本发明涉及一种包含沙格雷酯或其盐的药物组合物或兽药组合物，并且涉及所述组合物用于治疗和/或预防哺乳动物尤其是非人类哺乳动物的心脏病的用途。更具体地，本发明涉及用于治疗和/或预防人或宠物、更尤其是犬的瓣膜性心脏病的包含沙格雷酯或其盐的药物组合物或兽药组合物。
背景技术：
：哺乳动物，尤其是非人类哺乳动物，可以患有许多心脏病，例如：血管痉挛性心绞痛，局部缺血性心脏病，先天性心脏缺损，肺动脉高压，瓣膜性心脏病…。在犬中，亦称为粘液性二尖瓣变性(mmvd)、退行性二尖瓣疾病(dmvd)、瓣膜退行性疾病(vdd)或瓣膜病的瓣膜性心脏病(vhd)，是由于心瓣膜的变性或病变而导致的常见心脏病。这种变性通常与瓣膜的不可渗透性有关，而瓣膜的不可渗透性又导致每次心跳时心耳中的血液回流。这导致送入动脉的血液量减少，从而导致二尖瓣厚度大量增加。在人类中，vhd是先天性异常瓣膜(二尖瓣脱垂，二叶式主动脉瓣…)或随后的获得性疾病(心血管危险因子，心内膜炎，药物性瓣膜病…)发展的连续过程。由于人口老龄化，vhd变得越来越普遍(55岁至64岁之间为2.5％，65岁至74岁之间为4.5％，75岁以上人口中超过10％，nkomovt等，2006年)。不幸的是，尚未鉴定出预防或治疗vhd的治疗靶标。因此，尽管生物假体的预期寿命随机或机械假体生命期的抗凝治疗风险代价高昂，外科手术修复或置换仍是最有效的选择。vhd的功能性后果是增加了对心肌的体积和/或压力负荷，导致心力衰竭及其后果：呼吸短促(或呼吸困难)、咳嗽、肾衰竭或肺水肿。此外，遗传、压力、焦虑、缺氧、感染或内分泌失调会使该病恶化。在犬中，瓣膜病的退行性改变的特征在于细胞外基质的过度生成和沉积，破坏了小叶和腱索中的胶原含量和组织(患有粘液性二尖瓣变性的犬中血小板、血浆、二尖瓣小叶和左心室心肌组织中的血清素浓度，secremer等，jvetinternmed2014；1-3)。mmvd主要影响像骑士查理王犬、约克夏犬、贵宾犬之类的小型犬。许多观察结果，例如药物引起的瓣膜病(由麦角(vancamp等，2004年)和芬氟拉明衍生物(connolly等，1997年)引起，或由抗帕金森病或高泌乳素血症的药物如阿扑吗啡、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索、利苏立德、溴隐亭、卡麦角林、奎奴那利引起)或类癌性心脏病(与由神经内分泌肿瘤分泌的血浆血清素过多有关的瓣膜病)(lundin等，1988年)主张支持血清素能系统的参与。在犬中，大量证据表明5-ht(及相关分子，例如tgf-β)在该疾病的发病机理中起关键作用(oyama等)。多种研究技术，包括基因表达、免疫组织化学、蛋白质印迹和细胞培养，揭示了5ht在瓣膜间质细胞(vic)的分化、粘液细胞外基质成分的修饰方面的潜在作用，而且有丝分裂原活化的蛋白激酶通路的活化已被用于支持5-ht及其相关通路在犬瓣膜病中起重要刺激作用的假设(oyamama,levyrj.jvetinternmed.2010.24(1).27-36)。血清素(或5-羟色胺，5-ht)是5-ht2受体的内源性配体。它是一种主要位于外围的生物胺(>95％)。血清素由肠道中的肠嗜铬细胞合成，释放到门脉循环中，并通过5-ht转运蛋白(sert)加载到血小板中。与健康的非ckcs(骑士查理王)犬相比，患有瓣膜病的犬的血小板5-ht含量明显更高。此外，与其他品种的健康犬相比，健康ckcs中的血小板5-ht含量更高，表明血小板衍生的5-ht可能参与了该品种的瓣膜病的发病过程。(s.e.cremer,g.e.singletary,l.h.olsen,k.wallace,j.i.ljungvall,k.c.a.reynolds,n.pizzinat和m.a.oyama.jvetinternmed2014,1-3)。最近强调了外周5-ht和5-ht2(5-羟色胺)受体对心血管组织重塑的贡献，特别是在心脏肥大和瓣膜重塑中(monassier等,2004,2008；ayme-dietrich等,2012)。5-ht2受体在正常动物和人类中无法检测到或以非常低的水平表达，但在施加压力源时会出现。可以注意到血小板在血流中释放的内源性血清素与二尖瓣反流之间的联系(tse等，1997)。此外，在最后一项研究中，血小板活化程度与二尖瓣反流的严重程度呈正相关，并且与二尖瓣疾病的潜在病因、年龄和左心房大小无关。另一项较早的研究报道了二尖瓣脱垂与血小板活化之间的相关性，导致该小群体中血栓栓塞的增加(walshpn等，1981)。二十多年前，brandt等发现主动脉瓣狭窄患者表现出血浆游离血清素水平升高，这归因于血小板活化(1992年)。最近，rouzaud-labordeet等证实主动脉瓣狭窄患者的动脉循环血清素、血清素降解和血小板活化增加(2015)。总结这些数据，瓣膜病变二尖瓣脱垂和主动脉瓣狭窄两者(两者都是退行性心瓣膜病的最常见病因(iungb.等，2003))均与全身性血小板活化有关。这些观察结果表明，血清素能系统可能有助于主动脉瓣狭窄和二尖瓣回流的发病机理，并导致我们假设抗血小板药物可以预防和/或抑制由血小板活化导致的血清素诱导型瓣膜病变。不幸的是，迄今为止，还没有治愈哺乳动物、尤其是犬中的这种心脏病的药物，唯一的治疗方法是手术。然而，通过稳定心肌重塑和减慢心力衰竭过程，一些现有药物可以改善健康状况。研究表明，许多药物(例如芬氟拉明)及其代谢产物(去甲氟拉明)是5-ht2血清素能受体的激动剂。此外，据显示，可能是由药物治疗引起的血清素能受体5-ht2的慢性刺激会引起心脏瓣膜的损伤(blanc-svse1-physiologie,physiopathologie,santépublique(blancsvse1)2012,projetserovalve)。特别涉及两种类型的5-ht2受体：5-ht2a和5-ht2b。进一步显示，这些受体的激动剂对特定的5-ht2b受体亚型具有显著的亲和力(circulation2000；102:2836-2841,fitzgeraldetal2000；rothmanetal2000)。这些观察结果提出了这样的假设，即心脏瓣膜表达导致重塑和变性的可被5-ht激动剂激活的“血清素能系统”。因此，避免瓣膜性心脏病的一种可能的解决方案在于减少内源性血清素的产生和/或使用5-ht2受体拮抗剂，尤其是5-ht2b受体拮抗剂。kou-gishyu表明，血清素通过5-ht2b受体调节心脏发育。在具有心脏肥大的动物研究中，血清素血浆水平和血清素活性增加。它可能表明血清素通过5-ht2b受体诱导心脏肥大或心力衰竭(心脏成纤维细胞中的血清素5-ht2b受体有助于心脏肥大，一种新的心衰治疗靶标，circres.2009；104:1-3)。5-ht2b受体的药物拮抗剂例如阿戈美拉汀、阿立哌唑、sb204741、sb200646、sb228357等是众所周知的。但是只有少数几个被确认为5-ht2a受体的拮抗剂。此外，已经强调了沙格雷酯是充当5-ht2a和5-ht2b受体、优选5-ht2a受体的拮抗剂的药物。rashid,m；等已显示沙格雷酯是一种相比于5-ht2b受体优选阻断5-ht2a受体的拮抗剂(2003b.通过分子模拟进行的新型5-ht2拮抗剂沙格雷酯对人5-ht2a、5-ht2b和5-ht2c受体亚型的结合位点和选择性的鉴定，lifesci.73,193-207)。沙格雷酯已被用于治疗多种心脏病，但从未与心脏瓣膜损害的预防或治疗相关联。tatsuyamuto等已经表明沙格雷酯是豚鼠心脏缺血后心肌功能障碍的良好拮抗剂(分子和细胞生物化学，2005年4月，第272卷，第1期，第119-132页)。mihosekiguchi等研究了5-ht2a受体拮抗剂对用于犬模型中的腰椎间盘突出中的血流的影响(欧洲脊柱杂志，2008年2月，第17卷，第2期，第307-313页)。沙格雷酯或其他5-ht2a拮抗剂可能具有治疗血管痉挛性心绞痛、缺血性心脏病、再灌注损伤和后肢缺血的临床潜力(expertopininvestigdrugs.2003年5月；12(5):805-23；5-ht对心血管和肾脏系统的作用以及5-ht调节的临床潜力，doggrellsa1)。在另一项研究中，沙格雷酯被测试用于预防糖尿病性肾病的发展或进展(takahashi,t.等人,diabetesresclinpract.november2002；58(2):123-9)。沙格雷酯(与酮色林联合)已显示可显著降低青光眼患者的眼内压(investigophthalmolvissci36:s734(1995))。5-ht2b受体的许多拮抗剂已经被测试用于治疗心脏病。但是，尚未对特异性靶向5-ht2a受体来治疗和/或预防心脏瓣膜损害的想法进行研究。发明人出人预料地证明，沙格雷酯在减小二尖瓣的厚度，因此在哺乳动物(包括人)，特别是非人哺乳动物中治疗和/或预防二尖瓣膜病变方面非常有效。技术实现要素：鉴于以上，发明人出人预料地发现，沙格雷酯或其盐作为5-ht2a受体的拮抗剂，可有效治疗和/或预防哺乳动物，尤其是非人类哺乳动物中，更尤其是犬中的粘液性二尖瓣变性(mmvd)。因此，本发明解决的问题是提供一种通过使用沙格雷酯或其盐减少瓣膜二尖瓣厚度来预防和/或治疗非人类哺乳动物和人类中的由血清素能5-ht2a受体的刺激引起的瓣膜性心脏病的方法。沙格雷酯的优点有很多：安全，被非人类或人体很好地接受(生物相容性)，吸收良好，分布均匀，代谢良好，清除良好，并且最终易于用作药物或兽药。本发明的第一个目的涉及包含沙格雷酯或其盐的药物组合物或兽药组合物，用于治疗和/或预防哺乳动物，尤其是非人类哺乳动物的心脏病，更特别地用于预防和/或治疗引起mmvd的肺动脉高压，更特别地用于预防和/或治疗瓣膜性心脏病，更优选以二尖瓣厚度增加为特征的瓣膜病。本发明的另一个目的是治疗和/或预防哺乳动物，尤其是非人类哺乳动物的心脏病的方法，包括向所述哺乳动物单独地或与另一种活性成分结合施用包含沙格雷酯或其盐的药物组合物或兽药组合物。具体实施方式在第一方面，本发明涉及包含沙格雷酯或其盐的药物组合物或兽药组合物，用于治疗和/或预防哺乳动物，尤其是非人类哺乳动物的心脏病。根据本发明的药物组合物或兽药组合物优选用于在哺乳动物中预防和/或治疗瓣膜性心脏病，和/或用于预防和/或治疗与vhd有关的肺动脉高压。本发明涉及包含沙格雷酯或其盐的药物组合物或兽药组合物，用于治疗和/或预防人或宠物，尤其是犬的瓣膜性心脏病。所述药物组合物或兽药组合物优选用于在瓣膜性心脏病以瓣膜二尖瓣厚度增加和细胞增多为特征的情况下减少二尖瓣厚度。根据本发明的药物组合物或兽药组合物用于治疗和/或预防哺乳动物的瓣膜性心脏病，其中所述瓣膜性心脏病是由类癌性心脏病引起的，其中所述瓣膜性心脏病与肺动脉高压有关，或其中所述瓣膜性心脏病是由初始心脏瓣膜异常或心脏瓣膜病变引起的。该组合物还用于vhd高度普遍的病理情况，例如慢性肾脏疾病的血液透析。在本发明的上下文中，“药物组合物”是指包含用于治疗和/或诊断和/或治愈和/或预防疾病的药物的组合物。此外，药物是指表现为具有治疗或预防人类疾病的特性的任何物质或物质组合(组合物)；或为了通过施加药理、免疫或代谢作用来恢复、校正或改变生理功能或进行医学诊断而可以用于或施用于人类的任何物质或物质组合(根据指引2004/27/ec)。根据fda术语表，在本发明的上下文中，“药物组合物”还指“药物产品”，其是通常包含药物物质，但不一定结合有其他活性或非活性成分的最终剂型。药物定义为官方药典或处方所认可的物质，旨在用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病的物质，旨在影响身体的结构或任何功能的物质(除食品外)，旨在用作药物成分而不是器械或器械的组件、部件或附件的物质(生物制品包含在此定义中，并且通常由相同的法律和法规涵盖，但在关于它们的制造过程-化学过程相对于生物过程方面存在不同)。根据本发明，术语“兽药”具有与“药物”相同的定义，但是适用于动物(意味着非人类)：“动物”是指动物界除人类之外任何活生生的成员。更准确地说，“兽药”(或药物或组合物)是指使用或制造、销售或表现为适合用于诊断、治疗、控制、消除、缓解或预防动物的疾病或异常生理或精神状态或其症状；或恢复、校正、控制或改变动物的任何生理、精神或器质功能的任何物质或物质的混合物。在本发明的上下文中，沙格雷酯是(4-[1-二甲基氨基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]丙烷-2-基]氧基-4-氧代丁酸(cas号125926-17-2，分子量429,5)，并具有以下化学结构：在本发明的上下文中，术语沙格雷酯也包括其药学上可接受的盐。这些药学上可接受的盐包括无机酸盐以及有机酸盐。无机酸盐可以是盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硝酸盐，硫酸盐等。有机酸盐包括富马酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，乙酸盐，马来酸盐，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐等。优选地，沙格雷酯是其盐酸盐的形式。沙格雷酯盐酸盐的化学式如下(cas编号135159-51-2，摩尔质量465,97)：如本文所用，“预防和/或治疗”包括控制、减少、减缓进展、根除、治愈和/或避免心脏病。在本发明的上下文中，可以预防和/或治疗的心脏病包括诱发性和自发性退行性心脏瓣膜损害，例如：mmvd(无论起源(先天性还是获得性)，尤其是当血小板活化和/或血清素释放导致瓣膜病变)，药物引起的瓣膜病，与vhd有关的肺动脉高压，类癌性心脏病，麦角胺引起的肺和/或腹膜后和/或瓣膜纤维化，纤维化，心肌病，肥厚型心肌病，扩张型心肌病，致心律失常的右室肌病，先天性心脏缺损，心力衰竭，充血性心力衰竭，主动脉瓣狭窄，主动脉回流，二叶式主动脉瓣，二尖瓣脱垂，巴洛氏病，风湿性心脏病，由血液透析患者和/或慢性肾病患者的促红细胞生成素治疗和/或血液透析引起的心脏瓣膜病变，由内皮祖细胞的动员(病理机制和/或治疗方法)导致的瓣膜病变等。沙格雷酯或其盐也可用于接受心脏泵血功能的机械辅助的患者的心脏保护(瓣膜)。在本发明的上下文中，肺动脉高压可定义为称为肺脉管系统的肺动脉-静脉或毛细血管中的血压升高，从而导致呼吸急促、腿部肿胀、头晕、昏厥和其他症状。沙格雷酯可减少心脏瓣膜的厚度，内皮祖细胞的血液动员，祖细胞的瓣膜募集，祖细胞向成肌纤维细胞的分化，瓣膜祖细胞的间质迁移以及最后的心脏瓣膜重塑。从功能上讲，沙格雷酯可减少心脏瓣膜渗漏和狭窄。此外，沙格雷酯可保护左心室功能，减少由心脏瓣膜病引起的心血管疾病的发病率和死亡率，并避免心房纤颤，肺动脉高压和与瓣膜病有关的抗凝治疗。最后，沙格雷酯减少了生物假体的退化，并延迟了心脏瓣膜置换的发生。在本发明的第二个具体实施方案中，以0.5至50mg/kg/天，优选0.5至45mg/kg/天，或0.5至40mg/kg/天，或0.5至35mg/kg/天，或0.5至30mg/kg/天，或0.5至25mg/kg/天，或0.5至20mg/kg/天，或0.5至15mg/kg/天，或0.5至10mg/kg/天，或0.5至5mg/kg/天，或0.5至2mg/kg/天，更优选约2mg/kg/天的治疗剂量向动物，更尤其向非人类哺乳动物施用该组合物。在本发明的另一个特定实施方案中，以10至200mg/kg/天，优选15至190mg/kg/天，或20至180mg/kg/天，或25至170mg/kg/天，或25至160mg/kg/天，或25至140mg/kg/天，或30至130mg/kg/天，或30至120mg/kg/天，或30至110mg/kg/天，或30至105mg/kg/天，或30至100mg/kg/天，更优选约100mg/kg/天的治疗剂量向动物，更尤其向人类哺乳动物施用该组合物。在本发明的一个具体实施方案中，沙格雷酯以0.5至200mg/kg/天的治疗剂量施用。在非人类哺乳动物中，将沙格雷酯以每天一次、每天两次、尤其是每天一次(延长释放)施用。该组合物可以通过口服或肠胃外(皮内，皮下，静脉内，肌肉内，灌注等)途径施用。此外，在人类哺乳动物中，将沙格雷酯以每天一次至每天三次给药，尤其是每天两至三次，更特别地每天两次，甚至更特别地每天三次施用。所述组合物可以通过口服或肠胃外(皮内，皮下，静脉内，肌肉内，灌注…)途径，尤其是通过口服途径施用。优选地，在饭后施用沙格雷酯。被治疗的哺乳动物是哺乳动物，是指人类或非人类哺乳动物。在一个优选的实施方案中，所述哺乳动物是人或宠物。被治疗的非人类哺乳动物优选是宠物，包括猫和犬，更优选是犬。所述犬可以是小型犬，中型犬或大型犬。更具体地，所述组合物为液体溶液，悬浮液，固体或半固体，粉末，丸剂，胶囊剂，颗粒剂，糖衣丸剂，凝胶剂，胶囊剂，喷雾剂，丸剂，片剂，糊剂，植入物或凝胶的形式。该组合物通过口服或肠胃外途径施用。对于非人类哺乳动物，尤其是犬，优选的施用是可注射形式。对于人类哺乳动物的优选施用是口服形式。根据本发明使用的组合物可还包含对应于药学上常规用于制备用于口服或肠胃外施用的悬浮液、液体或固体制剂的成分的药学上可接受的添加剂。更精确地，根据本发明使用的组合物还包含缓冲剂和/或赋形剂和/或防腐剂和/或氧化剂和/或稀释剂，和/或增溶剂和/或润滑剂和/或溶剂等。对于片剂或丸剂的制剂，对于口服施用，可以在溶剂中使用一水合乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、交聚维酮、香精和可压缩糖作为赋形剂。用于口服途径的溶剂的实例是：丙二醇，乙醇，山梨糖醇糖浆，水，植物油或其组合等。对于可注射制剂，可以通过将治疗有效量的沙格雷酯或其盐与缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、稳定剂、张度剂和/或防腐剂添加在溶剂中来制备根据本发明的药物组合物。溶剂的实例包括二甲基亚砜(dmso)，n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)，乙醇，二酯丙二醇，丙二醇或其组合等。缓冲剂的实例是磷酸钙，碳酸氢钠，磷酸钠，乳酸钠，柠檬酸钠或其组合等。悬浮剂的实例包括甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚山梨醇酯80，羟乙基纤维素，羟基纤维素，黄原胶(anthangum)，羧甲基纤维素钠和聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯，或其组合等。此外，稳定剂包括亚硫酸钠，亚硫酸氢钠和乙醚，而防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯，山梨酸，苯酚，甲酚，氯甲酚，聚乙烯基吡咯烷酮，山梨糖醇糖浆…或其组合等。张度剂的实例是甘露醇，氯化钠，柠檬酸钠甘油，乳糖，甘露醇，氯化钠，右旋糖，硫酸钠，山梨糖醇或其组合等。防腐剂的实例是对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸正丙酯，对羟基苯甲酸甲酯，山梨酸，苯酚，甲酚，氯甲酚，苯甲酸或其盐，偏亚硫酸氢钠，苯甲酸钠，苄索氯铵，十六烷基吡啶鎓氯化物，苯扎氯铵，乙酸钠，对羟基苯甲酸酯及其盐，蔗糖，或其组合，或其组合等。该组合物可还包含其他赋形剂，例如增溶剂，抗氧化剂，稀释剂，香精(杏，香草，牛肉)，润滑剂，表面活性剂，润湿剂…。增溶剂的实例包括聚氧乙烯固化的蓖麻油，聚山梨醇酯80，烟酰胺，聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯，蓖麻油脂肪酸的聚乙二醇和乙酯，或其组合，或其组合等。稀释剂的实例是碳酸钙，磷酸钙，高岭土，碳酸钠，乳糖，磷酸钠，乳糖一水合物或其组合等。抗氧化剂的实例包括：抗坏血酸(维生素c)或其盐，柠檬酸或其盐，苹果酸，单硫代甘油，富马酸，磷酸，焦亚硫酸钠，焦亚硫酸钾，丙酸，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，焦亚硫酸钾，维生素e(生育酚)，丙酮，半胱氨酸，龙胆酸乙醇胺，谷氨酸单钠，甲醛次硫酸氢钠，或其组合等。润滑剂可以选自：油，蜡，硬脂酸，硬脂酸盐(硬脂酸镁，硬脂酸钙…)，滑石粉，长链脂肪酸，聚乙二醇，棕榈酸，氢化植物油，硬脂酰富马酸钠，苯甲酸钠，及其混合物…表面活性剂可以选自泊洛沙姆，聚山梨醇酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油…，及其混合物。润湿剂可以是乙醇等。沙格雷酯或其盐在根据本发明的组合物中的浓度取决于施用途径、症状、动物(指哺乳动物，非人类和人类)的年龄。对于非人类哺乳动物，以可注射溶液的形式，组合物可包含0.5至130mg/ml的沙格雷酯或其盐。固体组合物可以包含10至80mg的沙格雷酯或其盐。对于人类哺乳动物，固体(口服)组合物可包含10至200mg的沙格雷酯或其盐。根据本发明使用的药物组合物或兽药组合物可还包含常规用于治疗心脏病的其他活性成分，更具体地一种或多种活性成分。优选地，所述其他活性成分，更具体地所述一种或多种活性成分选自：磷酸二酯酶抑制剂，和/或动脉血管扩张剂，和/或利尿剂，和/或血管紧张素转化酶抑制剂(ace抑制剂)，和/或血管紧张素ii受体拮抗剂，和/或血小板凝集抑制剂，和/或减食欲药，和/或抗偏头痛药。更特别地，优选的磷酸二酯酶抑制剂选自西洛他唑，匹莫苯丹，咖啡因，氨茶碱，3-异丁基-1-甲基黄嘌呤，对黄嘌呤，配妥西菲林(pentoxyfilline)，可可碱，茶碱，长春西汀，羟吲哚，美塞米酮，咯利普兰，异丁司特，木犀草素，屈他维林，吡拉米司特，罗氟司特，阿普司特，克沙伯唑(crisaborole)，西地那非，伐地那非，他达拉非，阿伐那非，乌地那非，双嘧达莫，淫羊藿苷，喹唑啉，罂粟碱等。更具体地，优选的磷酸二酯酶抑制剂选自匹莫苯丹，或西洛他唑，也称为6-[4-(1-环己基-1h-四唑-5-基)-丁氧基]-3,4-二氢-2(1h)-喹啉酮(cas号：73963-72-1，分子量：369.46g/mol)：尤其是对于非人类哺乳动物，尤其是对于犬，匹莫苯丹是优选的磷酸二酯酶抑制剂。更特别地，动脉血管扩张剂选自腺苷，肾上腺素，缓激肽，组胺，烟酸，一氧化氮，地尔硫卓，维拉帕米，硝苯地平，卡托普利，依那普利，肼苯哒嗪，吡唑嗪，(乙酰基-甘油基-醚-磷酸胆碱(血小板-活化因子))，前列环素，硝酸异山梨酯等。更特别地，利尿剂选自两性霉素b，柠檬酸锂，托伐普坦，考尼伐坦，多巴胺，多佐胺，乙酰唑胺，布美他尼，乙炔酸，呋塞米，托拉塞米，葡萄糖，甘露醇，依普利酮，螺美内酯，阿米洛利，咖啡因，茶碱，可可碱，苄氟噻嗪，氢氯噻嗪，坎宁酸酯等。更特别地，ace抑制剂选自卡托普利，西拉普利，群多普利，咪达普利，苯那普利，赖诺普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，依那普利，佐芬普利等。更特别地，优选的血管紧张素ii受体拮抗剂选自氟马沙坦，阿齐沙坦，奥美沙坦，依普沙坦，替米沙坦，缬沙坦，厄贝沙坦，坎地沙坦，氯沙坦等。更特别地，血小板聚集抑制剂选自西洛他唑，阿司匹林，氯吡格雷，三氟甲磺酸，prasugrek，替卡格雷，托氯替丁(toclopidine)，替罗非班，aptifibatide，阿昔单抗，沃拉帕沙，特鲁曲班，双嘧达莫，adp受体拮抗剂，gpiib/iiia受体拮抗剂等，优选的是西洛他唑。更特别地，减食欲药选自右芬氟拉明，安福拉明(diehtylpropion)，羟甲唑啉，苯特明，苯氟雷司，丁烯酸内酯，阿茶碱(cathine)，芬美曲秦，苯丙醇胺等，优选的是右芬氟拉明。更特别地，抗偏头痛药选自麦角型药物，例如二氢麦角胺，甲基麦角酰，麦角酰胺，酒石酸麦角胺等。更特别地，活性成分是西洛他唑或匹莫苯丹。在另一个实施方案中，本发明还涉及治疗和/或预防哺乳动物、尤其是非人类哺乳动物的瓣膜性心脏病和/或肺动脉高压的方法，包括对所述哺乳动物、尤其是非人类哺乳动物施用包含沙格雷酯或其盐的药物组合物或兽药组合物。上述所有实施方式也适用于本发明的治疗方法。更特别地，本发明涉及在哺乳动物中治疗和/或预防瓣膜性心脏病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用包含沙格雷酯或其盐的药物组合物或兽药组合物。下面的实施例是示例性的，并且绝不限制本发明的范围。实施例实施例1：沙格雷酯在小鼠模型中的效果在该实施例中，通过长期施用5-ht2b激动剂去甲芬氟拉明(ndf)来诱导小鼠二尖瓣小叶损伤。这些病变表现为内皮细胞募集并迁移到瓣膜小叶中，并大量产生细胞外基质。将30只年龄在12周以上，体重约30g的雄性小鼠随机分为3组，如表1中所示。表1：实验中使用的动物组治疗组动物数量(雄性)对照10ndf10ndf+沙格雷酯10在实验开始之前，测量基线收缩压、心率和体重。在此步骤之后，将小鼠皮下植入微型渗透泵(1004)，以1mg/kg/天递送溶解在无菌水中的ndf或无菌水(媒剂)，持续28天。沙格雷酯的施用剂量为2mg/kg/天。该实验在皮下植入两天后开始，以使得微渗透泵激活。每周测量收缩压、心率和体重，直到实验结束。在到期日(第28天)，从小鼠收集尿样以确定5-羟基吲哚乙酸浓度(血清素代谢产物5-hiaa)。ndf诱导血清素的释放，因此增加尿中5-hiaa。然后，使用非致命剂量的戊巴比妥注射将小鼠安乐死，然后进行心脏内穿刺，确定全血血清素浓度。在牺牲后的几周内测量血液5-ht和尿液5-hiaa的浓度，并将其汇总在表2中。一次收集所有血浆并进行分析。表2：测定的5-ht和5-hiaa的浓度该数据清楚地表明，ndf增加了血清素的总血液浓度，相反沙格雷酯降低了该浓度。由于尿液中5-hiaa的量同时降低，这意味着5-ht合成的减少。体重(表3)、食物摄入量(表4)、水摄入量(表5)、收缩压(表6)、心率(表7)的测量、沙格雷酯对细胞性的影响(表8-9)和沙格雷酯对二尖瓣厚度减少的影响(表10)如下所示。表3：体重(g)对照ndfndf+沙格雷酯第0周24.8925.1022.82第1周26.1126.2024.36第2周26.5626.724.73第3周27.2227.2026.67第4周26.0026.5025.44与对照组相比，所有治疗均未改变体重。表4：食物摄入量：每只小鼠每周的食物摄入量的估计值(g)对照ndfndf+沙格雷酯第1周30.8432.8334.67第2周32.6230.7139.64第3周30.2835.1332.24第4周25.8726.3835.67与对照组相比，所有治疗均未改变食物摄入量。表5：水摄入量：每个笼子每天的水摄入量的估计值(g＝ml)对照ndfndf+沙格雷酯第1周25.2931.4333.21第2周31.2931.8632.86第3周30.1432.1430.36第4周23.4333.0727.43与对照组相比，所有治疗均未改变水摄入量。表6：收缩压(mmhg):对照ndfndf+沙格雷酯第0周112.8100.2118.8第1周105.4108.9105.8第2周99.497.597.8第3周106.7105.6107.2第4周106.499.5109.7与对照组相比，所有治疗均未改变血压。表7：心率(跳/分钟):对照ndfndf+沙格雷酯第0周563.1539.7513.8第1周553.6579.5542.2第2周492.7571.8507.0第3周579.7498.0514.1第4周571.1559.3549.8与对照组相比，所有治疗均未改变心率。为了进行形态分析，在石蜡包埋和用苏木精和曙红染色后获得一个矢状切面(厚度为5μm)。在每个切面中，检查二尖瓣并计数细胞化。对心脏切片时要格外小心，以使瓣膜主要横向切开(使小叶的连接侧在瓣膜的两端可见)。瓣膜组织形态学分析是使用显微镜(德国)进行的，该显微镜的40倍校准物镜连接到摄像机，并且数据采集和分析系统(lasv4.8)由一个操作员操作。实际上，在每个切面上，操作员都将一个250μmx250μm的大方块分成100个各为25μmx25μm的相等部分。为了定量，将整个二尖瓣小叶切面分成三个相等的部分。近端区域是最接近基尖的区域，其次是中间和远端区域。在每个区域的三个不同位置上测量近端、中间和远端部分的厚度。平均结果以μm表示在表8中。表8：沙格雷酯对二尖瓣厚度减少的影响对照ndfndf+沙格雷酯平均值34.67667.46744.569ndf引起二尖瓣厚度的大量增加。沙格雷酯几乎完全防止了这种厚度增加。表9-10：沙格雷酯对细胞性的影响在近端、中间和远端区域评估内皮细胞的密度。细胞的数目取决于25x4μm(100μm2)的小叶长度。结果(平均值)以每100μm2的细胞数表示。表9：内皮细胞性(细胞/0.01mm2)对照ndfndf+沙格雷酯平均值8.9919.98810.185没有观察到内皮细胞性的明显变化。表10：间质细胞性(细胞/0.01mm2)对照ndfndf+沙格雷酯平均值14.10422.01116.737使用ndf可以观察到瓣膜间质细胞性的增加。沙格雷酯阻止了该增加。总之，沙格雷酯可降低血浆5-ht和尿液5-hiaa(5-羟基吲哚乙酸)。该结果表明沙格雷酯限制了5-ht的合成和/或血小板释放。此外，在上述ndf诱导的二尖瓣重塑模型中，沙格雷酯显著降低了二尖瓣厚度，证明了这种5-ht2a受体拮抗剂的抗重塑作用。最后，沙格雷酯减少了内皮细胞的间质迁移，表明该受体参与了与循环内皮祖细胞的募集和迁移有关的机制。实施例2：口服制剂(1mg/ml)通过在蒸馏水中溶解1g沙格雷酯盐酸盐和1g苯甲醇来制备1l口服溶液。它存储在多用途玻璃小瓶中，并且在4至40℃的温度下物理化学稳定至少3个月。对于10kg体重，剂量为1ml。实施例3：口服制剂(1mg/ml)沙格雷酯盐酸盐1g对羟基苯甲酸甲酯1.5mg对羟基苯甲酸丙酯0.2g羟基纤维素0.1g蔗糖5g香精0.5g蒸馏水加至1l根据以下步骤制备1l口服制剂：将1g沙格雷酯盐酸盐，1.5mg对羟基苯甲酸甲酯，0.2g对羟基苯甲酸丙酯，0.1g羟基纤维素，5g蔗糖和0.5g杏香精溶于蒸馏水中。其被存储在多用途玻璃小瓶中，并且在4至40℃的温度下物理化学稳定至少3个月。对于10kg体重，剂量为1ml。实施例4：口服悬浮液(100mg/g)沙格雷酯盐酸盐100g对羟基苯甲酸甲酯1.2mg对羟苯甲酸丙酯0.2g羟丙甲纤维素1g乙醇40g山梨糖醇糖浆60g蒸馏水加至1l通过将100g微粉化的沙格雷酯盐酸盐分散在900g包含1g羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、40g乙醇、60g70％山梨糖醇糖浆、1.2mg对羟基苯甲酸甲酯和0.2g对羟基苯甲酸丙酯的水溶液中来制备1l口服悬浮液。其存储在多用途玻璃小瓶中，并且在4至40℃的温度下物理化学稳定至少3个月。实施例5：口服悬浮液(100mg/g)沙格雷酯盐酸盐100g对羟基苯甲酸甲酯1.5mg对羟苯甲酸丙酯0.2g羟丙甲纤维素1g香精0,5g山梨糖醇糖浆100g蒸馏水加至1l通过将100g微粉化的沙格雷酯盐酸盐分散在900g包含1g羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)、100g山梨糖醇糖浆、60g70％的山梨糖醇糖浆、1.5mg对羟基苯甲酸甲酯、0.2g对羟基苯甲酸丙酯和0.5g香草香精的水溶液中，来制备1l口服混悬液。其存储在多用途玻璃小瓶中，并且在4至40℃的温度下物理化学稳定至少3个月。实施例6：复合物：片剂(50mg的沙格雷酯盐酸盐)包含沙格雷酯盐酸盐的复合物是根据两步法制备的：-步骤1：造粒沙格雷酯盐酸盐500g乳糖一水合物250g微晶纤维素200g聚乙烯基吡咯烷酮50g将500g沙格雷酯盐酸盐、250g乳糖一水合物、200g微晶纤维素和50g聚乙烯基吡咯烷酮干混合，在高剪切造粒机中用乙醇造粒，最后在40℃的真空下干燥。-步骤2：压缩步骤1的颗粒500g可压缩糖275g交联维酮24g人造牛肉香精200g硬脂酸镁1g将500g步骤1中获得的颗粒与200g人造牛肉香精、275g可压缩糖、24g交联维酮和1g硬脂酸镁混合，用压机压缩成椭圆形的各为200mg的两部分可破碎复合物。实施例7：药物诱发的瓣膜病中血清素能系统对瓣膜性心脏病的贡献在心血管外科系(斯特拉斯堡大学医院)，在心脏瓣膜置换术期间收集了38个病变的人瓣膜。通过rt-qpcr分析21个主动脉和17个二尖瓣变性瓣膜。正常的二尖瓣和主动脉瓣是在因非瓣膜源性心力衰竭移植时从移植心脏(55岁雄性)获得的，并作为对照。收集到的心脏瓣膜组织的疾病病因分布如下：主动脉瓣狭窄12例，主动脉回流5例，二叶式主动脉瓣4例，二尖瓣脱垂12例，巴洛氏病2例，风湿性心脏病3例。结果如下：1)在所有人类主动脉和二尖瓣病理性心脏瓣膜中都以相似的量检测到5-ht2a和5-ht2b受体(5-羟色胺受体2a和2b：htr2a和htr2b)mrna。2)与健康组织相比，病理性瓣膜组织中htr2bmrna的表达高5-10倍，而htr2amrna与对照组无显著差异(表11)：与正常的二尖瓣和主动脉瓣(n＝1)相比，通过实时定量pcr从二尖瓣变性(mv)(n＝17)和主动脉瓣(av)(n＝21)对5-ht2a和5-ht2b受体mrna进行定量。将结果相对于18s标准化并相对于正常mv或av显示。数据以对照倍数为单位表示为平均值2-δδct±sd。表11：心脏瓣膜中的血清素受体(5-ht2a和5-ht2b受体)的表达5-ht2受体的表达主动脉瓣二尖瓣2-δδct(htr2b-18s)4.9[1.83；13.16]10.14[5.78；17.77]2-δδct(htr2a-18s)0.72[0.20；2.62]0.77[0.41；1.44]3)无论病因如何，均会观察到htr2b过表达(表12)：表12：基于瓣膜病变病因的血清素受体(5-ht2a/2b)mrna表达的比较：通过rt-qpcr分析。值是平均值±sd,*p<0.05统计学显著(对于每种病因，δct(htr2a-18s)相对于δct(htr2b-18s)之间未配对的t检验，n＝每组的数目)瓣膜病变的病因δct(htr2a-18s)δct(htr2b-18s)主动脉瓣狭窄(n＝12)16.39+/-1.8812.32+/-1.25*主动脉环扩张症(n＝5)16.00+/-1.4612.36+/-1.42*二尖瓣(n＝4)14.75+/-3.1312.06+/-0.87二尖瓣脱垂(n＝12)15.96+/-1.0812.41+/-0.77*风湿性心脏病(n＝3)16.27+/-0.2813.19+/-0.35巴洛氏病(n＝2)15.97+/-0.511.42+/-0.11然后，通过蛋白质印迹分析5-ht2受体在5个主动脉和5个二尖瓣变性瓣膜中的表达。结果如下：与对照相比，观察到二尖瓣中5-ht2a受体蛋白增加了3倍(2.98±0.69)，主动脉病理组织中增加了6倍(6.37±1.97)。对于5-ht2b受体蛋白，发现二尖瓣中增加了11倍(10.99±5.11)，主动脉样品中增加了2.6倍(2.63±0.99)。此外，通过免疫组织化学在内皮细胞(在瓣膜表面)以及瓣膜病变内部发现了5-ht2b受体表达。与每0.03mm2的总细胞数相比，二尖瓣病变(n＝4二尖瓣脱垂)中5-ht2b阳性细胞的百分比为40.2±4.2％，主动脉瓣病变(n＝4主动脉狭窄)中5-ht2b阳性细胞的百分比为35.5±3.9％。总而言之，5ht2a,2b受体在人的主动脉和二尖瓣变性瓣膜中表达。这两个5-ht2受体有助于心脏瓣膜变性，并且可能是治疗靶标。实施例8:(人类)口服复合物(50％的沙格雷酯盐酸盐)包含沙格雷酯盐酸盐的复合物是根据两步法制备的：-步骤1：造粒沙格雷酯盐酸盐500g乳糖一水合物250g微晶纤维素200g聚乙烯基吡咯烷酮50g将500g沙格雷酯盐酸盐、250g乳糖一水合物、200g微晶纤维素和50g聚乙烯基吡咯烷酮干混合，在高剪切造粒机中用乙醇造粒，最后在40℃的真空下干燥。-步骤2：压缩步骤1颗粒500g可压缩糖475g交联维酮24g硬脂酸镁1g将500g步骤1中获得的颗粒与200g人造牛肉香精、275g可压缩糖、24g交联维酮和1g硬脂酸镁混合，用压机压缩成椭圆形的各为200mg的两部分可破碎复合物。当前第1页1 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