗癌保健品等，制得的颗粒可在8h内持续释放nmn。2、片剂将采用湿法制粒工艺将包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球制成颗粒后，将颗粒通过压片即可制备得到片剂，得到的片剂也可在8h内持续释放nmn有效成分，所述片剂可用于作为抗癌药物、保健药物或宠物药物。3、软胶囊软胶囊的制备工艺如下：1)配制内容物：首先将干燥好的原料分别过60目筛，原料保持干燥，然后将筛选好的原料进行配比称重，同时加入相关辅料，均和均匀。所述原料即为包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球。2)软胶囊体制备：先将甘油和水加入溶胶罐中，随后分别加入明胶和相关辅料，搅拌，真空脱气，制得软胶囊体。3)制备胶囊：将上述配制好的内容物和软胶囊体经过压丸、定型干燥、洗丸、晾丸、捡丸和包装等步骤，制得软胶囊。下面提供一些具体实施例实施例1本实施例提供一种软胶囊的制备工艺，步骤如下：1)配制内容物：首先将干燥好的原料分别过60目筛，原料保持干燥，然后将筛选好的原料进行配比称重，同时加入相关辅料，均和均匀。2)软胶囊体制备：现将甘油和水加入溶胶罐中，随后分别加入明胶和相关辅料，搅拌，真空脱气，制得软胶囊体。3)制备胶囊：将上述配制好的内容物和软胶囊体经过压丸、定型干燥、洗丸、晾丸、捡丸和包装等步骤，制得软胶囊。所述包覆魔芋葡甘露聚糖(kgm)的nmn纳米微球，其包括nmn纳米微球，所述nmn纳米微球外部包覆有kgm纳米微球，其中，所述nmn纳米微球的粒径为700nm，所述kgm纳米微球的粒径为600nm，还包括其它制剂辅料，本实施例中，所述kgm纳米微球由魔芋葡甘露聚糖制得。本实施还提供一种制备包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球的工艺，其包括如下步骤：s1、将10重量份nmn纳米微球分散于制剂辅料中，得到预混物，其中所述辅料以重量份计，包括60份魔芋葡甘露聚糖纳米球、6份聚乙烯吡咯烷酮，14份微晶纤维素、5份聚磷酸钙、10份黄原胶、10份海藻酸钠、9份氧化镁、5份硬脂酸镁。上述辅料中，黄原胶具有良好的粘合作用，海藻酸钠具有形成凝胶和成膜的能力，kgm纳米球与海藻酸钠和黄原胶共同形成一层保护膜，起到保护nmn和缓释nmn的作用。聚乙烯吡咯烷酮是一种合成水性高分子化合物，具有胶体保护作用，良好的成膜性、粘结性、吸湿性等，还具有优异的生理相容性。s2、向所述预混物中加入6重量份润湿剂和5重量份粘合剂，搅拌均匀，得到包覆魔芋葡甘露聚糖纳米球的nmn纳米微球。其中，所述润湿剂采用浓度为70％的乙醇，所述粘合剂为10wt％的预胶化淀粉。所述预胶化淀粉具有良好的崩解、粘合作用，可改善混合物的硬度、崩解度和表面光亮度，还可提高溶出度，添加有预胶化淀粉的混合物易制粒，颗粒成粒性和可压性好。所述的kgm纳米微球采用如下工艺制备：a、将魔芋葡甘聚糖化学降解，将所述魔芋葡甘聚糖用0.5mol/l的hcl在常温下共同搅拌反应6h，得到粘均分子量为8000-20000da的改性魔芋葡甘露聚糖。b、将所述改性魔芋葡甘露聚糖与海藻酸钠共同研磨得到粒径为600nm的颗粒，所述改性魔芋葡甘露聚糖与海藻酸钠的质量比为1:1。进一步地，制备包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球后，还包括将复合纳米微球用中号钢筛湿法制粒，即将称量好重量的物料置于筛孔尺寸由内而外递减的一套筛网上，物料按照颗粒大小分别留在各层筛面，然后将筛分而得的湿料烘干，烘干过程为在40℃下真空干燥2h。所述颗粒可用于生产宠物治疗的药物也可用于生产抗癌药物、抗癌保健品等，制得的颗粒可在8h内持续释放nmn。本实施例中还进一步将颗粒通过压片制得了片剂，得到的片剂也可在8h内持续释放nmn有效成分，所述片剂可用于作为抗癌药物、保健药物或宠物药物。实施例2本实施例提供一种包覆魔芋葡甘露聚糖(kgm)的nmn纳米微球，其包括nmn纳米微球，所述nmn纳米微球外部包覆有kgm纳米微球，其中，所述nmn纳米微球的粒径为500nm，所述kgm纳米微球的粒径为200nm，还包括其它制剂辅料，本实施例中，所述kgm纳米微球为季铵化魔芋葡甘聚糖(qkgm)、羧甲基魔芋葡甘聚糖(ckmg)的混合物。本实施还提供一种制备包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球的工艺，其包括如下步骤：s1、将1重量份nmn纳米微球分散于制剂辅料中，得到预混物，其中所述辅料以重量份计，包括80份魔芋葡甘露聚糖纳米球、1份聚乙烯吡咯烷酮，30份微晶纤维素、1份聚磷酸钙、30份黄原胶、1份海藻酸钠、20份氧化镁、1份硬脂酸镁。上述辅料中，黄原胶具有良好的粘合作用，海藻酸钠具有形成凝胶和成膜的能力，kgm纳米球与海藻酸钠和黄原胶共同形成一层保护膜，起到保护nmn和缓释nmn的作用。聚乙烯吡咯烷酮是一种合成水性高分子化合物，具有胶体保护作用，良好的成膜性、粘结性、吸湿性等，还具有优异的生理相容性。s2、向所述预混物中加入1重量份润湿剂和15重量份粘合剂，搅拌均匀，得到包覆魔芋葡甘露聚糖纳米球的nmn纳米微球。其中，所述润湿剂采用浓度为70％的乙醇和水的混合物，所述乙醇与水的体积比为3:1。所述粘合剂为10wt％的淀粉浆与10％的羟丙甲纤维素的混合物，二者的体积比为1:1。所述羟丙甲纤维素具有改善崩解、提高溶出度的作用。所述的kgm纳米微球采用如下工艺制备：a、将魔芋葡甘聚糖化学降解，将季铵化魔芋葡甘聚糖(qkgm)、羧甲基魔芋葡甘聚糖(ckmg)用0.1mol/l的hcl在常温下共同搅拌反应10h，得到粘均分子量为8000-20000da的改性魔芋葡甘露聚糖。b、将所述改性魔芋葡甘露聚糖与海藻酸钠共同研磨得到粒径为200nm的颗粒，所述改性魔芋葡甘露聚糖与海藻酸钠的质量比为1:3。进一步地，制备包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球后，还包括将复合纳米微球用中号钢筛湿法制粒，即将称量好重量的物料置于筛孔尺寸由内而外递减的一套筛网上，物料按照颗粒大小分别留在各层筛面，然后将筛分而得的湿料烘干，烘干过程为在40℃下真空干燥3h。制得的颗粒可在8h内持续释放nmn，可用作抗癌药物、抗癌保健品或宠物药物。实施例3本实施例提供一种包覆魔芋葡甘露聚糖(kgm)的nmn纳米微球，其包括nmn纳米微球，所述nmn纳米微球外部包覆有kgm纳米微球，其中，所述nmn纳米微球的粒径为1000nm，所述kgm纳米微球的粒径为1000nm，还包括其它制剂辅料，本实施例中，所述kgm纳米微球为脱乙酰魔芋葡甘聚糖(da-kgm)。本实施还提供一种制备包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球的工艺，其包括如下步骤：s1、将20重量份nmn纳米微球分散于制剂辅料中，得到预混物，其中所述辅料以重量份计，包括20份魔芋葡甘露聚糖纳米球、10份聚乙烯吡咯烷酮，1份微晶纤维素、10份聚磷酸钙、1份黄原胶、30份海藻酸钠、1份氧化镁、10份硬脂酸镁。上述辅料中，黄原胶具有良好的粘合作用，海藻酸钠具有形成凝胶和成膜的能力，kgm纳米球与海藻酸钠和黄原胶共同形成一层保护膜，起到保护nmn和缓释nmn的作用。聚乙烯吡咯烷酮是一种合成水性高分子化合物，具有胶体保护作用，良好的成膜性、粘结性、吸湿性等，还具有优异的生理相容性。s2、向所述预混物中加入15重量份润湿剂和1重量份粘合剂，搅拌均匀，得到包覆魔芋葡甘露聚糖纳米球的nmn纳米微球。其中，所述润湿剂采用浓度为70％的乙醇和水的混合物，所述乙醇与水的体积比为4:1。所述粘合剂为10wt％的羟丙甲纤维素。所述羟丙甲纤维素具有改善崩解、提高溶出度的作用。所述的kgm纳米微球采用如下工艺制备：a、将魔芋葡甘聚糖化学降解，将所述魔芋葡甘聚糖用1mol/l的hcl在常温下共同搅拌反应2h，得到粘均分子量为8000-20000da的改性魔芋葡甘露聚糖。b、将所述改性魔芋葡甘露聚糖与海藻酸钠共同研磨得到粒径为1000nm的颗粒，所述改性魔芋葡甘露聚糖与海藻酸钠的质量比为1:1.5。进一步地，制备包覆魔芋葡甘露聚糖的nmn纳米微球后，还包括将复合纳米微球用中号钢筛湿法制粒，即将称量好重量的物料置于筛孔尺寸由内而外递减的一套筛网上，物料按照颗粒大小分别留在各层筛面，然后将筛分而得的湿料烘干，烘干过程为在40℃下真空干燥2h。更进一步地，还包括将制粒得到的颗粒用压片机压为片剂，所述片剂易于口服，且可在8h内持续释放nmn，可用作抗癌药物、抗癌保健品或宠物药物。实验例1、将实施例1制得的片剂在模拟胃酸溶液sgfph＝2的条件下浸泡2h然后在模拟结肠溶液scfph＝6.8的条件下浸泡8h，分别测试第2、4、6、8、10hnmn的释放率，测试结果如表1和图1所示。表1时间h释放率％0020.94413.59627.41861.261069.95剩余量8.082、将实施例1制得的片剂在模拟结肠溶液scfph＝6.8的条件下浸泡8h，分别测试第2、4、6、8hnmn的释放率，测试结果如表2和图2所示。表2时间h释放率％00239.34464.23681.54883.55剩余量1.38上述测试结果表明，在模拟胃酸溶液和模拟结肠溶液浸泡下，制得的片剂中有效成分nmn可缓释至溶液中，是一种长效的药剂。显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。当前第1页12