本发明涉及药物贴剂技术领域，具体是一种用于缓解成人阿片类药物戒断综合症的洛非西定长效透皮贴剂及其制备方法。
背景技术：
传统的控制阿片类戒断症状的方法是采用与原滥用药物有交叉依赖性的药物，最常用的是美沙酮，但美沙酮自身有一定的依赖性，后期撤药困难，且有流失可能。因此，70年代以来，若干研究者致力于探索用非阿片类药物控制阿片类戒断症状。非阿片类脱毒药物的代表药物为可乐定(clonidine)，其效能确实、起效快、自身无成瘾性奠定了其在领域内的地位，但可乐定可引起明显的血压降低(尤其是体位性低血压)、过度镇静等不良反应，影响了它的使用安全性，限制了它的广泛应用。
洛非西定(lofexidine)是可乐定的同类物。动物试验表明，它可抑制吗啡依赖的大鼠的戒断症状；若干临床研究也表明，它可有效控制骤停美沙酮或laam的戒断症状，且低血压及过度镇静等不良反应较轻，适合于门诊脱毒或虽有脱毒动机但又需要保持清醒的患者。因此，此药受到研究者的重视，英国britannia药厂于1992年投产了洛非西定片剂，已被英国政府正式推荐用于阿片类成瘾的脱瘾(戒毒)治疗。国内于1996年分别由四川辰龙制药有限公司、湖南明瑞制药有限公司研制出盐酸洛非西定片并上市；同时，美国worldmeds公司也开发了该药的片剂，于2018年5月16日获美国食品药品监督管理局(fda)批准上市，商品名为lucemyra，用于缓解成人阿片类药物戒断综合症，这是fda批准的第一个治疗阿片类药物戒断综合征的非阿片受体拮抗剂。
阿片类药物可抑制中枢去甲肾上腺素能神经元的活性，戒除阿片类药物或毒品时，抑制作用突然除去可引起去甲肾上腺素能神经元活性亢进，出现阿片类戒断综合症状，包括焦虑、烦躁、睡眠障碍、肌肉疼痛、出汗、恶心、呕吐、腹泻等。美沙酮(methadone)和丁丙诺啡(buprenorphine)在临床上用于戒断治疗，可能出现药物滥用情况，使得其应用受到限制。洛非西定作为选择性α2-肾上腺素受体激动剂，能减少去甲肾上腺素的释放并降低交感神经张力，从而降低心率和血压，对抗戒断症状。洛非西定的剂型为0.18mg的片剂，推荐剂量为每日4次，每次3片，治疗周期最长可持续14d。
阿片类药物或毒品成瘾仍然是尚未根本解决的世界性难题，戒断综合征可能是患者克服成瘾性的最大障碍。洛非西定虽然不能完全缓解戒断症状，但是可以减轻其程度，对于长期饱受阿片类药物戒断症状困扰的患者意义重大。
经皮给药系统也称透皮给药系统，是指药物经皮肤进入或者透过皮肤达到局部或全身治疗作用的一种新型给药系统，它克服了传统给药方式所带来的疼痛、胃肠道刺激和肝脏首过效应等困扰，具有独特的药物传递特点：1.避免肝脏首过效应，提高药物生物利用度；2.避免胃肠道对药物稳定性及食物对药物吸收的影响，减少药物对胃肠道的刺激性；3.实现持续稳定的药物输送，维持平稳的血药浓度，避免日服给药所导致的血药浓度“峰-谷”现象，降低相关毒副作用；4.透皮贴剂可随时中断给药，提高了用药安全性；5.降低服药频率，提高患者顺应性。透皮给药系统特别适合老人和小孩等不能自主服药的患者及吞咽困难的患者，对于那些比较需要长期维持治疗的疾病，具有显著的临床应用优势。
目前，临床上使用的仅仅是洛非西定盐酸盐的片剂，没有任何关于用洛非西定碱基作为用药研制贴剂的报道。
技术实现要素：
针对上述问题，本发明提供一种用于缓解成人阿片类药物戒断综合症的洛非西定长效透皮贴剂及其制备方法。
本发明保护一种洛非西定长效透皮贴剂，由背衬层、含药粘胶层和离型膜依次层叠构成，所述含药粘胶层主要由3-5份洛非西定、3-10份经皮促渗剂、90-110份压敏胶、25-40份保湿剂、5-15份增塑剂和4-7份交联剂制成。
优选的，所述经皮促渗剂为壳聚糖和氮酮的等量混合物；所述压敏胶为聚丙烯酸酯类压敏胶，由20-25份甲基丙烯酸甲酯、20-25份甲基丙烯酸丁酯、1-2份丙烯酰胺、40-45份二胺基乙基甲基丙烯酸酯、10-15份依康酸份共混聚合制成；所述保湿剂为甘油或丙二醇，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯，所述交联剂为丁二酸或己二酸。
优选的，所述洛非西定长效透皮贴剂的洛非西定含量为3-5mg/cm2。
本发明还保护上述洛非西定长效透皮贴剂的制备方法，包括以下步骤：
1、精确称取处方量的洛非西定，置于玻璃烧杯中，加入适量乙醇/乙酸乙酯(50％，v/v)，搅拌1h至药物充分溶解；
2、依次加入聚丙烯酸酯类压敏胶各组份，50～60℃搅拌2h；再依次加入经皮促渗剂、增塑剂、交联剂和保湿剂，搅拌混合2h，得到均一含药溶液；
3、将均一含药溶液室温静置脱气后，涂布于离型膜上表面，形成含药粘胶层；
4、将含药粘胶层室温放置30min后，置于烘箱中，于80-90℃烘20min后取出；
5、压覆背衬层、贴附离型膜；
6、采用测厚仪测定贴剂厚度，贴剂经冲压后分切，用铝箔袋密封包装，室温保存，即得。
打破了洛非西定口服给药的惯性思维，采用经皮给药方式；本发明贴剂在大鼠体内具有明显的缓释特征，可维持稳定的血药浓度至少3天，能够在7天内维持与
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明的实施例是为了示例和描述起见而给出的，而并不是无遗漏的或者将本发明限于所公开的形式。很多修改和变化对于本领域的普通技术人员而言是显而易见的。选择和描述实施例是为了更好说明本发明的原理和实际应用，并且使本领域的普通技术人员能够理解本发明从而设计适于特定用途的带有各种修改的各种实施例。
实施例1
1、精确称取洛非西定4.0g，置于玻璃烧杯中，加入20ml乙醇/乙酸乙酯(50％，v/v)，磁力搅拌1h至药物充分溶解，形成无色透明溶液；
2、向无色透明溶液中依次加入甲基丙烯酸甲酯25g、甲基丙烯酸丁酯20g、丙烯酰胺1.5g、二胺基乙基甲基丙烯酸酯45g、依康酸10g，50-60℃搅拌2h；再依次加入壳聚糖5.0g和氮酮5.0g、柠檬酸三乙酯6.0g、丁二酸4.0g、甘油25g，搅拌混合2h，得到均一含药溶液；
3、将均一含药溶液室温静置脱气后，采用刮刀涂布机涂布于离型膜(美国3m公司scotchpaktm9748)上表面，形成含药粘胶层；
4、将含药粘胶层室温放置30min后，置于烘箱中，于80-90℃烘20min后取出；
⑸压覆背衬层(美国3m公司cotrantm9700)、贴附离型膜；
⑹采用测厚仪测定贴剂厚度，贴剂经冲压后分切，得到每片含非西定3-5mg/cm2的贴剂，用铝箔袋密封包装，室温保存，即得。
实施例2
1、精确称取洛非西定5.0g，置于玻璃烧杯中，加入25ml乙醇/乙酸乙酯(50％，v/v)，磁力搅拌1h至药物充分溶解，形成无色透明溶液；
2、向无色透明溶液中依次加入甲基丙烯酸甲酯20g、甲基丙烯酸丁酯20g、丙烯酰胺2.0g、二胺基乙基甲基丙烯酸酯45g、依康酸15g，50-60℃搅拌2h；再依次加入壳聚糖5.0g和氮酮5.0g、柠檬酸三乙酯7.0g、丁二酸5.0g、甘油30g，搅拌混合2h，得到均一含药溶液；
3、将均一含药溶液室温静置脱气后，采用刮刀涂布机涂布于离型膜(美国3m公司scotchpaktm9748)上表面，形成含药粘胶层；
4、将含药粘胶层室温放置30min后，置于烘箱中，于80-90℃烘20min后取出；
⑸压覆背衬层(美国3m公司cotrantm9700)、贴附离型膜；
⑹采用测厚仪测定贴剂厚度，贴剂经冲压后分切，得到每片含非西定3-5mg/cm2的贴剂，用铝箔袋密封包装5，室温保存，即得。
实施例3
1、精确称取洛非西定5.0g，置于玻璃烧杯中，加入25ml乙醇/乙酸乙酯(50％，v/v)，磁力搅拌1h至药物充分溶解，形成无色透明溶液；
2、向无色透明溶液中依次加入甲基丙烯酸甲酯20g、甲基丙烯酸丁酯20g、丙烯酰胺2.0g、二胺基乙基甲基丙烯酸酯45g、依康酸15g，50-60℃搅拌2h；再依次加入壳聚糖5.0g和氮酮5.0g、柠檬酸三乙酯7.0g、己二酸4.0g、甘油30g，搅拌混合2h，得到均一含药溶液；
3、将均一含药溶液室温静置脱气后，采用刮刀涂布机涂布于离型膜(美国3m公司scotchpaktm9748)上表面，形成含药粘胶层；
4、将含药粘胶层室温放置30min后，置于烘箱中，于80-90℃烘20min后取出；
⑸压覆背衬层(美国3m公司cotrantm9700)、贴附离型膜；
⑹采用测厚仪测定贴剂厚度，贴剂经冲压后分切，得到每片含非西定3-5mg/cm2的贴剂，用铝箔袋密封包装，室温保存，即得。
实施例4
1、精确称取洛非西定5.0g，置于玻璃烧杯中，加入25ml乙醇/乙酸乙酯(50％，v/v)，磁力搅拌1h至药物充分溶解，形成无色透明溶液；
2、向无色透明溶液中依次加入甲基丙烯酸甲酯20g、甲基丙烯酸丁酯20g、丙烯酰胺2.0g、二胺基乙基甲基丙烯酸酯45g、依康酸15g，50-60℃搅拌2h；再依次加入壳聚糖5.0g和氮酮5.0g、柠檬酸三乙酯7.0g、己二酸4.0g、丙二醇35g，搅拌混合2h，得到均一含药溶液；
3、将均一含药溶液室温静置脱气后，采用刮刀涂布机涂布于离型膜(美国3m公司scotchpaktm9748)上表面，形成含药粘胶层；
4、将含药粘胶层室温放置30min后，置于烘箱中，于80-90℃烘20min后取出；
⑸压覆背衬层(美国3m公司cotrantm9700)、贴附离型膜；
⑹采用测厚仪测定贴剂厚度，贴剂经冲压后分切，得到每片含非西定3-5mg/cm2的贴剂，用铝箔袋密封包装，室温保存，即得。
实施例5
1、精确称取洛非西定5.0g，置于玻璃烧杯中，加入25ml乙醇/乙酸乙酯(50％，v/v)，磁力搅拌1h至药物充分溶解，形成无色透明溶液；
2、向无色透明溶液中依次加入甲基丙烯酸甲酯20g、甲基丙烯酸丁酯20g、丙烯酰胺2.0g、二胺基乙基甲基丙烯酸酯45g、依康酸15g，50-60℃搅拌2h；再依次加入壳聚糖5.0g和氮酮5.0g、柠檬酸三乙酯7.0g、丁二酸5.0g、丙二醇40g，搅拌混合2h，得到均一含药溶液；
3、将均一含药溶液室温静置脱气后，采用刮刀涂布机涂布于离型膜(美国3m公司scotchpaktm9748)上表面，形成含药粘胶层；
4、将含药粘胶层室温放置30min后，置于烘箱中，于80-90℃烘20min后取出；
⑸压覆背衬层(美国3m公司cotrantm9700)、贴附离型膜；
⑹采用测厚仪测定贴剂厚度，贴剂经冲压后分切，得到每片含非西定3-5mg/cm2的贴剂，用铝箔袋密封包装，室温保存，即得。
实施例6药动学试验
将12只sd大鼠(体重180-220g，大连医科大学试验动物中心)随机分成2组，口服组大鼠在给药前禁食12小时，试验时灌胃给予经纯净水悬浮的与
口服组分别于首次和末次给药后0、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8h以及每次给药前，透皮组分别于给药后0、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、24、36、48、60、72、96、120、144、168、180、192h，自大鼠眼后静脉丛采血约0.2ml，置于经肝素化处理的1.5mlep管中，立即离心，迅速分离上层血浆，转移至另一支洁净ep管中，80℃保存。
精密量取血浆样品100ul，置10ml的离心管中，精密加入20ul乙睛/水(1:1，v/v)、20ulis溶液(2.0ng/ml)、20ul0.5mnaoh溶液，再加入1ml乙酸乙酯，涡流混合1min、振荡15min、离心5min，取上清液至2ml离心管中，吹干，用100ul乙睛/水(1:1，v/v)复溶，进行hplc检查(用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.02mol/l磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节ph值为3.2)-乙腈(4：1)为流动相，检测波长为210nm，流速为1ml·min－1，柱温为30℃，进样量为20μl)。
绘制洛非西定血浆浓度-时间曲线，cmax、cmin以及tmax直接从曲线上读取，auc0-1、t1/2以及平均驻留时间(mrt)采用kinetica(5.0版)软件以非室模型进行分析，计算洛非西定贴剂相对于口服
表1
结果显示，洛非西定贴剂在大鼠体内具有明显的缓释特征，可维持稳定的血药浓度至少3天，能够维持与
实施例7皮肤刺激性试验
取家兔12只，雌雄各半，试验前先用剪刀剪掉脊柱两侧的大部分兔毛，并用脱毛膏除去皮肤表面的绒毛，每侧脱毛面积约为40cm2。正常饲养一天于第二天给药，左侧给予本发明贴剂，右侧给予空白贴剂，并用无刺激性的绷带固定6h，取下贴剂并以皮肤表面红斑及水肿等情况为指标考察皮肤刺激性，温水清洗给药皮肤。连续给药7天，并在最后一次给药后的6、24、48及72h观察给药皮肤表面的红斑及水肿情况。根据每次给药后及最后一次给药后的观察试验结果判断本品对皮肤的刺激性，观察结果见下表2，可见本发明对皮肤无刺激性。
表2
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域及相关领域的普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应属于本发明保护的范围。