阿帕替尼或其可药用盐在制备受益于抑制CSF-1R的疾病的药物的用途的制作方法

一种阿帕替尼或其可药用盐在制备受益于抑制csf-1r的疾病的药物的用途。
背景技术：
：阿帕替尼是全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成药物，wo2005000232a公开了小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼具备高度选择性竞争细胞内vegfr-2的atp结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤新生血管的生成，最终达到治疗肿瘤的目的，阿帕替尼的结构式如式(i)所示。cn101676267a公开了阿帕替尼的一系列盐，例如甲磺酸盐、盐酸盐等。cn101675930a公开的临床前的动物实验也显示阿帕替尼联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-fu、多西他赛、阿霉素，能明显增加其疗效。csf-1r是m-csf(巨噬细胞集落刺激因子，也称为csf-1)的受体并且介导该细胞因子的生物学效应。csf-1r是一种单链跨膜受体酪氨酸激酶(rtk)，并且是含免疫球蛋白(ig)基序的rtk家族的成员，其特征在于在受体的细胞外部分具有重复的ig结构域。csf-1r主要表达在单核细胞系的细胞上以及雌性生殖道和胎盘中。另外，还报道csf-1r在皮肤的郎格汉(langerhans)细胞、一种平滑肌细胞的亚组(inaba1992)、b细胞(bakel.1993)和小胶质细胞(sawada1990)中表达。csf-1r信号传导的主要生物学效应是来自单核细胞系的前体巨噬细胞和破骨细胞的分化、增殖、迁移和存活。csf-1r的活化由其唯一的配体m-csf介导。m-csf与csf-1r的结合诱导了同型二聚体的形成以及通过酪氨酸磷酸化的激酶活化(stanley1997)。进一步的信号传导由分别与p13k/akt和ras/mapk通路连接的p13k和grb2的p85亚单位介导。这两种重要的信号传导通路可调节增殖、存活和细胞凋亡。结合csf-1r的磷酸化细胞内结构域的其它信号传导分子包括statl、stat3、plcy和cbl(bourette2000)。和近来的成功强化了开发靶向特异性生物靶点的治疗剂的重要性。这些药物可将不利事件最小化，具有更大的可预测性，在治疗过程中可给医生更大的灵活性并且可使研究人员更好地理解特定的靶点。另外，靶向治疗可治疗受同一信号通道影响的多种适应症，具有较少且易于控制的毒性(biocentury，v.14(10)2006年2月)。包含在与癌症或其它疾病有关的通道内的单个激酶如csf-1r的抑制，也可有效地调节下游激酶，由此影响整个通道。本发明发现酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼不仅能够高度选择性竞争细胞内vegfr-2的atp结合位点，还可以抑制csf-1r的活性，从而治疗csf-1r介导的疾病。技术实现要素：本发明提供了一种阿帕替尼或其可药用盐在制备受益于抑制csf-1r的疾病的药物的用途。在本发明一个的实施方案中，其中所述受益于抑制csf-1r的疾病选自：类风湿关节炎、腱鞘巨细胞瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病。在本发明一个的实施方案中，其中所述阿帕替尼可药用盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、二氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、以及磷酸盐。在本发明一个的实施方案中，其中所述疾病接受过手术治疗。在本发明一个的实施方案中，其中所述疾病还接受过萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布、罗非昔布、艾瑞昔布、布洛芬、双氯芬酸、阿司匹林、沙利度胺、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金制剂、青霉胺、英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、pexidartinib、mavrilimumab、cabiralizumab中一种或多种治疗。在本发明一个的实施方案中，其中所述的阿帕替尼剂量选自100-1000mg，优选自100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、1000mg。在本发明一个实施方案中，其中所述的阿帕替尼给药频率选自一天一次、两天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、一周一次、两周一次、每周给药两天，一天一次、每周给药三天，一天一次、每周给药四天，一天一次、每周给药五天，一天一次。在本发明还提供了一种治疗类风湿关节炎的方法，包括向患者施用前述的有效量的阿帕替尼或其可药用盐。本发明还提供一种治疗腱鞘巨细胞瘤的方法，包括向患者施用前述的有效量的阿帕替尼或其可药用盐。本发明还提供一种治疗骨髓增生异常综合征的方法，包括向患者施用前述的有效量的阿帕替尼或其可药用盐。本发明还提供一种治疗急性髓细胞白血病的方法，包括向患者施用前述的有效量的阿帕替尼或其可药用盐。本发明还提供一种治疗慢性淋巴细胞白血病的方法，包括向患者施用前述的有效量的阿帕替尼或其可药用盐。本发明还提供一种药物包装盒，包含以上任意一项所述的有效量的阿帕替尼或其可药用盐。本发明还提供一种药物组合物，包含以上任意一项所述的有效量的阿帕替尼或其可药用盐，以及一种或多种可药用的赋型剂、稀释剂或载体。本发明还提供一种阿帕替尼或其可药用盐在制备阻断m-csf与受体csf-1r相结合的药物中的用途。附图说明图1.甲磺酸阿帕替尼对csf-1r(fms)的浓度-抑制曲线。具体实施方式以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。实施例11、实验目的：检测阿帕替尼对体外csf-1r激酶活性的影响。2、实验步骤：csf-1r(fms)激酶抑制活性测定的反应体系如表1，以下组分均为商业购买。表1.激酶活性测定反应体系ic50profilertm实验步骤如下：将适量激酶、多肽底物，分别和不同浓度的甲磺酸阿帕替尼(1nm、3nm、10nm、30nm、100nm、300nm、1μm、3μm、10μm)混匀，在室温下孵育60min。加入醋酸镁和[gamma-33p]-atp启动激酶催化反应，室温下反应40分钟。反应结束后加入3％的磷酸溶液终止反应。取反应混合物10μl，加入到p30滤膜中过滤，75mm的磷酸缓冲液清膜3次，每次5分钟，用甲醇洗一次，去除游离的[gamma-33p]-atp并固定蛋白，将膜烘干，液闪仪计数，测定多肽底物是的33p的量。3、实验结果甲磺酸阿帕替尼和csf-1r激酶的浓度-抑制曲线见图1.根据浓度-抑制曲线，拟合后得到的ic50值见表2。甲磺酸阿帕替尼对csf-1r(fms)的ic50值为21nm。表2.甲磺酸阿帕替尼对csf-1r(fms)的ic50值化合物激酶ic50(nm)甲磺酸阿帕替尼csf-1r(fms)214、实验结论由以上实验结果可以看出，阿帕替尼可抑制csf-1r激酶活性，是csf-1r激酶抑制剂。当前第1页12