环孢菌素组合物及使用方法与流程

相关申请的交叉引用本申请主张在2018年8月22日提出申请的美国临时专利申请号62/721,195的优先权，所述申请的内容以引用方式全文并入本文中。本公开的技术涉及用于治疗或预防与嗜中性粒细胞介导的炎症相关的疾病的方法、化合物和组合物。
背景技术：
：炎症，且特别是慢性炎性疾病(cid)在全球范围内非常普遍，并且被视为例如心血管疾病、糖尿病、肥胖症、骨质疏松症、类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘和cns相关疾病(诸如抑郁症和帕金森病)等不同疾病发展的主要原因之一。上皮细胞显著增加隔膜abc转运体多药耐药蛋白2(mrp2)的表面表达，以对血清型鼠伤寒肠道沙门氏菌(鼠伤寒沙门氏菌)或多种其他病原体的感染作出反应。类花生酸hxa3的细胞内生物合成途径同时上调，且表面增加的mrp2用于将hxa3转运到肠腔中。这在上皮细胞中建立了hxa3的浓度梯度，所述梯度引导嗜中性粒细胞从基底外侧向腔内趋化性，导致关键的炎性过程。因此，抑制mrp2是治疗或预防炎性疾病的途径。含麸质的谷物，例如小麦、黑麦和大麦，是人类饮食的重要部分。然而，麸质的主要成分醇溶蛋白与多种障碍，包含乳糜泻、肠易激综合征、非乳糜泻麸质敏感性、1型糖尿病、精神分裂症和自闭症，有关。已经表明，醇溶蛋白增加肠上皮通透性，并通过与fpr1结合作为与fmet-leu-phe具有相似效力的嗜中性粒细胞化学吸引因子。因此，抑制fpr1是治疗或预防醇溶蛋白相关病症的途径。技术实现要素：一方面，本公开涉及一种具有式i的结构的化合物，其立体异构体或任何前述物质的药学上可接受的盐；其中l1是任选被一个或多个f取代的c0至c4烷基；r选自由-oh和peg组成的群组，其中所述peg任选包括连接基l2。在一些实施例中，r选自-oh或-nh(ch2)2-6(ch2ch2o)42-46-o(ch2)0-5ch3。在一些实施例中，r选自由ch3o-(ch2ch2o)44-ch2ch2ch2nh-(bt051)、ch3o-(ch2ch2o)44-ch2ch2nh-(bt090)和ho-(bt070)组成的群组。在一些实施例中，l1是亚乙基或亚丙基。在一些实施例中，r是具有40至50个环氧乙烷单元的peg。在一些实施例中，l2是取代或未取代的杂亚烷基。在一些实施例中，l2是具有一个或两个氮原子的c1-6未取代的杂亚烷基。在一些实施例中，所述化合物具有式ia的结构、其立体异构体或任何前述物质的药学上可接受的盐：在一些实施例中，本公开涉及一种包括所述化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。一方面，本公开涉及一种用于治疗有需要的哺乳动物受试者的靶组织中与嗜中性粒细胞介导的炎症相关的疾病的方法，包括对受试者施用治疗有效量的式i的化合物：或其药学上可接受的盐；其中l1是任选被一个或多个f取代的c0至c4烷基；r选自由-oh和peg组成的群组，其中所述peg任选包括本文所定义的连接基l2。在一些实施例中，peg基具有40至50个环氧乙烷单元，且l2是取代或未取代的杂亚烷基，诸如未取代的氨基亚烷基。在一些实施例中，r选自-oh或-nh(ch2)2-6(ch2ch2o)42-46-o(ch2)0-5ch3。在一些实施例中，r选自由ch3o-(ch2ch2o)44-ch2ch2ch2nh-(bt051)、ch3o-(ch2ch2o)44-ch2ch2nh-(bt090)和ho-(bt070)组成的群组。在一些实施例中，l1可以是亚乙基，并且式i的化合物具有式ia：在一些实施例中，所述疾病选自由肠道疾病、结肠炎、炎性肺病、炎性皮肤病、眼病、泌尿生殖器疾病和性传播疾病组成的群组。在一些实施例中，所述肠道疾病选自由直肠炎、睾丸炎、克罗恩病和乳糜泻组成的群组。在一些实施例中，所述结肠炎选自由溃疡性结肠炎(也称为溃疡的结肠炎)、感染性/非感染性小肠结肠炎和炎性肠病(ibd)组成的群组。在一些实施例中，所述炎性肺病选自由肺炎球菌感染、哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)和肺纤维化组成的群组。在一些实施例中，所述炎性皮肤病选自由皮炎(湿疹)、酒渣鼻、脂溢性皮炎和银屑病组成的群组。在一些实施例中，所述眼病选自由葡萄膜炎、视网膜炎、角膜炎和黄斑变性组成的群组。在一些实施例中，所述泌尿生殖器疾病包括尿路感染。在一些实施例中，所述性传播疾病选自由盆腔炎性疾病、淋病感染、衣原体感染、疱疹和尿道炎组成的群组。在一些实施例中，所述施用步骤选自由局部施用和在靶组织的腔表面施用组成的群组。在一些实施例中，炎症是非感染性炎症。在一些实施例中，炎症是感染性炎症。在一些实施例中，所述方法还包括对所述受试者施用治疗有效量的一种或多种抑制一种或多种多药耐药蛋白2(mrp2)和hxa3合酶的第二化合物，其中所述治疗量的第二化合物会减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在一些实施例中，所述方法还包括对受试者施用治疗有效量的一种或多种增加多药耐药蛋白1(mrp1)的化合物，其中所述治疗量的第三化合物会减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在一些实施例中，所述方法还包括施用一种或多种抑制一种或多种多药耐药蛋白2(mrp2)和hepoxilina3(hxa3)合酶的化合物，其中所述治疗量的第二化合物会减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在一些实施例中，所述方法还包括对受试者施用治疗有效量的一种或多种增加一种或多种n-酰基乙醇胺(nae)的化合物，其中所述治疗量的第三化合物会减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在一些实施例中，所述炎症与克罗恩病相关，并且所述治疗或预防还包括施用一种或多种氨水杨酸产品、皮质类固醇制剂、回肠释放布地奈德、糖皮质类固醇/een免疫调节剂，包含硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤、抗肿瘤坏死因子(tnf)药物，包含英夫利昔单抗、阿达木单抗和赛妥珠单抗、聚乙二醇、抗α-4β-7整合素抗体维多珠单抗、abt-494和菲格替尼。在一些实施例中，所述炎症与溃疡性结肠炎相关，并且所述治疗或预防还包括施用一种或多种5-氨基水杨酸盐、氨水杨酸、皮质类固醇、多基质布地奈德、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、抗tnf药物，包含英夫利昔单抗、阿达木单抗和戈利木单抗、维多珠单抗、托法替尼、abt-494和菲格替尼。在一些实施例中，所述方法还包括施用一种或多种抗生素和/或消炎剂，所述抗生素和/或消炎剂选自由以下组成的群组：达巴万星、奥利万星、库比星、泰地唑利、头孢吡普、头孢吡普、头孢洛扎-他唑巴坦、莫匹罗星、硫酸新霉素杆菌肽、多粘菌素b、1-氧氟沙星、克林霉素磷酸酯、硫酸庆大霉素、甲硝唑、己基间苯二酚、甲苄索氯铵、苯酚、季铵化合物、茶树油、类固醇剂诸如皮质类固醇诸如氢化可的松、羟基去炎松、α甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、氯倍他索戊酸酯、羟泼尼缩松、去羟米松、醋酸脱氧皮质酮、地塞米松、二氯松、醋酸双氟拉松、戊酸双氟可龙、氟氢缩松、氟氢可舒松缩丙酮、氟氢可的松、氟米松新戊酸酯、氟轻松缩丙酮、氟轻松醋酸酯、氟可丁酯、氟可龙、氟泼尼定(fluprednylidene)乙酸酯、氟氢缩松、哈西奈德、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲基强的松龙、曲安奈德、可的松、可托多松、醋酸氟轻松、氟氢可的松、二乙酸二氟罗松、氟雄诺龙缩丙酮化物、甲羟松、安西法尔、安西非特、倍他米松、氯泼尼松、醋酸氯泼尼松、氯可托龙、可洛西龙、二氯松、二氟泼尼酯、氟二氯松、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、氢化可的松戊酸酯、环戊基丙酸氢化可的松、氢可他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、强的松、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、去炎松、非甾体类药剂，诸如cox抑制剂、lox抑制剂、p38激酶抑制剂、免疫抑制剂，诸如环孢菌素和细胞因子合成抑制剂、四环素、二甲胺四环素和多西环素或其任意组合。在一些实施例中，所述方法还包括施用一种或多种选自由以下组成的群组的抗体：靶向艰难梭菌毒素的抗体、靶向肿瘤坏死因子(tnf)的抗体、靶向白介素的抗体和靶向金属蛋白酶-9的抗体。在一些实施例中，与未处理的对照组织相比，式i的所述化合物减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。附图说明图1是显示bt051和bt070对抑制嗜中性粒细胞迁移的剂量反应的图表。图2a、2b和2c。图2a是显示bt090在模拟肠液(sif)中的稳定性的图表。图2b是显示bt090在模拟胃液(sgf)中的稳定性的图表。图2c是显示bt090在排泄物中的稳定性的图表。图3a和3b是显示bt051(图3a)和bt051与bt070(图3b)对甲酰肽受体1(fpr1)的抑制的图表，其是通过抑制fmlp介导的嗜中性粒细胞移居/激活来测量。具体实施方式i.定义本文使用以下术语，其定义仅供参考。通常，“取代的”是指如下定义的有机基(例如，烷基)，其中与其中含有的氢原子的一个或多个键被与非氢或非碳原子的键替换。取代的基团还包含其中与碳原子或氢原子的一个或多个键被与杂原子的一个或多个键，包含双键或三键，所替换的基团。因此，除非另有说明，取代的基团被一个或多个取代基取代。在一些实施例中，取代的基团被1、2、3、4、5或6个取代基取代。本领域技术人员将理解，本技术的取代的基团是化学稳定的基团，其允许分离它们出现的化合物。取代基基团的实例包含：卤素(即，f、cl、br和i)；羟基；烷氧基、烯氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环氧基和杂环基烷氧基；羰基(氧代)；羧酸盐；酯类；氨基甲酸酯；肟；羟基胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；硫醇；硫醚；亚砜；砜；磺酰基；磺酰胺；胺；n-氧化物；叠氮化物；酰胺；尿素；脒；胍；硝基；腈(即，cn)；等等。烷基基团包含直链和支链烷基基团，其具有(除非另有说明)1至12个碳原子，且通常1至10个碳原子，或者在一些实施例中，1至8个、1至6个或1至4个碳原子。烷基基团可以是取代的或未取代的。直链烷基基团的实例包含诸如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基等基团。支链烷基基团的实例包含但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基。代表性取代的烷基基团可以被取代基，诸如上面列出的那些，取代一次或多次，并且包含但不限于卤代烷基(例如，三氟甲基)、羟烷基、硫烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基等。在一些实施例中，烷基基团被1、2或3个取代基取代。烯基基团包含如上定义的直链和支链烷基基团，除了至少一个双键存在于两个碳原子之间。烯基基团可以是取代的或未取代的。烯基基团具有2至12个碳原子，通常2至10个碳，或在一些实施例中，具有2至8个，2至6个或2至4个碳原子。在一些实施例中，烯基基团具有一个、两个或三个碳-碳双键。实例包含但不限于乙烯基、烯丙基、-ch＝ch(ch3)、-ch＝c(ch3)2、-c(ch3)＝ch2、-c(ch3)＝ch(ch3)、-c(ch2ch3)＝ch2等等。代表性取代的烯基基团可以是单取代的或被取代一次以上的，诸如但不限于被取代基，诸如上面列出的取代基，单取代、二取代或三取代。杂烷基基团和杂烯基基团分别是包含1至6个选自n、o和s的杂原子的烷基(如本文所定义)和烯基(如本文所定义)。应当理解，存在的每个杂原子与杂烷基或杂烯基基团中的至少一个碳原子键结。在一些实施例中，杂烷基或杂烯基基团包含1、2或3个杂原子。杂烷基和杂烯基基团可以是取代的或未取代的。杂烷基基团的实例包含但不限于ch3ch2och2、ch3nhch2、ch3ch2n(ch3)ch2、ch3ch2sch2、ch3ch2och2ch2och2ch2。杂烯基基团的实例包含但不限于ch2＝choch2、ch2＝chn(ch3)ch2和ch2＝chsch2。代表性取代的杂烷基或杂烯基基团可以被取代基，诸如以上列出的取代基，取代一次或多次(例如，1、2或3次)，并且包含但不限于卤代杂烷基(例如，三氟甲基氧乙基)、羧烷基氨基烷基、丙烯酸甲酯等。环烷基基团包含环中具有3至12个碳原子的单、双或三环烷基，或者在一些实施例中，具有3至10、3至8或3至4、5或6个碳原子。环烷基基团可以是取代的或未取代的。示例性的单环环烷基基团包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团。在一些实施例中，环烷基基团具有3至8个环成员，而在其他实施例中，环碳原子数为3至5、3至6或3至7。双环和三环环系统包含桥接环烷基基团和稠环二者，诸如但不限于双环[2.1.1]己烷、金刚烷基、十氢萘基等。取代的环烷基基团可以被如上定义的非氢和非碳基团取代一次或多次。然而，取代的环烷基基团还包含被如上定义的直链或支链的烷基基团取代的环。代表性的取代的环烷基基团可以是单取代的或被取代一次以上的，诸如但不限于2,2-、2,3-、2,4-、2,5-或2,6-二取代的环己基基团，其可以被诸如上面列出的那些取代基取代。环烷基烷基基团是如上定义的烷基基团，其中烷基基团的氢或碳键被如上定义的环烷基基团的键替换。环烷基烷基基团可以是取代的或未取代的。在一些实施例中，环烷基烷基基团具有4至16个碳原子，4至12个碳原子，并且通常具有4至10个碳原子。取代的环烷基烷基基团可以在所述基团的烷基、环烷基或烷基和环烷基部分被取代。代表性的取代的环烷基烷基基团可以是单取代的或被取代一次以上的，诸如但不限于，被诸如上面列出的那些取代基单取代、二取代或三取代。本文所述的在本技术的化合物中具有两个或更多个连接点(即二价、三价或多价)的基团用后缀“ene”表示。例如，二价烷基是亚烷基，二价环烷基是亚环烷基，二价杂烷基是亚杂烷基，二价烯基是亚烯基，等等。与本技术的化合物具有单个连接点的取代的基团被称为不具有“ene”标示。因此，例如，氯乙基在本文中不称为亚氯乙基。术语对受试者“施用”分子是指将分子递送给受试者。“施用”包含组合物的预防性施用(即，在疾病和/或疾病的一种或多种症状可检测到之前)和/或组合物的治疗性施用(即，在疾病和/或疾病的一种或多种症状可检测到之后)。本技术的方法包含施用一种或多种化合物。如果要施用一种以上的化合物，这些化合物可以基本上同时一起施用，和/或以任何顺序在不同时间施用。此外，本技术的化合物可以在另一种类型的药物或治疗程序(例如，手术)施用之前、与此同时或在其之后施用。当在第一个样本中(或在第一个受试者中)相对于第二个样本(或相对于第二个受试者)提及任何分子(例如，多药耐药蛋白2(mrp2)、多药耐药蛋白1(mrp1)、hepoxilina3(hxa3)合酶、n-酰基乙醇胺(nae)、氨基酸序列、核酸序列、抗体等)、细胞和/或现象的水平(例如，多药耐药蛋白2(mrp2)和/或多药耐药蛋白1(mrp1)和/或hepoxilina3(hxa3)合酶和/或n-酰基乙醇胺(nae)的活性水平、基因的表达水平、疾病症状、两种分子的结合(诸如激素配体与其激素受体的结合)水平、两种分子结合的特异性、两种分子结合的亲和力、疾病症状、对疾病的特异性、对疾病的敏感性、结合的亲和力、酶活性等)时，术语“改变”和“修饰”是指增加和/或减少。“大麻素受体2型”(“cb2”)是大麻素受体家族的g蛋白偶联受体，其在人类中由cnr2基因编码。cb2受体的主要内源性配体是2-花生四烯酸甘油(2-ag)。使用术语“包括”、“包含”或类似术语来描述或定义具有一个或多个元素的化合物、组合物或方法的实施例应理解为也公开“由元素组成”或“基本由元素组成”的实施例，反之亦然。换句话说，对除了列出者之外的元素开放的实施例(“包括”)的公开也应理解为公开对附加元素封闭的实施例(“由元素组成”)，或者其可以仅包含实质上不影响实施例的特征的附加元素(“基本由元素组成”)。同样，由所列元素组成或基本上由所列元素组成的实施例应被理解为公开包括这些元素的实施例。术语“共轭”和语法等同物，当涉及使目标分子和聚合物的共轭时，是指将目标分子共价连接到聚合物。连接可以是直接的。作为另一选择，连接可以通过连接基或部分间接进行。与聚合物共轭的方法是本领域已知的，包含与多肽共轭产生融合蛋白的方法(pasut,polymers6:160-178(2014)；medscape,nanomedicine5(6):915-935(2010))。在一些实施例中，共轭物包括与peg聚合物共轭的环孢菌素a。这种环孢菌素a共轭物的前体包含环孢菌素a修饰的，例如具有连接基，但没有peg聚合物。连接基将聚合物连接到环孢菌素a。本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”或“药学上有效量”是指足以实现所需治疗和/或预防效果的量，例如导致炎症(例如，与嗜中性粒细胞迁移到靶组织相关的炎症)或有需要的受试者中与炎症相关的疾病或障碍或症状完全或部分缓解的量。在治疗或预防应用的上下文中，对受试者施用的组合物的量将根据疾病的类型和严重性以及个体的特性，诸如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性，而变化。其也将取决于疾病的程度、严重性和类型。熟练的技术人员将能够根据这些和其他因素确定适当的剂量。所述组合物也可与一种或多种额外的治疗化合物联合施用。在一些实施例中，施用多个剂量。附加地或作为另一选择，在一些实施例中，施用多种治疗组合物或化合物。在本文所述的方法中，可对具有一种或多种与炎症(例如，与嗜中性粒细胞向组织内迁移增加相关的炎症)相关的疾病或障碍的体征或症状的受试者施用治疗性化合物。“内源性大麻素”(“ec”)是结合大麻素受体cb1和cb2以及最近描述的非典型受体gpr55和gpr119的化合物。类花生酸型ec的两个主要类别是“n-酰基乙醇胺”(“nae”)和单酰基甘油(mag)，它们分别被脂肪酸酰胺水解酶(faah)和单酰基甘油脂肪酶(magl)代谢。“n-酰基乙醇胺”是一种内源性大麻素，且是当几种酰基中的一种连接到乙醇胺的氮原子时形成的一种脂肪酸酰胺。n-酰基乙醇胺被脂肪酸酰胺水解酶(faah)代谢。实例性的n-酰基乙醇胺内源性大麻素包含乙醇胺、花生四烯酸酰胺(aea)(n-花生四烯基乙醇胺)，其是花生四烯酸(20:4ω-6)酰胺、油酰乙醇酰胺(oea)和α-亚麻酸酰基乙醇酰胺(α-lea)。“脂肪酸酰胺水解酶”、“faah”和“ec3.5.1.99”可互换地指丝氨酸水解酶家族的一员。它首先被证明能分解花生四烯乙醇胺。在人类中，它由基因faah编码。“hepoxilina3合酶”、“hxa3合酶”、“alox12”、“12-脂氧合酶”、“花生四烯酸12-脂氧合酶”、“12s-脂氧合酶”、“12-lox”和“12s-lox”可互换地指脂氧合酶型酶(即，对含有顺式、顺式1,4-戊二烯结构的脂质中多不饱和脂肪酸的双加氧反应进行催化的酶)，其在人体内由alox12基因编码，所述基因与染色体17p13.3上的其他脂氧合酶一起定位。当提及化合物，例如n-酰基乙醇胺时，术语“增加”指增加n-酰基乙醇胺的水平和/或活性。当在第一个样本中(或在第一个受试者中)相对于第二个样本(或相对于第二个受试者)提及任何分子(例如，多药耐药蛋白2(mrp2)、多药耐药蛋白1(mrp1)、hepoxilina3(hxa3)合酶、n-酰基乙醇胺(nae)、氨基酸序列和核酸序列、抗体等)、细胞和/或现象的水平(例如，多药耐药蛋白2(mrp2)和/或多药耐药蛋白1(mrp1)和/或hepoxilina3(hxa3)合酶和/或n-酰基乙醇胺(nae)的活性水平、基因的表达水平、疾病症状、两种分子的结合(诸如激素配体与其激素受体的结合)水平、两种分子结合的特异性、两种分子结合的亲和力、疾病症状、对疾病的特异性、对疾病的敏感性、结合的亲和力、酶活性等)时，术语“增加”、“提升”、“提高”和语法等同形式(包含“更高”、“更大”等)是指在第一个样本中(或在第一个受试者中)的分子、细胞和/或现象的数量比在第二个样本中(或在第二个受试者中)的数量高任何量，所述量使用任何本领域接受的统计分析方法在统计学上是显著的。在一个实施例中，第一个样本(或第一个受试者)中的分子、细胞和/或现象的数量比第二个样本(或第二个受试者)中的相同分子、细胞和/或现象的数量大至少10％、大至少25％、大至少50％、大至少75％，和/或大至少90％。这包含但不限于在第一个样本中(或在第一个受试者中)的分子、细胞和/或现象的数量比在第二个样本中(或在第二个受试者中)的相同分子、细胞和/或现象的数量大至少10％、大至少15％、大至少20％、大至少25％、大至少30％、大至少35％、大至少40％、大至少45％、大至少50％、大至少55％、大至少60％、大至少65％、大至少70％、大至少75％、大至少80％、大至少85％、大至少90％和/或大至少95％。在一个实施例中，第一个样本(或第一个受试者)的实例是但不限于，使用本技术的组合物和/或方法操纵的样本(或受试者)。在另一个实施例中，第二个样本(或第二个受试者)的实例是但不限于，不使用本技术的组合物和/或方法操纵的样本(或受试者)。在替代实施例中，第二个样本(或第二个受试者)的实例是但不限于使用本技术的组合物和/或方法，以与第一个受试者不同的剂量和/或不同的持续时间和/或通过不同的施用途径操纵的样本(或受试者)。在一个实施例中，第一个和第二个样本(或受试者)可以是相同的，诸如本技术的组合物和/或方法的不同方案(例如，剂量、持续时间、施用途径等)的效果旨在一个样本(或受试者)上确定的情况。在另一个实施例中，第一个和第二个样本(或受试者)可以不同，诸如当比较本技术的组合物和/或方法对一个样本(受试者)的效果时，例如参与临床试验的患者和医院中的另一个个体。术语“抑制”在结合化合物，例如多药耐药蛋白2(mrp2)、hepoxilina3(hxa3)合酶等使用时意指抑制hxa3的活性和/或水平。当在第一个样本中(或在第一个受试者中)相对于第二个样本(或相对于第二个受试者)提及任何分子(例如，多药耐药蛋白2(mrp2)、多药耐药蛋白1(mrp1)、hepoxilina3(hxa3)合酶、n-酰基乙醇胺(nae)、氨基酸序列和核酸序列、抗体等)、细胞和/或现象的水平(例如，多药耐药蛋白2(mrp2)和/或多药耐药蛋白1(mrp1)和/或hepoxilina3(hxa3)合酶和/或n-酰基乙醇胺(nae)的活性水平、基因的表达水平、疾病症状、两种分子的结合(诸如激素配体与其激素受体的结合)水平、两种分子结合的特异性、两种分子结合的亲和力、疾病症状、对疾病的特异性、对疾病的敏感性、结合的亲和力、酶活性等)时，术语“抑制”、“降低”、“减少”和语法等同形式(包含“更低”、“更小”等)是指在第一个样本中(或在第一个受试者中)的分子、细胞和/或现象的数量比在第二个样本中(或在第二个受试者中)的数量低任何量，所述量使用任何本领域接受的统计分析方法在统计学上是显著的。在一个实施例中，第一个样本(或第一个受试者)中的分子、细胞和/或现象的数量比第二个样本(或第二个受试者)中的相同分子、细胞和/或现象的数量低至少10％、低至少25％、低至少50％、低至少75％和/或低至少90％。在另一个实施例中，第一个样本中(或第一个受试者中)的分子、细胞和/或现象的数量比第二个样本中(或第二个受试者中)的相同分子、细胞和/或现象的数量低5％至100％，诸如但不限于10％至100％、20％至100％、30％至100％、40％至100％、50％至100％、60％至100％、70％至100％、80％至100％以及90％至100％的任何数值百分比。在一个实施例中，第一个样本(或第一个受试者)的实例是但不限于，使用本技术的组合物和/或方法操纵的样本(或受试者)。在另一个实施例中，第二个样本(或第二个受试者)的实例是但不限于，不使用本技术的组合物和/或方法操纵的样本(或受试者)。在替代实施例中，第二个样本(或第二个受试者)的实例是但不限于使用本技术的组合物和/或方法，以与第一个受试者不同的剂量和/或不同的持续时间和/或通过不同的施用途径操纵的样本(或受试者)。在一个实施例中，第一个和第二个样本(或受试者)可以是相同的，诸如本技术的组合物和/或方法的不同方案(例如，剂量、持续时间、施用途径等)的效果旨在一个样本(或受试者)上确定的情况。在另一个实施例中，第一个和第二个样本(或受试者)可以不同，诸如当比较本技术的组合物和/或方法对一个样本(受试者)的效果时，例如参与临床试验的患者和医院中的另一个个体。“多药耐药相关蛋白2”、“多药耐药蛋白2”(“mrp2”)、“小管多特异性有机阴离子转运蛋白1”(“cmoat”)、“atp结合盒亚家族c成员2”(“abcc2”)可互换地用来指人类中由abcc2基因编码的蛋白质。“多药耐药蛋白1”、“mrp1”和“abcc1”可互换地用来指具有广泛底物特异性的单向外排转运蛋白，包含重要的治疗药物。这种转运蛋白的一些主要作用是：(i)外源性和内源性代谢物的流出；(ii)炎性介质(例如，ltc4)的转运；和(iii)防御氧化应激。190-kdamrp1具有由两个跨膜结构域(tmd)组成的核心结构，每个结构域后面都有一个核苷酸结合结构域(nbd)。与mrp2、3、6和7一样，mrp1含有第三个tmd(tmd0)，其具有五个预测的反式膜片段和通过连接区(l0)连接到核心结构的额外胞质nh2末端(rosenbergetal.,j.biol.chem.276(19):13076-16082(2001))。tmd0似乎对mrp1转运至质膜很重要(bakosetal.,j.cellsci.113(pt24):4451-4461(2000))，且tmd0和l0的精确作用、机制和依赖性是重要研究的主题(westlakeetal.mol.biol.cell16(5):2483-2492(2005))。mrp1具有广泛的底物特异性，转运疏水和阴离子分子、葡萄糖醛酸苷和谷胱甘肽共轭物，以及内源性谷胱甘肽。尽管许多mrp1底物与谷胱甘肽共轭，但经常观察到游离谷胱甘肽的共转运，并且似乎刺激了例如长春新碱和柔红霉素的转运(hooijbergaetal.,febsletters469:47-51(2000))。谷胱甘肽本身是mrp1的低亲和力底物(km＝1-5mm)。假设多个变构协同的、非重叠的底物结合位点，这可以解释为什么各种底物既交叉抑制又交叉刺激(bakosetal.,pflugersarch-eurjphysiol453:621-641(2007))。炎性细胞因子ltc4及其主要代谢物ltd4是一些亲和力最高的mrp1底物，表明mrp1在ltc4产生细胞的细胞因子释放中起关键作用。事实上，在mrp1(-/-)小鼠中观察到细胞内ltc4积聚(robbianietal.,cell103:757-768(2000))。此外，尽管敲除mrp1(-/-)小鼠存活、健康、可育且表型正常，但其对细胞毒性药物非常敏感(wijnholdsetal.,nat.med.3:1275-1279(1997))。mrp1的实例是由dna序列ncbi参考序列：ng_028268.1编码的人蛋白序列ncbi参考序列：np_004987.2。在mrp1中鉴定出至少15种自然发生的突变，且其中许多已被发现影响其体外转运活性。多态性和诱变研究已在heetal.,curr.med.chem.18:439-481(2011)中作出综述。虽然许多mrp1snp是已知的，但据报道它们在人群中的发生率相对低。在中国大陆人群中，cys43ser(128g>c)、thr73ile(218c>t)、arg723gln(2168g>a)和arg1058gln(3173g>a)的mrp1多态性等位基因频率分别为0.5％、1.4％、5.8％和0.5％(ji-yeyinetal.,pharmacogenet.genomics19(3):206-216(2009))。“p-糖蛋白”(“p-gp”)是外排膜转运蛋白，负责限制细胞摄取和外源性物质及有毒物质的分布。本文所述化合物的药学上可接受的盐在本技术的范围内，并且包含酸或碱加成盐，其保持所需的药理活性并且不是生物上不希望的(例如，盐没有过度的毒性、过敏性或刺激性，并且是生物可利用的)。当本技术的化合物具有碱性基，诸如氨基时，药学上可接受的盐可以用无机酸(诸如盐酸、氢硼酸、硝酸、硫酸和磷酸)、有机酸(例如，藻酸盐、甲酸、乙酸、苯甲酸、葡萄糖酸、富马酸、草酸、酒石酸、乳酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、萘磺酸和对甲苯磺酸)或酸性氨基酸(诸如天冬氨酸和谷氨酸)来形成。当本技术的化合物具有酸性基，诸如例如羧酸基时，它可以与金属形成盐，诸如碱金属和碱土金属(例如，na+、li+、k+、ca2+、mg2+、zn2+)、氨或有机胺(例如，二环己胺、三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺)或碱性氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸)。这种盐可以在化合物的分离和纯化过程中原位制备，或者通过将游离碱或游离酸形式的纯化化合物分别与合适的酸或碱反应，并分离如此形成的盐来制备。“聚合物”是具有分子结构的物质，所述分子结构主要或完全由大量结合在一起的类似单元组成。聚合物可以天然存在(例如，纤维素、多肽、核苷酸序列等)或者是人造的(例如，塑料、树脂等)。聚合物可用作与其共轭的药物的载体，并可提高共轭药物的溶解度，改善其药物代谢动力学特征，保护药物不被降解，在某些条件下释放药物，诸如在ph值变化或存在酶，诸如酯酶、脂肪酶或蛋白酶的情况下。此外，靶向部分或增溶剂也可以引入共轭物以提高其治疗指数(medscape,nanomedicine5(6):915-935(2010))。聚合物也可用于限制与其共轭的药物的分布，例如通过防止共轭药物进入特定的身体部位(例如，从胃肠腔到下面的组织)。聚合物可以是天然聚合物和/或合成线性聚合物，并且包含聚乙二醇(peg)、葡聚糖、高碘酸盐氧化的葡聚糖、聚唾液酸(psa)、透明质酸(ha)、糊精、羟乙基淀粉(hes)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)(peoz)、聚谷氨酸(pga)、聚乳酸(pla)、聚乳酸-共-乙醇酸(plga)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)(pla/plga)、聚(羟烷基甲基丙烯酰胺)、聚甘油、25聚氨基酰胺(pamam)、聚乙烯亚胺(pei)和多肽。“sipa”和“沙门氏菌t3ss效应蛋白”可互换地用来指由沙门氏菌产生的蛋白质，其实例是血清型亚种鼠伤寒肠道沙门氏菌菌株sl1344(genbank:aaa86618.1)的氨基酸序列，其是由血清型亚种鼠伤寒肠道沙门氏菌菌株sl1344的dna序列(locustaq)sl1344_2861全基因组序列(ncbi参考序列：nc_016810.1)编码的。wo2015/089268提供了sipa序列。可能患有炎症的“靶组织”包含但不限于上皮组织、粘膜组织等。实例性的上皮组织和/或粘膜组织包含胃肠、肺(例如，支气管组织)、肝、胃、结肠、脑、胆囊、肾、女性生殖道、眼、泌尿道等，导致“炎性疾病”，诸如肠道疾病(其实例是直肠炎、睾丸炎、克罗恩病、结肠炎(诸如溃疡性结肠炎，也称为溃疡的结肠炎)、感染性/非感染性小肠结肠炎、炎性肠病(ibd)等)、炎性肺病(诸如肺炎球菌感染、哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)和肺纤维化)、炎性皮肤病(诸如皮炎(湿疹)、酒渣鼻、脂溢性皮炎和银屑病)、眼病(其实例是葡萄膜炎、视网膜炎、角膜炎、黄斑变性等)、泌尿生殖器疾病(诸如尿路感染)、性传播疾病(诸如盆腔炎性疾病，包含以淋病感染和/或衣原体感染为范例的炎性疾病，以及以疱疹为范例的溃烂性疾病)、尿道炎等。本文所用的“靶组织”还包含解剖空间，例如，肠腔。本文所用的“治疗(treating、treat、treated或treatment)”涵盖受试者，诸如人类中的本文所述的疾病或障碍(例如，炎症)的治疗，且包含：(i)抑制疾病或障碍，即，阻碍其发展；(ii)缓解疾病或障碍，即，导致障碍的消退；(iii)减缓障碍的进展；和/或(iv)抑制、缓解或减缓疾病或障碍的一种或多种症状的进展。症状可以通过本领域已知的方法，例如活检和组织学、以及确定相关的酶水平的血液测试、代谢物或循环抗原或抗体(或其他生物标志物)、生活质量问卷、患者报告的症状评分和成像测试，来评估。本文所用的“预防(prevention或preventing)”障碍或病症是指在统计样本中，相对于对照样本，减少经处理样本中障碍或病症的发生，或相对于对照样本延迟障碍或病症的一种或多种症状发作的化合物。还应当理解，所述的治疗或预防医学疾病和病症的各种模式旨在意指“实质性的”，其包含全部但也少于全部的治疗或预防，并且其中实现一些生物学或医学相关的结果。本文所用的术语“受试者”、“个体”或“患者”可以是个体生物体、脊椎动物、哺乳动物或人类。“哺乳动物”包含人类、非人灵长类、鼠(例如，小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠)、绵羊、牛、反刍动物、兔、猪、山羊、马、犬、猫、羊等。在一些实施例中，哺乳动物是鼠。在一些实施例中，哺乳动物是人类。根据本技术的方法和/或组合物“需要”治疗的受试者包含“患有”炎症的受试者(即，正在经历和/或表现出一种或多种炎症的临床和/或亚临床症状的受试者)和“有炎症风险”的受试者。“需要”治疗的受试者包含炎症动物模型。“有炎症风险”的受试者是指目前没有表现出炎症症状并且倾向于表现出一种或多种疾病症状的受试者。这种倾向可能基于家族史、遗传因素、环境因素，诸如暴露于环境中存在的有害化合物等。意图是不将本技术局限于任何特定的体征或症状。因此，意图是本技术涵盖正在经历从亚临床症状到完全炎性疾病的任何范围的疾病的受试者，其中受试者表现出与炎性疾病相关的至少一种标记(例如，体征和症状)。当提及任何分子(例如，多药耐药蛋白2(mrp2)、多药耐药蛋白1(mrp1)、hepoxilina3(hxa3)合酶、n-酰基乙醇胺(nae)、氨基酸序列、核酸序列、抗体等)、细胞和/或现象的水平(例如，多药耐药蛋白2(mrp2)和/或多药耐药蛋白1(mrp1)和/或hepoxilina3(hxa3)合酶和/或n-酰基乙醇胺(nae)的活性水平、基因的表达水平、疾病症状、两种分子的结合(诸如激素配体与其激素受体的结合)水平、两种分子结合的特异性、两种分子结合的亲和力、疾病症状、对疾病的特异性、对疾病的敏感性、结合的亲和力、酶活性等)时，“基本上相同”、“基本上没有改变”、“基本上不改变”和语法等同形式意指相对于第二个样本(或第二个受试者),第一个样本(或第一个受试者)中的分子、细胞和/或现象的数量既没有增加也没有减少统计学上显著的量。因此，在一个实施例中，第一个样本中(或第一个受试者中)的分子、细胞和/或现象的数量为第二个样本中(或第二个受试者中)的数量的90％至100％(包含，例如，91％至100％、92％至100％、93％至100％、94％至100％、95％至100％、96％至100％、97％至100％、98％至100％和/或99％至100％)。如本文所用，除非有相反的具体说明，否则组分的“重量百分比”是基于包含所述组分的制剂或组合物的总重量。ii.综述一方面，本技术提供用于抑制甲酰肽受体1(fpr1)和用于治疗与fpr1激活相关的疾病的方法、化合物和组合物。在一些实施例中，与fpr1激活相关的疾病包括乳糜泻。一方面，本技术提供用于治疗嗜中性粒细胞介导的炎症和与嗜中性粒细胞介导的炎症相关的疾病的方法、化合物和组合物。具体来说，本技术提供一种用于治疗有需要的哺乳动物受试者的靶组织中的嗜中性粒细胞介导的炎症的方法，包括对受试者施用治疗有效量的一种或多种增加多药耐药蛋白1(mrp1)的水平和/或活性的第一化合物，其中治疗量的第一化合物会减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移，和/或施用治疗有效量的一种或多种抑制一种或多种多药耐药蛋白2(mrp2)和hepoxilina3(hxa3)合酶的第二化合物，其中治疗量的第二化合物会减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移，和/或施用治疗有效量的一种或多种增加一种或多种n-酰基乙醇胺(nae)的第三化合物，其中治疗量的第三化合物会减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在一个实施例中，本公开提供通过靶向促炎性mrp2/hxa3途径来治疗嗜中性粒细胞介导的炎症的方法，包括对受试者施用治疗有效量的一种或多种抑制一种或多种多药耐药蛋白2(mrp2)和hepoxilina3(hxa3)合酶的活性和/或水平的化合物，其中治疗量的所述化合物会减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在另一个实施例中，本公开还提供通过靶向抗炎性p-gp/内源性大麻素途径来治疗嗜中性粒细胞介导的炎症的方法，包括对受试者施用治疗有效量的一种或多种增加一种或多种n-酰基乙醇胺(nae)的水平和/或活性的化合物，其中治疗量的所述化合物会减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在另一个实施例中，本公开进一步提供用于治疗嗜中性粒细胞介导的炎症的方法，包括对受试者施用治疗有效量的一种或多种增加多药耐药蛋白1(mrp1)的水平和/或活性的第二化合物，其中治疗量的所述化合物会减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在又一个实施例中，本公开提供通过靶向抗炎性p-gp/内源性大麻素和促炎性mrp2/hxa3途径来治疗嗜中性粒细胞介导的炎症的方法，所述方法包括对受试者施用治疗有效量的(a)一种或多种抑制一种或多种多药耐药蛋白2(mrp2)和hepoxilina3(hxa3)合酶的活性和/或水平的第一化合物，和(b)一种或多种增加一种或多种n-酰基乙醇胺(nae)的水平和/或活性的第二化合物，其中治疗量的第一化合物和第二化合物会减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。iii.本技术的化合物本技术提供用于治疗嗜中性粒细胞介导的炎症及其相关病症的组合物。在一些实施例中，本技术提供包括一种或多种增加多药耐药蛋白1(mrp1)的水平和/或活性的第一化合物、抑制一种或多种多药耐药蛋白2(mrp2)和hepoxilina3(hxa3)合酶的第二化合物和/或增加一种或多种n-酰基乙醇胺(nae)的第三化合物的组合物。在一些实施例中，本技术公开由式i定义的环孢菌素a-聚合物共轭物及其前体：其立体异构体或任何前述物质的药学上可接受的盐。在式i中，l1可以是任选被一个或多个f取代的c0至c4烷基。例如，在一些实施例中，l1可以是亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。在一些实施例中，l1可以是c0。在一些实施例中，l1可以是c1-c4氟烷基。氟烷基可以具有1、2、3、4或更多个f和/或可以是全氟化的。在式i中，r可以是-oh或聚合物，任选包含连接基l2。在一些实施例中，r的聚合物选自由以下组成的群组：葡聚糖、聚乙二醇(peg)、高碘酸盐氧化的葡聚糖、聚唾液酸(psa)、透明质酸(ha)、糊精、羟乙基淀粉(hes)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)(peoz)、聚谷氨酸(pga)、聚乳酸(pla)、聚乳酸-共-乙醇酸(plga)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)(pla/plga)、聚(羟烷基甲基丙烯酰胺)、聚甘油、25聚氨基胺(pamam)、聚乙烯亚胺(pei)和多肽。在一些实施例中，聚合物是peg。peg聚合物可以用胺(nh2)和/或醛(cho)官能化，包含线性单胺和单醛、线性双胺和双醛、多臂胺和多臂醛、支链单、双和多臂胺和醛以及多臂叉状胺和醛。在一些实施例中，聚合物是具有40-50个环氧乙烷次单元，即40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个环氧乙烷次单元或介于上述任意两个值之间的范围且包含所述值的peg。聚合物可以具有本文所述的任何分子量。在一些实施例中，聚合物具有在约100da至约800kda范围内的平均分子量。(除非另有说明，否则“平均分子量”是指重量平均分子量。)在一些实施例中，聚合物具有在约1kda至约800kda范围内的平均分子量。在一些实施例中，聚合物具有小于1kda的平均分子量。在一些实施例中，聚合物具有小于10kda的平均分子量。在一些实施例中，聚合物的平均分子量为约1kda、2kda、5kda、10kda、20kda、30kda、40kda、50kda、60kda、70kda、80kda、90kda、100kda、125kda、150kda、175kda、200kda、225kda、250kda、275kda、300kda、325kda、350kda、375kda、400kda、425kda、450kda、475kda、500kda、550kda、600kda、650kda、700kda、750kda、800kda或这些值中的两个值之间的任何范围且包含所述值。本文所述的聚合物可以具有多种不同的几何形状。例如，在一些实施例中，聚合物是线性聚合物、支链聚合物、叉状聚合物或这些聚合物的任意组合。如上所述，式i(或ia)的化合物中的r基团任选包含连接基l2。在一些实施例中，连接基l2是可生物降解的连接基。在一些实施例中，可生物降解的连接基包括具有2至10个氨基酸残基的寡肽。残基可以选自天然存在的氨基酸。在一些实施例中，连接基l2包括取代或未取代的c1-cx亚烷基、亚环烷基、环烷基亚烷基、杂亚烷基、亚烯基或杂亚烯基，其中x可以是1至12的任何整数，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。例如，l2可以包括c1-cx氟烷基，其中一个或多个氢原子是氟原子，诸如1、2或3个或更多个氟。在一些实施例中，l2可以是含有一个或两个nh基团的杂亚烷基，包含但不限于(c1-c10亚烷基)-nh(例如，ch2ch2nh、ch2ch2ch2nh、ch2ch2ch2ch2nh、ch2ch(ch3)ch(ch3)ch2nh)、(cn亚烷基)nh(cp亚烷基)，其中n、p独立地是1-10的整数，但是n+p不超过10(例如，ch2ch2ch2nhch2ch2)、nh-(c1-c10亚烷基)nh(例如nh(ch2)5nh、nh(ch2)6nh、nh(ch2)8nh)或nh(cn亚烷基)nh(cp亚烷基)，其中n和p是如前所定义的整数(例如，nhch2ch2ch2nhch2ch2、nh(ch2)6nhch2)。在一些实施例中，l2可以是含有一个或两个氧原子的杂亚烷基，包含但不限于(c1-c10亚烷基)-o(例如，ch2ch2o、ch2ch2ch2o、ch2ch2ch2ch2o、ch2ch(ch3)ch(ch3)ch2o)、(cn亚烷基)o(cp亚烷基)，其中n、p独立地是1-10的整数，但是n+p不超过10(例如，ch2ch2ch2och2ch2)、o-(c1-c10亚烷基)o(例如o(ch2)5o、o(ch2)6o、o(ch2)8o)或o(cn亚烷基)o(cp亚烷基)，其中n和p是如前所定义的整数(例如，och2ch2ch2och2ch2、o(ch2)6och2)。在一些实施例中，l2可以是含有o和nh基的杂亚烷基，包含但不限于nh-(c1-c10亚烷基)o(例如，nh(ch2)5o、nh(ch2)6o、nh(ch2)8o)或nh(cn亚烷基)o(cp亚烷基)，其中n和p是如前所定义的整数(例如，nhch2ch2och2ch2、o(ch2)6nhch2)。在式i(包含式ia)的化合物的一些实施例中，r是-oh或具有40至50个环氧乙烷单元的peg基团，并包含连接基l2，其是取代或未取代的杂亚烷基，例如未取代的氨基亚烷基。在一些实施例中，r选自-oh或-nh(ch2)2-6(ch2ch2o)42-46-o(ch2)0-5ch3。在一些实施例中，r选自由ch3o-(ch2ch2o)44-ch2ch2ch2nh-(bt051)、ch3o-(ch2ch2o)44-ch2ch2nh-(bt090)和ho-(bt070)组成的群组。在任何这样的实施例中，m可以是2，并且具有式ia的结构。环孢菌素a-聚合物共轭物和前体可以使用本领域已知的标准技术制备。在一些实施例中，含有至少两个含有选自n、o和s的杂原子的官能基的双官能连接基，其中一个官能基被保护，可以使用标准酯、硫酯和酰胺键形成技术进行共轭。例如，其中一个氨基被氨基甲酸酯保护基(例如，boc.cbz等)保护的二氨基-亚烷基连接基可以在偶联剂(例如，dcc、edc/hobt等)存在的情况下与环孢菌素a偶联。作为另一选择，环孢菌素a的活性酯、混合酸酐或酰卤衍生物可被制备，并与单保护的二胺反应。(参见例如bodansky,m.&bodanszky,a.,thepracticeofpeptidesynthesis,springer-verlag,newyork,1984。)可以除去保护基，且游离胺在还原条件下与聚合物的醛衍生物反应，以提供共轭物。类似地，带有被保护醛(例如，1,1-二甲氧基)和胺的连接基可以偶联到环孢菌素a，去保护以形成醛，且用含氨基的聚合物进行还原性胺化以形成共轭物。本领域技术人员将容易理解使用α,ω-羧基胺、α,ω-氨基醇、α,ω-羧基醇、α,ω-氨基硫醇等连接环孢菌素a和聚合物的这些方案的变型。在一些实施例中，本技术的环孢菌素a化合物与一种或多种增加(多药耐药蛋白1)mrp1的化合物联合用于治疗炎性疾病。在一些实施例中，本技术的环孢菌素a化合物与一种或多种多药耐药蛋白2(mrp2)抑制剂联合用于治疗炎性疾病。在一些实施例中，mrp2抑制剂选自由以下组成的群组：mrp2rnai；3-([3-(2-[7-氯-2-喹啉基]乙烯基)苯基-(3-二甲氨基-3-氧代丙基)-硫代-甲基]硫代)丙酸(也称为“mk571”和cyslt1(ltd4)白三烯受体反向激动剂)(tocris,minneapolis,usa)(genuusoetal.(2004)pnas101:2470-2475)；丙磺舒(也称为“probalantm”)，以抑制mrp2的丙磺舒为例；和在一些实施例中，化合物与聚合物共轭。在一些实施例中，抑制mrp2的化合物包括一种或多种抑制hepoxilina3合酶，例如hepoxilina3合酶rnai，的化合物。在一些实施例中，化合物与聚合物共轭。在一些实施例中，抑制mrp2的化合物包括一种或多种抑制脂肪酸酰胺水解酶(faah)的化合物，诸如faahrnai；faah抑制剂i(pubchemcid:295380)4-苯基甲氧基苯基)n-丁基氨基甲酸酯)；urb597(pubchemcid:1383884)3'-氨基甲酰基-[1,1'-联苯]-3-基环己基氨基甲酸酯；faah抑制剂1(pubchemcid:1190414)n-(4-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)苯基)-1-(噻吩-2-基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺；faah抑制剂，2l(pubchemcid:71699786)；faah抑制剂，2i(pubchemcid:71699785)n-环己基氨基甲酸4-(二甲氨基)-3-苯基苯基酯；faah抑制剂，2h(pubchemcid:71699784)n-环己基氨基甲酸4-(羟甲基)-3-苯基苯基酯；faah抑制剂，2j(pubchemcid:58801136)；faah抑制剂，2e(pubchemcid:58801135)；faah抑制剂，2a(pubchemcid:58801134)；faah抑制剂，2b(pubchemcid:58801129)；faah抑制剂，2f(pubchemcid:58801126)氨基甲酸，环己基-,6-甲基[1,1'-联苯]-3-基酯；faah抑制剂，2k(pubchemcid:58801125)；faah抑制剂，2c(pubchemcid:57582480)；faah抑制剂，2g(pubchemcid:44626363)；faah抑制剂，2d(pubchemcid:44626362)；am374，棕榈酰磺酰氟；arn2508，氟比洛芬衍生物；bia10-2474；bms-469908；cay-10402；jnj-245；jnj-1661010；jnj-28833155；jnj-40413269；jnj-42119779；jnj-42165279；ly-2183240；大麻二酚；mk-3168；mk-4409；mm-433593；ol-92；ol-135；pf-622；pf-750；pf-3845；pf-04457845；pf-04862853；rn-450；sa-47；sa-73；ssr-411298；st-4068；tk-25；urb524；urb597(kds-4103,kadmuspharmaceuticals)；urb694；urb937；ver-156084；v-158866；和多重faah抑制剂，得自biochemicals,dallas,texas。在一些实施例中，化合物与聚合物共轭。在一些实施例中，抑制mrp2的化合物包括一种或多种抑制p-糖蛋白(p-gp)的化合物，诸如p-gprnai；sipa；和小分子(例如，唑喹达三盐酸盐(ly335979)；(psc833)(p-gp介导的mdr的抑制剂)；cp100356盐酸盐(sigma-aldrich)；和依克立达盐酸盐(r&dsystems)。另见，wo2004071498a1；wo2014106021a1；wo2005033101a1；wo2004009584a1；wo2002030915a2；us20100029755a1；和us20060073196a1)。在一些实施例中，化合物与聚合物共轭。在一些实施例中，本技术的环孢菌素a化合物(包含但不限于式i和ia的化合物)与一种或多种增加n-酰基乙醇胺(nae)的化合物联合用于治疗炎性疾病。在一些实施例中，增加nae的化合物是大麻素受体2型(cb2)“激动剂”(即，特异性结合并激活cb2的化合物)。说明性的cb2激动剂包含gw-405,833；am-1241；hu-308；jwh-015；jwh-133；l-759,633；l-759,656；β-石竹烯；花生四烯基环丙基酰胺；和花生四烯基-2'-氯乙基酰胺。在一些实施例中，化合物与聚合物共轭。iv.本技术组合物的用途本技术提供用于治疗、预防或改善有需要的哺乳动物受试者的靶组织中嗜中性粒细胞介导的炎症的方法，包括对受试者施用治疗有效量的一种或多种抑制一种或多种多药耐药蛋白2(mrp2)和hepoxilina3(hxa3)合酶的第一化合物，其中治疗有效量的第一化合物会减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在一些实施例中，第一种化合物是环孢菌素a共轭物或其前体，诸如例如，式i或ia的化合物。在一些实施例中，所述方法还包括对受试者施用治疗有效量的一种或多种增加一种或多种n-酰基乙醇胺(nae)的第二化合物，其中所述治疗量的第二化合物会减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在另一个实施例中，所述方法还包括对受试者施用治疗有效量的一种或多种增加多药耐药蛋白1(mrp1)的水平和/或活性的第二和/或第三化合物，其中治疗量的一种或多种第二和/或第三化合物会减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在另一个实施例中，本技术的化合物被单独或联合施用于靶组织的局部表面和/或靶组织的腔表面。在另一个实施例中，减少嗜中性粒细胞向靶组织迁移的第一化合物与聚合物共轭。在另一个实施例中，炎症是非感染性和/或感染性炎症。本技术还提供用于治疗、改善或预防有需要的哺乳动物受试者的靶组织中嗜中性粒细胞介导的炎症的方法，包括对受试者施用治疗有效量的一种或多种增加一种或多种n-酰基乙醇胺(nae)的第一化合物，其中治疗量的第一化合物会减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在一个实施例中，所述方法还包括对所述受试者施用治疗有效量的一种或多种抑制一种或多种多药耐药蛋白2(mrp2)和hxa3合酶的第二化合物，其中所述治疗量的第二化合物会减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在一些实施例中，第二化合物是环孢菌素a共轭物或其前体，诸如例如，式i或ia的化合物。在另一个实施例中，所述方法还包括对受试者施用治疗有效量的一种或多种增加多药耐药蛋白1(mrp1)的水平和/或活性的第二和/或第三化合物，其中治疗量的所述一种或多种第二和/或第三化合物会减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在另一个实施例中，增加所述一种或多种nae的所述一种或多种第一化合物是大麻素受体2型(cb2)激动剂。在另一个实施例中，减少嗜中性粒细胞向靶组织迁移的第一化合物与聚合物共轭。一方面，本技术的方法、化合物和组合物涉及由式i定义的环孢菌素a-聚合物共轭物和前体及其立体异构体，以及任何前述物质的药学上可接受的盐：其中l1和r可以如本文以及这些化合物中的一种或多种的用途(包含但不限于式ia、bt-051、bt-090、bt122、bt123、bt125和bt126)所定义，在有需要的受试者中治疗、改善或预防靶组织中嗜中性粒细胞介导的炎症。在其他实施例中，式i和ia的化合物与一种或多种化合物(例如，增加mrp1水平和/或活性的化合物，或增加nae的化合物)联合将在这方面显示协同作用。在一些实施例中，本技术的方法、化合物和组合物涉及使用一种或多种式i和ia的环孢菌素a化合物来治疗、改善或预防炎性肠病(ibd)，诸如溃疡性结肠炎(uc)、克罗恩病(cd)和感染性/非感染性小肠结肠炎。在其他实施例中，式i(包含但不限于式ia、bt-051、bt-090、bt122、bt123、bt125和bt126)的化合物与一种或多种化合物(例如，增加mrp1水平和/或活性的化合物，或增加nae的化合物)联合将在这方面显示协同作用。在一些实施例中，本技术的方法和组合物涉及使用一种或多种式i的化合物来治疗、改善或预防感染性和非感染性炎性肺病，包含但不限于肺炎球菌感染、哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)和肺纤维化。在其他实施例中，环孢菌素a化合物与一种或多种化合物(例如，增加mrp1水平和/或活性的化合物，或增加nae的化合物)联合将在这方面显示协同作用。在一些实施例中，本技术的方法、化合物和组合物涉及使用一种或多种式i的环孢菌素a化合物来治疗、改善或预防炎性皮肤病，包含但不限于皮炎(湿疹)、酒渣鼻、脂溢性皮炎和银屑病。在其他实施例中，环孢菌素a化合物与一种或多种化合物(例如，增加mrp1水平和/或活性的化合物，或增加nae的化合物)联合将在这方面显示协同作用。本技术的方法可用于治疗“炎症”，炎症是身体的一部分对损伤和/或感染作出反应的局部身体状况。炎症的典型症状是发热、发红、肿胀、疼痛和/或功能丧失。这些是炎性过程中发生的生理变化的表现。这个过程的三个主要组成部分是：(1)血管口径和通过血管的血流速度的变化(血液动力学变化)；(2)毛细血管通透性增加；和(3)白细胞渗出。“嗜中性粒细胞介导的炎症”是指白细胞渗出和炎症阶段，其中嗜中性粒细胞移动到小血管的内皮衬里(边缘化)并以紧密堆积的形式排列内皮(铺砌)。最终，这些嗜中性粒细胞穿过内皮空间，逃逸到血管外空间(移居)。一旦它们离开血管，它们就会自由移动，并通过趋化性被吸引到受伤的部位。炎症区域处嗜中性粒细胞(和巨噬细胞)的积聚通过吞噬作用中和外来颗粒。炎症包含急性炎症，其通常是突然发作的，以发热、发红、肿胀、疼痛和功能丧失的典型体征为特征，且其中血管和渗出过程占主导地位；卡他性炎症，其是一种主要影响粘膜表面的形式，以大量粘液和上皮碎片的排出为特征；慢性炎症，其是主要以新的结缔组织形成为特征的长期持续的炎症；它可以是急性形式的延续或长期的低级形式；间质性炎症，其是主要影响器官间质的炎症；创伤性炎症，其是伤口或损伤后的炎症；溃疡性炎症，其中表面上或表面附近的坏死导致组织损失和局部缺损(溃疡)的产生。炎症可能具有感染性和/或非感染性。“感染性”炎症是指与通常不存在于体内的微生物诸如细菌、病毒和寄生虫的入侵和繁殖相关和/或由其引起的炎症。相比之下，“非感染性”炎症是指与通常不存在于体内的微生物诸如细菌、病毒和寄生虫的入侵和繁殖无关和/或不是由其引起的炎症。在另一个实施例中，本技术提供通过靶向促炎性mrp2/hxa3途径来治疗嗜中性粒细胞介导的炎症的方法。在特定的实施例中，这种用于治疗有需要的哺乳动物受试者的靶组织中的嗜中性粒细胞介导的炎症的方法包括对受试者施用治疗有效量的一种或多种抑制一种或多种多药耐药蛋白2(mrp2)和hepoxilina3(hxa3)合酶的活性和/或水平的第一化合物，其中治疗量的第一化合物会减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在一些实施例中，化合物是环孢菌素a共轭物或前体，诸如式i的化合物(包含但不限于式ia、bt-051、bt-090、bt122、bt123、bt125和bt126)。在各种实施例中，进行合适的体外或体内测定，以确定本技术的特定组合物的效果，以及其施用是否用于治疗。在各种实施例中，体外测定可以用代表性的基于细胞的测定，诸如嗜中性粒细胞迁移测定，来进行。在其他实施例中，以动物模型为代表的体内模型可用于确定给定的环孢菌素a共轭物(或前体)是单独还是与一种或多种另外的化合物(例如，抑制一种或多种mrp2和hxa3合酶的附加化合物、增加mrp1水平和/或活性的化合物或增加nae的化合物)联合在治疗疾病或病症中发挥期望的效果。用于疗法的化合物可以在人受试者中测试之前在合适的动物模型系统中进行测试，包含但不限于大鼠、小鼠、鸡、牛、猴、兔等。类似地，对于体内测试，在对人类受试者施用之前，可以使用本领域已知的任何动物模型系统。在一些实施例中，本技术的方法还包括施用一种或多种抗生素和/或消炎剂。在本技术的方法中单独或联合使用的抗生素/消炎剂的实例包含但不限于达巴万星奥利万星达托霉素泰地唑利头孢吡普头孢洛扎-他唑巴坦莫匹罗星、硫酸新霉素杆菌肽、多粘菌素b、1-氧氟沙星、克林霉素磷酸酯、硫酸庆大霉素、甲硝唑、己基间苯二酚、甲苄索氯铵、苯酚、季铵化合物、茶树油、类固醇剂诸如皮质类固醇诸如氢化可的松、羟基去炎松、α甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、氯倍他索戊酸酯、羟泼尼缩松、去羟米松、醋酸脱氧皮质酮、地塞米松、二氯松、醋酸双氟拉松、戊酸双氟可龙、氟氢缩松、氟氢可舒松缩丙酮、氟氢可的松、氟米松新戊酸酯、氟轻松缩丙酮、氟轻松醋酸酯、氟可丁酯、氟可龙、氟泼尼定(fluprednylidene)乙酸酯、氟氢缩松、哈西奈德、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲基强的松龙、曲安奈德、可的松、可托多松、醋酸氟轻松、氟氢可的松、二乙酸二氟罗松、氟雄诺龙缩丙酮化物、甲羟松、安西法尔、安西非特、倍他米松、氯泼尼松、醋酸氯泼尼松、氯可托龙、可洛西龙、二氯松、二氟泼尼酯、氟二氯松、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、氢化可的松戊酸酯、环戊基丙酸氢化可的松、氢可他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、强的松、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、去炎松、非甾体类药剂，诸如cox抑制剂、lox抑制剂、p38激酶抑制剂、免疫抑制剂，诸如环孢菌素和细胞因子合成抑制剂、四环素、二甲胺四环素和多西环素或其任意组合。在一些实施例中，本技术的方法还包括施用一种或多种抗体，这些抗体靶向艰难梭菌毒素、肿瘤坏死因子(tnf)、白细胞介素、金属蛋白酶-9中的一种或多种(诸如抗体gs-5745(gilead))。例如，在克罗恩病中，可能希望本技术的任何一种方法还包括施用一种或多种氨水杨酸产品、皮质类固醇制剂、常规皮质类固醇和回肠释放布地奈德、糖皮质类固醇/een免疫调节剂(诸如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤)、抗肿瘤坏死因子(tnf)药物(诸如英利昔单抗(remicade,janssen)、阿达木单抗(humira,abbvie)和赛妥珠单抗(cimzia,ucb))、抗α-4β-7整合素抗体维多珠单抗(entyvio,takeda)、jak抑制剂abt-494(abbvie)和菲格替尼(glp0634,galapagosandgilead)(sandborn,thepresentandfutureofinflammatoryboweldiseasetreatmentgastroenterology&hepatology,volume12,issue7,july2016)。对于溃疡性结肠炎，可能希望本技术的任何一种方法还包括施用一种或多种5-氨基水杨酸盐、氨水杨酸盐、常规皮质类固醇或多基质布地奈德(uceris,salix)(其将药物递送至结肠)、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、抗tnf药物(诸如英夫利昔单抗、阿达木单抗和歌利木单抗(simponi,janssen))、维多珠单抗、janus激酶(jak)抑制剂(例如托法替尼(xeljanz,pfizer)abt-494(abbvie)和菲格替尼(glpg0634,galapagosandgilead))(sandborn2016)。v.联合疗法在一些实施例中，本技术的环孢菌素a化合物可以与一种或多种用于预防、改善或治疗疾病或病症的附加治疗剂联合。在一个实施例中，将另外的治疗剂与本技术的环孢菌素a共轭物或前体(例如，式i的化合物，包含但不限于式ia、bt-051、bt-090、bt122、bt123、bt125和bt126)联合对受试者施用，从而产生协同治疗效果。在一些实施例中，本技术的环孢菌素a化合物(例如，式i的化合物，包含但不限于式ia、bt-051、bt-090、bt122、bt123、bt125和bt126)与一种或多种方法或化合物组合，用于治疗或预防乳糜泻或与乳糜泻相关的症状。在一些实施例中，所述一种或多种化合物包括消炎剂。在一些实施例中，所述一种或多种化合物包括英夫利昔单抗。在一些实施例中，一种或多种方法包括无麸质饮食。在一些实施例中，本技术的环孢菌素a化合物(例如，式i的化合物，包含但不限于式ia、bt-051、bt-090、bt122、bt123、bt125和bt126)与一种或多种增加上述多药耐药蛋白1(mrp1)的水平的化合物联合。在一些实施例中，本技术的环孢菌素a化合物(例如，式i的化合物，包含但不限于式ia、bt-051、bt-090、bt122、bt123、bt125和bt126)与一种或多种抑制一种或多种上述多药耐药蛋白2(mrp2)和hepoxilina3(hxa3)合酶的额外化合物联合。在一些实施例中，本技术的环孢菌素a化合物(例如，式i的化合物，包含但不限于式ia、bt-051、bt-090、bt122、bt123、bt125和bt126)与一种或多种增加上述n-酰基乙醇胺(nae)的额外化合物联合。在一些实施例中，本技术的环孢菌素a化合物(例如，式i的化合物，包含但不限于式ia、bt-051、bt-090、bt122、bt123、bt125和bt126)与一种或多种另外的治疗剂联合，用于治疗嗜中性粒细胞介导的炎症和与其相关的病症，包含但不限于溃疡性结肠炎和克罗恩病。在一些实施例中，本技术提供包括一种或多种增加多药耐药蛋白1(mrp1)的水平和/或活性的第一化合物、抑制一种或多种多药耐药蛋白2(mrp2)和hepoxilina3(hxa3)合酶的第二化合物诸如环孢菌素a共轭物和/或增加一种或多种n-酰基乙醇胺(nae)的第三化合物的组合物。多种治疗剂(例如，环孢菌素a共轭物、增加mrp1的水平和/或活性的化合物、额外的mrp2和hxa3合酶抑制剂和/或增加nae的化合物)可以任何顺序或甚至同时施用。如果同时进行，则多种治疗剂可以单一、统一的形式提供，或者以多种形式提供(仅举例来说，作为单一制剂或作为两种单独的制剂)。一种治疗剂可以多剂量施用，或者两者都可以多剂量施用。如果不是同时进行，则多剂量之间的时间可能从零周以上到四周以下变化。此外，联合方法、组合物和制剂不限于仅使用两种药剂。在一些实施例中，本技术的方法还包括对受试者施用治疗有效量的至少一种增加一种或多种n-酰基乙醇胺(nae)的水平和/或活性的化合物，其中治疗量的所述化合物会减少嗜中性粒细胞向靶组织的迁移。在一些实施例中，增加nae的化合物是大麻素受体2型(cb2)“激动剂”(即，特异性结合并激活cb2的化合物)。cb2激动剂例如为gw-405,833；am-1241；hu-308；jwh-015；jwh-133；l-759,633；l-759,656；β-石竹烯；花生四烯基环丙基酰胺；和花生四烯基-2'-氯乙基酰胺。在一些实施例中，本技术的方法还可包括施用一种或多种抗生素和/或消炎剂。在本技术的方法中单独或联合使用的抗生素/消炎剂的实例包含但不限于达巴万星奥利万星达托霉素泰地唑利头孢吡普头孢吡普头孢洛扎-他唑巴坦莫匹罗星、硫酸新霉素杆菌肽、多粘菌素b、1-氧氟沙星、克林霉素磷酸酯、硫酸庆大霉素、甲硝唑、己基间苯二酚、甲苄索氯铵、苯酚、季铵化合物、茶树油、类固醇剂诸如皮质类固醇诸如氢化可的松、羟基去炎松、α甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、氯倍他索戊酸酯、羟泼尼缩松、去羟米松、醋酸脱氧皮质酮、地塞米松、二氯松、醋酸双氟拉松、戊酸双氟可龙、氟氢缩松、氟氢可舒松缩丙酮、氟氢可的松、氟米松新戊酸酯、氟轻松缩丙酮、氟轻松醋酸酯、氟可丁酯、氟可龙、氟泼尼定(fluprednylidene)乙酸酯、氟氢缩松、哈西奈德、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲基强的松龙、曲安奈德、可的松、可托多松、醋酸氟轻松、氟氢可的松、二乙酸二氟罗松、氟雄诺龙缩丙酮化物、甲羟松、安西法尔、安西非特、倍他米松、氯泼尼松、醋酸氯泼尼松、氯可托龙、可洛西龙、二氯松、二氟泼尼酯、氟二氯松、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、氢化可的松戊酸酯、环戊基丙酸氢化可的松、氢可他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、强的松、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、去炎松、非甾体类药剂，诸如cox抑制剂、lox抑制剂、p38激酶抑制剂、免疫抑制剂，诸如环孢菌素和细胞因子合成抑制剂、四环素、二甲胺四环素和多西环素或其任意组合。在一些实施例中，本技术的方法还可包括施用一种或多种抗体，这些抗体靶向艰难梭菌毒素、肿瘤坏死因子(tnf)、白细胞介素、金属蛋白酶-9中的一种或多种(诸如抗体gs-5745(gilead))。在一些实施例中，本公开包含用于治疗、改善或预防克罗恩病的方法，包括将本技术的一种或多种化合物与以下中的至少一种或多种联合施用：氨水杨酸产品、皮质类固醇制剂、常规皮质类固醇和回肠释放布地奈德、糖皮质类固醇/een免疫调节剂(诸如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤)、抗肿瘤坏死因子(tnf)药物(诸如英利昔单抗(remicade,janssen)、阿达木单抗(humira,abbvie)和赛妥珠单抗(cimzia,ucb))、抗α-4β-7整合素抗体维多珠单抗(entyvio,takeda)、jak抑制剂abt-494(abbvie)和菲格替尼(glpg0634,galapagosandgilead)(sandborn,gastroenterology&hepatology12(7)(2016))。在一些实施例中，本公开包含用于治疗、改善或预防溃疡性结肠炎的方法，包括将本技术的一种或多种化合物与以下中的至少一种或多种联合施用：5-氨基水杨酸盐、氨水杨酸盐、常规皮质类固醇或多基质布地奈德(uceris,salix)(其将药物递送至结肠)、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、抗tnf药物(诸如英夫利昔单抗、阿达木单抗和歌利木单抗(simponi,janssen))、维多珠单抗、janus激酶(jak)抑制剂(例如托法替尼(xeljanz,pfizer)abt-494(abbvie)和菲格替尼(glpg0634,galapagosandgilead))(sandborn2016)。vi.施用方式可以使用本领域技术人员已知的用于使细胞、器官或组织与本技术的化合物接触的任何方法。合适的方法包含体外、离体或体内方法。体外方法通常包含培养的样本。例如，细胞可以放置在贮存器(例如，组织培养板)中，并在适于获得所需结果的适当条件下与化合物一起孵育。本领域技术人员可以容易地确定合适的孵育条件。离体方法通常包含从哺乳动物诸如人身上取出细胞、器官或组织。例如，细胞、器官或组织可以在适当的条件下与化合物一起孵育。接触的细胞、器官或组织通常被送回供体，放置在接受体中，或存储以备将来使用。因此，所述化合物通常在药学上可接受的载体中。体内方法通常包含对哺乳动物诸如人施用本技术的化合物。当用于体内疗法时，以有效获得所需结果，例如治疗哺乳动物，的量对哺乳动物施用本技术的化合物。有效量在临床前试验和临床试验期间通过医生和临床医生熟悉的方法确定。剂量和施用方案将取决于受试者的疾病或病症的程度、所使用的本技术的特定化合物的特征，例如其治疗指数、受试者和受试者的病史。可通过多种众所周知的用于施用药物组合物或医药的方法中的任何一种，对有需要的哺乳动物施用有效量的可用于本方法的本技术化合物，诸如以药物组合物或医药形式。本技术的化合物可以全身或局部施用。本文所述的本技术的化合物可被掺入到药物组合物中，用于单独或联合施用于受试者，以治疗或预防本文所述的障碍。这种组合物通常包含活性剂和药学上可接受的载体。本文所用的术语“药学上可接受的载体”包含与药物施用相容的盐水、溶剂、分散介质、包膜、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。补充活性化合物也可以掺入到组合物中。在一些实施例中，本公开的药物组合物含有药学上可接受的载体和/或赋形剂，其适于使化合物或混合物以片剂、胶囊或丸剂的形式口服施用，或胃肠外、静脉内、皮内、肌内或皮下或透皮施用。药物组合物通常被配制成与预期的施用途径相容。施用本公开的药物组合物可以通过技术人员已知的任何方式完成。施用途径包含但不限于胃肠外、静脉内、肌内、皮内、腹膜内、气管内、皮下、口服、鼻内/呼吸(例如，吸入)、透皮(局部)、舌下、眼内、阴道、直肠和经粘膜施用。全身途径包含口服和胃肠外。几种类型的装置通常用于吸入施用。这些类型的装置包含计量吸入器(mdi)、呼吸驱动mdi、干粉吸入器(dpi)、与mdi结合的间隔件/容纳室以及喷雾器。对于口服施用，通过将活性化合物与本领域众所周知的药学上可接受的载体联合，可以容易地配制化合物。这种载体使得本公开的化合物能够被配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，以供待治疗的受试者口服摄取。口服药物制剂可以作为固体赋形剂获得，任选地研磨所得混合物，并在加入合适的助剂后加工颗粒混合物(如果需要)，获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂具体来说是填充剂，诸如糖，包含乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，诸如例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。如果需要，可以加入崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。任选地，口服制剂也可以配制在盐水或缓冲液中用于中和体内酸性条件，或者可以在没有任何载体的情况下施用。可口服使用的药物制剂包含由明胶制成的压配合胶囊，以及由明胶和增塑剂，诸如甘油或山梨醇，制成的软密封胶囊。压配合胶囊可以含有活性成分与填充剂，诸如乳糖，粘合剂，诸如淀粉，和/或润滑剂，诸如滑石或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以加入稳定剂。也可以使用被配置用于口服施用的微球。这种微球在本领域中已经被很好地定义。所有口服施用的制剂的剂量都应适合这种施用。对于颊施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。对于吸入施用，根据本公开使用的化合物可以通过使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，方便地从加压包装或喷雾器中以气雾喷雾形式递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量的量的阀门来确定。用于吸入器或吹入器的例如明胶的胶囊和药筒可以配制成含有所述化合物和合适的粉末基质，诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。当需要全身递送化合物时，化合物可被配制成通过注射，例如通过丸药注射或连续输注的胃肠外施用。用于注射的制剂可以单位剂型存在，例如，在安瓿或多剂量容器中，添加防腐剂。所述组合物可以在油性或水性介体中以悬浮液、溶液或乳液的形式存在，并且可以含有配方剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。胃肠外施用的药物制剂包含水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的悬浮液可以制备成合适的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或介体包含脂肪油，诸如芝麻油，或合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可能含有增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以含有增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩溶液的合适的稳定剂或药剂。作为另一选择，活性化合物在使用前可以是粉末形式，用于与合适的介体，例如无菌无热原水一起构造。化合物也可以配制成直肠或阴道组合物，诸如栓剂或滞留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质，诸如可可脂或其他甘油酯。在一些实施例中，施用是局部的和/或在待治疗组织的腔表面。组合物的“局部”施用意味着组合物与皮肤接触。“腔表面”是指管状器官的内部开放空间或空腔，诸如血液流经的动脉或静脉的内部中心空间；胃肠道内部；肺部支气管的通路；肾小管和尿收集管的内部；女性生殖道的通路，从阴道的一条通路开始，在子宫内分成两个腔，这两个腔都继续通过输卵管。在一些实施例中，本技术的化合物局部施用和/或在靶组织的腔表面施用。这有利于减少化合物潜在的全身毒性副作用。其他递送系统可包含定时释放、延迟释放或持续释放递送系统。这种系统可以避免化合物的重复施用，增加受试者和医生的便利性。许多类型的释放递送系统是可用的，并且是本领域普通技术人员已知的。它们包含聚合物基系统，诸如聚(丙交酯-乙交酯)、共聚草酸酯、聚己内酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚羟基丁酸和聚酸酐。含有药物的前述聚合物的微胶囊在例如美国专利号5,075,109中描述。递送系统还包含非聚合物系统，即：脂质，包含甾醇，诸如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪，诸如单、二和三甘油酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包膜；使用常规粘合剂和赋形剂的压制片剂；部分融合的植入物；等等。具体的实例包含但不限于：(a)侵蚀系统，其中本公开的药剂以基质中的形式包含，诸如美国专利号4,452,775、4,675,189和5,736,152中描述的那些；和(b)扩散系统，其中活性组分以受控的速率从聚合物中渗透，诸如美国专利号3,854,480、5,133,974和5,407,686中描述的。此外，可以使用基于泵的硬件递送系统，其中一些适于植入。实验例以下实例进一步说明本技术，这些实例不应被理解为以任何方式进行限制。实例1：peg-环孢菌素a共轭物的合成。peg-环孢菌素a共轭物的一般合成的说明性实例显示在方案1和2中。如本领域技术人员所理解的，peg所连接的侧链可以通过使用合适的烯属酯1的同系物来改变长度。例如，戊-4-烯酸苄酯可以被丙-2-烯酸苄酯(丙烯酸苄酯)、丁-3-烯酸苄酯、己-5-烯酸苄酯或庚-6-烯酸苄酯取代，以提供更短或更长的侧链。这种同系物的使用在本领域技术范围内。方案1中间物1的合成。用氮气吹扫装有机械搅拌器和热电偶的2l圆底烧瓶。加入氢化钠(18.9g，1.05eq，在矿物油中的60％分散体(sigma))，然后加入无水thf(540ml，10vol(sigma))。将混合物在冰水浴中冷却至<10℃。然后，在45分钟内滴加苯甲醇(50.9ml，0.473mol，1.05eq(sigma))。添加期间，内部温度保持在<10℃。移走冰浴，且将反应混合物升温至环境温度，并搅拌15min。将混合物再次冷却至<10℃。在60分钟内滴加4-戊烯酰氯(50ml，1eq，0.450mol(sigma))(在加入过程中内部温度从5℃升至15℃)。将反应产物升温至环境温度，并搅拌20h。用30ml饱和nh4cl淬灭反应，且加入etoac(250ml)。分离各层，且用饱和nahco3(200ml)且然后是盐水(200ml)洗涤有机层。将有机层用无水na2so4干燥，过滤，且将滤液通过旋转蒸发浓缩，得到油形式的粗制物1。通过色谱法(sio2，1kg，25cmx10cm，10％etoac/庚烷)纯化粗制物，得到澄清液体形式的中间物1(81.9g，95％产率)。1hnmr与指定的结构一致，且hplc纯度为98.9％。中间物3的合成。将装有磁力搅拌棒的25ml圆底烧瓶置于氮气毯覆层下。加入化合物2(1.40g，1.16mmol，1.0eq)，然后加入dcm(35ml，用氮气吹扫除气)，得到溶液。向其中加入中间物1(1.87g，9.84mmol，8.5eq)。通过氮气吹扫将这种混合物除气5min。然后向烧瓶中加入grubb第2代催化剂(0.11g，0.13mmol，0.13eq(sigma-aldrich))，且将混合物再次用氮气吹扫除气5min。将混合物在氩气下回流，并剧烈搅拌17h。将反应混合物冷却至环境温度，并蒸发至干。通过色谱法(isco，sio2，0-10％meoh/dcm)纯化残留物，得到浅黄色固体形式的中间物3(1.1g)，其含有7.3％的化合物2，此通过hplc分析确定。在相同条件下，在5g规模(化合物2)上重复所述反应。将通过柱色谱纯化获得的粗制物。中间物4(bt-070)的合成。向150ml费希尔波特瓶中加入中间物3(1.0g，0.74mmol，1.0eq)、10％pd/c(0.40g，50％水(johnsonmatthey))和etoh(20ml)。通过真空抽空烧瓶，并用h2再填充三次，并在50psi的氢气压力下搅拌23h。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用甲醇(2x10ml)洗涤垫。通过旋转蒸发浓缩合并的滤液，得到固体形式的中间物4(0.95g)。如本文所用的方案1的中间物4也指bt-070。bt-051的合成。向装有磁力搅拌棒的氮气冲洗的50mlr.b.烧瓶中加入粗制中间物4(0.57，amri，jwu-b-5-1)、mepa-20h(1.00g，nof)、hobt·h2o(0.096g(aldrich))。将混合物置于n2毯覆层下，并溶解在乙腈(10ml(sigma-aldrich))中。加入tea(0.18ml)，且将混合物在冰水浴中冷却。一次性加入edc·hcl(0.104g(sigma-aldrich))，且将反应产物从冰浴中取出，并使其逐渐升温至环境温度。21h后通过hplc分析判断反应完成。用dcm(50ml)稀释反应产物，并用dih2o(2x20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机层用无水na2so4干燥，过滤，且将滤液在减压下浓缩。通过色谱法(sio2，5-15％meoh/dcm)纯化粗制材料，得到白色固体形式的bt-051(0.40g，27％产率)。1hnmr与指定的结构一致，且hplc纯度为98.2％。如方案1所示的peg-环孢菌素a共轭物的一般合成也导致了bt-070和bt-051的+/-ch2衍生物的产生，如下所示。不希望受理论束缚，据信+/-ch2衍生物是通过方案1生成的，因为在合成的第一步中使用了grubb催化剂，这促进了双键迁移。在连接基(l1＝-ch2ch2ch2-)中有一个额外碳的bt-070的衍生物是bt125。在连接基(l1＝-ch2-)中少一个碳的bt-070的衍生物是bt122。在连接基(l1＝-ch2ch2ch2-)中有一个额外碳的bt-051的衍生物是bt126。在连接基(l1＝-ch2-)中少一个碳的衍生物是bt123。方案2bt-090的合成。反应条件：1.0eqcsa酸(bt070，又名中间物4)，1.25eqpls-269，1.4eqedc·hcl，1.25eqhobt，1eqtea，mecn(4ml，31.7vol)，0℃-室温，28.5h(方案2)。将mepa-20h(0.230g，nof)、hobt·h2o(0.019g(aldrich))和搅拌棒加入到含有hou-e-63-3(0.126g，amri)的100mlr.b.中。将试剂置于n2毯覆层下，溶解在乙腈(3.2ml(sigmaaldrich))中，然后加入tea(0.013ml(aldrich))，并置于冰浴中搅拌10min。一次性加入edc·hcl(0.027g(sigma-aldrich))，且将反应产物从冰浴中去除，并使其逐渐升温至室温。21h后，用dcm(50ml(pride))稀释反应产物，用dih2o(2x20ml)、盐水(20ml)提取，用na2so4干燥，并在减压下浓缩。通过色谱法(sio2，5-15％meoh/dcm)纯化粗制材料，得到产物(0.181g，61％)。将所述材料溶解在少量水中，在干冰/丙酮浴中均匀冷冻，并冻干直至干燥，得到白色固体。实例2：通过本技术的化合物抑制嗜中性粒细胞迁移。此实例证明本技术的化合物在体外抑制嗜中性粒细胞迁移的功效，并且本技术的化合物表现出对嗜中性粒细胞迁移的剂量反应性抑制。pmn移居测定。使t84结肠直肠癌细胞在24孔板的12孔聚碳酸酯膜插入物的底侧生长至汇合。这些上皮细胞的汇合生长在转移孔中形成生理相关的顶表面(腔)和基底外侧表面。在剂量范围内，用bt051、bt070、bt090、bt122、bt123、bt125或bt126处理单层的顶表面1小时。然后用鼠伤寒沙门氏菌在顶表面上感染单层2小时，诱导hepoxilina3(hxa3)通过mrp2膜蛋白流出并进入顶室。将细菌从单层上洗掉，且顶表面再次暴露于bt051、bt070、bt090、bt122、bt123、bt125或bt126。然后将新分离和制备的人嗜中性粒细胞加入到基底外侧，并使其通过单层移居2小时。然后通过确定髓过氧化物酶活性(嗜中性粒细胞生物标志物)来测定迁移至顶室的嗜中性粒细胞数量(由于hxa3梯度)。顶室中较低的mpo活性表明对移居的抑制。结果。如图1所示，bt051和bt070表现出对嗜中性粒细胞迁移的剂量反应性抑制。在化合物浓度为31.25nm时，观察到50％的抑制。如表a所示，bt051和bt070在100nm的剂量下表现出对嗜中性粒细胞迁移的抑制。然而，bt090在100nm的剂量下不表现出对嗜中性粒细胞迁移的抑制。为了表a的目的，peg-环孢菌素a共轭物/前体由具有下式的化合物表示：表a.peg-环孢菌素a共轭物和前体在嗜中性粒细胞移居测定中的抑制活性(在100nm下测试的化合物)。化合物r＝抑制％bt051ch3o-(ch2ch2o)44-ch2ch2ch2nh-50bt090ch3o-(ch2ch2o)44-ch2ch2nh-0bt070ho-50如表b所示，在连接基(bt126)中具有一个额外碳或在连接基(bt123)中少一个碳的bt051衍生物，以及在连接基(bt125)中具有一个额外碳或在连接基(bt122)中少一个碳的bt070衍生物，在100nm的剂量下表现出对嗜中性粒细胞迁移的抑制。为了表b的目的，peg-环孢菌素a共轭物/前体由具有下式的化合物表示：这些结果证明某些peg-环孢菌素a共轭物/前体抑制嗜中性粒细胞迁移的惊人和意想不到的能力。因此，这些结果证明，本技术的化合物可用于抑制嗜中性粒细胞迁移的方法，诸如用于预防或治疗由嗜中性粒细胞迁移引起、导致或以其他方式与嗜中性粒细胞迁移相关的疾病或病症的方法。实例3：peg-环孢菌素a化合物在模拟肠液、模拟胃液和排泄物中的稳定性。此实例证明本技术的peg-环孢菌素a化合物(包含共轭物)在模拟肠液、模拟胃液和排泄物中是稳定的。a.bt090排泄物稳定性。就在这项研究之前，将雄性斯普拉格-道利大鼠的排泄物在干冰和湿冰的混合物上收集过夜。然后将排泄物在ph6.5的磷酸盐缓冲液中均质处理，并过滤除去颗粒。将bt090(10μm)在新鲜制备的大鼠排泄物匀浆中在37℃下一式两份孵育总计24小时。在选定的时间点(0.5、2、6和24小时)，从孵育混合物中取出25μl等分试样，且用含有内标物(is)的225μl乙腈淬灭。然后离心分离样本以使沉淀的蛋白质下沉，且对上清液进行5倍稀释。将0小时的样本在孵育期接近结束时在预淬灭的排泄物匀浆中制备。然后将所有淬灭的样本进行生物分析，用于lc-ms/ms定量。sgf/fessif稳定性程序。将bt090(10μm)在模拟胃液(sgf)(ricca,arlington,tx)和进食状态模拟肠液(fessif)(biorelevant,london,uk)中在37℃下一式两份孵育总计6小时。通过在各自的缓冲液中掺加测试物品(1mm水储备溶液)来引发反应。在选定的时间点(0、0.5、1、2、4和6小时)，从孵育混合物中取出50μl等分试样，并在-80℃下冷冻。在孵育期结束时，将含有内标物(is)的200μl50:50乙腈：水加入到每个试管中，并彻底涡旋。在预淬灭的sgf或fessif中制备0小时的样本。然后将所有淬灭的样本进行生物分析，用于lc-ms/ms定量。生物分析。通过使用thermoaccelauplc和thermoq-exactive质谱仪的lc-ms/ms对bt090样本进行分析。使用精确质量模式下的正模式电喷雾电离来监测化合物和内标物的[m+h]+加合物。将分析物注射到c18柱上，且使用0.1％甲酸在水中且0.1％甲酸在20/80异丙醇/乙腈流动相中的反相梯度进行色谱分析。由于在聚合物混合物中有几种物质，5个最突出的峰被整合(追踪的质量：768.8、779.8、792.0、801.8、813.0；所有均为4+电荷状态)。结果。如图2a所示，bt090在模拟肠液中是稳定的。将化合物在fessif中孵育超过6小时，并测定在指定的时间点残留的化合物。如图2b所示，bt090在模拟胃液中是稳定的。将化合物在sgf中孵育超过6小时，并测定在指定的时间点残留的化合物。如图2c所示，bt090在新鲜大鼠排泄物匀浆中是稳定的。将化合物在排泄物中孵育超过24小时，并测定在指定的时间点残留的化合物。b.bt051和bt070排泄物稳定性。就在这项研究之前，将雄性斯普拉格-道利大鼠的排泄物在干冰和湿冰的混合物上收集过夜。然后将排泄物在ph6.5的磷酸盐缓冲液中均质处理，并过滤除去颗粒。将bt051和bt070(10μm)在新鲜制备的大鼠排泄物匀浆中在37℃下一式两份孵育总计24小时。在选定的时间点(0.5、2、6和24小时)，从孵育混合物中取出25μl等分试样，且用含有内标物(is)的225μl乙腈淬灭。然后离心分离样本以使沉淀的蛋白质下沉，且对上清液进行5倍稀释。将0小时的样本在孵育期接近结束时在预淬灭的排泄物匀浆中制备。然后将所有淬灭的样本进行生物分析，用于lc-ms/ms定量。sgf/fessif稳定性程序。将bt051和bt070(10μm)在模拟胃液(sgf)(ricca,arlington,tx)和进食状态模拟肠液(fessif)(biorelevant,london,uk)中在37℃下一式两份孵育总计6小时。通过在各自的缓冲液中掺加测试物品(1mm水储备溶液)来引发反应。在选定的时间点(0、0.5、1、2、4和6小时)，从孵育混合物中取出50μl等分试样，并在-80℃下冷冻。在孵育期结束时，将含有内标物(is)的200μl50:50乙腈：水加入到每个试管中，并彻底涡旋。在预淬灭的sgf或fessif中制备0小时的样本。然后将所有淬灭的样本进行生物分析，用于lc-ms/ms定量。生物分析。通过使用thermoaccelauplc和thermoq-exactive质谱仪的lc-ms/ms对bt051和bt070样本进行分析。使用精确质量模式下的正模式电喷雾电离来监测化合物和内标物的[m+h]+加合物。将分析物注射到c18柱上，且使用0.1％甲酸在水中且0.1％甲酸在20/80异丙醇/乙腈流动相中的反相梯度进行色谱分析。由于在聚合物混合物中有几种物质，5个最突出的峰被整合(追踪的质量：768.8、779.8、792.0、801.8、813.0；所有均为4+电荷状态)。结果。预计bt051和bt070在模拟肠液、模拟胃液和新鲜大鼠排泄物匀浆中将是稳定的。这些结果表明，本技术的化合物可用于包括将化合物暴露于肠液、胃液和排泄材料的方法，诸如治疗胃肠疾病的方法。实例4：本技术的peg-环孢菌素a化合物的药代动力学。本实例证明本技术化合物的药代动力学。在t＝0h时以10ml/kg的剂量率对三只雄性、插管、禁食的斯普拉格-道利大鼠口服施用10mg/kgbt090、bt051或bt070。在指定的时间点采集血样并处理成血浆。用lc-ms/ms测定bt090的血浆浓度。在t＝0至4h、4-8h和8-24h内收集排泄物，在缓冲液中进行均质处理，并通过lc-ms/ms来测定bt090的浓度。记录每个时间间隔收集的排泄物总重量。将bt090在1％nmp、0.3％吐温-80中在0.5％甲基纤维素中配制。表1-4分别显示化合物bt090、bt051、bt070(口服bt051的分解产物)和bt070(单独给药)的口服生物利用度。如表1所示，bt090不能口服生物利用。当在大鼠中以10mg/kg口服给药时，在15分钟至24小时的血浆中未检测到bt090。只有大鼠“c”在15min时显示出任何可检测的水平，并且这一水平接近测定的检测极限(25ng/ml)。nq-低于生物分析测定的检测极限。nc-由于缺少数据而未计算。如表2所示，bt051能够口服生物利用。当在大鼠中以10mg/kg口服给药时，在每一个大鼠受试者(a-e)中在15分钟时血浆中可检测到bt051。如表3所示，bt051的分解产物(即，bt070)在大鼠中以10mg/kg口服施用bt051后，不能口服生物利用。如表4所示，当在大鼠中以10mg/kg单独口服给药时，bt070在15分钟至24小时内存在于所有受试大鼠的血浆中。表1.bt090大鼠pk。nq：不可量化。无峰或低于定量极限(loq＝25.0ng/ml)nc：无法计算。表2.bt051大鼠pk。nq：不可量化。无峰或低于定量极限(loq＝5.0ng/ml)nc：无法计算。表3.bt070(bt051的分解产物)大鼠pk。nq：不可量化。无峰或低于定量极限(loq＝2.5ng/ml)nc：无法计算。表4.bt070大鼠pk。nq：不可量化。无峰或低于定量极限(loq＝10ng/ml)nc：无法计算。表5-8分别显示口服给药斯普拉格道利大鼠排泄物中存在的bt090、bt051、bt070(bt051的分解产物)和bt070(单独给药)的量。量假设1克排泄物等于1ml。表5.口服施用10mg/kg剂量后，排泄物中的bt090分泌量不变。*针对稀释因子校正后的浓度(0-4h10倍；4-24h50倍)表6.口服施用10mg/kg剂量后，排泄物中的bt051分泌量不变。*针对稀释因子校正的浓度。ns：无样本nc：无法计算。nq：不可量化。无峰或低于定量极限(loq＝0.5μg/ml)表7.口服施用10mg/kg剂量的bt051后，bt070(bt051的分解产物)在排泄物中的分泌量不变。*针对稀释因子校正的浓度。ns：无样本nc：无法计算。nq：不可量化。无峰或低于定量极限(loq＝0.5μg/ml)表8.口服施用10mg/kg剂量后，排泄物中的bt070分泌量不变。*针对1:9稀释因子校正的浓度。nq：不可量化。无峰或低于定量极限(loq＝1000ng/ml)实例5：通过本技术的化合物抑制fpr1。本实例证明本技术的化合物用于抑制fpr1的用途，如通过抑制fmlp诱导的嗜中性粒细胞迁移来测量。a.bt051使t84结肠直肠癌细胞在24孔板的12孔聚碳酸酯膜插入物的底侧生长至汇合。这些上皮细胞的汇合生长在转移孔中形成生理相关的顶表面(腔)和基底外侧表面。新鲜分离和制备的人嗜中性粒细胞在化合物(bt051或环孢菌素a)中于冰上预处理1小时。将bt051或环孢菌素a加入单层的顶表面。也将强有力的嗜中性粒细胞化学引诱剂n-甲酰基-甲硫氨酰基-亮氨酰基-苯丙氨酸(fmlp)(100nm)，其通过与嗜中性粒细胞上的fpr1蛋白相互作用激活嗜中性粒细胞迁移，添加到单层的顶侧。然后将经化合物处理的嗜中性粒细胞添加到基底外侧，并使其通过单层移居2小时。然后通过确定髓过氧化物酶活性(嗜中性粒细胞生物标志物)来测定迁移至顶室的嗜中性粒细胞数量(由于fmlp梯度)。顶室中较低的mpo活性表明对移居的抑制。结果。如图3a所示，bt051抑制fmlp介导的多形核细胞(pmn)的移居/激活。用bt051预处理人pmn，并将其添加到转移孔系统中上皮单层的“基底外侧”。fmlp作为化学引诱剂/嗜中性粒细胞激活剂出现在转移孔的“顶侧”上。bt051在10um和1um浓度下显著阻断pmn向顶侧的移居和激活，类似于已知的fpr1抑制剂环孢菌素a(csa)。这些结果表明，本技术的组合物抑制fpr1。因此，所述化合物可用于包括抑制fpr1的方法中，诸如用于治疗fpr1介导的疾病，诸如乳糜泻。b.bt070和bt090使t84结肠直肠癌细胞在24孔板的12孔聚碳酸酯膜插入物的底侧生长至汇合。这些上皮细胞的汇合生长在转移孔中形成生理相关的顶表面(腔)和基底外侧表面。新鲜分离和制备的人嗜中性粒细胞在bt070、bt090或环孢菌素a中于冰上预处理1小时。将bt070、bt090或环孢菌素a加入单层的顶表面。也将激活嗜中性粒细胞迁移的强有力的嗜中性粒细胞化学引诱剂n-甲酰基-甲硫氨酰基-亮氨酰基-苯丙氨酸(fmlp)添加到单层的顶侧。然后将经化合物处理的嗜中性粒细胞添加到基底外侧，并使其通过单层移居2小时。然后通过确定髓过氧化物酶活性(嗜中性粒细胞生物标志物)来测定迁移至顶室的嗜中性粒细胞数量(由于fmlp梯度)。顶室中较低的mpo活性表明对移居的抑制。结果。如图3b所示，bt070和bt051抑制fmlp介导的多形核细胞(pmn)的移居/激活。预计，bt090还将抑制fmlp介导的pmn移居/激活。bt070将pmn移居/激活抑制约50％。在本实验中，bt051在10um浓度下将pmn移居/激活抑制50％。这些结果表明(或将表明)，本技术的组合物抑制fpr1。因此，所述化合物可用于包括抑制fpr1的方法中，诸如用于治疗fpr1介导的疾病，诸如乳糜泻。实例6：用于预防和治疗结肠炎的本技术的化合物本实例证明本技术的化合物在动物模型和人类受试者中用于预防和治疗结肠炎的用途。动物模型适用于本实例的动物模型包含但不限于患有结肠炎的动物，诸如本文所述的那些。本领域技术人员将理解，以下描述是说明性的，并且可以适当地应用于其他动物模型。综述。c57bl/6和cnr2-/-小鼠将从杰克逊实验室购买；且fvbwt和mdr1a-/-将从taconic购买。雌性小鼠在6-12周龄时使用，且在实验2-4周前将基因型混合以平衡微生物群。小鼠在饮用水中用3％dss(分子量36,000-50,000(mpbiomedicals))处理7天，然后放回正常水中，并在第9天处死，这代表疾病高峰期。来自中间和远端结肠的样本固定在10％福尔马林中，石蜡包埋，切片，并用苏木精和曙红染色进行组织病理学分析。每个样本根据四个标准从0到3进行半定量分级：(1)上皮增生和杯状细胞减少的程度；(2)固有层白细胞浸润；(3)受影响的组织面积；和(4)严重炎症标记物的存在，诸如隐窝脓肿、粘膜下炎症和溃疡。样本由训练有素的研究者在不知道样本身份的情况下进行评分，且取中间值和远端值的平均值，得出结肠组织病理学评分。根据本文所述的方法，诸如通过直肠内施用，对受试者施用本技术的化合物。在一些实施例中，所述化合物每天施用一次、每周施用一次或每月施用一次。在一些实施例中，所述化合物每天多次、每周多次或每月多次施用。对照受试者单独施用介体。固有层白细胞的分离和流式细胞术。如前所述制备来自固有层的细胞悬浮液(buonocoreetal.,2010)。将肠组织切成小块，用10％fbs和5mmedta的rpmi处理以去除上皮细胞，且然后与100u/mlviii型胶原酶(sigma-aldrich)一起孵育两个1小时。然后将细胞施加到不连续的30/40/75％的percoll梯度(gehealthsciences)，并从40/70％的界面上收获。将细胞在pbs/0.1％bsa中洗涤，与抗fc受体(αcd16/32，ebioscience)一起孵育，且用zombielive/dead红外染色(ebioscience)进行染色，然后用cd45、cd11b、ly6g和ly6c或gr1的抗体进行表面染色。将样本在macsquantanalyzer10(miltenyibioscience)上运行，并使用flowjo软件版本10(treestar)进行分析。小鼠样本中髓过氧化物酶含量的分析。按照所述对样本进行髓过氧化物酶活性测定。将结肠组织切片在液体n2中冷冻，并在-80℃下保存直至使用。将切片放入具有裂解基质d(mpbiomedicals)的十六烷基三甲基溴化铵(htab(sigma))缓冲液中，并用fastprep-24匀浆器在6级匀浆40s。将样本与abts结合，且荧光读数超过8min。通过使用graphpadprism的线性回归来计算斜率，并归一化为通过二辛可宁酸测定(biorad)测量的单个样本的蛋白质含量。为了分析排泄物样本，对排泄物内容物进行称重，并以10μl/mg的比率添加htab缓冲液，且直接使用计算的斜率。结肠粘膜中hxa3的质谱分析。在小鼠的饮用水中施用5％的dss，并在第7天处死。从未经处理或经dss处理的小鼠(9只小鼠/小组)中收获近端结肠，并且合并三个肠段。通过在pbs中用橡胶淀帚刮肠道表面来收集粘膜刮屑，且如前所述来分析hxa3的含量(mumy,k.l.etal.,infect.immun.76:3614-3627(2008))。结果。与对照动物相比，预期直肠内施用本技术的化合物将显著减少由dss诱导的肠病理和结肠缩短。结肠组织病理学分析将表明，用所述化合物治疗的小鼠减少了嗜中性粒细胞向结肠腔的浸润，这将通过排泄物样本中髓过氧化物酶的显著减少得到证实。因此，预期这些结果将表明本技术的化合物可用于减少体内嗜中性粒细胞浸润的方法，诸如在预防和治疗与嗜中性粒细胞迁移相关的炎症，诸如结肠炎中。人类受试者使用本领域已知和接受的选择标准招募被诊断为患有或怀疑患有结肠炎或相关障碍并且目前表现出结肠炎或相关障碍的一种或多种症状和/或病理的人类受试者。预防和治疗方法：以与疾病的阶段和严重程度相称的剂量和频率对受试者施用本技术的化合物。在一些实施例中，化合物每天施用一次、每周施用一次或每月施用一次。在一些实施例中，化合物每天、每周或每月施用多次。为了证明在人类受试者中预防和治疗的方法，在结肠炎或相关障碍的症状和/或病理发展之前或之后对受试者施用本技术的化合物，并使用本领域已知的方法评估症状/病理的逆转或预期症状/病理的减弱。结果：预期本技术的化合物将诱导人类受试者的结肠炎和相关障碍的症状和/或病理的逆转。这些结果将表明本技术的化合物对于预防和治疗这些障碍是有用和有效的。实例7：用于预防和治疗嗜中性粒细胞介导的皮肤病的本技术的化合物本实例证明本技术的化合物在动物模型和人类受试者中用于预防和治疗嗜中性粒细胞介导的皮肤病，诸如皮炎(湿疹)、酒渣鼻、脂溢性皮炎和银屑病的用途。本领域的技术人员将理解，以下提出的关于银屑病的实例说明嗜中性粒细胞介导的皮肤病，其方法通常适用于任何嗜中性粒细胞介导的皮肤病。动物模型适用于本实例的动物模型包含任何接受的银屑病模型，包含但不限于具有自发突变的模型、基因工程动物、免疫学模型和药理学模型。自发突变模型包含但不限于asebia(scd1ab/scd1ab)、慢性增生性皮炎(sharpincpdm/sharpincpdm)、干裂的皮肤(ttc7fsn/ttc7fsn)突变的纯合小鼠。基因工程模型包含本领域已知的异位表达关键调控分子或缺乏关键调控分子的动物。免疫学模型包含经历过继转移或本领域已知的相关方法的动物受试者。药理学模型包含施用诱导银屑病或银屑病相关病症的药剂的受试者。例如，受试者局部施用咪喹莫特(imq)，toll样受体(tlr)-7和tlr-8激动剂。本领域技术人员将理解，以下描述是说明性的，并且可以适当地应用于其他动物模型。材料。咪喹莫特(imq，5％乳膏，)购自mochidapharmaceutical(tokyo,japan)。丙酸倍他米松丁酸酯(0.05％软膏，)购自toriipharmaceutical(tokyo,japan)。实时pcr探针和相关药剂购自appliedbiosystems(massachusetts,usa)。动物。将7-12周龄的雌性balb/c小鼠和雄性cb-17scid小鼠置于特定的无病原体条件下、23±3℃的室温和55±15％的空气湿度下，在12小时的光/暗循环环境中，且随意提供食物和水。诱发皮肤炎症。每天一次，在左耳皮肤的内侧和/或外侧施用imq5％乳膏。imq的剂量是外侧250ug，外侧500ug，或者耳朵内外两侧250ug。倍他米松软膏或相关软膏基质每天两次施用在左耳上，内侧和/或外侧的量为5ul。在施用imq之前，每天一次使用厚度计(ida-112m,mitutoyo,kawasaki,japan)测量左耳厚度作为皮肤炎症的定量指标。对照受试者单独施用介体。对于预防方法，受试者在暴露于imq之前的预定时间内通过局部施用，用本技术的化合物进行预处理。对于治疗方法，在使用本领域已知的方法确认imq诱发的炎症后，受试者在预定的时间内局部施用本技术的化合物。受试者被二氧化碳气体安乐死，并在检查红斑和鳞屑的大体形态后收获左耳。将一部分收获的组织切片，用缓冲的10％福尔马林溶液固定，并加工以制备组织学石蜡切片。将切片用苏木精和曙红染色，并进行光镜检查。将剩余的组织储存在-80℃下，通过实时pcr进行mrna分析。实时pcr测定。耳朵组织中的总rna样本是根据制造商的说明，用脂质组织微型试剂盒(qiagen,venlo,thenetherlands)获得的。通过taqman基因表达测定使用rna-至-cttm1步试剂盒来测量本研究中编码目标细胞因子的转录物水平。说明性靶包含但不限于ifn-γ、il-13、l-17、il-22、il-23、tnf-α和il-1β。目标转录水平被归一化为gapdh转录水平。统计分析。耳朵厚度值显示为在第1天测量的预处理值的增加，并表示为均值±标准偏差(s.d.)。统计学显著性是通过在耳朵厚度方面进行f-检验，然后是aspin-welch的t-检验和bartlett检验，然后是dunnett的检验或steel检验，且通过在mrna转录水平方面进行bartlett的检验，然后是tukey的检验或steel-dwass的检验来进行分析。p值小于0.05被认为具有统计学意义。结果。预计，施用本技术的化合物将预防或减少通过组织厚度、炎症基因表达和皮肤嗜中性粒细胞浸润测量的imq诱导的炎症。这些结果将表明，本技术的化合物可用于预防和治疗与炎症和皮肤嗜中性粒细胞浸润相关的病症，包含但不限于皮炎(湿疹)、酒渣鼻、脂溢性皮炎和银屑病。人类受试者使用本领域已知和接受的选择标准招募被诊断为患有或怀疑患有嗜中性粒细胞介导的皮肤病(诸如皮炎(湿疹)、酒渣鼻、脂溢性皮炎或银屑病)并且目前表现出所述障碍的一种或多种症状和/或病理的人类受试者。预防和治疗方法。以与疾病的阶段和严重程度相称的剂量和频率对受试者施用本技术的化合物。在一些实施例中，化合物每天施用一次、每周施用一次或每月施用一次。在一些实施例中，化合物每天、每周或每月施用多次。为了证明在人类受试者中预防和治疗的方法，在嗜中性粒细胞介导的皮肤病的症状和/或病理发展之前或之后对受试者施用本技术的化合物，并使用本领域已知的方法评估症状/病理的逆转或预期症状/病理的减弱。例如，在嗜中性粒细胞介导的皮肤病或其症状发展之前或之后，对受试者施用本技术的化合物。然后使用本领域已知的方法评估受试者的障碍或症状的预防、逆转或减轻。结果。期望本技术的化合物将诱导嗜中性粒细胞介导的皮肤病，诸如皮炎(湿疹)、酒渣鼻、脂溢性皮炎和银屑病的症状和/或病理的逆转。这些结果将表明本技术的化合物对于预防和治疗人类受试者嗜中性粒细胞介导的皮肤病是有用和有效的。实例8：用于预防和治疗乳糜泻的本技术的化合物本实例证明本技术的化合物用于预防和治疗乳糜泻的用途。本领域的技术人员将会理解，下面给出的实例是对麸质不耐受障碍的一般性说明，其方法通常适用于乳糜泻和相关障碍。动物模型适用于本实例的动物模型包含任何接受的腹腔模型，包含但不限于自发模型诸如本领域已知的狗和猴模型，诱导模型诸如出生后立即施用醇溶蛋白的无菌wistaravn大鼠，以及转基因模型诸如过度表达il-15的动物。本领域技术人员将理解，以下描述是说明性的，并且可以适当地应用于其他动物模型。综述。动物模型根据本领域已知的相关标准进行选择和维护。根据本文所述的方法，诸如通过口服施用，对受试者施用本技术的化合物。在一些实施例中，所述化合物每天施用一次、每周施用一次或每月施用一次。在一些实施例中，所述化合物每天多次、每周多次或每月多次施用。对照受试者单独施用介体。对于预防方法，在乳糜泻或相关障碍的症状和/或病理发展之前或之后对受试者施用本技术的化合物，并使用本领域已知的方法评估症状/病理的逆转或预期症状/病理的减弱。结果：预期本技术的化合物将在动物模型中诱导乳糜泻和相关障碍的症状和/或病理的逆转。这些结果将表明本技术的化合物对于预防和治疗乳糜泻和相关障碍是有用和有效的。人类受试者使用本领域已知和接受的选择标准招募被诊断为患有或怀疑患有乳糜泻或相关障碍并且目前表现出乳糜泻或相关障碍的一种或多种症状和/或病理的人类受试者。预防和治疗方法：以与疾病的阶段和严重程度相称的剂量和频率对受试者施用本技术的化合物。在一些实施例中，化合物每天施用一次、每周施用一次或每月施用一次。在一些实施例中，化合物每天、每周或每月施用多次。对于预防方法，在乳糜泻或相关障碍的症状和/或病理发展之前或之后对受试者施用本技术的化合物，并使用本领域已知的方法评估症状/病理的逆转或预期症状/病理的减弱。结果：预期本技术的化合物将在人类受试者中诱导乳糜泻和相关障碍的症状和/或病理的逆转。这些结果将表明本技术的化合物对于预防和治疗乳糜泻和相关障碍是有用和有效的。等效形式本技术不限于本申请中描述的特定实施例，这些实施例旨在作为本技术的各个方面的单一说明。可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下对本技术进行多种修改和变化，这对本领域技术人员而言将是显而易见的。除了本文列举的方法和设备之外，本技术范围内的功能等同的方法和设备对于本领域技术人员来说从前面的描述中将是显而易见的。此类修改和变化旨在落入所附权利要求的范围内。本技术仅由所附权利要求的条款以及这些权利要求授权的等同形式的全部范围来限制。应当理解，本技术不限于特定的方法、试剂、化合物组合物或生物系统，这些当然可以变化。也应当理解的是本文所用的术语仅用于描述特定实施例的目的，并不旨在进行限制。上述说明书中提到的每一个出版物和专利通过引用全文并入本文中用于所有目的。在不脱离本技术的范围和精神的情况下，本技术的所述方法和系统的各种修改和变化对于本领域技术人员来说是将显而易见的。尽管已经结合具体实施例描述了本技术，但是所要求保护的本技术不应过度局限于这些具体实施例。实际上，对于本领域技术人员来说显而易见的、用于实现本技术的所描述的模式的各种修改都在所附权利要求的范围内。当前第1页12