本发明属于兽药添加剂
技术领域：
，涉及一种混合型兽药添加剂制剂，尤其涉及一种包衣利度安及其制备方法和用途。
背景技术：
：近年来，我国养猪产业正面临着诸多严峻问题，包括饲料成本不断上涨、非洲猪瘟肆虐、环保政策日趋严格、猪肉价格过山车般波动、市场消费水平降级等等。养猪企业和饲料生产企业正面临着新一轮的行业洗牌。在这一轮洗牌之中，规模化养殖已经成为大势所趋。在规模化养殖条件下，养猪企业的生产节奏更加紧凑，实行全进全出的批次化生产模式。仔猪早期断奶技术得到大规模推广应用，以便提高母猪的繁殖利用率。仔猪断奶时，由于机体各器官发育尚不成熟，机能不完善，还没有做好应对外界环境的身体准备，加上环境不确定性和病原微生物等诸多因素影响，会引起仔猪的应激反应，包括断奶后食欲差、消化不良和腹泻等等。这些应激反应统称为“早期断奶应激综合征”。这是养猪企业面临的普遍问题，“早期断奶应激综合征”导致仔猪免疫力和抵抗力处于低下状态，引起发病和死亡，造成经济损失。研究表明，在我国，养猪企业“早期断奶应激综合征”发病率高，仔猪存活率低于发达国家8-10个百分点。为了防止仔猪腹泻等“早期断奶应激综合征”，养猪企业普遍在饲料中添加抗生素以及高含量的铜和锌，虽然能够减少断奶仔猪的死亡率，但是容易产生耐药菌株、药物残留、资源浪费和环境污染等负面效应。利度安，化学名称为丁酸钠。丁酸钠被肠上皮细胞吸收后，转运至肝脏进一步代谢或者用作消化道上皮细胞的能量消耗，丁酸氧化可以为结肠粘膜细胞提供70％的能量。作为猪饲料中的兽药兼添加剂，丁酸钠能够促进杯状细胞增殖，改善小肠粘膜上皮细胞形态结构，促进小肠消化吸收功能；保护结肠和盲肠粘膜上皮细胞，提高免疫水平，维持肠道微生物平衡，其在这些方面的作用均优于抗生素。然而，普通丁酸钠具有特殊的奶酪酸臭味，同时容易吸湿潮解或结块，储存运输便利性差；此外，普通丁酸钠入口之后，绝大部分被胃和小肠吸收，难以抵达盲肠和结肠，导致料肉比难以降低。为了解决上述技术问题，中国专利申请cn101301030a公开了一种饲用丁酸衍生物包覆颗粒的配方，包括壁材和芯材，芯材为重量百分比为15-50％的饲用丁酸衍生物粉末，壁材为重量百分比为50-85％的饲用固态酯或固态脂肪酸。该配方能够降低丁酸衍生物吸湿性，利于产品贮存，也大大降低了其所产生的异味，同时不会产生化学变化。然而，该产品释放速度较快，在胃液中大部分释放，无法实现肠道精准释放。中国专利cn103238730a公开了一种动物饲料添加剂微囊化包膜丁酸钠。将羟丙基甲基纤维素、壳聚糖和二氧化硅混合并在流化床中230℃高温沸腾膨胀，然后将丁酸钠水溶液喷涂到上述三种物质混合物上，高温干燥后低温固化，使丁酸钠颗粒固化成型，然后将包膜材料巴西棕榈蜡、棕榈油脂和聚乙二醇溶于有机溶剂，在流化床中进行底喷包衣，得到包膜均匀的丁酸钠颗粒，使丁酸钠质量百分比在30-70％之间。对饲料级丁酸钠粉末进行微囊化包被处理，避免丁酸钠在猪胃中的损失，达到小肠后段，覆盖整个肠道，同时克服臭味，防止潮解，保护丁酸钠在饲料加工过程不损失。然而，由于饲料在猪结肠内的停留时间仅为10个小时左右，导致其在结肠段释放速度较慢，大部分无法充分利用。归纳一下，现有技术存在的主要缺点是：丁酸钠绝大部分被胃和小肠吸收，难以抵达盲肠和结肠；即使能够实现肠道精准定位，也难以确保丁酸钠大部分在盲肠和结肠中释放，从而导致仔猪平均日增重缓慢，料肉比较高，同时腹泻率难以保证。针对上述技术缺陷，仍然需要寻找一种既能实现肠道精准定位同时也能确保丁酸钠大部分在盲肠和结肠中释放的包衣利度安(丁酸钠制剂)及其制备方法和用途。技术实现要素：本发明目的之一是提供一种既能实现肠道精准定位同时也能确保丁酸钠大部分在盲肠和结肠中释放的包衣利度安(丁酸钠制剂)及其制备方法和用途。为了实现上述目的，一方面，本发明所采取的技术方案如下：一种包衣利度安，由内之外，包括丁酸钠载药丸芯、乙基纤维素包衣层和丙烯酸树脂包衣层；其特征在于，所述丙烯酸树脂选自酸不溶性丙烯酸树脂。根据本发明所述的包衣利度安，其中，丁酸钠载药丸芯由丁酸钠和微晶纤维素空白丸芯得到，二者的重量比为0.5-2∶1。优选地，丁酸钠和微晶纤维素空白丸芯的重量比为0.6-1.8∶1；更优选地，丁酸钠和微晶纤维素空白丸芯的重量比为0.8-1.5∶1；以及，最优选地，丁酸钠和微晶纤维素空白丸芯的重量比为0.9-1.2∶1。在一个具体的实施方式中，丁酸钠和微晶纤维素空白丸芯的重量比为1∶1。根据本发明所述的包衣利度安，其中，基于所述丁酸钠载药丸芯的重量，所述乙基纤维素包衣层重量为3.0-7.0wt％。优选地，基于所述丁酸钠载药丸芯的重量，所述乙基纤维素包衣层重量为3.5-6.5wt％；更优选地，基于所述丁酸钠载药丸芯的重量，所述乙基纤维素包衣层重量为3.8-6.2wt％；以及，最优选地，基于所述丁酸钠载药丸芯的重量，所述乙基纤维素包衣层重量为4.0-6.0wt％。在一个具体的实施方式中，基于所述丁酸钠载药丸芯的重量，所述乙基纤维素包衣层重量为5.2wt％。根据本发明所述的包衣利度安，其中，所述乙基纤维素的平均分子量mn为15000-24000；乙氧基含量为47.5-49.5wt％。优选地，所述乙基纤维素的平均分子量mn为16000-22000；乙氧基含量为47.8-49.4wt％；更优选地，所述乙基纤维素的平均分子量mn为17000-20000；乙氧基含量为48.0-49.2wt％；以及，最优选地，所述乙基纤维素的平均分子量mn为18000-19000；乙氧基含量为48.6-49.0wt％。在一个具体的实施方式中，所述乙基纤维素的平均分子量mn为18260；乙氧基含量为48.8wt％。根据本发明所述的包衣利度安，其中，所述乙基纤维素包衣层进一步包括羟丙甲基纤维素；所述羟丙甲基纤维素的甲氧基含量为28.0-30.0wt％；羟丙氧基含量为7.0-12.0wt％，粘度为3-8mpa·s。在一个具体的实施方式中，所述羟丙甲基纤维素选自hpmce5。根据本发明所述的包衣利度安，其中，所述乙基纤维素与所述羟丙甲基纤维素的重量比例为1∶0.05-0.15。优选地，所述乙基纤维素与所述羟丙甲基纤维素的重量比例为1∶0.06-0.14；更优选地，所述乙基纤维素与所述羟丙甲基纤维素的重量比例为1∶0.07-0.13；以及，最优选地，所述乙基纤维素与所述羟丙甲基纤维素的重量比例为1∶0.08-0.12。在一个具体的实施方式中，所述乙基纤维素与所述羟丙甲基纤维素的重量比例为1∶0.10。根据本发明所述的包衣利度安，其中，所述酸不溶性丙烯酸树脂选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物，其在ph＜7条件下不溶解。在一个具体的实施方式中，所述酸不溶性丙烯酸树脂选自eudragits100。根据本发明所述的包衣利度安，其中，基于所述丁酸钠载药丸芯的重量，所述丙烯酸树脂包衣层重量为45.0-70.0wt％。优选地，基于所述丁酸钠载药丸芯的重量，所述丙烯酸树脂包衣层重量为50.0-65.0wt％；更优选地，基于所述丁酸钠载药丸芯的重量，所述丙烯酸树脂包衣层重量为52.0-62.0wt％；以及，最优选地，基于所述丁酸钠载药丸芯的重量，所述丙烯酸树脂包衣层重量为55.0-60.0wt％。在一个具体的实施方式中，基于所述丁酸钠载药丸芯的重量，所述丙烯酸树脂包衣层重量为58.6wt％。有利地，所述丙烯酸树脂包衣层进一步包括柠檬酸三乙酯和滑石粉。基于所述丙烯酸树脂的重量，柠檬酸三乙酯的重量为8-12wt％；滑石粉的重量为15-35wt％。在一个具体的实施方式中，基于所述丙烯酸树脂的重量，柠檬酸三乙酯的重量为10.0wt％；滑石粉的重量为22wt％。另一方面，本发明还提供了一种制备上述包衣利度安的方法，所述方法包括：使用滚动成丸法制备丁酸钠载药丸芯；使用流化床法在所述丁酸钠载药丸芯依次制备乙基纤维素包衣层和丙烯酸树脂包衣层。又一方面，本发明目的之二是提供了上述包衣利度安在制备早期断奶应激综合征兽药中的用途。该用途有助于改善仔猪平均日增重缓慢，料肉比较高，同时腹泻率的技术问题。本发明的有益技术效果，本发明所述的包衣利度安既能实现肠道精准定位同时也能确保丁酸钠大部分在盲肠和结肠中释放；另一方面，有助于改善仔猪平均日增重缓慢，料肉比较高，同时腹泻率的技术问题。不希望局限于任何理论，特定种类和重量的丙烯酸树脂包衣层能够实现肠道精准定位；特定种类和重量的乙基纤维素包衣层结合特定比例的羟丙甲基纤维素产生协同效果，使得包衣利度安确保丁酸钠大部分(85％以上)在盲肠和结肠中释放。具体实施方式必须指出的是，除非上下文另外明确规定，否则如本说明书及所附权利要求中所用，单数形式“一”、“一个/种”和“该/所述”既可包括一个指代物，又可包括多个指代物(即两个以上，包括两个)。除非另外指明，否则本发明中的数值范围为大约的，并且因此可以包括在所述范围外的值。所述数值范围可在本发明表述为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。当表述这样的范围时，另一个方面包括从所述一个特定值和/或至另一个特定值。相似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应当理解，所述特定值形成另一个方面。还应当理解，数值范围中每一个的端点在与另一个端点的关系中均是重要的并独立于另一个端点。在说明书和最后的权利要求书中提及组合物或制品中特定元素或组分的重量份是指组合物或制品中该元素或组分与任何其它元素或组分之间以重量份表述的重量关系。除非具体指出有相反含义，或基于上下文的语境或所属
技术领域：
内惯用方式的暗示，否则本发明中提及的所有分数以及百分比均按重量计，且组分的重量百分比基于包含该组分的组合物或产品的总重量。本发明中提及的“包含”、“包括”、“具有”以及类似术语并不意欲排除任何可选组分、步骤或程序的存在，而无论是否具体公开任何可选组分、步骤或程序。为了避免任何疑问，除非存在相反陈述，否则通过使用术语“包含”要求的所有方法可以包括一个或多个额外步骤、设备零件或组成部分以及/或物质。相比之下，术语“由……组成”排除未具体叙述或列举的任何组分、步骤或程序。除非另外说明，否则术语“或”是指单独以及以任何组合形式列举的成员。此外，本发明中任何所参考的专利文献或非专利文献的内容都以其全文引用的方式并入本发明，尤其关于所属领域中公开的定义(在并未与本发明具体提供的任何定义不一致的情况下)和常识。在本发明中，除非另外指明，否则份数均为重量份，温度均以℃表示或处于环境温度下，并且压力为大气压或接近大气压。存在反应条件(例如组分浓度、所需的溶剂、溶剂混合物、温度、压力和其它反应范围)以及可用于优化通过所述方法得到的产物纯度和收率的条件的多种变型形式和组合。将只需要合理的常规实验来优化此类方法条件。实施例1首先将30重量份的丁酸钠和30重量份的微晶纤维素空白丸芯过100目筛，混合均匀后加入1重量份hpmck15m的软水溶液作为粘合剂，使用孔径0.6mm的筛板挤成条状，挤出转速为30rpm；然后置于滚圆机中，设置滚圆转速为60rpm；滚圆时间3min，获得圆球形的丁酸钠载药丸芯。后者在50℃下干燥，筛分取20-30目的丁酸钠载药丸芯进行包衣。按照1∶0.10的重量比例将乙基纤维素(平均分子量mn为18260；乙氧基含量为48.8wt％)和hpmce5制成水性分散液，调节乙基纤维素含量为10wt％，得到乙基纤维素包衣液。将丁酸钠载药丸芯置于流化床包衣设备中进行底喷包衣，进风温度45℃，工作频率30hz，喷雾压力0.2mpa，喷液速度1ml/min。包衣过程不断搅拌包衣液，包衣后流化干燥30min，得到具有乙基纤维素包衣层的丁酸钠载药丸芯。通过控制工艺参数，基于所述丁酸钠载药丸芯的重量，所述乙基纤维素包衣层重量为5.2wt％。将eudragits100加入无水乙醇中，使其充分溶解，然后将其重量10.0wt％的柠檬酸三乙酯和22wt％的滑石粉加入无水乙醇中混合均匀后得到悬浮液。随后将悬浮液加入eudragits100乙醇溶液中，并调节eudragits100含量为6wt％，得到丙烯酸树脂包衣液。将具有乙基纤维素包衣层的丁酸钠载药丸芯，置于流化床包衣设备中进行底喷包衣，进风温度50℃，工作频率40hz，喷雾压力0.2mpa，喷液速度1ml/min。包衣过程不断搅拌包衣液，包衣后流化干燥30min。基于所述丁酸钠载药丸芯的重量，所述丙烯酸树脂包衣层重量为58.6wt％。最终得到实施例1的包衣利度安产品。实施例2其它条件同实施例1，但调节所述乙基纤维素包衣层重量为3.9wt％；丙烯酸树脂包衣层重量为60.1wt％；以及乙基纤维素和hpmce5的重量比例为1∶0.081。实施例3其它条件同实施例1，但调节所述乙基纤维素包衣层重量为6.1wt％；丙烯酸树脂包衣层重量为55.2wt％；以及乙基纤维素和hpmce5的重量比例为1∶0.124。比较例1其它条件同实施例1，但不加入hpmce5。比较例2其它条件同实施例1，但调节乙基纤维素和hpmce5的重量比例为1∶0.20。比较例3其它条件同实施例2，但调节所述乙基纤维素包衣层重量为1.2wt％。比较例4其它条件同实施例3，但调节所述乙基纤维素包衣层重量为12wt％。仿生消化评价按照陈亮等人(《中国农业科学》，2013年，46(15)，3199-3205页)“仿生法评定饲料干物质消化率的影响因素”制备模拟猪胃液、猪小肠液和猪大肠液，同时制备胃缓冲液、小肠缓冲液和大肠缓冲液，并且按照该文章的评价方法在单胃动物仿生消化系统sds-2上评价本发明实施例1-3和比较例1-4丁酸钠的消化吸收率。每一阶段消化期结束后，准确吸取缓冲液1ml，置于10ml容量瓶中使用磷酸溶液定容至刻度。使用移液枪量取20μl注入液相色谱仪。色谱条件为：c18硅胶，0.1wt％磷酸溶液-乙腈(85∶15)，检测波长208nm；流速为1ml/min；柱温：25℃。按照外标法计算丁酸钠在猪胃、小肠和大肠中的吸收率(基于丁酸钠总量的百分比％)。结果如表1所示。表1结果可以看出，特定种类和重量的丙烯酸树脂包衣层能够实现肠道精准定位；特定种类和重量的乙基纤维素包衣层结合特定比例的羟丙甲基纤维素产生协同效果，使得包衣利度安确保丁酸钠大部分(85％以上)在盲肠和结肠中释放。早期断奶应激综合征选择同期分娩的初生仔猪(要求相同品种、仔猪初生重和体况相近、分娩时间相近)。试验猪采用随机取组，分为1个试验组(实施例1样品)，1个对照组(杭州浙江康德权科技有限公司，有效成分含量30％)，试验组、对照组于仔猪断奶前3天开始进入试验，按照1.5g/kg的用量加入至基础饲料中，至断奶后保育结束。计算断乳(28天)至育成(68天)的平均日增重、料肉比和腹泻率。结果参见表2。表2组别平均日增重/g料肉比腹泻率/％试验组447.39±23.151.727.4±0.8对照组409.56±29.201.8319.2±1.7不希望局限于任何理论，由于本发明的包衣利度安既能实现肠道精准定位同时也能确保丁酸钠大部分在盲肠和结肠中释放；从而改善了仔猪平均日增重缓慢，料肉比较高，同时腹泻率的技术问题。应理解，本发明的具体实施方式仅用于阐释本发明的精神和原则，而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明的技术方案作出各种改动、替换、删减、修正或调整，这些等价技术方案同样落于本发明权利要求书所限定的范围。当前第1页12