生长因子耳用制剂的制作方法

生长因子耳用制剂
1.本技术是申请日为2019年01月09日，申请号为201980018002.4，发明名称为“生长因子耳用制剂”的申请的分案申请。
2.交叉引用
3.本技术要求于2018年1月9日提交的美国临时申请第62/615,358号的权益，该申请通过引用整体并入本文。
4.公开内容的背景
5.脊椎动物具有对称地位于头的相对侧的一对耳。耳既充当检测声音的感觉器官，又充当维持平衡和体位的器官。耳通常分为三个部分：外耳、中耳(auris media,middle ear)和内耳(auris interna,inner ear)。
6.本文描述了用于药物递送到外耳、中耳和/或内耳(包括耳蜗和前庭迷路)中的包含生长因子的耳用制剂。这样的生长因子可用于治疗或改善听力损失。
7.公开内容的概述
8.在一方面，提供了一种耳用制剂，该耳用制剂包含治疗有效量的生长因子和耳可接受的媒介物。
9.在一些实施方案中，生长因子是脑源性神经营养因子(bdnf)、睫状神经营养因子(cntf)、神经胶质细胞系源性神经营养因子(gdnf)、神经营养蛋白-3、神经营养蛋白-4或其任何组合。在一些实施方案中，生长因子是脑源性神经营养因子(bdnf)。
10.在一些实施方案中，耳可接受的媒介物是耳可接受的凝胶。在一些实施方案中，耳可接受的凝胶是热可逆凝胶。在一些实施方案中，耳可接受的凝胶具有从约15,000cp至约3,000,000cp的胶凝粘度。在一些实施方案中，耳可接受的凝胶具有从约15,000cp至约1,000,000cp的胶凝粘度。在一些实施方案中，耳可接受的凝胶具有从约100,000cp至约500,000cp的胶凝粘度。在一些实施方案中，耳可接受的凝胶具有从约250,000cp至约500,000cp的胶凝粘度。在一些实施方案中，耳可接受的凝胶能够通过细规格的针头或套管注射通过鼓膜。在一些实施方案中，耳用制剂具有从约100mosm/l至约1000mosm/l的容量摩尔渗透压浓度(osmolarity)。在一些实施方案中，耳用制剂具有从约150mosm/l至约500mosm/l的容量摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中，耳用制剂具有从约200mosm/l至约400mosm/l的容量摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中，耳用制剂具有从约250mosm/l至约320mosm/l的容量摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中，耳用制剂具有从约19℃至约42℃的胶凝温度。在一些实施方案中，耳用制剂具有从约7.0至约8.0的ph。在一些实施方案中，耳可接受的凝胶包括聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物。在一些实施方案中，聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物是泊洛沙姆407。在一些实施方案中，耳用制剂包含从约14wt％至约18wt％的泊洛沙姆407。在一些实施方案中，耳用制剂包含从约15wt％至约17wt％的泊洛沙姆407。在一些实施方案中，耳用制剂包含约16wt％的泊洛沙姆407。
11.在一些实施方案中，耳可接受的媒介物包括含有中链脂肪酸的甘油三酯。在一些实施方案中，甘油三酯衍生自甘油和中链脂肪酸。在一些实施方案中，每个中链脂肪酸在碳链中独立地包含6个至12个碳原子。在一些实施方案中，每个中链脂肪酸在碳链中独立地包
含8个至12个碳原子。在一些实施方案中，中链脂肪酸是饱和中链脂肪酸、不饱和中链脂肪酸或其任何组合。在一些实施方案中，中链脂肪酸是羊油酸(己酸)、葡萄花酸(庚酸)、羊脂酸(辛酸)、天竺葵酸(壬酸)、羊蜡酸(癸酸)、十一碳烯酸(十一碳-10-烯酸)、月桂酸(十二烷酸)或其任何组合。在一些实施方案中，含有中链脂肪酸的甘油三酯是巴拉谢油(balassee oil)、椰子油、棕榈油、棕榈仁油、星实榈油(tucum oil)或其任何组合。在一些实施方案中，包含中链脂肪酸的甘油三酯是椰子油、棕榈油、棕榈仁油、星实榈油或其任何组合。
12.在一些实施方案中，耳用制剂包含以重量计至少约50％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用制剂包含以重量计从约50％至约99.99％的甘油三酯、以重量计约55％至约99.99％的甘油三酯、以重量计约60％至约99.99％的甘油三酯、以重量计约65％至约99.99％的甘油三酯、以重量计约70％至约99.99％的甘油三酯、以重量计约75％至约99.99％的甘油三酯、以重量计约80％至约99.99％的甘油三酯、以重量计约85％至约99.99％的甘油三酯、以重量计约90％至约99.99％的甘油三酯或者以重量计约95％至约99.99％的甘油三酯。
13.在一些实施方案中，耳用制剂具有足以允许制剂经由细规格的针头递送的量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用制剂还包含至少一种粘度调节剂。在一些实施方案中，至少一种粘度调节剂是二氧化硅、聚维酮、卡波姆、泊洛沙姆或其组合。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅。
14.在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅和聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂包含以重量计约0.01％至约20％之间的聚维酮、以重量计约0.01％至约15％之间的聚维酮、以重量计约0.01％至约10％之间的聚维酮、以重量计约0.01％至约7％之间的聚维酮、以重量计约0.01％至约5％之间的聚维酮、以重量计约0.01％至约3％之间的聚维酮、以重量计约0.01％至约2％之间的聚维酮或者以重量计约0.01％至约1％之间的聚维酮。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅和卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂包含以重量计约0.01％至约20％之间的卡波姆、以重量计约0.01％至约15％之间的卡波姆、以重量计约0.01％至约10％之间的卡波姆、以重量计约0.01％至约7％之间的卡波姆、以重量计约0.01％至约5％之间的卡波姆、以重量计约0.01％至约3％之间的卡波姆、以重量计约0.01％至约2％之间的卡波姆或者以重量计约0.01％至约1％之间的卡波姆。
15.在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅和泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂包含以重量计约0.01％至约20％之间的泊洛沙姆、以重量计约0.01％至约15％之间的泊洛沙姆、以重量计约0.01％至约10％之间的泊洛沙姆、以重量计约0.01％至约7％之间的泊洛沙姆、以重量计约0.01％至约5％之间的泊洛沙姆、以重量计约0.01％至约3％之间的泊洛沙姆、以重量计约0.01％至约2％之间的泊洛沙姆或者以重量计约0.01％至约1％之间的泊洛沙姆。
16.在一些实施方案中，耳用制剂包含以重量计约0.01％至约10％之间的二氧化硅、以重量计约0.01％至约7％之间的二氧化硅、以重量计约0.01％至约5％之间的二氧化硅、以重量计约0.01％至约3％之间的二氧化硅、以重量计约0.01％至约2％之间的二氧化硅或者以重量计约0.01％至约1％之间的二氧化硅。
17.在一些实施方案中，耳用制剂具有约10cp至约10,000cp之间、约10cp至约5,000cp之间、约10cp至约1,000cp之间、约10cp至约500cp之间、约10cp至约250cp之间、约10cp至约
100cp之间或者约10cp至约50cp之间的粘度。
18.在一些实施方案中，耳用制剂包含以重量计约0.0001％至约20％之间的生长因子、以重量计约0.0001％至约15％之间的生长因子、以重量计约0.0001％至约10％之间的生长因子、以重量计约0.0001％至约5％之间的生长因子或者以重量计约0.0001％至约1％之间的生长因子。
19.在一些实施方案中，耳用制剂包含以重量计约0.01％至约20％之间的生长因子、以重量计约0.01％至约15％之间的生长因子、以重量计约0.01％至约10％之间的生长因子、以重量计约0.01％至约7％之间的生长因子、以重量计约0.01％至约5％之间的生长因子、以重量计约0.01％至约3％之间的生长因子、以重量计约0.01％至约2％之间的生长因子或者以重量计约0.01％至约1％之间的生长因子。在一些实施方案中，耳用制剂包含以重量计约0.05％至约0.5％之间的生长因子。在一些实施方案中，耳用制剂包含以重量计约0.05％的生长因子。在一些实施方案中，耳用制剂包含以重量计约0.5％的生长因子。
20.在一些实施方案中，耳用制剂不含或基本上不含水、c1-c6醇或c1-c6二醇、c1-c4醇或c1-c4二醇或其任何组合。在一些实施方案中，生长因子具有约30个小时的平均溶出时间。在一些实施方案中，生长因子在至少3天的时间段内从制剂释放。在一些实施方案中，生长因子在至少4天的时间段内从制剂释放。在一些实施方案中，生长因子在至少5天的时间段内从制剂释放。在一些实施方案中，生长因子在至少7天的时间段内从制剂释放。在一些实施方案中，生长因子在至少14天的时间段内从制剂释放。在一些实施方案中，生长因子是多颗粒的。在一些实施方案中，生长因子基本上为微粉化颗粒的形式。在一些实施方案中，生长因子基本上为纳米尺寸的颗粒的形式。在一些实施方案中，生长因子基本上溶解于耳用制剂中。在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物还包含选自针头和注射器、泵、微注射装置、条芯(wick)、海绵状材料及其组合的药物递送装置。
21.在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物还包含抗氧化剂。在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物还包含粘膜粘附剂。在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物还包含渗透促进剂。在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物还包含防腐剂。在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物还包含增稠剂或粘度调节剂。在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物还包含螯合剂。在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物还包含抗微生物剂。在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物还包含染料。在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物还包含增加治疗剂的释放速率的赋形剂。在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物还包含降低治疗剂的释放速率的赋形剂。
22.在一些实施方案中，耳用制剂或组合物还包含胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约20％之间的胆固醇、以重量计约0.01％至约15％之间的胆固醇、以重量计约0.01％至约10％之间的胆固醇、以重量计约0.01％至约7％之间的胆固醇、以重量计约0.01％至约5％之间的胆固醇、以重量计约0.01％至约3％之间的胆固醇、以重量计约0.01％至约2％之间的胆固醇或者以重量计约0.01％至约1％之间的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约20％之间的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约10％之间的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约5％之间的胆固醇。在一些
实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约2％之间的胆固醇。
23.在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物可用于治疗与外耳、中耳和/或内耳相关的耳部疾病或状况。在一些实施方案中，与外耳、中耳和/或内耳相关的耳部疾病或状况是听力损失。在一些实施方案中，耳用制剂修复带状突触(ribbon synapses)。
24.在一方面，提供了一种耳用制剂，所述耳用制剂包含治疗有效量的生长因子和耳可接受的媒介物，其中所述耳用制剂被配制成提供所述生长因子向内耳的持续释放以促进突触的形成。
25.在一些实施方案中，耳用制剂被配制成提供所述生长因子在至少3天的时间段内的持续释放。
26.通过引用并入
27.在本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地且单独地指示通过引用并入一样。
28.附图简述
29.本公开内容的新颖特征在所附权利要求书中具体阐述。通过参考以下详细描述以及附图将获得对本公开内容的特征和优点的更好理解，该详细描述阐述了利用本公开内容的原理的说明性实施方案，在附图中：
30.图1图示耳的解剖学。
31.图2示出了毛细胞上的突触的可视化。
32.图3a示出，与媒介物治疗相比，用持续释放bdnf制剂治疗在暴露于噪音的成年大鼠中引起听力功能(波i振幅(wave i amplitude))改善。图3b示出，与媒介物治疗相比，用持续释放bdnf制剂治疗在暴露于噪音的成年大鼠中引起每个内毛细胞的带状突触数目增加。
33.图4示出了以泊洛沙姆407制剂单次it注射到大鼠中之后bdnf的外淋巴浓度。bdnf按指示的剂量施用。外淋巴bdnf是以任意单位。
34.图5a、5b和5c示出了以mct制剂单次it注射到大鼠中之后bdnf的外淋巴浓度。以含有以下不同聚合物的mct制剂按照0.15％(1.5mg/ml)的剂量施用bdnf：2％或10％的pvp(聚乙烯吡咯烷酮)(图5a)；0.15％卡波姆(图5b)；或10％的p407(泊洛沙姆407)(图5c)。外淋巴bdnf是以任意单位。
35.图6a示意性地图示了实施例c的细节。图6b示出了dapi染色的神经丝。图6c示出了用多种神经营养蛋白和抗体进行处理的归一化至1nm nt-3的螺旋神经节神经元(sgn)存活率。图6d示出了用多种浓度的神经营养蛋白和抗体进行处理的归一化至1nm nt-3的sgn存活率。
36.图7a-7d示出了在用多种剂处理后sgn的复杂性的变化。图7a示出了神经丝和dapi免疫染色的并且以20
×
成像的sgn。图7b示出了每个神经元的根(用星形表示)、末梢(extremety)(用白色的点表示)、节点(用箭头表示)、节段(segment)(用节点或末梢之间的神经突的离散部分表示)和测量的总神经突长度。图7c示出了与igg处理的对照相比，用10nm bdnf、1nm nt-3或1nm m3处理后具有多种根数目的sgn的百分比(*p《0.05，**p《0.005，且***p《0.001)。图7d示出了用bdnf、nt-3或m3处理后，每个细胞的总神经突长度(左图)以及末梢、节段和节点的总数目。
37.图8a示意性地描绘了实施例e的实验方案。图8b示出了无神经营养蛋白/抗体(左上图)、用10nm bdnf(右上图)、10nm nt-3(左中图)、100nm nt-3(右中图)、10nm m3(左下图)和100nm m3(右下图)处理的样品的经染色的神经丝。图8c和8d示出了在多种浓度的nt-3(图8c)和bdnf(图8d)时每种组织的神经突。图8e示出了在多种浓度的higg4(左)和m3(右)时每种组织的神经突。图8f示出了外植体的图像分析。图8g示出了与igg处理或未处理的(untreated)对照相比，bdnf、nt-3和m3对sgn外植体的神经突复杂性的影响。
38.图9a示意性地描绘了实施例f的实验方案。图9b示出了基于对内毛细胞(ihc；三角形)计数并减去穿过外毛细胞(ohc；圆圈)的纤维的数目对i型sgn进行估计。图9c示出了对于无兴奋性毒素和72小时培养(左图)以及兴奋性毒素处理和18小时培养(右图)的多种剂归一化至对照的sgn纤维/ihc。图9d示出了在多种条件下获取的耳蜗外植体的图像。图9e示出了具有psd-95、ctbp2、神经丝(线)和myo7a的耳蜗外植体的图像。图9f示出了对于无兴奋性毒素和72小时培养(左图)以及兴奋性毒素和72小时培养(右图)的多种trk激动剂归一化至对照的点(puncta)(psd95)/ihc(*p《0.05(对照对比nk))。
39.图10示意性地图示了将诸如bdnf的剂非侵入性鼓室内递送至内耳。
40.图11示出了在鼓室内注射p407中的多种浓度的bdnf后，在多个时间的外淋巴中的bdnf(pg/ml)。
41.图12a示出了对于单独的p407媒介物和p407中0.05mg/ml bdnf，在多种频率的abr阈移(db spl)。图12b示出了abr波分量(左图)和噪音诱导的波i缺陷(右图)。图12c示出了在噪音暴露之后的bdnf或媒介物治疗后的成年雄性大鼠中或在未经处理和治疗的(naive)未受损的耳中测量的abr波i振幅。
42.图13a示出了内毛细胞神经支配(上图)和毛细胞带状突触(下图)。图13b示出了来自在噪音损伤之后的bdnf或媒介物治疗后的成年大鼠或者在未经处理和治疗的未受损的耳蜗中的来自40khz区域的内部毛细胞的高放大倍数视图。数字x压缩横截面在右侧示出。图13c示出了在bdnf治疗之后整个耳蜗的每个频率区的每个内毛细胞的突触点(由ctbp2和glur2的共表达定义)增加。图13d示出了耳蜗频率映射。
43.图14示意性地描绘了实施例h的研究设计。
44.图15示出了在猫中单次鼓室内注射bdnf泊洛沙姆407制剂之后bdnf的外淋巴浓度。
45.详述
46.在一些情况下，全身施用活性剂对治疗影响内耳结构的疾病无效。例如，耳蜗管和耳蜗与循环系统隔离，限制了活性剂向内耳中的靶部位的全身递送。在一些情况下，全身药物施用产生药物浓度的潜在不均，血清中的循环水平越高而靶内耳器官结构中的循环水平就越低。在一些情况下，需要大量药物来克服这种不均，以便向听觉结构递送足够的、治疗有效量的药物。在一些情况下，全身药物施用还增加继发性全身积累的可能性以及伴随的不良副作用。
47.目前可得的用于内耳疾病的治疗也具有伴随性副作用的风险。例如，可得的方法需要药物的每日多次给药(例如，鼓室内注射或输注)。在某些情况下，每日多次鼓室内注射引起患者不适和不依从。在某些情况下，经由耳道中施用的滴耳剂或经由鼓室内注射将活性剂递送至内耳受到由鼓膜、卵圆窗膜和/或圆窗膜呈现的生物屏障阻碍。在一些情况下，
经由滴耳剂或鼓室内注射将活性剂递送至内耳引起内耳结构中的渗透失衡，引发由于微生物或内毒素的存在而引起的感染或其他免疫病症，或者引起永久性结构损伤(例如鼓膜的穿孔)，而导致听力丧失等。
48.鼓室内注射治疗剂是将治疗剂在鼓膜后注射到中耳和/或内耳中的技术。鼓室内注射仍然存在一些挑战。例如，在一些情况下，进入圆窗膜(药物吸收到内耳中的部位)是有挑战的。此外，目前使用鼓室内注射的方案没有解决以下问题：改变外淋巴和内淋巴的容量摩尔渗透压浓度和ph，以及引入直接或间接损伤内耳的病原体和内毒素。
49.在一方面，本文提供了包含治疗有效量的活性剂诸如生长因子的耳用制剂和组合物。在一些实施方案中，生长因子是脑源性神经营养因子(bdnf)、睫状神经营养因子(cntf)、神经胶质细胞系源性神经营养因子(gdnf)、神经营养蛋白-3、神经营养蛋白-4或其任何组合。在一些实施方案中，生长因子是脑源性神经营养因子(bdnf)。在一些实施方案中，耳用制剂是耳可接受的凝胶。在一些实施方案中，耳用制剂是基于甘油三酯的耳可接受的制剂。
50.这些耳用药物制剂适于药物递送到外耳、中耳和/或内耳中。在一些情况下，这些耳用药物制剂和组合物适于施用至人类。在一些情况下，本文公开的耳用制剂和组合物还满足关于ph、容量摩尔渗透压浓度、离子平衡、无菌性、内毒素和/或热原水平的严格标准。在一些情况下，耳用制剂和组合物与内耳的微环境(例如外淋巴)相容。
51.因此，在某些实施方案中，本文提供了耳用制剂和组合物，所述耳用制剂和组合物是受控释放耳可接受的制剂和组合物，局部地治疗耳靶结构并且提供耳用活性剂对靶耳结构的延长暴露。在某些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物被设计成与听觉结构和/或内淋巴和外淋巴相容的严格容量摩尔渗透压浓度和ph范围。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物是提供至少3天的时间段的延长释放并满足严格的无菌性要求的受控释放制剂。在一些情况下，本文描述的耳用制剂和组合物含有较低的内毒素水平(例如，在与通常可接受的0.5eu/ml的内毒素水平相比时，《0.5eu/ml)。在一些情况下，本文描述的耳用制剂和组合物包含每克制剂或组合物低水平的菌落形成单位(例如，《50cfu)。在一些情况下，本文描述的耳用制剂或组合物基本上不含热原和/或微生物。在一些情况下，本文描述的耳用制剂或组合物被配制成保持内淋巴和/或外淋巴的离子平衡。
52.在一些情况下，本文描述的耳用制剂和组合物的局部施用避免了由于全身施用活性剂而引起的潜在不良副作用。在一些情况下，局部施加的本文描述的耳用制剂和组合物与耳结构相容。这样的相容的耳结构包括与外耳、中耳和/或内耳相关的那些耳结构。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物直接施用至期望的耳结构(例如耳蜗区域)，或者施用至与耳结构的区域直接连通的结构；在耳蜗区域的情况下，例如包括但不限于圆窗膜、蜗窗嵴或卵圆窗膜。
53.在某些情况下，本文公开的耳用制剂和组合物是受控释放制剂或组合物，提供了药物从制剂的恒定释放速率，并提供了耳用活性剂对患有耳部紊乱的个体或患者内耳的暴露的恒定延长来源，降低或消除了与其他治疗方法(诸如，例如，滴耳剂和/或多次鼓室内注射)相关的任何可变性。
54.在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供了多于一种活性成分向外耳的延长释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供了多于一种活性成
分向中耳和/或内耳(inner ear,auris interna)(包括耳蜗和前庭迷路)的延长释放。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物还包含立即或快速释放组分与受控释放组分的组合。
55.某些定义
56.如本文使用的，关于制剂、组合物或成分的术语“耳可接受的”包括对受治疗的受试者的外耳、中耳和/或内耳不具有持续有害作用。如本文使用的，“耳-药学上可接受的”，是指一种物质，诸如载体或稀释剂，其不消除化合物对于外耳、中耳和/或内耳的生物活性或性质，并且对外耳、中耳和内耳的毒性相对降低或降低，即，该物质施用至个体而不引起不期望的生物作用或以有害的方式与包含该物质的组合物的任何组分相互作用。
57.如本文使用的，通过施用特定化合物或药物组合物改善或减轻特定耳部疾病、紊乱或状况的症状是指任何的归因于化合物或组合物的施用或与化合物或组合物的施用相关的严重程度减轻、发作延迟、进展放缓或持续时间缩短，无论是永久的还是临时的、持续的还是短暂的。
58.如本文使用的，术语“抗微生物剂”是指抑制微生物的生长、增殖或繁殖或杀伤微生物的化合物。合适的“抗微生物剂”是抗菌剂(对细菌有效)、抗病毒剂(对病毒有效)、抗真菌剂(对真菌有效)、抗原生动物剂(对原生动物有效)和/或针对任何类别的微生物寄生虫的抗寄生虫剂。“抗微生物剂”通过任何合适的机制对微生物起作用，包括通过毒性或细胞抑制。
[0059]“抗氧化剂”是耳-药学上可接受的抗氧化剂，并且包括例如丁基化羟基甲苯(bht)、抗坏血酸钠、抗坏血酸、焦亚硫酸钠和生育酚。在某些实施方案中，抗氧化剂在需要时增强化学稳定性。抗氧化剂还用于抵消某些治疗剂的耳毒性作用。
[0060]
如本文使用的，关于制剂、组合物或成分的术语“耳可接受的渗透促进剂”是指降低屏障阻隔性(barrier resistance)的性质。
[0061]“外耳”是指耳外部(或耳外方)且包括耳廓和外耳道(eac)。
[0062]“内耳”是指耳内部，包括耳蜗和前庭迷路以及连接耳蜗与中耳的圆窗。
[0063]“内耳生物利用度”或“中耳生物利用度”是指本文公开的化合物的所施用的剂量分别在所研究的动物或人类的内耳或中耳中变得可得的百分比。
[0064]“中耳”是指耳中部，包括鼓室、听小骨以及连接中耳与内耳的卵圆窗。
[0065]“内耳生物利用度”是指本文公开的化合物的所施用的剂量在所研究的动物或人类的内耳中变得可得的百分比。
[0066]“平衡病症”是指引起受试者感觉不稳定或有移动感的紊乱、疾病或状况。该定义包括头晕、眩晕、失衡和先兆晕厥(pre-syncope)。被分类为平衡病症的疾病包括但不限于拉姆齐亨特综合征(ramsay hunt’s syndrome)、梅尼埃病(m
é
ni
è
re’s disease)、登陆不适症(mal de debarquement)、良性阵发性位置性眩晕、迷路炎和老年性耳聋。
[0067]“血浆浓度”是指本文提供的化合物在受试者的血液的血浆组分中的浓度。
[0068]“载体物质”是与耳用剂、中耳、内耳和耳可接受的药物制剂的释放谱(release profile)性质相容的赋形剂。这样的载体物质包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。“耳-药学上相容的载体物质”包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、
氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、藻酸盐、卡波姆、透明质酸(ha)、泊洛沙姆、右旋糖等。
[0069]
如本文使用的，术语“细胞毒性剂”是指对治疗耳部病症例如耳自身免疫性疾病和耳癌有效的有细胞毒性的(即，对细胞有毒性)并且适于在本文公开的制剂中使用的化合物。
[0070]
术语“稀释剂”是用于在递送之前稀释耳用剂并且与中耳和/或内耳相容的化合物。
[0071]“分散剂”和/或“粘度调节剂”和/或“增稠剂”是控制耳用剂扩散通过液体介质和均匀性的物质。扩散促进剂/分散剂的实例包括但不限于亲水性聚合物、电解质、60或80、peg、聚乙烯吡咯烷酮(pvp；商业上称为)，和基于碳水化合物的分散剂，诸如，例如，羟丙基纤维素(例如，hpc、hpc-sl和hpc-l)、羟丙基甲基纤维素(例如，hpmc k100、hpmc k4m、hpmc k15m、hpmc e10m和hpmc k100m)、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯(hpmcas)、非结晶纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇(pva)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(例如，pluronics和为环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；以及泊洛沙胺(poloxamine)(例如，tetronic也称为泊洛沙胺为通过将环氧丙烷和环氧乙烷相继添加至乙二胺而获得的四官能嵌段共聚物(basf corporation,parsippany,n.j.))、聚乙烯吡咯烷酮k12、聚乙烯吡咯烷酮k17、聚乙烯吡咯烷酮k25或聚乙烯吡咯烷酮k30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s-630)、聚乙二醇(例如，该聚乙二醇具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约9000的分子量)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、树胶(诸如，例如，黄蓍胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄原胶(包括黄原胶树胶))、糖、纤维素材料(诸如，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆、聚乙烯醇(pva)、藻酸盐、壳聚糖、二氧化硅及其组合。增塑剂诸如纤维素或三乙基纤维素也被用作分散剂。在本文公开的耳用剂的脂质体分散体和自乳化分散体中有用的任选的分散剂是二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、来自蛋的天然磷脂酰胆碱、来自蛋的天然磷脂酰甘油、胆固醇和肉豆蔻酸异丙酯。在一些实施方案中，“分散剂”和/或“粘度调节剂”和/或“增稠剂”不是泊洛沙姆。
[0072]“药物吸收”或“吸收”是指耳用剂从局部施用部位(仅举例而言，内耳的圆窗膜)并跨越屏障(圆窗膜，如下文描述的)移动到内耳或内耳结构中的过程。如本文使用的，术语“共同施用”等意在包括向单个患者施用耳用剂，并意在包括其中耳用剂通过相同或不同的施用途径或者在相同或不同的时间施用的治疗方案。
[0073]
如本文使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的耳用剂的足够量，将预期该量在某种程度减轻所治疗的疾病或状况的一种或更多种症状。例如，施用本文公开的耳用剂的结果是降低和/或减轻本文公开的任何一种疾病或状况的病征、症状或病因。例如，对于治疗用途，“有效量”是提供疾病症状的降低或改善而没有过度不良副作用所需的耳用剂(包括如本文公开的制剂)的量。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文公开
的耳用剂组合物的“有效量”是有效实现期望的药理学作用或治疗改善而没有过度不良副作用的量。应理解，在一些实施方案中，由于所施用的化合物的代谢，受试者的年龄、体重、总体状况，所治疗的状况，所治疗的状况的严重程度以及处方医师的判断的差异，“有效量”或“治疗有效量”在不同受试者之间变化。在一些情况下，还应理解，基于药代动力学和药效动力学考虑，延长释放给药形式中的“有效量”与立即释放给药形式中的“有效量”有差异。
[0074]
术语“增强(enhance)”或“增强(enhancing)”是指增加或延长耳用剂的期望的作用的效力或持续时间，或减轻任何不良症状。例如，关于增强本文公开的耳用剂的作用，术语“增强”是指在效力或持续时间上增加或延长与本文公开的耳用剂联合使用的其他治疗剂的作用的能力。如本文使用的，“增强有效量”是指足以增强期望的系统中另一种治疗剂或耳用剂的作用的耳用剂或其他治疗剂的量。当用于患者时，有效用于该用途的量将取决于疾病、紊乱或状况的严重程度和病程、既往疗法、患者的健康状态和对药物的响应、以及治疗医师的判断。
[0075]
术语“抑制”包括预防、减缓或逆转状况(包括本文描述的任何一种状况)的发展，或需要治疗的患者中状况的发展。
[0076]
术语“试剂盒”和“制品”作为同义词使用。
[0077]“局部麻醉剂”意指导致可逆的感觉丧失和/或伤害感受丧失的物质。通常，这些物质通过减小可兴奋的膜(例如，神经元)的去极化和复极化的速率起作用。作为非限制性实例，局部麻醉剂包括利多卡因(lidocaine)、苯佐卡因(benzocaine)、丙胺卡因(prilocaine)和丁卡因(tetracaine)。
[0078]
如本文使用的，术语“耳用剂”或“耳结构调节剂”或“耳用治疗剂”或“耳用活性剂”或“活性剂”或“治疗剂”是指对治疗耳部病症有效并适于在本文公开的制剂中使用的化合物，所述耳部病症例如中耳炎、耳硬化症、耳自身免疫性疾病和耳癌。“耳用剂”或“耳结构调节剂”或“耳用治疗剂”或“耳用活性剂”或“活性剂”包括但不限于充当激动剂、部分激动剂、拮抗剂、部分拮抗剂、反向激动剂、竞争性拮抗剂、中性拮抗剂、正位拮抗剂(orthosteric antagonist)、变构拮抗剂、耳结构调节靶的正变构调节剂、耳结构调节靶的负变构调节剂或其组合的化合物。
[0079]
术语“耳干预”意指对一个或更多个耳结构的外部损伤或创伤，并包括植入物、耳部手术、注射、套管插入术等。植入物包括内耳或中耳医疗装置，其实例包括耳蜗植入物、听力保护装置、听力改善装置、短电极、微型假体或活塞样假体；针头；干细胞移植物；药物递送装置；任何基于细胞的治疗物；等等。耳部手术包括中耳手术、内耳手术、鼓膜造孔术、耳蜗造口术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨足板造孔术、内淋巴球囊切开术等。注射包括鼓室内注射、耳蜗内注射、跨圆窗膜注射等。套管插入术包括鼓室内、耳蜗内、内淋巴、外淋巴或前庭套管插入术等。
[0080]
术语“渗透促进剂”是指降低阻隔性(例如，圆窗膜、blb等的阻隔性)的剂。
[0081]“药效动力学”是指决定在中耳和/或内耳内的期望的部位相对于药物浓度所观察到的生物响应的因素。
[0082]“药代动力学”是指决定在中耳和/或内耳内的期望的部位达到和维持适当的药物浓度的因素。
[0083]
在预防性应用中，含有本文描述的耳用剂的组合物施用至易患特定疾病、紊乱或
状况或者以其他方式处于特定疾病、紊乱或状况的风险的患者。这样的量被定义为“预防有效的量或剂量”。在该应用中，精确的量还取决于患者的健康状态、体重等。
[0084]“前药”是指在体内转化为母体药物的耳用剂。在某些实施方案中，前药通过一个或更多个步骤或过程被酶促代谢为化合物的生物学、药学或治疗形式。为了产生前药，对药学活性化合物进行修饰，使得将在体内施用后再生该活性化合物。在一种实施方案中，前药被设计成改变药物的代谢稳定性或转运特性，掩蔽副作用或毒性，或改变药物的其他特性或性质。在一些实施方案中，本文提供的化合物被衍生成合适的前药。
[0085]“增溶剂”是指耳可接受的化合物，诸如三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、维生素e tpgs、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆盐、聚乙二醇200-600、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、丙二醇和二甲基异山梨醇等。
[0086]“稳定剂”是指与中耳和/或内耳的环境相容的化合物，诸如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂等。稳定剂包括但不限于将做到以下任何一项的剂：(1)改善赋形剂与容器或递送系统(包括注射器或玻璃瓶)的相容性，(2)改善组合物的组分的稳定性，或(3)改善制剂稳定性。
[0087]
如本文使用的，“稳态”是指施用至中耳和/或内耳的药物的量等于在一个给药间隔内消除的药物的量，而引起所靶向的结构内的药物暴露的稳定或恒定水平的情况。
[0088]
如本文使用的，术语“受试者”用于意指动物，优选哺乳动物，包括人类或非人类。术语患者和受试者可互换地使用。
[0089]“表面活性剂”是指耳可接受的化合物，诸如十二烷基硫酸钠、多库酯钠、吐温60或吐温80、三醋精、维生素e tpgs、磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱(c8-c18)、磷脂酰乙醇胺(c8-c18)、磷脂酰甘油(c8-c18)、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物例如(basf)等。一些其他表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛基酚聚醚(octoxynol)10、辛基酚聚醚40。在一些实施方案中，包括表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。
[0090]
如本文使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括减轻、缓和或改善疾病或状况或相关症状，预防另外的症状，改善或预防症状的潜在代谢病因，抑制疾病或状况，例如，阻止疾病或状况的发展，减轻疾病或状况，引起疾病或状况的消退，减轻由疾病或状况引起的状况，或者预防性地和/或治疗性地控制或阻止疾病或状况的症状。
[0091]
术语“基本上低的降解产物”意指以重量计约10％的活性剂是该活性剂的降解产物。在其他实施方案中，该术语意指以重量计少于10％的活性剂是该活性剂的降解产物。在其他实施方案中，该术语意指以重量计少于9％的活性剂是该活性剂的降解产物。在其他实施方案中，该术语意指以重量计少于8％的活性剂是该活性剂的降解产物。在其他实施方案中，该术语意指以重量计少于7％的活性剂是该活性剂的降解产物。在其他实施方案中，该术语意指以重量计少于6％的活性剂是该活性剂的降解产物。在其他实施方案中，该术语意指以重量计少于5％的活性剂是该活性剂的降解产物。在其他实施方案中，该术语意指以重
量计少于4％的活性剂是该活性剂的降解产物。在其他实施方案中，该术语意指以重量计少于3％的活性剂是该活性剂的降解产物。在另外其他实施方案中，该术语意指以重量计少于2％的活性剂是该活性剂的降解产物。在其他实施方案中，该术语意指以重量计少于1％的活性剂是该活性剂的降解产物。在一些实施方案中，存在于本文描述的制剂中的任何单个杂质(例如，金属杂质、活性剂的降解产物和/或赋形剂等)为以重量计活性剂的少于5％、少于2％或少于1％。在一些实施方案中，制剂在储存期间不含沉淀，或在制造和储存后颜色不变化。
[0092]
化合物的药学上可接受的衍生物包括其盐、其酯、其烯醇醚、其烯醇酯、其缩醛、其缩酮、其原酸酯、其半缩醛、其半缩酮、其酸、其碱、其溶剂化物、其水合物或其前药。在一些实施方案中，本领域技术人员使用用于这样的衍生化的已知方法可以容易地制备这样的衍生物。药学上可接受的盐包括但不限于胺盐，诸如但不限于n,n'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺和其他羟烷基胺、乙二胺、n-甲基葡糖胺、普鲁卡因、n-苄基苯乙胺、1-对氯苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基苯并咪唑、二乙胺和其他烷基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，诸如但不限于锂盐、钾盐和钠盐；碱土金属盐，诸如但不限于钡盐、钙盐和镁盐；过渡金属盐，诸如但不限于锌盐；和无机盐，诸如但不限于磷酸氢钠和磷酸二钠；并且还包括但不限于无机酸盐，诸如但不限于盐酸盐和硫酸盐；以及有机酸盐，诸如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、丁酸盐、戊酸盐、甲磺酸盐和富马酸盐。药学上可接受的酯包括但不限于酸性基团的烷基酯、烯基酯、炔基酯、芳基酯、芳烷基酯和环烷基酯，所述酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、次膦酸、磺酸、亚磺酸和硼酸。药学上可接受的烯醇醚包括但不限于式c＝c(or)的衍生物，其中r是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。药学上可接受的烯醇酯包括但不限于式c＝c(oc(o)r)的衍生物，其中r是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。药学上可接受的溶剂化物和水合物是化合物与一个或更多个溶剂分子或水分子或1个至约100个、或1个至约10个、或1个至约2个、3个或4个溶剂分子或水分子的络合物。
[0093]
应理解，本文提供的化合物可以含有手性中心。这样的手性中心可以具有(r)构型或(s)构型，或可以是其混合物。因此，本文提供的化合物可以是在对映异构体上(enantiomerically)纯的，或可以是立体异构体或非对映异构体混合物。因此，本领域技术人员将认识到，对于经历体内差向异构化的化合物，化合物以其(r)形式的施用与化合物以其(s)形式的施用是等效的。
[0094]
本公开内容意在包括所有可能的这样的异构体，以及它们的外消旋和光学上纯的形式。在一些情况下，使用手性合成子或手性试剂制备光学活性的(+)和(-)、(r)-和(s)-或(d)-和(l)-异构体，或者使用常规技术诸如反相hplc拆分。当本文描述的化合物包含烯烃双键或其他的几何不对称中心时，并且除非另外指定，否则意在化合物包括e几何异构体和z几何异构体两者。同样，还意在包括所有互变异构形式。
[0095]
如本文使用的，烷基碳链、烯基碳链和炔基碳链，如果没有指定，包含从1个至20个碳、1个至16个碳或者1个至6个碳，并且是直链的或支链的。在某些实施方案中，烷基碳链、烯基碳链和炔基碳链包含从1个至6个碳。在某些实施方案中，从2个至20个碳的烯基碳链包含1个至8个双键，并且在某些实施方案中，2个至16个碳的烯基碳链包含1个至5个双键。在某些实施方案中，2至6个碳的烯基碳链包含1个至2个双键。在某些实施方案中，从2个至20
个碳的炔基碳链包含1个至8个三键，并且在某些实施方案中，2个至16个碳的炔基碳链包含1个至5个三键。在某些实施方案中，从2个至6个碳的炔基碳链包含1个至2个三键。本文中的示例性烷基、烯基和炔基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。如本文使用的，低级烷基、低级烯基和低级炔基是指具有从约1个或约2个碳，多达约6个碳的碳链。
[0096]
术语“环烷基”是指饱和的单环或多环体系，在某些实施方案中为3个至10个碳原子，在其他实施方案中为3个至6个碳原子；环烯基和环炔基是指分别包括至少一个双键和至少一个三键的单环或多环体系。在某些实施方案中，环烯基和环炔基基团包含3个至10个碳原子，而在其他实施方案中，环烯基基团包含4个至7个碳原子，并且在其他实施方案中，环炔基基团包含8个至10个碳原子。环烷基、环烯基和环炔基基团的环体系可以包含一个环或者两个或更多个环，所述两个或更多个环可以以稠合、桥接或螺连接的方式连接在一起。
[0097]
术语“芳基”是指包含从6个至19个碳原子的芳香族单环基团或多环基团。芳基基团包括但不限于诸如芴基、取代的芴基、苯基、取代的苯基、萘基和取代的萘基等基团。
[0098]
术语“芳烷基”是指其中烷基的一个氢原子被芳基取代的烷基基团。
[0099]
本文描述的方法和组合物的其他目标、特征和优点将通过以下详细描述而变得明显。然而，应当理解，当指示具体实施方案时，该详细描述和具体实例仅通过示例的方式给出。
[0100]
耳的解剖学
[0101]
耳既充当检测声音的感觉器官，又充当维持平衡和体位的器官。耳通常分为三个部分：外耳、中耳和内耳。如图1中示出的，外耳是该器官的外部部分，并由耳廓(pinna,auricle)、耳道(外耳道)以及鼓膜(也称为耳鼓膜)的朝外部分组成。耳廓是外耳的肉质部分，在头的侧面可见，收集声波并引导声波通往耳道。因此，外耳的部分功能是收集并引导声波通往鼓膜和中耳。
[0102]
中耳是在鼓膜后的充满空气的腔，被称为鼓室。鼓膜也称为耳鼓膜，是将外耳与中耳隔开的薄膜。中耳位于颞骨内，并且在该空间内包括三块耳骨(听小骨)：锤骨、砧骨和镫骨。听小骨经由细小的韧带连接在一起，形成跨越鼓室空间的桥。锤骨一端与鼓膜连接，其前端与砧骨连接，砧骨又与镫骨连接。镫骨与卵圆窗连接，卵圆窗是位于鼓室内的两个窗之一。被称为环状韧带的纤维组织层将镫骨与卵圆窗连接。来自外耳的声波首先引起鼓膜振动。振动通过听小骨和卵圆窗传递至耳蜗，将运动传送至内耳中的流体。因此，听小骨被布置为在鼓膜与充满流体的内耳的卵圆窗之间提供机械连接，在那里声音被转变并转导至内耳，以供进一步处理。听小骨、鼓膜或卵圆窗的僵硬、僵化或丧失运动性导致听力损失，例如耳硬化或镫骨的僵化。
[0103]
鼓室还经由咽鼓管与喉部连接。咽鼓管提供了使外部空气与中耳腔之间的压力平衡的能力。圆窗是内耳的组成部分，但也是可及于鼓室内的，通向内耳的耳蜗。圆窗被膜覆盖，该膜由以下三层组成：外层或称粘膜层、中间层或称纤维层以及与耳蜗流体直接连通的内膜。因此，圆窗经由内膜与内耳直接连通。
[0104]
卵圆窗和圆窗中的运动互相关联，即，当镫骨将运动从鼓膜传递至卵圆窗以对着内耳流体向内运动时，圆窗相应地被推出并离开耳蜗流体。圆窗的这一运动允许耳蜗内的
流体运动，这最终转而引起耳蜗的内毛细胞运动，允许听觉信号被转导。圆窗的僵硬和僵化由于缺乏在耳蜗流体中运动的能力而导致听力损失。最近的研究已集中于将机械转换器植入到圆窗上，其绕过通过卵圆窗的正常传导途径，并向耳蜗室中提供放大的输入。
[0105]
听觉信号转导发生在内耳中。充满流体的内耳由两个主要组成部分组成：耳蜗和前庭器官。
[0106]
耳蜗是内耳中与听觉相关的部分。耳蜗是一种锥形管样结构，盘绕成类似蜗牛的形状。耳蜗的内部分成三个区域，进一步由前庭膜和基底膜的位置限定。前庭膜以上的部分是前庭阶，前庭阶从卵圆窗延伸至耳蜗的顶部并包含外淋巴液，外淋巴液是一种低钾且高钠含量的水性液体。基底膜限定了鼓阶区，鼓阶区从耳蜗的顶部延伸至圆窗，并且也包含外淋巴。基底膜包含数以千计的硬纤维，硬纤维的长度从圆窗至耳蜗的顶部逐渐增加。当被声音激活时，基底膜的纤维振动。前庭阶与鼓阶之间是耳蜗管，耳蜗管作为封闭的囊终止于耳蜗的顶部。耳蜗管包含内淋巴液，内淋巴液类似于脑脊液并富含钾。
[0107]
柯蒂氏器官(organ of corti)是听觉的感觉器官，位于基底膜上，并向上延伸到耳蜗管内。柯蒂氏器官包含毛细胞并接触被称为盖膜的凝胶状表面，毛细胞具有从其自由表面延伸的毛状突起。尽管毛细胞不具有轴突，但它们被形成前庭蜗神经(颅神经viii)的蜗支的感觉神经纤维包围。
[0108]
如所讨论的，卵圆窗，也称为椭圆窗，与镫骨连通以转送从鼓膜振动而来的声波。传送至卵圆窗的振动经由外淋巴和前庭阶/鼓阶增加充满流体的耳蜗内部的压力，这转而引起圆窗上的膜根据响应扩张。卵圆窗的一致向内压迫/圆窗的向外扩张允许耳蜗内的流体运动，而不改变耳蜗内压力。然而，当振动传递通过前庭阶中的外淋巴时，所述振动在前庭膜中产生相应的振荡。这些相应的振荡传递通过耳蜗管的内淋巴，并传送至基底膜。当基底膜振荡或上下运动时，柯蒂氏器官随之运动。然后柯蒂氏器官中的毛细胞感受器对着盖膜运动，引起盖膜的机械变形。这一机械变形引发神经冲动，该神经冲动经由前庭蜗神经传递至中枢神经系统，机械地将接收到的声波转换成信号，该信号随后由中枢神经系统处理。
[0109]
内耳部分地位于骨迷路内，骨迷路是颅骨的颞骨中一系列复杂的通道。前庭器官是平衡器官并由三个半规管和前庭组成。三个半规管相对于彼此布置，使得头沿着空间中三个正交平面的运动通过流体的运动以及随后通过半规管中被称为壶腹嵴的感觉器官对信号的处理而检测到。壶腹嵴包含毛细胞和支持细胞，并被称为壶腹帽的穹顶形凝胶状物质所覆盖。毛细胞的毛嵌入壶腹帽中。半规管检测动态平衡，即旋转运动或角运动的平衡。
[0110]
当头快速转动时，半规管与头一起运动，但位于膜性半规管中的内淋巴液倾向于保持静止。内淋巴液推压壶腹帽，壶腹帽向一侧倾斜。当壶腹帽倾斜时，它使壶腹嵴的毛细胞上的一些毛弯曲，这触发了感觉冲动。因为每一个半规管位于不同的平面，所以每一个半规管的相应壶腹嵴对于头的相同运动有不同的响应。这产生了多种冲动，这些冲动被传递至前庭蜗神经的前庭支上的中枢神经系统。中枢神经系统解释该信息并启动适当的反应以维持平衡。小脑在中枢神经系统中起重要的作用，介导平衡感和平衡状态。
[0111]
前庭是内耳的中心部分，并且包含承载确定静态平衡或头相对于重力的位置的毛细胞的机械感受器。当头静止或以直线运动时，静态平衡发挥作用。前庭中的膜性迷路被分成两个囊样结构：椭圆囊和球囊。每个结构又包含被称为听斑(macula)的小结构，其负责维持静态平衡。听斑由感觉毛细胞组成，感觉毛细胞嵌入覆盖听斑的凝胶状物质(类似于壶腹
帽)中。被称为耳石的碳酸钙颗粒嵌于凝胶层的表面上。
[0112]
当头处于直立位时，毛沿着听斑伸直。当头倾斜时，凝胶状物质和耳石相应地倾斜，使听斑的毛细胞上的一些毛弯曲。这一弯曲动作引发通往中枢神经系统的信号冲动，该信号冲动经由前庭蜗神经的前庭支传送，中枢神经系统转而将运动冲动转送至合适的肌肉以维持平衡。
[0113]
在一些情况下，本文描述的耳用制剂置于外耳中。在一些情况下，本文描述的耳用制剂置于中耳或内耳(包括耳蜗和前庭迷路)中：一种选择是使用注射器/针头或泵并将制剂注射穿过鼓膜(耳鼓膜)。在一些情况下，对于耳蜗和前庭迷路递送，一种选择是将活性成分递送穿过圆窗膜，或甚至通过微注射直接递送到内耳中，这也称为耳蜗微灌注。
[0114]
耳的疾病或状况
[0115]
在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物适于治疗和/或预防与外耳、中耳和/或内耳相关的疾病或状况。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物适于治疗和/或预防与外耳相关的疾病或状况。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物适于治疗和/或预防与中耳相关的疾病或状况。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物适于治疗和/或预防与内耳相关的疾病或状况。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物降低、逆转和/或改善耳疾病或状况的症状，诸如本文公开的那些中的任何一种。这些病症或状况有许多病因，包括但不限于感染、损伤、炎症、肿瘤以及对药物或其他化学剂的不良响应。
[0116]
在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物可用于治疗耳瘙痒、外耳炎、耳痛、耳鸣、眩晕、耳闷胀(ear fullness)、听力损失或其组合。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防梅尼埃病、感觉神经性听力损失、噪音诱导的听力损失、老年性耳聋(年龄相关听力损失)、自身免疫性耳病、耳鸣、耳毒性、兴奋性毒性、内淋巴积水、迷路炎、拉姆齐亨特综合征、前庭神经元炎、微血管压迫综合征、听觉过敏、老年性平衡障碍(presbystasis)、中枢听觉处理障碍或听神经病。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物用于改善耳蜗植入物性能。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防梅尼埃病。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防感觉神经性听力损失。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防噪音诱导的听力损失。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防老年性耳聋(年龄相关听力损失)。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防自身免疫性耳病。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防耳鸣。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防耳毒性。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防兴奋性毒性。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防内淋巴积水。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防迷路炎。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防拉姆齐亨特综合征。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防前庭神经元炎。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防微血管压迫综合征。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防听觉过敏。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防老年性平衡障碍。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防中枢听觉处理障碍。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物用于治疗和/或预防听神经病。在一些实施方案中，耳用制
剂和组合物用于改善耳蜗植入物性能。
[0117]
耳瘙痒
[0118]
耳瘙痒或称耳道发痒是一种瘙痒或刺激性的感觉，引起抓挠受影响区域的渴望或反射。在一些情况下，在受影响区域中可能发展出发红、肿胀、酸痛和剥落。耳瘙痒由多种因素引起。在一些实施方案中，耳瘙痒由于耳内的原发性微生物感染而发生，或作为来自身体、然后扩散至耳道中的继发性感染而发生。在一些实施方案中，皮肤状况诸如湿疹或银屑病导致耳道内的皮肤刺激。此外，在一些情况下，外部刺激物诸如发胶、洗发剂、沐浴露或变应原诸如灰尘、宠物和花粉导致耳瘙痒。在一些实施方案中，耳瘙痒作为更严重的并发症诸如外耳炎的早期病征。
[0119]
耳痛
[0120]
耳痛(otalgia)也称为耳朵痛(earache)或耳疼痛，分为两种类型，即原发性耳痛和牵涉性耳痛(referred otalgia)。原发性耳痛是源于耳的内部的耳疼痛。牵涉性耳痛是源于耳的外部的耳疼痛。虽然牵涉性耳痛的病因可能是复杂的，但若干种熟知的病因包括牙科病症、鼻窦炎、颈部问题、扁桃体炎、咽炎以及来自迷走神经和舌咽神经的感觉分支。在一些情况下，牵涉性耳痛已经与头颈恶性肿瘤相关。
[0121]
耳闷胀
[0122]
耳闷胀或称耳朵闷胀被描述为耳被堵塞、塞满或充满的感觉。类似于耳痛，耳闷胀的病因因许多潜在病因而多种多样。通常，耳闷胀还可能伴有耳鸣、耳痛和听力损伤。
[0123]
听力损失
[0124]
听力损失是听力的部分或完全损伤。听力损失分为三种类型：传导性听力损失、感觉神经性听力损失和混合性听力损失。当声音未通过外听道有效传导至鼓膜或耳鼓膜时，发生传导性听力损失。在一些实施方案中，传导性听力损失包括声级或听见微弱声音的能力的降低。治疗包括矫正性医疗或手术程序。当存在对耳蜗(内耳)或对从耳蜗至脑的神经途径的损伤时，发生感觉神经性听力损失。这种类型的听力损失通常导致永久性听力损失。混合性听力损失是传导性听力损失和感觉神经性听力损失的组合，其中损伤沿着外耳和内耳区域均有发生。
[0125]
听力损失的程度或严重程度分为范围从正常、轻微、轻度、中度、中重度、重度、到极重度(profound)七组。此外，在一些情况下，听力损失基于频率进行分层。例如，仅影响高音的听力损失被称为高频听力损失，而影响低音的听力损失被称为低频听力损失。在一些情况下，听力损失影响高频和低频两者。
[0126]
听力损失常伴有另外的病因和症状，诸如耵聍分泌过多、外耳炎、耳痛、耳鸣和眩晕。在一些实施方案中，已表明，耵聍分泌过多可使听敏度降低40db-45db。这样的损伤尤其是在老年群体中可导致交流困难，且甚至无法进行身体移动。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物和制剂可用于治疗听力损失。
[0127]
毛细胞再生
[0128]
哺乳动物耳蜗中的毛细胞对听力很重要。柯蒂氏器官中的内毛细胞和外毛细胞感知由声音在耳蜗流体中产生的振动，并将这些振动转导成听觉神经响应，所述听觉神经响应传送至脑让声音被感知到。毛细胞的损失已与由年龄、暴露于大的噪音、耳毒性药物和遗传因素导致的听力损失有牵连。在鸟类和两栖动物中，对毛细胞的损伤触发了导致耳蜗中
的上皮细胞(支持细胞)转分化为新的毛细胞并分裂和再生出新的支持细胞和毛细胞以恢复听力的机制。哺乳动物已经丧失了这种使毛细胞再生的能力。
[0129]
在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂或组合物可用于耳毛细胞的再生。
[0130]
眩晕
[0131]
眩晕被描述为在身体静止时旋转或摇摆的感觉。存在两种类型的眩晕。主观眩晕是身体移动的错误感觉。客观眩晕是人的周围物体在移动的感知。其常伴有恶心、呕吐和难以维持平衡。在一些实施方案中，外耳炎可以诱导眩晕。
[0132]
梅尼埃病
[0133]
梅尼埃病是一种特征在于眩晕、恶心和呕吐的突然发作的特发性状况，持续3个至24个小时并逐渐消退。进行性听力损失、耳鸣和耳中的压力感随时间伴随该疾病。梅尼埃病的病因可能与内耳流体稳态的失衡(包括内耳流体的产生增加或内耳流体的重吸收减少)有关。
[0134]
与梅尼埃病相关的症状的病因可能是内耳流体稳态的失衡，包括内耳流体的产生增加或内耳流体的重吸收减少。
[0135]
最近对内耳中血管升压素(vp)介导的水通道蛋白2(aqp2)系统的研究表明vp在诱导内淋巴产生，从而增加前庭和耳蜗结构中的压力中的作用。在内淋巴积水(梅尼埃病)病例中发现vp水平上调，并且发现在豚鼠中长期施用vp诱导内淋巴积水。用vp拮抗剂治疗，包括将opc-31260(v
2-r的竞争性拮抗剂)输注到鼓阶中，引起梅尼埃病症状的显著减轻。其他vp拮抗剂包括way-140288、cl-385004、托伐普坦(tolvaptan)、考尼伐坦(conivaptan)、sr 121463a和vpa 985。(sanghi等eur.heart j.(2005)26:538-543；palm等nephrol.dial transplant(1999)14:2559-2562)。
[0136]
其他研究表明了雌激素相关受体β/nr3b2(err/nr3b2)在调节内淋巴产生并因此调节前庭/耳蜗器官中的压力中的作用。小鼠中的敲除研究证明了nr3b2基因的蛋白质产物在调节内淋巴液产生中的作用。已分别于耳蜗和前庭器官的内淋巴分泌性血管纹边缘细胞和前庭暗细胞中定位到nr3b2表达。此外，nr3b2基因的条件性敲除导致耳聋、以及内淋巴液体积减小。在一些情况下，用err/nr3b2的拮抗剂治疗有助于减小内淋巴体积，并因此改变内耳结构中的压力。
[0137]
其他治疗旨在处理即时的症状并预防复发。已提倡低钠饮食、避免咖啡因、酒精和烟草。暂时减轻眩晕发作的药物包括抗组胺剂(包括氯苯甲嗪(meclizine)(antivert、博宁(bonine)、晕海宁(dramamine)、driminate)和其他抗组胺剂)和中枢神经系统剂，包括巴比妥酸盐和/或苯二氮卓类，包括劳拉西泮(lorazepam)或地西泮(diazepam)。可用于减轻症状的药物的其他实例包括毒蕈碱拮抗剂，包括东莨菪碱。恶心和呕吐被含有抗精神病剂的栓剂减轻，所述抗精神病剂包括吩噻嗪剂丙氯拉嗪(compazine、buccastem、stemetil和phenotil)。
[0138]
还已经使用手术程序来减轻梅尼埃病的症状，包括破坏前庭功能以减轻眩晕症状。这些程序旨在降低内耳中的流体压力和/或破坏内耳平衡功能。在内耳中进行减轻流体压力的内淋巴分流术，以减轻前庭功能障碍的症状。还采用前庭神经切断，这在保持听力的同时控制眩晕。
[0139]
另一种破坏前庭功能以治疗严重的梅尼埃病的方法是鼓室内施加破坏前庭系统
中感觉毛细胞功能的剂，从而根除内耳平衡功能。在程序中使用多种抗微生物剂，包括氨基糖苷类，诸如庆大霉素和链霉素。使用小针头、有或没有条芯的鼓膜穿刺管或手术导管注射所述剂穿过鼓膜。使用多种给药方案来施用抗微生物剂，包括低剂量方法和高剂量方法，在低剂量方法中，经较长的时间段(例如，注射间隔一个月)施用较少的剂，并且在高剂量方法中，经较短的时间范围(例如，每周)施用较多的剂。尽管高剂量方法通常更有效，但它更有风险，因为它在一些情况下导致听力损失。
[0140]
梅尼埃综合征
[0141]
梅尼埃综合征显示出与梅尼埃病相似的症状，归因于另一种疾病过程的继发性疾病，例如由于梅毒感染引起的甲状腺疾病或内耳炎症。因此，梅尼埃综合征是对干扰内淋巴的正常产生或重吸收的多种过程的继发性效应，所述过程包括内分泌异常、电解质失衡、自身免疫性功能障碍、药物治疗、感染(例如寄生虫感染)或高脂血症。对患有梅尼埃综合征的患者的治疗类似于梅尼埃病。
[0142]
感觉神经性听力损失
[0143]
感觉神经性听力损失是一类由前庭蜗神经(也称为颅神经viii)或内耳的感觉细胞的缺陷(先天性和获得性的)引起的听力损失。大多数内耳缺陷是耳毛细胞的缺陷。
[0144]
耳蜗发育不全、染色体缺陷和先天性胆脂瘤是导致感觉神经性听力损失的先天性缺陷的实例。举非限制性实例而言，炎性疾病(例如，化脓性迷路炎、脑膜炎、腮腺炎、麻疹、病毒性梅毒和自身免疫性紊乱)、梅尼埃病、暴露于耳毒性药物(例如，氨基糖苷类、袢利尿剂、抗代谢物、水杨酸盐和顺铂)、身体创伤、老年性耳聋和声创伤(长时间暴露于超过90db的声音)均会导致获得性感觉神经性听力损失。
[0145]
如果导致感觉神经性听力损失的缺陷是中枢听觉系统的缺陷，则该感觉神经性听力损失被称为中枢听力损失。如果导致感觉神经性听力损失的缺陷是初级听觉皮层的缺陷或损伤，则该感觉神经性听力损失被称为皮质性聋。
[0146]
在一些情况下，当内耳的组成部分或伴随的神经组成部分受到影响并且包含神经元时，即当脑中的听神经或听神经途径受到影响时，或当感觉组成部分受到影响时，发生感觉神经性听力损失。感觉性听力损失是遗传性的，或由声创伤(即非常大的噪音)、病毒感染、药物诱导或梅尼埃病引起。在一些情况下，神经性听力损失的发生是脑肿瘤、感染或多种脑和神经病症诸如中风的结果。一些遗传性疾病，诸如雷夫叙姆病(refsum’s disease)(支链脂肪酸的缺陷性积累)也引起影响听力损失的神经性病症。脱髓鞘疾病，例如特发性炎性脱髓鞘疾病(包括多发性硬化)、横贯性脊髓炎、德维克病、进行性多灶性白质脑病、吉兰-巴雷综合征(guillain-barre syndrome)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病和抗mag周围神经病，损伤听神经通路。
[0147]
突发性耳聋或感觉神经性听力损失的发生率为5000名个体中约1例，并且由病毒或细菌感染，例如腮腺炎、麻疹、流感、水痘、巨细胞病毒、梅毒或传染性单核细胞增多症或者内耳器官的物理性损伤引起。在一些情况下，未识别出病因。在一些情况下，耳鸣和眩晕伴有逐渐消退的突发性耳聋。经常开出口服皮质类固醇来治疗感觉神经性听力损失。在一些情况下，手术干预是必要的。其他治疗包括am-101和am-111，正在开发用于治疗内耳耳鸣和急性感觉神经性听力损失的化合物。(auris medical ag,basel,switzerland)。
[0148]
噪音诱导的听力损失
[0149]
噪音诱导的听力损失(nihl)在暴露于过大的声音或长时间持续的大的声音后引起。在一些情况下，听力损失因延长暴露于大的噪音诸如大声的音乐、重型设备或机械、飞机或炮火而发生。在一些情况下，长时间或重复性或脉冲式暴露于85分贝或高于85分贝的声音引起听力损失。nihl引起对毛细胞和/或听神经的损伤。毛细胞是将声能转换成传送至脑的电信号的小感觉细胞。在一些情况下，脉冲式的声音导致永久性的即刻听力损失。在一些情况下，这种类型的听力损失伴有随时间消退的耳鸣(耳或头中的振铃声、嗡嗡声或呼啸声)。在一些情况下，在一只或两只耳中经历听力损失和耳鸣，并且耳鸣在整个一生中持续或偶尔地继续出现。通常诊断出对听力损失的永久性损伤。持续暴露于大的噪音也损伤毛细胞的结构，导致听力损失和耳鸣，尽管该过程比脉冲式噪音所造成的过程发生得更缓慢。
[0150]
在一些实施方案中，耳保护剂逆转、减轻或改善nihl。治疗或预防nihl的耳保护剂的实例包括但不限于d-甲硫氨酸、l-甲硫氨酸、乙硫氨酸、羟基甲硫氨酸、甲硫氨醇、氨磷汀、美司钠(mesna)(2-磺胺酰基乙磺酸钠)、d甲硫氨酸和l甲硫氨酸的混合物、去甲甲硫氨酸、高甲硫氨酸、s-腺苷基-l-甲硫氨酸、二乙基二硫代氨基甲酸酯、依布硒啉(ebselen)(2-苯基-1,2-苯并异硒唑-3(2h)-酮)、硫代硫酸钠、am-111(细胞渗透性jnk抑制剂，(laboratoires auris sas))、甲酰四氢叶酸、甲酰四氢叶酸钙、右雷佐生(dexrazoxane)或其组合。
[0151]
老年性耳聋(年龄相关听力损失)
[0152]
老年性耳聋(年龄相关听力损失(arhl))是由衰老引起的进行性双侧听力损失。大多数听力损失发生在高频(即高于15hz或16hz的频率)，使得难以听到女性声音(与男性声音相反)，并且无法区分高音调声音(诸如“s”和“th”)。难以滤除背景噪音。该病症最常通过植入助听器和/或施用预防ros积聚的药剂来治疗。
[0153]
该病症由内耳、中耳和/或viii神经的生理变化引起。导致老年性耳聋的内耳变化包括伴有耳毛细胞和/或静纤毛损失的上皮萎缩、神经细胞萎缩、血管纹萎缩以及基底膜增厚/僵硬。有助于老年性耳聋的另外的变化包括鼓膜和听小骨的缺陷积累。
[0154]
在一些情况下，导致老年性耳聋的变化由于dna中的突变和线粒体dna中的突变的积累而发生；然而，这些变化因暴露于大的噪音、暴露于耳毒性剂、感染和/或耳内血流减少而恶化。后者可归因于动脉粥样硬化、糖尿病、高血压和吸烟。
[0155]
老年性耳聋或称年龄相关听力损失是正常衰老的一部分，并且是由于内耳中的螺旋柯蒂氏器官中的感受器细胞的退化而发生。其他病因还归因于前庭蜗神经中神经纤维数目的减少，以及耳蜗中基底膜的柔韧性损失。老年性耳聋最常见地由内耳随人们年龄增长的变化引起，但也由中耳的变化引起，或由沿耳至脑的神经途径的复杂变化引起。某些医学状况和药物也起到一定作用。在一些情况下，老年性耳聋由螺旋神经节神经元传入纤维及其与毛细胞的突触(带状突触)逐渐损失，从而导致检测声音的感觉细胞与将该信息传递至听觉大脑的听神经之间的连接断开而引起。还发生了螺旋神经节神经元和毛细胞的损失。在一些情况下，先前暴露于大的噪音或者其他耳部损伤加剧这种衰老过程，导致听力的加速损失。老年性耳聋还包括“隐性听力损失”，即尽管听阈缺乏明显变化，但无法检测到相对于背景噪音的声音(“噪音下言语(speech-in-noise)”)。这些更微妙的听力下降已经与螺旋神经节神经元传入纤维及其与毛细胞的突触连接(带状突触)的损失相关。
[0156]
在一些实施方案中，本文描述的剂修复带状突触并恢复听力功能。在一些实施方
案中，带状突触由于噪音创伤或暴露而受损。
[0157]
自身免疫性内耳疾病
[0158]
自身免疫性内耳疾病(aied)是感觉神经性听力损失的少数可逆病因之一。自身免疫性内耳疾病(aied)是一种在成人和儿童中均有出现的罕见病症，通常涉及内耳的声音和前庭功能的双侧干扰。aied的起源可能是自身抗体和/或免疫细胞攻击内耳结构，但也与其他自身免疫性状况相关。在许多情况下，aied在没有全身性自身免疫性症状的情况下发生，但多达三分之一的患者也患有全身性自身免疫性疾病，诸如炎性肠病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮(sle)、僵人综合征(syndrome)、科根病(cogan's disease)、溃疡性结肠炎、韦格纳肉芽肿病(wegener's granulomatosis)和硬皮病。贝塞病(disease)是一种多系统疾病，通常也具有前庭听觉问题。有一些证据表明食物相关变态反应是导致耳蜗和前庭自身免疫的病因，但目前尚未就其在该疾病的病因学中的重要性达成一致。已开发了aied的分类方案(harris和keithley,(2002)autoimmune inner ear disease,于otorhinolaryngology head and neck surgery.91,18-32中)。
[0159]
免疫系统通常在保护内耳免受侵入性病原体诸如细菌和病毒中起着至关重要的作用。然而，在aied中，免疫系统自身开始损伤脆弱的内耳组织。熟知的是，内耳完全能够对外来抗原产生局部免疫响应。当外来抗原进入内耳时，外来抗原首先被位于内淋巴囊内和内淋巴囊周围的免疫活性细胞处理。一旦外来抗原已被这些免疫活性细胞处理，这些细胞就会分泌调节内耳的免疫应答的多种细胞因子。这种细胞因子释放的一个结果是促进从体循环中募集的炎性细胞的流入。这些全身性炎性细胞经由血细胞渗出通过螺旋蜗轴静脉及其支流进入耳蜗，并且就像其在身体其他部位发生的那样开始参与抗原摄取和去调节(deregulation)。白细胞介素1(il-1)在调节先天(非特异性)免疫响应中起重要作用，并且是静息t辅助细胞和b细胞的已知激活剂。t辅助细胞一旦被il-1激活，就会产生il-2。il-2分泌导致多能t细胞分化成辅助t细胞、细胞毒性t细胞和抑制性t细胞亚型。il-2还协助t辅助细胞激活b淋巴细胞，并且可能在内耳免疫响应的免疫调节中起关键作用。早在抗原攻击后6h，在内耳的外淋巴内已鉴别出il-2，在抗原攻击后18h达到峰水平。然后il-2的外淋巴水平消散，并且在抗原攻击后120小时，不再存在于外淋巴内(gloddek,acta otolaryngol.(1989)108,68-75)。
[0160]
il-1β和肿瘤坏死因子α(tnf-α)两者在免疫响应的引发和放大中起关键作用。在非特异性响应中，在创伤诸如手术创伤或声创伤的存在下，il-1β由螺旋韧带的纤维细胞表达。在抗原的存在下，tnf-α由浸润性的全身细胞或由内淋巴囊内所含的驻留细胞表达。在动物模型中，tnf-α作为适应性(特异性)免疫响应的一部分被释放。当将抗原注射到小鼠的内耳中时，il-1β和tnf-α均被表达并且发生剧烈的免疫响应。然而，当经由脑脊液将抗原引入内耳而不对内耳造成创伤时，仅表达tnf-α并且免疫响应为最低程度的(satoh,j.assoc.res.otolaryngol.(2003),4,139-147)。重要的是，孤立的耳蜗创伤也会导致最低程度的免疫响应。这些结果表明，免疫响应的非特异性组成部分和特异性组成部分两者在内耳中协调作用以实现最大响应。
[0161]
因此，如果耳蜗受到创伤并且注射了抗原(或者在自身免疫性疾病的情况下，患者具有针对内耳抗原的免疫细胞)，非特异性响应和特异性免疫响应两者被同时激活。这导致
同时产生il-1β以及tnf-α，其引起炎症水平的极大增加，而导致对内耳的显著损伤。动物模型中的后续实验确定，免疫介导的损伤中的重要步骤要求在特异性适应性免疫响应导致足够的炎症进而引起损伤之前，由非特异性先天免疫响应调节内耳。因此，在一些情况下，下调或阻断特异性免疫响应的剂防止在特异性免疫响应和非特异性免疫响应两者被同时激活时所观察到的过度免疫响应。
[0162]
耳鸣
[0163]
耳鸣被定义为在任何外部刺激的不存在下感知到声音。在一些情况下，耳鸣连续地或偶发地发生于一只或两只耳，并且最常被描述为振铃声。耳鸣最常用作其他疾病的诊断性症状。存在两种类型的耳鸣：客观的和主观的。前者是身体中产生的任何人均可听见的声音。后者是仅受影响的个体可听见的。研究估计，超过5000万美国人经历某种形式的耳鸣。在这5000万人中，约1200万人经历重度耳鸣。
[0164]
在某些情况下，耳鸣由耳结构(例如静纤毛)的损伤、一种或更多种分子受体的功能障碍和/或一种或更多种神经途径的功能障碍引起。在某些情况下，耳鸣由nmda受体的异常活性所导致的兴奋性毒性引起。在某些情况下，耳鸣由α9和/或α10乙酰胆碱受体的功能障碍引起。在某些情况下，耳鸣由前庭蜗神经的损伤引起。在某些实施方案中，神经递质再摄取的减少(例如，细胞外神经递质的增加)治疗和/或改善耳鸣的症状。在某些实施方案中，nk1受体的拮抗作用治疗和/或改善耳鸣的症状。在某些实施方案中，神经递质再摄取的减少和nk1受体的拮抗作用治疗和/或改善耳鸣的症状。
[0165]
存在若干种用于耳鸣的治疗。通过iv施用利多卡因减少或消除了约60％-80％的患者中与耳鸣相关的噪音。选择性神经递质再摄取抑制剂诸如去甲替林(nortriptyline)、舍曲林(sertraline)和帕罗西汀(paroxetine)也已经证明有抗耳鸣的效力。苯二氮卓类也被开处方用来治疗耳鸣。
[0166]
耳毒性
[0167]
耳毒性是指由毒素引起的听力损失。该听力损失是由于耳毛细胞、耳蜗和/或颅神经viii的创伤引起的。已知多种药物有耳毒性。耳毒性通常是剂量依赖的。耳毒性在停药后是永久性的或可逆的。
[0168]
已知的耳毒性药物包括但不限于氨基糖苷类抗生素(例如，庆大霉素和阿米卡星(amikacin))、大环内酯类抗生素的一些成员(例如，红霉素)、糖肽类抗生素的一些成员(例如，万古霉素)、水杨酸、尼古丁、一些化学治疗剂(例如，放线菌素、博来霉素、顺铂、卡铂和长春新碱)以及袢利尿剂家族药物的一些成员(例如，呋塞米(furosemide))。
[0169]
顺铂和氨基糖苷类抗生素诱导活性氧自由基(“ros”)的产生。ros通过破坏dna、多肽和/或脂质而直接损伤细胞。抗氧化剂通过防止ros的形成或在ros损伤细胞之前清除自由基来防止ros的损伤。顺铂和氨基糖苷类抗生素两者也被认为通过与内耳的血管纹中的黑色素结合来损伤耳。
[0170]
水杨酸由于其抑制多肽快蛋白的功能而被分类为耳毒性的。快蛋白通过控制氯化物和碳酸盐跨越外耳毛细胞质膜的交换而介导外耳毛细胞的运动性。快蛋白仅见于外耳毛细胞中，而未见于内耳毛细胞中。因此，在一些实施方案中，使用本文描述的受控释放的耳用组合物改善或减轻化学疗法包括但不限于顺铂治疗、氨基糖苷类或水杨酸施用或其他耳毒性剂的耳毒性作用。
[0171]
兴奋性毒性
[0172]
兴奋性毒性是指由谷氨酸和/或类似物质导致的神经元和/或耳毛细胞的死亡或损伤。
[0173]
谷氨酸是中枢神经系统中最丰富的兴奋性神经递质。突触前神经元在被刺激后释放谷氨酸。谷氨酸流经突触，与位于突触后神经元上的受体结合，并激活这些神经元。谷氨酸受体包括nmda、ampa和红藻氨酸受体。谷氨酸转运蛋白的任务是从突触中去除细胞外谷氨酸。某些事件(例如，缺血或中风)损伤转运蛋白。这导致过量的谷氨酸在突触中积累。突触中过量的谷氨酸导致谷氨酸受体的过度激活。
[0174]
谷氨酸和ampa的结合均激活ampa受体。ampa受体的某些同种型的激活导致位于神经元质膜中的离子通道打开。当该通道打开时，na
+
和ca
2+
离子流入神经元中，且k
+
离子流出神经元。
[0175]
谷氨酸或nmda连同共激动剂甘氨酸或d-丝氨酸的结合均激活nmda受体。nmda受体的激活导致位于神经元质膜中的离子通道打开。然而，这些通道被mg
2+
离子阻断。ampa受体的激活导致mg
2+
离子从离子通道排入突触中。当离子通道打开并且mg
2+
离子从离子通道排出时，na
+
和ca
2+
离子流入神经元中，且k
+
离子流出神经元。
[0176]
当nmda受体和ampa受体由于结合过量配体例如异常量的谷氨酸而被过度激活时，出现兴奋性毒性。这些受体的过度激活引起在其控制下的离子通道的过度打开。这允许异常高水平的ca
2+
和na
+
进入神经元。这些水平的ca
2+
和na
+
向神经元的流入导致神经元更频繁地被激发，引起自由基和炎性化合物在细胞内快速积聚。自由基最终损伤线粒体，耗尽细胞的能量储存。此外，过量水平的ca
2+
和na
+
离子激活过量水平的酶，包括但不限于磷脂酶、内切核酸酶和蛋白酶。这些酶的过度活化导致细胞骨架、质膜、线粒体和感觉神经元dna的损伤。
[0177]
内淋巴积水
[0178]
内淋巴积水是指内耳的内淋巴系统内的液压增加。内淋巴和外淋巴由含有多个神经的薄膜隔开。压力的波动压迫膜以及膜容纳的神经。如果压力足够大，膜中形成破裂。这引起流体的混合，导致去极化阻滞和功能的瞬时丧失。前庭神经激发率的变化常导致眩晕。此外，在一些情况下，柯蒂氏器官受到影响。基底膜以及内毛细胞和外毛细胞的变形导致听力损失和/或耳鸣。
[0179]
病因包括代谢紊乱、激素失衡、自身免疫性疾病，以及病毒、细菌或真菌感染。症状包括听力损失、眩晕、耳鸣和耳闷胀。在一些情况下，还存在眼球震颤。治疗包括全身施用苯二氮卓类、利尿剂(用于降低流体压力)、皮质类固醇和/或抗细菌剂、抗病毒剂或抗真菌剂。
[0180]
迷路炎
[0181]
迷路炎是包含内耳前庭系统的耳迷路的炎症。病因包括细菌、病毒和真菌感染。在一些情况下，迷路炎还由头部受伤或变态反应引起。迷路炎的症状包括难以维持平衡、头晕、眩晕、耳鸣和听力损失。在一些情况下，恢复需要一周至六周；然而，慢性症状会存在多年。
[0182]
存在若干种用于迷路炎的治疗。通常开出丙氯拉嗪(prochlorperazine)作为止吐药。已表明5-羟色胺再摄取抑制剂刺激内耳中的新神经生长。此外，如果病因是细菌感染，则开出采用抗生素的治疗，并且如果状况由病毒感染引起，则建议采用皮质类固醇和抗病
毒剂的治疗。
[0183]
拉姆齐亨特综合征(带状疱疹感染)
[0184]
拉姆齐亨特综合征由听神经的带状疱疹感染引起。该感染引起严重的耳痛、听力损失、眩晕，以及外耳上、耳道中以及由神经支配的面部或颈部皮肤上的水疱。在一些情况下，如果面神经由于肿胀而受压迫，则面部肌肉也变得麻痹。听力损失是暂时性或永久性的，而眩晕症状通常持续若干天至若干周。
[0185]
拉姆齐亨特综合征的治疗包括施用抗病毒剂，包括阿昔洛韦(acyclovir)。其他抗病毒剂包括泛昔洛韦(famciclovir)和伐昔洛韦(valacyclovir)。还使用抗病毒疗法和皮质类固醇疗法的组合来改善带状疱疹感染。还施用镇痛药或麻醉剂以减轻疼痛，并且施用地西泮或其他中枢神经系统剂以抑制眩晕。还使用辣椒素、利多卡因贴剂和神经阻滞剂。还对受压迫的面神经进行手术以减轻面部麻痹。
[0186]
前庭神经元炎
[0187]
前庭神经元炎或称前庭神经病是一种外周前庭系统的急性持续性功能障碍。据推理，前庭神经元炎由来自一个或两个前庭器官的传入神经元输入的破坏引起。这种破坏的来源包括病毒感染以及前庭神经和/或迷路的急性局部缺血。前庭神经元炎的特征在于突然的眩晕发作，表现为单次眩晕发作、一系列发作或在约数周内减小的持续状况。症状通常包括恶心、呕吐和既往上呼吸道感染，尽管通常不存在听觉症状。眩晕的第一次发作通常是严重的，导致眼球震颤，眼球震颤是一种特征在于眼睛不自主地向受影响的一侧颤动的状况。通常不会发生听力损失。
[0188]
在一些情况下，前庭神经元炎由前庭神经(连接内耳与脑的神经)的炎症引起，并且可能由病毒感染引起。前庭神经元炎的诊断通常包括使用眼震电图描记法(electronystamography)进行眼球震颤的测试，眼震电图描记法(electronystamography)是一种电子记录眼球运动的方法。还进行磁共振成像以确定是否有其他病因在眩晕症状中起作用。
[0189]
前庭神经元炎的治疗通常包括减轻状况的症状(主要是眩晕)直到状况自行消除。眩晕的治疗通常与梅尼埃病相同，并且任选地包括美克洛嗪、劳拉西泮、丙氯拉嗪或东莨菪碱。如果呕吐严重，则静脉内施用流体和电解质。如果及早检测到状况，也会给予皮质类固醇，诸如强的松(prednisilone)。
[0190]
在一些实施方案中，施用本文公开的组合物用于治疗前庭神经元炎。此外，在一些实施方案中，组合物与通常用于治疗状况的症状的其他剂，包括抗胆碱能剂、抗组胺剂、苯二氮卓类或类固醇一起施用。眩晕的治疗与梅尼埃病相同，并且包括美克洛嗪、劳拉西泮、丙氯拉嗪或东莨菪碱。如果呕吐严重，则还静脉内施用流体和电解质。
[0191]
在诊断前庭神经元炎时最重要的发现是自发性单向性水平性眼球震颤。其常伴有恶心，呕吐和眩晕。其通常不伴有听力损失或其他听觉症状。
[0192]
存在若干种用于前庭神经元炎的治疗。h1受体拮抗剂诸如茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、美克洛嗪和异丙嗪(promethazine)通过抗胆碱能作用减少前庭刺激并抑制迷路功能。苯二氮卓类诸如地西泮和劳拉西泮由于其对gabaa受体的作用，也被用于抑制前庭响应。还开出抗胆碱能剂，例如东莨菪碱。抗胆碱能剂通过抑制前庭小脑途径中的传导而起作用。最后，开出皮质类固醇(即，强的松)以改善前庭
神经和相关器官的炎症。
[0193]
微血管压迫综合征
[0194]
微血管压迫综合征(mcs)也称为“血管压迫”或“神经血管压迫”，是一种特征在于眩晕和耳鸣的病症。微血管压迫综合征(mcs)由血管对颅神经viii的刺激引起。在患有mcs的受试者中发现的其他症状包括但不限于严重的运动不耐受和神经痛如“快速旋转(quick spin)”。用卡马西平(carbamazepine)、和巴氯芬(baclofen)治疗mcs。在一些情况下，还用手术治疗mcs。
[0195]
听神经肿瘤
[0196]
听神经肿瘤(包括听神经瘤、听神经鞘瘤、前庭神经鞘瘤和第八神经肿瘤)是源自施万细胞(缠绕在神经周围的细胞)的肿瘤。听神经肿瘤占源自颅骨的所有肿瘤的约7％-8％，并且通常与患者中神经纤维瘤病的诊断相关。根据肿瘤的位置，一些症状包括听力损失、耳鸣、头晕和失去平衡。在一些情况下，随着肿瘤变大而压迫面神经或三叉神经，影响脑与口、眼或颌之间的连接，会发展出其他更严重的症状。通过显微外科手术或立体定向放射外科手术技术，包括分次立体定向放射疗法，去除较小的肿瘤。用包括长春新碱、阿霉素、环磷酰胺和咪唑甲酰胺在内的化学治疗剂治疗恶性神经鞘瘤。
[0197]
听神经病
[0198]
听神经病(an)也称为听神经病/听同步不良(an/ad)或听神经病谱系障碍(ansd)。听神经病描述这样的听力损失，其中耳蜗内的外毛细胞存在并且起作用，但听觉信息并不正确地传递到听神经和脑。
[0199]
良性阵发性位置性眩晕
[0200]
良性阵发性位置性眩晕由自由浮动的碳酸钙晶体(耳石)从椭圆囊移动到半规管之一，最常移动到后半规管所引起。头的运动引起耳石的移动，导致异常的内淋巴移位和由此引起的眩晕感。眩晕的发作通常持续约一分钟，并且很少伴有其他听觉症状。
[0201]
耳癌
[0202]
尽管病因未知，但耳癌通常与长期和未治疗的耳炎有关，表明至少在一些情况下，慢性炎症与癌症的发展之间存在联系。在一些情况下，耳中的肿瘤是良性或恶性的，并且它们存在于外耳、中耳或内耳中。耳癌的症状包括耳漏、耳痛、听力损失、面部麻痹、耳鸣和眩晕。治疗选择是有限的，并包括手术、放射疗法、化学疗法及其组合。此外，使用另外的药剂治疗与癌症相关的症状或状况，包括在面部麻痹的情况下使用皮质类固醇，并且在存在耳炎的情况下使用抗微生物剂。
[0203]
常规细胞毒性剂的全身施用已被用于治疗耳癌，包括全身施用环磷酰胺(在chop化学疗法中)与放射疗法和甲氨蝶呤(methotrexate)联合，以及通过颈外动脉灌注甲氨蝶呤。然而，需要全身施用活性剂的这样的治疗具有本文讨论的相同缺点。即，需要相对高剂量的剂以在耳中达到必要的治疗剂量，这导致不期望的不良副作用增加。因此，在一些实施方案中，本文公开的组合物和制剂中活性剂的局部施用导致用较低的有效剂量治疗耳癌，并且副作用的发生率和/或严重程度降低。全身施用细胞毒性剂例如甲氨蝶呤、环磷酰胺和沙利度胺(thalidomide)用于治疗耳癌的典型副作用包括贫血、中性粒细胞减少症、瘀伤、恶心、皮炎、肝炎、肺纤维化、致畸性、周围神经病、疲劳、便秘、深静脉血栓形成、肺水肿、肺膨胀不全、吸入性肺炎、低血压、骨髓抑制、腹泻、皮肤和指甲变黑、脱发、头发颜色和质地变
化、嗜睡、出血性膀胱炎、上皮癌(carcinoma)、口腔溃疡和免疫力下降。
[0204]
在一些实施方案中，化合物具有抗炎性质并用于本文公开的制剂和组合物中以治疗包括aied在内的耳的炎性病症。
[0205]
尽管甲氨蝶呤、环磷酰胺和沙利度胺的全身施用目前用于治疗或正在被研究用于治疗耳部病症，诸如炎性耳部病症包括aied、梅尼埃病和白塞病以及耳癌，但是细胞毒性剂并非没有严重不良副作用的可能性。此外，在本文公开的实施方案中还考虑了证明有效力但由于安全考虑而在其他方面不可被批准的细胞毒性剂。在一些实施方案中，将活性剂局部施加至靶耳结构以治疗自身免疫性病症和/或炎性病症以及耳癌，导致全身治疗所经历的不良副作用的降低或消除。在一些实施方案中，本文考虑的活性剂的局部治疗降低了有效治疗靶向的病症所需的剂的量，这是例如由于内耳和/或中耳中的活性剂保留增加、由于内耳中的生物血液屏障的存在、或由于缺乏对中耳的足够全身性接近。
[0206]
在一些实施方案中，用于本文公开的组合物、制剂和方法的活性剂是活性剂的代谢物、盐、多晶型物、前药、类似物和衍生物。在一些实施方案中，活性剂是至少部分保留母体化合物的细胞毒性和抗炎性质的活性剂的代谢物、盐、多晶型物、前药、类似物和衍生物。
[0207]
中枢听觉处理障碍
[0208]
中枢听觉处理障碍(capd)也称为听觉处理障碍(apd)，是用于描述影响脑处理听觉信息的方式的多种病症的一般术语。患有capd的个体通常具有正常的外耳、中耳和内耳的结构和功能(外周听力)。然而，这些个体无法处理听觉信息，这导致难以识别和解释声音，尤其是来自说话的声音。中枢听觉处理障碍是发育性或获得性的，并且被认为是由中枢神经系统中的功能障碍引起的。
[0209]
胆脂瘤
[0210]
胆脂瘤是一种常见于中耳的过度增生性囊肿。胆脂瘤被分类为先天性或获得性的。获得性胆脂瘤由耳鼓缩回(原发性)和/或耳鼓撕裂(继发性)引起。
[0211]
最常见的原发性胆脂瘤由松弛部缩回到鼓室上隐窝中引起。随着松弛部继续缩回，鼓室上隐窝的侧壁被缓慢侵蚀。这在鼓室上隐窝的侧壁中产生缓慢扩张的缺陷。一种较不常见类型的原发性获得性胆脂瘤由鼓膜后部缩回到后中耳中引起。当鼓膜缩回时，鳞状上皮包裹镫骨并缩回鼓室窦中。继发性胆脂瘤由鼓膜损伤引起(例如，由中耳炎引起的穿孔；创伤；或手术诱导的损伤)。
[0212]
与生长的胆脂瘤相关的并发症包括破骨细胞的损伤，并且在一些情况下，包括将耳上部与脑隔开的薄骨层的劣化。破骨细胞的损伤由胆脂瘤扩张引起的对骨骼持续施加的压力引起。此外，存在于胆脂瘤的上皮中的多种细胞因子(例如，tnf-α、tgf-β1、tgf-β2、il-1和il-6)引起周围骨骼的进一步退化。
[0213]
患有胆脂瘤的患者通常表现出耳痛、听力损失、粘液脓性分泌物和/或头晕。体检确定了胆脂瘤的存在。在体检后鉴定的症状包括听小骨损伤，以及充满粘液性脓和肉芽组织的耳道。
[0214]
目前尚无用于胆脂瘤的有效药物疗法。由于胆脂瘤不具有血液供应，因此不能用全身抗生素进行治疗。局部施用抗生素通常无法治疗胆脂瘤。
[0215]
药物诱导的内耳损伤
[0216]
对耳的全部或一部分(例如，内耳)的损伤可能是由药物施用引起的，药物包括某
些抗生素、利尿剂(例如依他尼酸和呋塞米)、阿司匹林、阿司匹林样物质(例如水杨酸盐)和奎宁。肾功能受损加速了内耳器官的劣化，导致产生影响的药物及其代谢物的清除率降低。在一些情况下，这些药物会影响听力和平衡两者；然而，这些药物可能在更大程度上影响听力。
[0217]
例如，新霉素、卡那霉素、阿米卡星对听力的影响大于对平衡的影响。抗生素紫霉素、庆大霉素和妥布霉素影响听力和平衡两者。另一种常施用的抗生素链霉素诱导的眩晕多于听力损失，并且导致丹迪综合征(dandy's syndrome)，患有丹迪综合征在黑暗中行走变得困难，并且每移动一步都会产生环境移动的感觉。当服用非常高剂量的阿司匹林时，也会导致暂时性的听力损失和耳鸣，耳鸣是一种在没有外部声音的情况下感知到声音的状况。类似地，在一些情况下，奎宁、依他尼酸和呋塞米导致暂时性或永久性听力损失。
[0218]
遗传性病症
[0219]
在约20％的患有感觉神经性听力损失的患者中发现遗传性病症，包括scheibe综合征、mondini-michelle综合征、瓦登伯格综合征(waardenburg sydrom)、michel综合征、alexander耳畸形、器官距离过远(hypertelorism)、耶-兰综合征(jervell-lange nielsen syndrome)、雷夫叙姆综合征和厄舍尔综合征(usher syndrome)。在一些情况下，先天性耳畸形由膜性迷路、骨性迷路或这两者的发育缺陷引起。连同极重度听力损失和前庭功能异常一起，遗传性畸形还与包括复发性脑膜炎、脑脊液(csf)泄漏以及外淋巴瘘的发展在内的其他功能障碍有关。在遗传性病症患者中对慢性感染的治疗是必需的。
[0220]
中耳的炎性病症
[0221]
中耳炎(om)包括例如急性中耳炎(aom)、渗出性中耳炎(ome)和慢性中耳炎，是一种既感染成人又感染儿童的状况。om易感性是多因素和复杂的，包括环境因素、微生物因素和宿主因素。细菌感染占om病例的很大百分比，其中多于40％的病例归因于肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)感染。然而，在一些情况下，病毒原因以及其他微生物体也会导致om状况。
[0222]
无论病原体如何，在患有om的个体的流出介质中已观察到包括白细胞介素和tnf在内的细胞因子产生增加。il-1β、il-6和tnf-α是急性期细胞因子，促进感染病毒和细菌后的急性炎性响应。遗传研究通过证明tnf-αsnp(单核苷酸多态性)的发生与患有aom的儿科患者的om易感性增加以及与随后对于放置鼓膜穿刺管的需要的相关性来支持细胞因子与om之间的这种联系。在用肺炎球菌接种诱导的om的动物模型中，在om的早期发展阶段中，发现tnf-α和白细胞介素的水平增加，在接种后72小时，tnf-α水平稳定增加。此外，较高的tnf-α水平已经与多次鼓膜穿刺管放置的病史有关，表明tnf-α在慢性om病例中的作用。最后，已经表明tnf-α和白细胞介素的直接注射在豚鼠模型中诱导中耳炎症。这些研究支持细胞因子在中耳内的om的起源和维持中起到的作用。
[0223]
在一些情况下，由于om是由病毒、细菌或两者引起的，因此通常难以鉴定确切的病因，并因此难以确定最适当的治疗。中耳内的om的治疗选择包括用抗生素治疗，所述抗生素诸如阿莫西林、克拉维酸、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、头孢呋辛、克拉霉素和阿奇霉素以及其他头孢菌素类、大环内酯类、青霉素类或磺胺类。手术干预也是可得的，包括鼓膜切开术，鼓膜切开术是一种将鼓膜穿刺管插入穿过鼓膜并插入到患者的中耳内以排出流体并使外耳与中耳之间的压力平衡的手术。在一些情况下，还开出解热药和镇痛药，包括苯佐卡因、布洛
芬(ibuprofen)和对乙酰氨基酚，来治疗伴随的发热或疼痛效应。在实验性脂多糖(lps)诱导的om动物模型中，用tnf-α抑制剂预治疗已显示出抑制om的发展，表明在om或ome治疗中的作用。此外，这样的状况的治疗包括将tnf-α抑制剂与其他炎性响应介导物，包括血小板激活因子拮抗剂、一氧化氮合酶抑制剂和组胺拮抗剂联合使用。
[0224]
此外，其他耳部病症，包括梅尼埃病和非突发性听力损失或噪音诱导的听力损失具有炎性响应方面或与自身免疫性状况关系不大。也明确考虑了这些病症受益于本文公开的耳用制剂，并因此在所公开的实施方案的范围内。
[0225]
听觉过敏
[0226]
听觉过敏是一种特征在于对声音的某些频率和音量范围的敏感性增加(对通常的环境声音的耐受性剧烈下降)的状况。在一些情况下，听觉过敏逐渐发生，而在其他情况下，听觉过敏突然发生。患有严重听觉过敏的人难以忍受日常声音，其中这些声音中的一些对于患病者而言似乎是令人不快的或痛苦的喧闹声，但对其他人则不是。
[0227]
外耳的炎性病症
[0228]
外耳炎(oe)也称为游泳耳，是外耳的炎症和/或感染。oe通常由外耳中的细菌引起，所述细菌在耳道的皮肤损伤后产生感染。引起oe的原发性细菌病原体是铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)和金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)，但该状况也与许多其他革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌菌株的存在有关。oe有时也由外耳中的真菌感染，包括白色念珠菌(candida albicans)和曲霉菌(aspergillus)引起。oe的症状包括耳痛、肿胀和耳漏。如果状况进展明显，则oe因肿胀和分泌而引起暂时的传导性听力损失。
[0229]
oe的治疗包括从耳道消除引起恶化的病原体和减轻炎症，这通常通过施用抗微生物剂(例如抗细菌剂和抗真菌剂)与抗炎剂(例如类固醇)的组合来完成。用于治疗oe的典型抗细菌剂包括氨基糖苷类(例如，新霉素、庆大霉素和妥布霉素)、多粘菌素类(例如，多粘菌素b)、氟喹诺酮(fluoroquinolone)(例如，氧氟沙星(ofloxacin)和环丙沙星(ciprofloxacin))、头孢菌素类(例如，头孢呋辛(cefuroxime)、头孢克洛(ceflacor)、头孢丙烯(cefprozil)、氯碳头孢(loracarbef)、头孢地尼(cefindir)、头孢克肟(cefixime)、头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、头孢布烯(ceftibuten)和头孢曲松(ceftriaxone))、青霉素类(例如，阿莫西林、阿莫西林-克拉维酸盐和青霉素酶耐受性青霉素)及其组合。用于治疗oe的典型抗真菌剂包括克霉唑(clotrimazole)、硫柳汞(thimerosal)、乙酸间苯甲酯、托萘酯、伊曲康唑(itraconazole)及其组合。还将乙酸单独以及与其他剂联合施用至耳，以治疗细菌和真菌感染。滴耳剂通常用作用于施用活性剂的媒介物。在耳肿胀已经显著进展并且滴耳剂不能显著渗入耳道中的情况下，将条芯插入耳道中以促进治疗溶液的渗透。在广泛的软组织肿胀延伸至面部和颈部的情况下还施用口服抗生素。当oe的疼痛极其严重以至于干扰正常活动例如睡眠时，给予止痛药诸如局部镇痛药或口服麻醉剂，直至潜在的炎症和感染减轻。
[0230]
值得注意的是，一些类型的局部滴耳剂，诸如含有新霉素的滴耳剂，对于在耳道中使用是安全且有效的，但对中耳有刺激性并且甚至有耳毒性，这引发了以下担忧：除非已知鼓膜是完整的，否则不应使用这样的局部制剂。在一些实施方案中，使用本文公开的制剂治疗oe允许使用可能损伤中耳的活性剂，甚至当鼓膜不完整时也是如此。具体地，在一些情况下，本文公开的受控释放制剂以改善的保留时间局部施加于外耳中，因此消除了活性剂将
从耳道泄漏到中耳内的担忧。此外，当使用耳毒性剂诸如新霉素时，任选地添加耳保护剂。
[0231]
在一些实施方案中，用本文公开的组合物，诸如高度粘性和/或粘膜粘附制剂治疗严重oe，还避免了长期使用耳条芯的需要。具体地，在一些实施方案中，本文公开的组合物由于制剂技术在耳道中具有增加的保留时间，因此消除了对维持其存在于外耳中的装置的需要。在一些实施方案中，用针头或滴耳器将制剂施加于外耳中，并且活性剂在不借助耳条芯的情况下维持在炎症部位。
[0232]
在一些实施方案中，用本文公开的耳用制剂治疗oe包括治疗肉芽性鼓膜炎，肉芽性鼓膜炎是一种特征在于鼓膜紧张部的慢性炎症的特定形式的oe。鼓膜的外上皮和下面的纤维层被增生的肉芽组织代替。主要症状是恶臭的耳漏。多种细菌和真菌引起该状况，包括变形杆菌属(proteus)和假单胞菌属(psuedomonas)的种。因此，在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂可用于治疗肉芽性鼓膜炎。
[0233]
在一些实施方案中，用本文公开的耳用制剂治疗oe包括治疗慢性狭窄性外耳炎。慢性狭窄性外耳炎的特征在于通常由细菌或真菌引起的反复感染。主要症状是耳道中的瘙痒、耳漏和慢性肿胀。本文公开的耳用剂制剂可用于治疗慢性狭窄性外耳炎。
[0234]
在一些实施方案中，用本文公开的耳用制剂治疗oe包括治疗恶性或坏死性外耳炎(一种涉及颞骨和相邻骨的感染)。恶性外耳炎通常是外耳炎的并发症。恶性外耳炎主要发生在患有免疫力受损的人中，特别是患有糖尿病的老年人中。恶性外耳炎通常由细菌铜绿假单胞菌引起。治疗通常包括免疫抑制的矫正(在可能时)，连同抗细菌疗法和止痛药。因此，在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂可用于治疗恶性或坏死性外耳炎。
[0235]
中耳炎(om)，包括例如，急性中耳炎(aom)、慢性中耳炎、渗出性中耳炎(ome)、分泌性中耳炎和慢性分泌性中耳炎，是一种既感染成人又感染儿童的状况。om易感性是多因素和复杂的，包括环境因素、微生物因素和宿主因素。细菌感染占om病例的很大百分比，其中多于40％的病例归因于肺炎链球菌感染。然而，在一些情况下，病毒以及其他微生物也导致om状况。
[0236]
在一些情况下，由于om是由病毒、细菌或两者引起的，因此通常难以鉴定确切的原因，并因此难以确定最适当的治疗。用于om的治疗选择包括抗生素，诸如青霉素类(例如，阿莫西林和阿莫西林-克拉维酸盐)、克拉维酸、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、头孢菌素类(例如，头孢呋辛、头孢克洛、头孢丙烯、氯碳头孢、头孢地尼、头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢布烯和头孢曲松)、大环内酯类和氮杂内酯类(azalides)(例如，红霉素、克拉霉素和阿奇霉素)、磺胺类及其组合。手术干预也是可得的，包括鼓膜切开术，鼓膜切开术是一种将鼓膜穿刺管插入穿过鼓膜并插入到患者的中耳内以排出流体并使外耳与中耳之间的压力平衡的手术。还开出解热药和镇痛药，包括苯佐卡因、布洛芬和对乙酰氨基酚，来治疗伴随的发热或疼痛效应。
[0237]
无论病原体如何，在患有om的个体的流出介质中已观察到包括白细胞介素和tnf在内的细胞因子产生增加。il-1β、il-6和tnf-α是急性期细胞因子，促进感染病毒和细菌后的急性炎性响应。此外，较高的tnf-α水平已经与多次鼓膜穿刺管放置的病史有关，表明tnf-α在慢性om病例中的作用。最后，已经表明tnf-α和白细胞介素的直接注射在豚鼠模型中诱导中耳炎症。这些研究支持细胞因子在中耳内的om的起源和维持中起到的作用。因此，om的治疗包括使用抗微生物剂连同抗炎剂以消除病原体并治疗炎症的症状。这样的治疗包括使用类固醇、tnf-α抑制剂、血小板激活因子拮抗剂、一氧化氮合酶抑制剂、组胺拮抗剂及
其组合。
[0238]
乳突炎是乳突的感染，乳突是颞骨的耳后部分。乳突炎通常由未治疗的急性中耳炎引起。乳突炎是急性或慢性的。症状包括乳突区域的疼痛、肿胀和压痛，以及耳痛、红斑和耳漏。乳突炎通常因细菌从中耳扩散到乳突气房而发生，在乳突气房中炎症导致对骨性结构的损伤。最常见的细菌病原体是肺炎链球菌、酿脓链球菌(streptococcus pyogenes)、金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性杆菌。因此，在一些实施方案中，包含对细菌有效的剂的本文公开的耳用剂制剂可用于治疗乳突炎，包括急性乳突炎和慢性乳突炎。
[0239]
大疱性鼓膜炎是由包括支原体(mycoplasma)细菌在内的多种细菌和病毒引起的鼓膜感染。感染导致鼓膜和附近耳道的炎症，并导致耳鼓膜上形成水疱。大疱性鼓膜炎的主要症状是疼痛，疼痛通过施用镇痛药来减轻。在一些实施方案中，包含抗细菌剂和抗病毒剂的本文公开的抗微生物制剂可用于治疗大疱性鼓膜炎。
[0240]
咽鼓管卡他或称咽鼓管炎由咽鼓管的炎症和肿胀引起，其导致卡他的积聚。在一些实施方案中，本文公开的抗微生物制剂可用于治疗咽鼓管炎。
[0241]
迷路炎，例如浆液性迷路炎，是内耳的炎症，涉及容纳前庭系统的一个或更多个迷路。主要症状是眩晕，但该状况的特征还在于听力损失、耳鸣和眼球震颤。迷路炎可以是急性的，持续一周至六周并伴有严重的眩晕和呕吐，或可以是慢性的，症状持续数月或甚至数年。迷路炎通常由病毒或细菌感染引起。在一些实施方案中，包含抗细菌剂和抗病毒剂的本文公开的抗微生物制剂可用于治疗迷路炎。
[0242]
面神经炎是神经炎的一种形式，是一种影响面神经的周围神经系统炎症。该状况的主要症状是麻刺感和灼烧感，以及受影响神经中的刺痛。在严重的病例中，附近的肌肉存在麻木、感觉丧失和麻痹。该状况通常由带状疱疹或单纯疱疹病毒感染引起，但也已与细菌感染例如麻风病有关。在一些实施方案中，包含抗细菌剂和抗病毒剂的本文公开的抗微生物制剂可用于治疗面神经神经炎。
[0243]
在一些实施方案中，本文公开的抗微生物制剂还可用于治疗颞骨放射性骨坏死。
[0244]
晕动病
[0245]
晕动病也称为运动病(motion sickness)，是视觉感知运动与前庭系统感受运动之间存在断开的一种状况。头晕、疲劳和恶心是晕动病最常见的症状。茶苯海明、桂利嗪和美克洛嗪都是用于晕动病的全身治疗。此外，已证明苯二氮卓类和抗组胺剂在治疗晕动病中有效力。
[0246]
登陆不适症
[0247]
登陆不适症是一种通常在持续运动事件例如乘船、汽车出行或乘坐飞机之后发生的状况。登陆不适症的特征在于持续的运动感、难以维持平衡、疲劳和认知受损。症状还包括头晕、头痛、听觉过敏和/或耳鸣。症状通常持续超过一个月。治疗包括苯二氮卓类、利尿剂、钠通道阻断剂和三环抗抑郁药。
[0248]
引起耳蜗前庭病症的其他微生物感染
[0249]
已知其他微生物感染引起耳蜗前庭病症，包括听力损失。这样的感染包括风疹、巨细胞病毒、单核细胞增多症、水痘带状疱疹(水痘)、肺炎、疏螺旋体属(borrelia)细菌的种的感染(莱姆病)和某些真菌感染。因此，在一些实施方案中，本文公开的受控释放的抗微生物剂制剂还用于局部治疗耳中的这些感染。
[0250]
由自由基引起的耳部病症
[0251]
自由基是高度反应性的原子、分子或离子，其反应性由不成对电子的存在引起。由于分子氧的连续还原，形成活性氧自由基(“ros”)。感兴趣的活性氧自由基(“ros”)的实例包括但不限于超氧化物、过氧化氢和羟基自由基。ros作为atp产生的副产物天然产生。在一些情况下，ros还从顺铂和氨基糖苷类的使用得来。此外，由声创伤导致的对静纤毛的压力导致耳毛细胞产生ros。
[0252]
在一些情况下，ros通过损伤核dna和线粒体dna直接损伤细胞。对前者的损伤导致损害听觉细胞功能和/或细胞凋亡的突变。对后者的损伤通常引起能量产生减少和ros产生增加，这两者都导致细胞功能受损或细胞凋亡。此外，ros还通过氧化构成脂质的多不饱和脂肪酸、氧化构成蛋白质的氨基酸和氧化对酶的活性必需的辅因子来损伤或杀伤细胞。抗氧化剂通过防止ros的形成或在ros损伤细胞之前清除ros来改善由ros引起的损伤。
[0253]
ros对线粒体的损伤常见于听力损失，尤其是由于衰老导致的听力损失。atp的损失与内耳中神经功能的损失相关。其还导致内耳的生理变化。此外，对线粒体的损伤通常引起内耳细胞的细胞降解率和细胞凋亡增加。由于维持内耳中流体的离子平衡所需的巨大能量需求，血管纹的细胞是代谢最活跃的。因此，由于线粒体的破坏，血管纹的细胞最常受到损伤或杀伤。
[0254]
耳硬化
[0255]
耳硬化是中耳内的骨骼的异常生长，阻止了耳内的结构转导振动，而导致了听力损失。耳硬化通常影响听小骨，特别是位于卵圆窗中的通向耳蜗的入口处的镫骨。异常的骨骼生长将镫骨固定在卵圆窗上，阻止传递声音的波被传送至耳蜗。耳硬化引起感觉神经性听力损失，即神经纤维或听觉毛细胞受损，或传导性听力损失。
[0256]
在一些情况下，耳硬化的治疗包括手术去除固定的镫骨，称为镫骨切除术。在一些情况下，还使用氟化物治疗，这将不会逆转听力损失，但会减缓耳硬化的发展。
[0257]
老年性平衡障碍
[0258]
老年性平衡障碍也称为衰老性不平衡(disequilibrium of aging)，是一种其中受影响的个体具有广泛性不平衡但不具有旋转性眩晕的病症。广泛性不平衡通常在行走期间注意到。
[0259]
体位性眩晕
[0260]
体位性眩晕也称为位置性眩晕，特征在于由某些头部位置触发的突发性剧烈眩晕。这种状况由内耳的物理损伤、中耳炎、耳部手术或通往内耳的动脉阻塞而引起的半规管受损引起。
[0261]
患有体位性眩晕的患者中的眩晕发作通常发展于人们单侧耳朵向下躺时或者将头向后倾斜以仰望时。眩晕伴有眼球震颤。在严重的体位性眩晕病例中，通往受影响的半规管的前庭神经被切断。眩晕的治疗通常与梅尼埃病相同，并且包括美克洛嗪、劳拉西泮、丙氯拉嗪或东莨菪碱。如果呕吐严重，则静脉内施用流体和电解质。
[0262]
复发性前庭病
[0263]
复发性前庭病是一种受试者经历多次严重的眩晕发作的状况。眩晕发作持续数分钟或数小时。与梅尼埃病不同，复发性前庭病不伴有听力损失。在一些情况下，复发性前庭病发展成梅尼埃病或良性阵发性位置性眩晕。治疗类似于对梅尼埃病的治疗。
[0264]
梅毒感染
[0265]
梅毒感染还导致先天性产前听力损失，在美国每10万名活产婴儿中的约11.2例受影响，以及在成人也出现突发性听力损失。梅毒是一种由螺旋体梅毒螺旋体(treponema pallidum)引起的性病，在其二期和三期由于膜性迷路炎引起听觉和前庭病症，并且继发性地包括脑膜炎。
[0266]
获得性梅毒和先天性梅毒两者均引起耳部病症。由梅毒引起的耳蜗前庭病症的症状通常类似于其他耳部病症(诸如aied和梅尼埃病)的那些症状，且包括耳鸣、耳聋、眩晕、不适、咽喉痛、头痛和皮疹。在一些情况下，梅毒感染导致先天性产前听力损失，在美国每10万名活产婴儿中的约11.2例受影响，以及在成人也出现突发性听力损失。
[0267]
用类固醇和包括青霉素(例如苄星青霉素g(bicillin))在内的抗生素的治疗对于根除螺旋体生物体有效。然而，即使从身体的其他部位根除后，密螺旋体(treponema)仍残留在耳蜗和前庭内淋巴中。因此，用青霉素长期治疗是必要的，以实现从内淋巴液根除螺旋体生物体。
[0268]
耳梅毒(呈现出耳部症状的梅毒)的治疗通常包括类固醇(例如，强的松)和抗细菌剂(例如，苄星青霉素g(bicillin)、青霉素g普鲁卡因、多西环素、四环素、头孢曲松、阿奇霉素)的组合。这样的治疗对于根除螺旋体生物体有效。然而，即使从身体的其他部位根除后，密螺旋体仍残留在耳蜗和前庭内淋巴中。因此，用青霉素长期治疗是必要的，以实现从内淋巴液完全根除螺旋体生物体。此外，在严重或晚期梅毒病例的情况下，将尿酸促排药物诸如丙磺舒(probenecid)与抗细菌剂一起施用以增加其效力。
[0269]
颞骨骨折
[0270]
颞骨包含耳道的一部分、中耳和内耳，在颅骨受到打击或其他伤害时会发生骨折。耳朵出血或片状瘀伤是颞骨骨折的症状，且需要计算机断层成像(ct)扫描以进行准确诊断。颞骨骨折使耳鼓膜破裂，引起面部麻痹和感觉神经性听力损失。
[0271]
经检测的颞骨骨折的治疗包括防止脑膜炎或脑组织感染的抗生素方案。此外，进行手术以减轻由于肿胀或感染引起的对面神经的任何后续压力。
[0272]
颞下颌关节病
[0273]
一些证据表明颞下颌关节病(tmd)与内耳病症之间存在关联。解剖学研究证明可能涉及三叉神经，其中已表明血管系统的三叉神经支配控制耳蜗和前庭迷路功能。此外，在一些情况下，三叉神经gasser神经节的眼纤维通过基底和小脑前下动脉向耳蜗的突出在对代谢压力(例如强烈噪音)的快速血管舒张响应的血管紧张度中起重要作用。内耳疾病和症状诸如突发性听力损失、眩晕和耳鸣源自由于三叉神经节中存在异常活动(例如来自偏头痛或者源自由tmd产生的慢性或深度疼痛的中枢兴奋作用)而导致的耳蜗血流减少。
[0274]
类似地，其他研究人员已经发现，三叉神经节也支配耳蜗腹侧核和上橄榄体，它们干扰通向听觉皮层的听觉途径，其中在tmd病例中发生来自眼部和下颌三叉神经外周神经支配的恒定外周躯体信号。这些经由中枢神经系统的体感和听觉系统相互作用解释了在耳、鼻或喉咙中没有现存疾病的情况下的耳部症状。
[0275]
因此，tmd中的强有力的肌肉收缩引发神经学和听觉和平衡功能的调节。例如，听觉和前庭调节由于高渗性和肌肉痉挛而发生，这转而刺激了通过肌肉捕获影响内耳功能的神经和血管。受影响的神经或肌肉收缩的缓解用于缓解听觉或前庭症状。因此，包括巴比妥
酸盐类或地西泮在内的药物缓解了tmd患者中的听觉或前庭功能障碍。
[0276]
椭圆囊功能障碍
[0277]
椭圆囊是见于前庭迷路的两个耳石器官之一。椭圆囊响应于重力和沿水平面的线性加速度两者。椭圆囊功能障碍是由于椭圆囊损伤引起的病症。椭圆囊功能障碍的特征通常在于受试者感知到倾斜或不平衡。
[0278]
眩晕
[0279]
眩晕被描述为在身体静止时旋转或摇摆的感觉。存在两种类型的眩晕。主观眩晕是身体移动的错误感觉。客观眩晕是人的周围物体在移动的感知。其常伴有恶心、呕吐和难以维持平衡。
[0280]
虽然不希望受任一种理论束缚，但推测眩晕由流体在内淋巴中过度积累引起。这种流体不平衡引起内耳的细胞上的压力增加，导致运动的感觉。眩晕最常见的病因是良性阵发性位置性眩晕或称bppv。在一些情况下，眩晕由头受伤或血压的突然改变引起。眩晕是包括上半规管裂综合征在内的若干种疾病的诊断性症状。
[0281]
局部耳施用
[0282]
本文还提供了用于将治疗剂(耳用剂)局部递送至外耳、中耳和/或内耳结构的方法、制剂和组合物。在一些实施方案中，治疗剂(耳用剂)的局部递送克服了全身递送的毒性和伴随的副作用。在一些实施方案中，进入前庭和耳蜗器官是穿过中耳且包括圆窗膜、卵圆窗/镫骨足板、环状韧带以及穿过耳囊/颞骨的。
[0283]
在某些实施方案中，本文提供了与靶听觉表面(例如，圆窗)保持延长的时间段的接触的耳用制剂和组合物。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物还包含允许耳用制剂粘附至耳粘膜表面的粘膜粘附剂。在一些情况下，本文描述的制剂和组合物避免由于活性剂经由咽鼓管的引流或渗漏而导致的治疗益处的减少。
[0284]
在一些实施方案中，外耳、中耳和/或内耳的局部治疗提供了对先前不期望的治疗剂的使用，包括具有不良pk谱、不良摄取、低的全身释放和/或毒性问题的剂。在一些实施方案中，耳用剂制剂和组合物的局部靶向降低了先前表征为毒性或无效的治疗剂(耳用活性剂)的不良作用的风险。因此，在本文描述的实施方案的范围内还考虑了由于治疗剂(耳用剂)的副作用或无效性而先前已被从业者拒绝的活性剂和/或剂的使用。
[0285]
在一些实施方案中，特异性靶向外耳、中耳和/或内耳结构避免了通常与全身治疗相关的不良副作用。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物是受控释放治疗剂制剂和组合物，通过向患有耳部病症的个体或患者提供恒定、可变和/或延长的治疗剂(耳用剂)的来源来治疗耳部病症，从而降低或消除治疗的可变性。因此，本文公开的一种实施方案提供了一种制剂或组合物，该制剂或组合物使至少一种治疗剂(耳用剂)能够以可变或恒定速率以治疗有效剂量释放，从而确保至少一种治疗剂(耳用剂)的持续释放。在一些实施方案中，本文公开的治疗剂(耳用剂)作为立即释放制剂或组合物施用。在其他实施方案中，治疗剂(耳用剂)作为受控释放制剂施用，持续地或以脉冲方式或两者的变化方式释放。在仍其他实施方案中，治疗剂(耳用剂)制剂或组合物作为立即释放制剂或组合物和受控释放制剂或组合物两者施用，持续地或以脉冲方式或两者的变化方式释放。释放任选地取决于环境或生理条件，例如外部离子环境(参见，例如，释放系统，johnson&johnson)。
[0286]
此外，本文包括的耳用组合物或制剂还任选地包括载体、佐剂，诸如防腐剂、稳定
剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。这样的载体、佐剂和其他赋形剂与外耳、中耳和/或内耳中的环境相容。因此，特别考虑了缺乏耳毒性或耳毒性最小的载体、佐剂和赋形剂，以便允许在靶向的区或区域中在具有最小副作用的情况下有效治疗本文考虑的耳部病症。为了防止耳毒性，本文公开的耳用组合物或制剂任选地靶向外耳、中耳和/或内耳的不同区域，包括但不限于鼓室、前庭骨性和膜性迷路、耳蜗骨性和膜性迷路以及位于内耳内的其他解剖结构或生理结构。
[0287]
治疗
[0288]
本文提供了适于治疗本文描述的任何耳部状况、疾病或紊乱(例如，外耳、中耳和/或内耳病症)的耳用制剂和组合物，包括向有相应需要的个体或患者施用本文描述的治疗剂(耳用剂)。本文描述的制剂和组合物适于治疗本文描述的任何疾病。在一些情况下，治疗是对慢性复发性疾病的长期治疗。在一些情况下，治疗是用于治疗本文描述的任何耳部疾病或紊乱的本文描述的耳用制剂的预防性施用。在一些情况下，预防性施用避免在疑似患有疾病的个体中或在遗传上易患耳部疾病或紊乱的个体中发生疾病。在一些情况下，治疗是预防性维持疗法。在一些情况下，预防性维持疗法避免疾病的复发。
[0289]
在一些情况下，本文描述的耳用制剂和组合物，由于其耳相容性和改善的无菌性，对于长期施用是安全的。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物具有非常低的耳毒性。
[0290]
在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供至少一天、至少三天、至少五天、至少一周、至少两周、至少三周、至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少四个月、至少五个月、至少六个月或至少一年的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供至少三天的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供至少五天的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供至少一周的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供至少两周的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供至少三周的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供至少一个月的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供至少两个月的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供至少三个月的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供至少四个月的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供至少五个月的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供至少六个月的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供至少一年的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。
[0291]
在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供约一天、约三天、约五天、约一周、约两周、约三周、约一个月、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月、约六个月或约一年的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供约三天的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案
中，本文描述的耳用制剂和组合物提供约五天的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供约一周的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供约两周的时间段的治疗剂的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供约三周的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供约一个月的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供约两个月的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供约三个月的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供约四个月的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供约五个月的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供约六个月的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物提供约一年的时间段的治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。
[0292]
在一方面，本文提供了用于治疗和/或预防与耳相关的疾病或状况的受控释放组合物和制剂。在一些情况下，这些与耳相关的疾病或状况包括与外耳、中耳和/或内耳相关的疾病或状况。
[0293]
在一些实施方案中，疾病或状况为耳瘙痒、外耳炎、耳痛、耳鸣、眩晕、耳闷胀、听力损失或其组合。
[0294]
其他耳部疾病或状况包括自身免疫性内耳病症(aied)、梅尼埃病、内淋巴积水、噪音诱导的听力损失(nihl)、感觉神经性听力损失(snl)、耳鸣、耳硬化、平衡障碍、眩晕等。在一些实施方案中，与耳相关的疾病或状况是梅尼埃病、感觉神经性听力损失、噪音诱导的听力损失、老年性耳聋(年龄相关听力损失)、自身免疫性耳病、耳鸣、耳毒性、兴奋性毒性、内淋巴积水、迷路炎、拉姆齐亨特综合征、前庭神经元炎、微血管压迫综合征、听觉过敏、老年性平衡障碍、中枢听觉处理障碍、听神经病或者耳蜗植入物性能改善。
[0295]
若干种耳部疾病或紊乱的病因学由以下组成：进行性听力损失的综合征，包括噪音诱导的听力损失和年龄相关听力损失，头晕、恶心、眼球震颤、眩晕、耳鸣、炎症、肿胀、感染和/或充血。这些紊乱有许多病因，诸如感染、暴露于噪音、损伤、炎症、肿瘤和/或对药物或其他化学剂的不良响应。听力和/或平衡受损的若干病因归因于炎症和/或自身免疫性病症和/或细胞因子介导的炎性响应。
[0296]
治疗剂
[0297]
在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物具有耳可接受的ph和容量摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物满足本文描述的严格无菌要求并且与内淋巴和/或外淋巴相容。与本文公开的制剂和组合物联合使用的药剂包括改善或减轻耳部病症的剂，所述耳部病症包括内耳病症及其伴随症状，包括但不限于听力损失、眼球震颤、眩晕、耳鸣、炎症、肿胀、感染和充血。耳部病症有许多病因并且包括感染、损伤、炎症、肿瘤和对药物或对本文公开的药剂有响应的其他化学剂的不良响应。在一些实施方案中，本文公开的耳用剂的药学活性代谢物、盐、多晶型物、前药、类似物和衍生物用于制剂中。
[0298]
对于一些实施方案，其中将制剂或组合物设计成使得活性成分具有有限的全身释放或不具有全身释放，还任选地使用产生全身毒性(例如，肝毒性)或具有不良pk特性(例如短的半衰期)的治疗剂。因此，在一些实施方案中，这样的治疗剂是有用的：先前已经例如通过肝处理后形成的毒性代谢物，药物在特定器官、组织或系统中的毒性，通过实现效力所需的高水平，通过不能经全身途径释放，或通过不良pk特性，表明在全身施加期间为毒性、有害或无效的。考虑将本文公开的制剂和组合物直接靶向需要治疗的耳结构；例如，考虑的一种实施方案是将本文公开的耳用制剂直接施加到内耳的圆窗膜或蜗窗嵴上，允许直接接近并治疗内耳或内耳组成部分。在其他实施方案中，将本文公开的耳用制剂和组合物直接施加至卵圆窗。在又其他实施方案中，通过直接微注射到内耳中，例如通过耳蜗微灌注获得直接接近。这样的实施方案还任选地包括药物递送装置，其中该药物递送装置通过使用针头和注射器、泵、微注射装置、海绵状材料或其任何组合递送耳用制剂。
[0299]
在仍其他实施方案中，本文描述的任何耳用制剂或组合物的施加通过对鼓室内膜穿刺并将耳用剂制剂直接施加至受影响的中耳结构(包括鼓室壁或听小骨)来靶向中耳。在一些实施方案中，本文公开的耳用活性剂制剂和组合物限定于靶向的中耳结构，并且将不会损失，例如，通过经由咽鼓管或刺穿的鼓膜的扩散或渗漏而损失。在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂和组合物以任何合适的方式递送至外耳，包括通过棉签、注射或滴耳剂。此外，在其他实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物通过用针头和注射器、泵、微注射装置、海绵状材料或其任何组合施加而靶向外耳的特定区域。例如，在治疗外耳炎的情况下，本文公开的抗微生物剂制剂直接递送至耳道，制剂被保留在耳道，从而降低活性剂从靶耳结构通过排出或渗漏的损失。
[0300]
生长因子
[0301]
考虑与本文公开的制剂一起使用的是调节耳的神经元和/或毛细胞的退化、促进耳的神经元和/或毛细胞存活和/或生长的剂，以及用于治疗或改善由于内耳中的毛被破坏、发育不良、功能障碍、受损、脆弱或缺失而引起的听力损失或下降的剂。因此，一些实施方案包括使用促进神经元和耳毛细胞存活和/或促进神经元和耳毛细胞生长的剂。在一些实施方案中，促进耳毛细胞存活的剂是生长因子。在一些实施方案中，生长因子是神经营养物。在某些情况下，神经营养物是防止细胞启动凋亡、修复受损神经元和耳毛细胞，和/或诱导祖细胞的分化的生长因子。在一些实施方案中，生长因子是脑源性神经营养因子(bdnf)、睫状神经营养因子(cntf)、神经胶质细胞系源性神经营养因子(gdnf)、神经营养蛋白-3、神经营养蛋白-4和/或其组合。在一些实施方案中，生长因子是脑源性神经营养因子(bdnf)。在一些实施方案中，生长因子是睫状神经营养因子(cntf)。在一些实施方案中，生长因子是神经胶质细胞系源性神经营养因子(gdnf)。在一些实施方案中，生长因子是神经营养蛋白-3。在一些实施方案中，生长因子是神经营养蛋白-4。在一些实施方案中，生长因子是成纤维细胞生长因子(fgf)、胰岛素样生长因子(igf)、表皮生长因子(egf)、血小板源性生长因子(pgf)和/或其激动剂。在一些实施方案中，生长因子是成纤维细胞生长因子(fgf)受体、胰岛素样生长因子(igf)受体、表皮生长因子(egf)受体和/或血小板源性生长因子的激动剂。在一些实施方案中，生长因子是肝细胞生长因子。
[0302]
在一些实施方案中，生长因子是表皮生长因子(egf)。在一些实施方案中，egf是调蛋白(hrg)。在某些情况下，hrg刺激椭圆囊感觉上皮的增殖。在某些情况下，hrg结合受体见
于前庭和听觉感觉上皮。
[0303]
在一些实施方案中，生长因子是胰岛素样生长因子(igf)。在一些实施方案中，igf是igf-1。在一些实施方案中，igf-1是美卡舍明(mecasermin)。在某些情况下，igf-1减弱由暴露于氨基糖苷类诱导的损伤。在某些情况下，igf-1刺激耳蜗神经节细胞的分化和/或成熟。
[0304]
在一些实施方案中，fgf受体激动剂是fgf-2。在一些实施方案中，igf受体激动剂是igf-1。fgf和igf受体两者均见于构成椭圆囊上皮的细胞。
[0305]
在一些实施方案中，生长因子是肝细胞生长因子(hgf)。在一些情况下，hgf保护耳蜗毛细胞免受噪音诱导的损伤，并且降低噪音暴露引起的abr阈移。
[0306]
还考虑用于本文描述的耳用制剂的是生长因子，包括促红细胞生成素(epo)、粒细胞集落刺激因子(g-csf)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)、生长分化因子-9(gdf9)、胰岛素样生长因子(igf)、肌肉生长抑制素(gdf-8)、血小板源性生长因子(pdgf)、促血小板生成素(tpo)、转化生长因子α(tgf-α)、转化生长因子β(tgf-β)、血管内皮生长因子(vegf)或其组合。
[0307]
神经营养物
[0308]
在一些实施方案中，生长因子是神经营养物。在某些情况下，神经营养物是防止细胞启动凋亡、修复受损神经元和耳毛细胞，和/或诱导祖细胞分化的生长因子。在一些实施方案中，神经营养物是脑源性神经营养因子(bdnf)、睫状神经营养因子(cntf)、神经胶质细胞系源性神经营养因子(gdnf)、神经营养蛋白-3、神经营养蛋白-4和/或其组合。
[0309]
在一些实施方案中，神经营养物是bdnf。在某些情况下，bdnf是通过修复受损细胞、抑制ros的产生和抑制细胞凋亡的诱导来促进现存神经元(例如螺旋神经节神经元)和耳毛细胞存活的神经营养物。在某些实施方案中，bdnf还促进祖神经细胞和祖耳毛细胞分化。此外，在某些实施方案中，bdnf保护颅神经vii免于退化。在一些实施方案中，bdnf与成纤维细胞生长因子联合施用。
[0310]
在一些实施方案中，神经营养物是神经营养蛋白-3。在某些实施方案中，神经营养蛋白-3促进现存神经元和耳毛细胞存活，并且促进祖神经细胞和祖耳毛细胞分化。此外，在某些实施方案中，神经营养蛋白-3保护vii神经免于退化。
[0311]
在一些实施方案中，神经营养物是cntf。在某些实施方案中，cntf促进神经递质的合成和神经突的生长。在一些实施方案中，cntf与bdnf联合施用。
[0312]
在一些实施方案中，神经营养物是gdnf。在某些实施方案中，通过用耳毒性剂治疗增加gdnf表达。此外，在某些实施方案中，用外源性gdnf处理的细胞在创伤后具有比未处理的细胞更高的存活率。
[0313]
在一些实施方案中，神经营养物是trk激动剂，诸如trkb激动剂或trkc激动剂。例如，bdnf和nt-3激活螺旋神经节神经元上的trkb和trkc，以促进存活、神经突生长和突触形成。根据本文提供的方法，也考虑使用其他trk激动剂，包括trkc单克隆抗体激动剂m1、m2和m7人源化的和trkb单克隆抗体激动剂m3和m6人源化的以及m4和m5小鼠。
[0314]
治疗剂的量
[0315]
在一些实施方案中，耳用制剂包含以重量计约0.0001％至约99.9999％之间重量的治疗剂(例如，生长因子)或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂
包含以重量计约0.0001％至约20％之间重量的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂包含以重量计约0.0001％至约15％之间重量的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂包含以重量计约0.0001％至约10％之间重量的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂包含以重量计约0.0001％至约5％之间重量的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂包含以重量计约0.0001％至约1％之间重量的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂包含以重量计约0.05％至约0.5％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。
[0316]
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.001％至约99.99％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.001％至约99.9％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.001％至约99％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.001％至约90％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.001％至约80％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.001％至约70％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.001％至约60％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.001％至约50％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.001％至约40％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.001％至约30％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.001％至约20％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.001％至约15％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.001％至约10％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.001％至约7％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.001％至约5％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.001％至约3％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.001％至约2％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.001％至约1％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂包含以重量计约0.05％至约0.5％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。
[0317]
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约99.99％之间的治疗剂(例如生长因子)或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约99.9％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约99％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约
0.01％至约90％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约80％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约70％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约60％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约50％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约40％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约30％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约20％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约15％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约10％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约7％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约5％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约3％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约2％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约1％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。
[0318]
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.1％至约40％之间的治疗剂(例如生长因子)或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.1％至约30％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.10％至约20％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.10％至约15％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.10％至约10％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.10％至约7％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.10％至约5％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.10％至约3％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.10％至约2％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.10％至约1％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。
[0319]
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约1％至约40％之间的治疗剂(例如生长因子)或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约1％至约30％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约1％至约20％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约1％至约15％之间
的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约1％至约10％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约1％至约7％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约1％至约5％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约1％至约3％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约1％至约2％之间的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。
[0320]
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.0001％、约0.0002％、约0.0003％、约0.0004％、约0.0005％、约0.0006％、约0.0007％、约0.0008％、约0.0009％、约0.001％、约0.002％、约0.003％、约0.004％、约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约25％、约30％、约35％或者约40％的治疗剂(例如生长因子)或者其药学上可接受的前药或盐。
[0321]
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.001％、约0.002％、约0.003％、约0.004％、约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约25％、约30％、约35％或者约40％的治疗剂(例如生长因子)或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.02％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.03％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.04％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.05％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.06％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.07％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.08％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.09％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.1％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.2％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.3％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.4％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.5％的治疗剂或者其药学上可
接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.6％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.7％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.8％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.9％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约1％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约2％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约3％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约4％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约5％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约6％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约7％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约8％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约9％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约10％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约11％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约12％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约13％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约14％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约15％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约16％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约17％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约18％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约19％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约20％的治疗剂或者其药学上可接受的前药或盐。
[0322]
装置
[0323]
本文还考虑了使用装置用于递送本文公开的药物制剂和组合物，或者可选地用于测量或监测本文公开的耳用制剂的功能。例如，在一种实施方案中，使用泵、渗透装置或机械递送药物制剂和组合物的其他手段来递送本文公开的药物制剂。储器装置任选地与药物递送单元一起使用，并且与药物递送单元一起位于耳结构的内部，或者位于耳结构的外部。
[0324]
其他实施方案考虑使用机械或成像装置来监测或测量听力、平衡或其他耳部病症。例如，在实施方案的范围内特别考虑了磁共振成像(mri)装置，其中所述mri装置(例如，3特斯拉mri装置)能够评价梅尼埃病进展和采用本文公开的药物制剂的后续治疗。参见，carfrae等laryngoscope 118:501-505(march 2008)。考虑了全身扫描仪或者可选地颅扫描仪，以及在mri扫描中任选地使用更高的分辨率(对于人类为7特斯拉、8特斯拉、9.5特斯拉或11特斯拉)。
[0325]
耳用制剂的可视化
[0326]
在一些实施方案中，本文还提供了包含染料(例如，台盼蓝染料、伊文思蓝染料)或其他示踪化合物的耳用制剂和组合物。在一些情况下，向本文描述的耳用制剂或组合物添加耳相容性染料有助于任何施用的制剂或组合物在耳(例如，啮齿动物耳和/或人耳)中的可视化。在某些实施方案中，包含染料或其他示踪化合物的耳用制剂或组合物消除了对目前在动物模型中使用以监测内淋巴和/或外淋巴中的药物浓度的侵入性程序的需要。
[0327]
在一些情况下，鼓室内注射要求了对专家的需要，并且需要将制剂或组合物递送至耳的特定部位以使所递送药物的效率最大化。在某些情况下，本文描述的任何制剂或组合物的可视化技术允许给药部位(例如，圆窗)的可视化，使得药物被施加在适当的位置中。在一些情况下，包含染料的制剂或组合物允许在制剂施用至耳(例如，人耳)期间制剂或组合物的可视化，确保药物将递送在预期的部位处，并避免由于制剂或组合物不正确放置引起的任何并发症。包含染料以帮助增强制剂或组合物在施用时的可视化，以及在施用后目测检查制剂或组合物的位置而无需进一步干预的能力，代表了超越目前可得的用于在动物模型和/或人类试验中测试鼓室内疗法的进步。在一些实施方案中，与本文描述的耳用组合物相容的染料包括伊文思蓝(例如，耳用制剂总重量的0.5％)、亚甲蓝(例如，耳用制剂总重量的1％)、异硫蓝(例如，耳用制剂总重量的1％)、台盼蓝(例如，耳用制剂总重量的0.15％)和/或吲哚菁绿(例如，25mg/小瓶)。还考虑其他常见染料与本文描述的任何耳用制剂或组合物一起使用，所述其他常见染料例如，fd&c红40、fd&c红3、fd&c黄5、fd&c黄6、fd&c蓝1、fd&c蓝2、fd&c绿3、荧光染料(例如，异硫氰酸荧光素、罗丹明、alexa fluor、dylight fluor)和/或结合了非侵入性成像技术诸如mri、cat扫描、pet扫描等的能够可视化的染料(例如，基于钆的mri染料、基于碘的染料、基于钡的染料等)。与本文描述的任何制剂或组合物相容的其他染料在sigma-aldrich的染料目录(其通过引用以这样的公开内容包括在本文中)中列出。在一些实施方案中，本文描述的任何耳用制剂中染料的浓度是本文描述的任何制剂或组合物的总重量和/或总体积的小于2％、小于1.5％、小于1％、小于0.5％、小于0.25％、小于0.1％或小于100ppm。
[0328]
在这样的包含染料的耳相容性制剂或组合物的某些实施方案中，使包含染料的受控释放耳用制剂或组合物在耳中可视化的能力满足了长期存在的对可适用于开发适于人类使用的鼓室内耳用制剂或组合物的合适测试方法的需求。在这样的包含染料的耳相容性制剂或组合物的某些实施方案中，使包含染料的受控释放耳用制剂或组合物可视化的能力允许在人类临床试验中测试本文描述的任何耳用制剂。
[0329]
一般灭菌方法
[0330]
内耳的环境是孤立的环境。内淋巴和外淋巴是静态的流体，并且不与循环系统连续接触。包括血液-内淋巴屏障和血液-外淋巴屏障的血液-迷路-屏障(blb)由迷路空间(即，前庭和耳蜗空间)中的特化上皮细胞之间的紧密连接组成。blb的存在限制了活性剂向内耳的孤立微环境递送。耳毛细胞浸润在内淋巴液或外淋巴液中，并且钾离子的耳蜗再循环对毛细胞功能而言是重要的。当内耳被感染时，存在白细胞和/或免疫球蛋白(例如，响应于微生物感染)流入内淋巴和/或外淋巴中，并且内耳流体的微妙离子组成被白细胞和/或免疫球蛋白的流入所扰乱。在某些情况下，内耳流体的离子组成的变化引起听力损失、平衡丧失和/或听觉结构的骨化。在某些情况下，即使痕量的热原和/或微生物也会在内耳的孤
立微环境中引发感染和相关生理变化。
[0331]
在一方面，本文提供了按照严格无菌要求进行灭菌并且适于施用至中耳和/或内耳的耳用制剂或组合物。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂或组合物是耳相容性组合物。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物基本不含热原和/或微生物。
[0332]
本文提供了改善或减轻本文描述的耳部病症的耳用制剂或组合物。本文还提供了包括施用所述耳用制剂或组合物的方法。在一些实施方案中，对制剂或组合物进行灭菌。在本文公开的实施方案内包括对本文公开的用于人类中使用的药物组合物进行灭菌的手段和过程。目的在于提供相对不含引起感染的微生物的安全药物产品。美国食品药品监督管理局已在可从http://www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htm获得的出版物“guidance for industry:sterile drug products produced by aseptic processing”中提供了监管指导，该出版物通过引用以其整体并入本文。对于治疗内耳的安全药物产品没有可得的具体指南。
[0333]
如本文使用的，灭菌意指一种用于破坏或去除存在于产品或包装中的微生物的过程。使用可得的用于对物体和制剂或组合物进行灭菌的任何合适方法。可得的用于使微生物失活的方法包括但不限于施加极热、致死性化学品或γ辐射。在一些实施方案中是用于制备耳用治疗制剂的过程，该过程包括使该制剂经历选自热灭菌、化学灭菌、辐射灭菌或过滤灭菌的灭菌方法。所用的方法主要取决于待灭菌的装置或组合物的性质。许多灭菌方法的详细描述在由lippincott,williams&wilkins出版的remington:the science and practice of pharmacy的第40章中给出，并且该文献通过引用以与本主题相关的内容并入本文。
[0334]
热灭菌
[0335]
许多方法可用于通过施加极热进行灭菌。一种方法是通过使用饱和蒸汽高压灭菌器。在该方法中，允许温度为至少121℃的饱和蒸汽与待灭菌的物体接触。在待灭菌的物体的情况下，热量直接转移至微生物，或者通过加热大部分待灭菌的水性溶液将热量间接地转移至微生物。这种方法被广泛实践，因为它允许灭菌过程有灵活性、安全性和经济性。
[0336]
干热灭菌是一种用于在升高的温度杀灭微生物并进行去热原的方法。该过程在适于将hepa过滤的无微生物空气加热到至少130℃-180℃的温度进行灭菌过程且加热到至少230℃-250℃的温度进行去热原过程的设备中发生。用来重建浓缩制剂或粉末制剂的水也通过高压灭菌器灭菌。
[0337]
化学灭菌
[0338]
化学灭菌方法是用于不能承受热灭菌极端条件的产品的可选方法。在该方法中，多种具有杀菌性质的气体和蒸汽，诸如环氧乙烷、二氧化氯、甲醛或臭氧，用作抗凋亡剂。例如，环氧乙烷的杀菌活性来源于其用作反应性烷化剂的能力。因此，该灭菌过程需要环氧乙烷蒸汽与待灭菌的产品直接接触。
[0339]
辐射灭菌
[0340]
辐射灭菌的一个优点是对许多种类型的产品进行灭菌而无热降解或其他损伤的能力。常用的辐射为β辐射，或者可选地为来自
60
co源的γ辐射。γ辐射的穿透能力允许其用于对许多产品类型进行灭菌，包括溶液、组合物和非均匀混合物。辐射的杀菌作用由γ辐射与生物大分子的相互作用引起。这种相互作用产生带电荷的物质和自由基。随后的化学反
应诸如重排和交联过程引起这些生物大分子的正常功能丧失。任选地，本文描述的制剂还使用β辐射进行灭菌。
[0341]
过滤
[0342]
过滤灭菌是一种用于从溶液去除微生物但不破坏微生物的方法。膜过滤器用于过滤热敏性溶液。这样的过滤器是混合的纤维素酯(mce)、聚偏氟乙烯(pvf；也称为pvdf)或聚四氟乙烯(ptfe)的坚韧、均质的薄聚合物，且具有范围从0.1μm至0.22μm的孔径。任选地，使用不同的滤膜过滤不同特征的溶液。例如，pvf和ptfe膜非常适于过滤有机溶剂，而水性溶液通过pvf或mce膜进行过滤。过滤器设备可用于在许多规模下使用，其范围从连接至注射器的单使用点一次性过滤器到在制造厂中使用的商业规模过滤器。膜过滤器通过高压灭菌器或化学灭菌进行灭菌。膜过滤系统的验证遵循标准化的方案(microbiological evaluation of filters for sterilizing liquids,vol 4,no.3.washington,d.c:health industry manufacturers association,1981)进行，并且包括用已知量(约107/cm2)的极小微生物诸如缺陷短波单胞菌(brevundimonas diminuta)(atcc 19146)攻击膜过滤器。
[0343]
药物制剂或组合物任选地通过穿过膜过滤器进行灭菌。在一些实施方案中，包含纳米颗粒(美国专利第6,139,870号)或多层囊泡(richard等,international journal of pharmaceutics(2006),312(1-2):144-50)的制剂或组合物适于通过经由0.22μm过滤器过滤来灭菌，而不破坏其组织化结构。
[0344]
在一些实施方案中，本文公开的方法包括借助于过滤灭菌对制剂或组合物(或其组分)进行灭菌。在另一种实施方案中，耳用制剂或组合物包含颗粒，其中该颗粒制剂或组合物适于进行过滤灭菌。在其他实施方案中，所述颗粒制剂或组合物包含尺寸小于300nm、尺寸小于200nm或尺寸小于100nm的颗粒。在另一种实施方案中，耳用制剂或组合物包括颗粒制剂或组合物，其中通过前体组分溶液的无菌过滤来确保颗粒的无菌性。在另一种实施方案中，耳用制剂或组合物包括颗粒制剂或组合物，其中通过低温无菌过滤来确保该颗粒制剂或组合物的无菌性。在其他实施方案中，所述低温无菌过滤在0℃和30℃之间、或0℃和20℃之间、或0℃和10℃之间、或10℃和20℃之间或20℃和30℃之间的温度发生。在另一种实施方案中是用于制备耳可接受的颗粒制剂或组合物的过程，该过程包括：在低温通过灭菌过滤器过滤含有颗粒制剂或组合物的水性溶液；将无菌溶液冻干；以及在施用前用无菌水重构颗粒制剂或组合物。在一些实施方案中，本文描述的制剂被制成包含微粉化活性药物成分的单小瓶制剂中的悬浮液。通过将无菌泊洛沙姆溶液与无菌微粉化活性成分(例如，氯胺酮)无菌地混合并将制剂转移至无菌药物容器来制备单小瓶制剂。在一些实施方案中，在分配和/或施用之前，将包含作为悬浮液的本文描述的制剂的单个小瓶重悬。
[0345]
在具体实施方案中，过滤和/或填充程序在低于本文描述的制剂的凝胶温度(t
胶凝
)约5℃且粘度低于100cp的理论值时进行，以允许使用蠕动泵在合理的时间内过滤。
[0346]
在另一种实施方案中，耳用制剂或组合物包括纳米颗粒制剂或组合物，其中该纳米颗粒制剂或组合物适于进行过滤灭菌。在其他实施方案中，纳米颗粒制剂或组合物包含尺寸小于300nm、尺寸小于200nm或尺寸小于100nm的纳米颗粒。在另一种实施方案中，耳用制剂或组合物包含微球制剂或组合物，其中通过前体有机溶液和水性溶液的无菌过滤确保微球的无菌性。在另一种实施方案中，通过低温无菌过滤确保耳用制剂或组合物的无菌性。
在其他实施方案中，低温无菌过滤在0℃和30℃之间、或0℃和20℃之间、或0℃和10℃之间、或10℃和20℃之间或20℃和30℃之间的温度发生。在另一种实施方案中是用于制备耳可接受的热可逆凝胶制剂的过程，该过程包括：在低温通过灭菌过滤器过滤含有热可逆凝胶组分的水性溶液；将无菌溶液冻干；以及在施用前用无菌水重构热可逆凝胶制剂。
[0347]
在某些实施方案中，活性成分溶解于合适的媒介物(例如，缓冲液)中并单独灭菌(例如，通过热处理、过滤、γ辐射)；在单独的步骤中，通过合适的方法(例如，对冷却的赋形剂混合物的过滤和/或辐射)对其余的赋形剂进行灭菌；然后将单独灭菌的两种溶液无菌地混合以提供最终的耳用制剂或组合物。
[0348]
在一些情况下，常规使用的灭菌方法(例如，热处理(例如，在高压灭菌器中)、γ辐射、过滤)导致制剂或组合物中的治疗剂的不可逆降解。
[0349]
在一些情况下，常规使用的灭菌方法(例如，热处理(例如，在高压灭菌器中)、γ辐射、过滤)导致制剂中的聚合物组分(例如，热固性、胶凝性或粘膜粘附性聚合物组分)和/或活性剂的不可逆降解。在一些情况下，如果制剂包含过滤过程期间凝胶化的触变聚合物，则通过膜(例如，0.2μm膜)过滤对耳用制剂进行灭菌是不可能的。
[0350]
因此，本文提供了用于在灭菌过程期间防止聚合物组分(例如，热固性和/或胶凝性和/或粘膜粘附性聚合物组分)和/或治疗剂降解的耳用制剂的灭菌的方法。在一些实施方案中，通过使用缓冲剂组分的特定ph范围和制剂中胶凝剂的特定比例，降低或消除了治疗剂的降解。在一些实施方案中，选择适当的胶凝剂和/或热固性聚合物允许通过过滤对本文描述的制剂进行灭菌。在一些实施方案中，将适当的热固性聚合物和适当的共聚物(例如，胶凝剂)与制剂的特定ph范围联合使用，允许对所描述的制剂进行高温灭菌，而基本上不降解治疗剂或聚合物赋形剂。本文提供的灭菌方法的优点是，在某些情况下，制剂经由高压灭菌进行最终灭菌，在灭菌步骤期间没有任何活性剂和/或赋形剂和/或聚合物组分的损失，并且使其基本上不含微生物和/或热原。
[0351]
微生物
[0352]
本文提供了改善或减轻本文描述的耳部病症的耳用制剂或组合物。本文还提供了包括施用所述耳用制剂或组合物的方法。在一些实施方案中，制剂或组合物基本上不含微生物。可接受的无菌性水平基于限定治疗上可接受的耳用制剂或组合物的可适用标准，包括但不限于美国药典第《1111》章及以下标准。例如，可接受的无菌性水平包括10个菌落形成单位(cfu)/克制剂或组合物、50cfu/克制剂或组合物、100cfu/克制剂或组合物、500cfu/克制剂或组合物或者1000cfu/克制剂或组合物。此外，可接受的无菌性水平包括排除指定的有害微生物体。举例而言，指定的有害微生物体包括但不限于大肠杆菌(e.coli)、沙门氏菌属的种(salmonella sp.)、铜绿假单胞菌(p.aeruginosa)和/或其他特定的微生物体。
[0353]
耳用制剂的无菌性根据美国药典第《61》章、第《62》章和第《71》章的无菌性保证程序来确保。无菌性保证质量控制、质量保证和验证过程的关键部分是无菌性测试方法。仅举例而言，无菌性测试通过两种方法进行。第一种是直接接种，其中将待测试的制剂的样品添加至生长培养基并孵育多达21天的一段时间。生长培养基的浊度指示污染。该方法的缺点包括本体材料的取样量小而降低了灵敏度，以及基于目视观察来检测微生物生长。一种可选的方法是膜过滤无菌性测试。在该方法中，使一定体积的产品穿过小的膜滤纸。然后将滤纸置于培养基中以促进微生物的生长。由于对本体产品进行取样，因此该方法具有灵敏度
较高的优点。任选地使用商购可得的millipore steritest无菌性测试系统通过膜过滤无菌性测试进行确定。对于乳膏或软膏的过滤测试，使用steritest过滤系统号tlhvsl210。对于乳液或粘性产品的过滤测试，使用steritest过滤系统号tlarem210或tdarem210。对于预填充注射器的过滤测试，使用steritest过滤系统号tthasy210。对于作为气雾剂或泡沫剂分配的材料的过滤测试，使用steritest过滤系统号tthva210。对于在安瓿或小瓶中的可溶性粉末的过滤测试，使用steritest过滤系统号tthada210或tthadv210。
[0354]
用于大肠杆菌和沙门氏菌属的测试包括使用乳糖肉汤在30℃-35℃孵育24-72小时、在macconkey和/或emb琼脂中孵育18-24小时、和/或使用rappaport培养基。用于铜绿假单胞菌检测的测试包括使用nac琼脂。美国药典第《62》章还枚举了用于指定的有害微生物的测试程序。
[0355]
在某些实施方案中，本文描述的任何耳用制剂或组合物具有每克制剂少于约60个菌落形成单位(cfu)、少于约50个菌落形成单位、少于约40个菌落形成单位或少于约30个菌落形成单位的微生物体。在某些实施方案中，本文描述的耳用制剂或组合物被配制为与内淋巴和/或外淋巴等渗。
[0356]
内毒素
[0357]
本文提供了改善或减轻本文描述的耳部病症的耳用制剂或组合物。本文还提供了包括施用所述耳用制剂或组合物的方法。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物基本上不含内毒素。灭菌过程的另一方面是去除由杀灭微生物产生的副产物。去热原过程将热原从样品去除。热原是诱导免疫响应的内毒素或外毒素。内毒素的一个实例是见于革兰氏阴性菌的细胞壁的脂多糖(lps)分子。尽管灭菌程序诸如高压灭菌或用环氧乙烷处理杀灭细菌，但lps残留物诱导促炎免疫响应，诸如脓毒性休克。由于内毒素的分子大小相差很大，因此内毒素的存在以“内毒素单位”(eu)表示。一个eu相当于100皮克的大肠杆菌lps。在一些情况下，人类对低至5eu/kg体重产生响应。无菌性以本领域公认的任何单位表示。在某些实施方案中，本文描述的耳用制剂或组合物包含与常规可接受的内毒素水平(例如，5eu/kg受试者体重)相比时更低的内毒素水平(例如，《4eu/kg受试者体重)。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物具有少于约5eu/kg受试者体重。在其他实施方案中，耳用制剂或组合物具有少于约4eu/kg受试者体重。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物具有少于约3eu/kg受试者体重。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物具有少于约2eu/kg受试者体重。
[0358]
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物具有少于约5eu/kg制剂。在其他实施方案中，耳用治疗制剂或组合物具有少于约4eu/kg制剂。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物具有少于约3eu/kg制剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物具有少于约5eu/kg产物。在其他实施方案中，耳用制剂或组合物具有少于约1eu/kg产物。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物具有少于约0.2eu/kg产物。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物具有少于约5eu/g单位或产物。在其他实施方案中，耳用制剂或组合物具有少于约4eu/g单位或产物。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物具有少于约3eu/g单位或产物。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物具有少于约5eu/mg单位或产物。在其他实施方案中，耳用制剂或组合物具有少于约4eu/mg单位或产物。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物具有少于约3eu/mg的单位或产物。在某些实施方案中，本文描述的耳用制剂或组合物包含从约1eu/ml制剂或组合物至约5eu/ml制剂或组合物。在某些实施方案中，本文描述的耳用制剂或组合
物包含从约2eu/ml制剂或组合物至约5eu/ml制剂或组合物、从约3eu/ml制剂或组合物至约5eu/ml制剂或组合物、或从约4eu/ml制剂或组合物至约5eu/ml制剂或组合物。
[0359]
在某些实施方案中，当与常规可接受的内毒素水平(例如，0.5eu/ml制剂或组合物)相比时，本文描述的耳用制剂或组合物包含较低的内毒素水平(例如，《0.5eu/ml制剂或组合物)。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物具有少于约0.5eu/ml制剂或组合物。在其他实施方案中，耳用制剂或组合物具有少于约0.4eu/ml制剂或组合物。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物具有少于约0.2eu/ml制剂或组合物。
[0360]
仅举例而言，热原检测通过若干种方法进行。针对无菌性的合适测试包括在美国药典(usp)《71》无菌性测试(第23版，1995)中描述的测试。兔热原测试和鲎变形细胞溶解物测试(limulus amebocyte lysate test)两者均在美国药典第《85》章和第《151》章(usp23/nf 18,biological tests,the united states pharmacopeial convention,rockville,md,1995)中说明。已经基于单核细胞活化-细胞因子测定开发出可选的热原测定。已经开发出适于质量控制应用的均一细胞系，并且已经证明所述均一细胞系在已通过兔热原测试和鲎变形细胞溶解物测试的样品中检测产热原性的能力(taktak等,j.pharm.pharmacol.(1990),43:578-82)。在另外的实施方案中，对耳用制剂或组合物进行去热原。在其他实施方案中，用于制备耳用制剂或组合物的过程包括测试制剂的产热原性。在某些实施方案中，本文描述的制剂或组合物基本不含热原。
[0361]
ph和容量摩尔渗透压浓度
[0362]
本文描述了具有离子平衡的耳用制剂或组合物，其与外淋巴和/或内淋巴相容并且不引起耳蜗电位的任何变化。在具体的实施方案中，调节本发明制剂或组合物的容量摩尔渗透压浓度/重量摩尔渗透压浓度(osmolality)，例如，通过使用合适的盐浓度(例如，钠盐浓度)或使用张度剂，使得制剂或组合物为内淋巴相容和/或外淋巴相容的(即与内淋巴和/或外淋巴等渗)。在一些情况下，本文描述的内淋巴相容和/或外淋巴相容的制剂或组合物在施用后引起对内耳环境的最低程度扰动并对哺乳动物(例如，人类)引起最低程度的不适(例如，眩晕)。在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物不含防腐剂并在听觉结构中引起最低程度扰动(例如，ph或容量摩尔渗透压浓度的变化、刺激)。在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物包含对耳结构无刺激性和/或无毒性的抗氧化剂。
[0363]
如本文使用的，“实际容量摩尔渗透压浓度”意指通过包括活性剂和除胶凝剂和/或增稠剂(例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、羧甲基纤维素等)之外的所有赋形剂来测量的制剂的容量摩尔渗透压浓度。本文描述的制剂的实际容量摩尔渗透压浓度通过任何合适的方法测量，例如如viegas等,int.j.pharm.,1998,160,157-162中描述的凝固点降低方法。在一些情况下，本文描述的制剂的实际容量摩尔渗透压浓度是通过蒸汽压渗透法(例如，蒸汽压降低方法)测量的，该方法允许在较高温度确定制剂的容量摩尔渗透压浓度。在一些情况下，蒸汽压降低方法允许在较高温度确定包含胶凝剂(例如热可逆聚合物)的制剂的容量摩尔渗透压浓度，其中胶凝剂为凝胶形式。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂的实际重量摩尔渗透压浓度是从约100mosm/kg至约1000mosm/kg、从约200mosm/kg至约800mosm/kg、从约250mosm/kg至约500mosm/kg、或从约250mosm/kg至约320mosm/kg、或从约250mosm/kg至约350mosm/kg或从约280mosm/kg至约320mosm/kg。在一些实施方案中，本文描述的制剂具有约100mosm/l至约1000mosm/l、约200mosm/l至约800mosm/l、约250mosm/l至约
500mosm/l、约250mosm/l至约350mosm/l、约250mosm/l至约320mosm/l或者约280mosm/l至约320mosm/l的实际容量摩尔渗透压浓度。
[0364]
在一些实施方案中，靶作用部位(例如外淋巴)的容量摩尔渗透压浓度与本文描述的任何制剂的所递送的容量摩尔渗透压浓度(即穿过或穿透圆窗膜的物质的容量摩尔渗透压浓度)大致相同。在一些实施方案中，本文描述的制剂具有约150mosm/l至约500mosm/l、约250mosm/l至约500mosm/l、约250mosm/l至约350mosm/l、约280mosm/l至约370mosm/l或者约250mosm/l至约320mosm/l的可递送容量摩尔渗透压浓度。
[0365]
内淋巴中存在的主要阳离子是钾。此外，内淋巴具有高浓度的带正电荷的氨基酸。外淋巴中存在的主要阳离子是钠。在某些情况下，内淋巴和外淋巴的离子组成调节毛细胞的电化学脉冲。在某些情况下，内淋巴或外淋巴的离子平衡的任何变化由于电化学脉冲沿耳毛细胞传导的变化而引起听力损失。在一些实施方案中，本文公开的组合物或制剂不扰乱外淋巴的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物或制剂具有与外淋巴相同或基本上相同的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物或制剂不扰乱内淋巴的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物或制剂具有与内淋巴相同或基本上相同的离子平衡。在一些实施方案中，本文描述的组合物或制剂被配制成提供与内耳流体(即，内淋巴和/或外淋巴)相容的离子平衡。
[0366]
内淋巴和外淋巴具有与血液的生理ph接近的ph。内淋巴具有约7.2-7.9的ph范围；外淋巴具有约7.2-7.4的ph范围。近端内淋巴的原位ph为约7.4，而远端内淋巴的ph为约7.9。
[0367]
在一些实施方案中，将本文描述的制剂或组合物的ph调节(例如，通过使用缓冲剂)至约7.0至8.0的内淋巴相容ph范围，并且优选约7.2-7.9的ph范围。在一些实施方案中，将本文描述的制剂或组合物的ph调节(例如，通过使用缓冲剂)至约7.0-7.6的外淋巴相容ph，并且优选约7.2-7.4的ph范围。
[0368]
在一些实施方案中，有用的制剂或组合物还包含一种或更多种ph调节剂或缓冲剂。合适的ph调节剂或缓冲剂包括但不限于乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、柠檬酸盐、磷酸盐、其药学上可接受的盐以及其组合或其混合物。
[0369]
在一种实施方案中，当在本公开内容的制剂或组合物中使用一种或更多种缓冲剂时，它们与例如药学上可接受的媒介物组合，并且以例如范围从约0.1％至约20％、从约0.5％至约10％的量存在于最终的制剂或组合物中。在本公开内容的某些实施方案中，包含在制剂或组合物中的缓冲剂的量为使得制剂或组合物的ph不干扰身体的自然缓冲系统的量。在一些实施方案中，制剂或组合物中存在从约5mm至约200mm浓度的缓冲剂。在某些实施方案中，存在从约20mm至约100mm浓度的缓冲剂。在其他实施方案中，缓冲剂的浓度使得制剂或组合物的ph在3和9之间、5和8之间或者可选地6和7之间。在其他实施方案中，制剂或组合物的ph为约7。在一种实施方案中，缓冲剂是诸如呈弱酸性ph的乙酸盐或柠檬酸盐缓冲剂。在一种实施方案中，缓冲剂是具有约4.5至约6.5的ph的乙酸钠缓冲剂。在另一种实施方案中，缓冲剂是具有约5.5至约6.0的ph的乙酸钠缓冲剂。在其他实施方案中，缓冲剂是具有约6.0至约6.5的ph的乙酸钠缓冲剂。在一种实施方案中，缓冲剂是具有约5.0至约8.0的ph的柠檬酸钠缓冲剂。在另一种实施方案中，缓冲剂是具有约5.5至约7.0的ph的柠檬酸钠缓冲剂。在一种实施方案中，缓冲剂是具有约6.0至约6.5的ph的柠檬酸钠缓冲剂。
[0370]
在一些实施方案中，缓冲剂的浓度使得制剂或组合物的ph在6和9之间、6和8之间、6和7.6之间、7和8之间。在其他实施方案中，制剂或组合物的ph为约6.0、约6.5、约7或约7.5。在一种实施方案中，缓冲剂是诸如呈弱碱性ph的三(羟甲基)氨基甲烷、碳酸氢盐、碳酸盐或磷酸盐的缓冲剂。在一种实施方案中，缓冲剂是具有约7.5至约8.5的ph的碳酸氢钠缓冲剂。在另一种实施方案中，缓冲剂是具有约7.0至约8.0的ph的碳酸氢钠缓冲剂。在其他实施方案中，缓冲剂是具有约6.5至约7.0的ph的碳酸氢钠缓冲剂。在一种实施方案中，缓冲剂是具有约6.0至约9.0的ph的磷酸氢二钠缓冲剂。在另一种实施方案中，缓冲剂是具有约7.0至约8.5的ph的磷酸氢二钠缓冲剂。在一种实施方案中，缓冲剂是具有约7.5至约8.0的ph的磷酸氢二钠缓冲剂。
[0371]
在一种实施方案中，稀释剂也用于稳定化合物，因为稀释剂提供了更稳定的环境。溶解于缓冲溶液(其还提供ph控制或维持)中的盐在本领域中用作稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。
[0372]
在具体的实施方案中，本文描述的制剂或组合物的ph为约6.0和约7.6之间、7和约7.8之间、约7.0和约7.6之间、约7.2和约7.6之间或约7.2和约7.4之间。在某些实施方案中，本文描述的制剂或组合物的ph为约6.0、约6.5、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约7.6。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂或组合物的ph被设计成与靶向的耳结构(例如，内淋巴、外淋巴等)相容。
[0373]
在一些实施方案中，本文描述的任何制剂或组合物具有这样的ph，该ph允许在治疗剂不降解的情况下对制剂或组合物进行灭菌(例如，通过过滤或无菌混合或热处理和/或高压灭菌(例如，最终灭菌))。为了降低灭菌期间治疗剂的水解和/或降解，缓冲剂ph被设计成在灭菌过程期间将制剂或组合物的ph维持在7-8范围内。
[0374]
在具体的实施方案中，本文描述的任何制剂或组合物具有这样的ph，该ph允许在治疗剂不降解的情况下对制剂或组合物进行最终灭菌(例如，通过热处理和/或高压灭菌)。例如，为了降低高压灭菌期间治疗剂的水解和/或降解，缓冲剂ph被设计成在升高的温度将制剂或组合物的ph维持在7-8范围内。根据制剂或组合物中使用的治疗剂使用任何适当的缓冲剂。在一些情况下，由于tris的pka随温度增加以大约-0.03/℃减小，并且pbs的pka随温度增加以大约0.003/℃增加，因此在250
°
f(121℃)高压灭菌引起tris缓冲液显著向下的ph变动(即酸性更强)，而引起pbs缓冲液相对小得多的向上ph变动，并因此引起耳用剂在tris中比在pbs中的水解和/或降解大大增加。在一些实施方案中，通过使用如本文描述的适当缓冲剂来降低治疗剂的降解。
[0375]
在一些实施方案中，在约6.0和约7.6之间、约7和约7.8之间、约7.0和约7.6之间、约7.2和7.6之间、约7.2和约7.4之间的ph适于本文描述的制剂或组合物的灭菌(例如，通过过滤或无菌混合或热处理和/或高压灭菌(例如，最终灭菌))。在具体的实施方案中，约6.0、约6.5、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约7.6的制剂或组合物ph适于本文描述的任何制剂或组合物的灭菌(例如，通过过滤或无菌混合或热处理和/或高压灭菌(例如，最终灭菌))。
[0376]
在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物具有约3和约9之间、或约4和8之间、或约5和8之间、或约6和约7之间、或约6.5和约7之间、或约5.5和约7.5之间或约7.1和约7.7之间的ph，并且具有约0.1mm和约100mm之间的活性药物成分浓度。在一些实施方案中，本文
描述的制剂或组合物具有约5和约8之间、或约6和约7之间、或约6.5和约7之间、或约5.5和约7.5之间或约7.1和约7.7之间的ph，并且具有约1mm和约100mm之间的活性药物成分浓度。在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物具有约5和约8之间、或约6和约7之间、或约6.5和约7之间、或约5.5和约7.5之间或约7.1和约7.7之间的ph，并且具有约50mm和约80mm之间的活性药物成分浓度。在一些实施方案中，活性药物成分浓度在约10mm和约100mm之间。在其他实施方案中，活性药物成分浓度在约20mm和约80mm之间。在另外的实施方案中，活性药物成分浓度在约10mm和约50mm之间。
[0377]
在一些实施方案中，制剂或组合物具有如本文描述的ph，并且包含增稠剂(即，粘度增强剂或粘度调节剂)，举非限制性实例而言，诸如本文描述的基于纤维素的增稠剂。在一些情况下，增稠剂的添加和如本文描述的制剂或组合物的ph允许本文描述的制剂在耳用制剂或组合物中的治疗剂没有任何大量降解的情况下进行灭菌。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂或组合物中增稠剂的量是制剂或组合物总重量的约1％、5％、约10％或约15％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂或组合物中增稠剂的量是约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4.0％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6.0％、约6.5％、约7.0％、约7.5％、约8.0％、约8.5％、约9.0％、约9.5％、约10％或约15％。在一些情况下，第二聚合物(例如增稠剂)的添加和如本文描述的制剂的ph，允许本文描述的制剂在耳用制剂中的耳用剂和/或聚合物组分没有任何大量降解的情况下进行灭菌。在一些实施方案中，在具有如本文描述的ph的制剂中，热可逆泊洛沙姆与增稠剂的比例为约40:1、约35:1、约30:1、约25:1、约20:1、约15:1、约10:1或约5:1。例如，在某些实施方案中，本文描述的持续释放和/或延长释放制剂包含为制剂或组合物总重量的约40:1、约35:1、约30:1、约25:1、约20:1、约15:1、约10:1或约5:1、约4％、约4.5％或约5％的比例的泊洛沙姆407(pluronic f127)和羧甲基纤维素(cmc)的组合。
[0378]
在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中的热可逆聚合物的量为制剂总重量的约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.5％、约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中的热可逆聚合物的量是制剂总重量的约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.5％、约1％、约5％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％或约25％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中的热可逆聚合物(例如，pluronic f127)的量是制剂总重量的约7.5％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中的热可逆聚合物(例如，pluronic f127)的量是制剂总重量的约10％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中的热可逆聚合物(例如，pluronic f127)的量是制剂总重量的约11％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中的热可逆聚合物(例如，pluronic f127)的量是制剂总重量的约12％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中的热可逆聚合物(例如，pluronic f127)的量是制剂总重量的约13％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中的热可逆聚合物(例如，pluronic f127)的量是制剂总重量的约14％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中的热可逆聚合物(例如，pluronic f127)的量是制剂总重量的约15％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中的热可逆聚合物(例如，pluronic f127)的量是制剂总重量的约16％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中的热可逆聚合物(例如，pluronic f127)的量是制剂总重量的约17％。在一些实施方案中，本文描述的
任何制剂中的热可逆聚合物(例如，pluronic f127)的量是制剂总重量的约18％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中的热可逆聚合物(例如，pluronic f127)的量是制剂总重量的约19％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中的热可逆聚合物(例如，pluronic f127)的量是制剂总重量的约20％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中的热可逆聚合物(例如，pluronic f127)的量是制剂总重量的约21％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中的热可逆聚合物(例如，pluronic f127)的量是制剂总重量的约23％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中的热可逆聚合物(例如，pluronic f127)的量是制剂总重量的约25％。
[0379]
在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中的增稠剂(例如，胶凝剂)是制剂总重量的约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约5％、约10％或约15％。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂中的增稠剂(例如，胶凝剂)是制剂总重量的约0.1％、0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％或约5％。
[0380]
在一些实施方案中，本文描述的药物制剂或组合物在以下中的任何一种的时间段内在ph方面是稳定的：至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月。在其他实施方案中，本文描述的制剂或组合物在至少约1周的时间段内在ph方面是稳定的。本文还描述了在至少约1个月的时间段内在ph方面是稳定的制剂或组合物。
[0381]
张度剂
[0382]
通常，内淋巴具有高于外淋巴的重量摩尔渗透压浓度。例如，内淋巴具有约304mosm/kg h2o的重量摩尔渗透压浓度，而外淋巴具有约294mosm/kg h2o的重量摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物被配制为提供约250mm至约320mm的容量摩尔渗透压浓度(约250mosm/kg h2o至约320mosm/kg h2o的重量摩尔渗透压浓度)；并且优选约270mm至约320mm的容量摩尔渗透压浓度(约270mosm/kg h2o至约320mosm/kg h2o的重量摩尔渗透压浓度)。在某些实施方案中，向本文描述的制剂添加一定量的张度剂，以提供约100mosm/kg至约1000mosm/kg、从约200mosm/kg至约800mosm/kg、从约250mosm/kg至约500mosm/kg、从约250mosm/kg至约350mosm/kg或从约280mosm/kg至约320mosm/kg的耳用制剂的实际重量摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中，本文描述的制剂具有约100mosm/l至约1000mosm/l、约200mosm/l至约800mosm/l、约250mosm/l至约500mosm/l、约250mosm/l至约350mosm/l、约280mosm/l至约320mosm/l或者约250mosm/l至约320mosm/l的实际容量摩尔渗透压浓度。
[0383]
在具体的实施方案中，调节本发明制剂或组合物的容量摩尔渗透压浓度/重量摩尔渗透压浓度，例如，通过使用适当的盐浓度(例如，钾盐浓度)或使用张度剂，使得制剂或组合物为内淋巴相容和/或外淋巴相容的(即与内淋巴和/或外淋巴等渗)。在一些情况下，本文描述的内淋巴相容和/或外淋巴相容的制剂或组合物在施用后引起对内耳环境的最低程度扰动并对哺乳动物引起最低程度的不适(例如，眩晕和/或恶心)。
[0384]
在一些实施方案中，本文描述的任何制剂的可递送容量摩尔渗透压浓度被设计成
与靶向的耳结构(例如，内淋巴、外淋巴等)是等渗的。在具体的实施方案中，本文描述的耳用制剂被配制成在靶作用部位提供约250mosm/l至约320mosm/l，并优选约270mosm/l至约320mosm/l的所递送的适于外淋巴的容量摩尔渗透压浓度。在具体的实施方案中，本文描述的耳用制剂被配制成在靶作用部位提供约250mosm/kg h2o至约320mosm/kg h2o的所递送的适于外淋巴的重量摩尔渗透压浓度，或约270mosm/kg h2o至约320mosm/kg h2o的重量摩尔渗透压浓度。在具体的实施方案中，制剂的可递送容量摩尔渗透压浓度/重量摩尔渗透压浓度(即，在不存在胶凝剂或增稠剂(例如，热可逆凝胶聚合物)的情况下，制剂的容量摩尔渗透压浓度/重量摩尔渗透压浓度)通过例如使用适当的盐浓度(例如，钾盐或钠盐浓度)或使用张度剂来调节，使得制剂在递送到靶部位处后是与内淋巴相容和/或与外淋巴相容的(即，与内淋巴和/或外淋巴等渗)。由于不同量的水与聚合物的单体单元缔合，包含热可逆凝胶聚合物的制剂的容量摩尔渗透压浓度是不可靠的量度。制剂的实际容量摩尔渗透压浓度(即，在不存在胶凝剂或增稠剂(例如热可逆凝胶聚合物)的情况下的容量摩尔渗透压浓度)是可靠的量度，并且通过任何合适的方法(例如，凝固点降低法、蒸汽降低法)测量。在一些情况下，本文描述的制剂提供了这样的可递送容量摩尔渗透压浓度(例如，在靶部位(例如，外淋巴)处)，其在施用后引起对内耳的环境的最低程度扰动并对哺乳动物引起最低程度的不适(例如，眩晕和/或恶心)。
[0385]
在一些实施方案中，本文描述的任何制剂或组合物与外淋巴等渗。等渗制剂或组合物通过添加张度剂提供。合适的张度剂包括但不限于任何药学上可接受的糖、盐或其任何组合或其混合物，诸如但不限于右旋糖、甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钠和其他电解质。
[0386]
有用的耳用制剂或组合物包含使组合物的重量摩尔渗透压浓度处于可接受范围内所需的量的一种或更多种盐。这样的盐包括具有钠、钾或铵阳离子，以及氯、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
[0387]
在其他实施方案中，张度剂以提供约100mosm/kg至约500mosm/kg、从约200mosm/kg至约400mosm/kg、从约250mosm/kg至约350mosm/kg或从约280mosm/kg至约320mosm/kg的耳用制剂或组合物的最终重量摩尔渗透压浓度的量存在。在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物具有约100mosm/l至约500mosm/l、约200mosm/l至约400mosm/l、约250mosm/l至约350mosm/l或约280mosm/l至约320mosm/l的容量摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂或组合物的容量摩尔渗透压浓度被设计成与靶向的耳结构(例如，内淋巴、外淋巴等)等渗。在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物具有如本文描述的ph和/或实际容量摩尔渗透压浓度，并且具有以制剂的重量计，活性药物成分浓度为从约0.0001％至约60％、从约0.001％至约40％、从约0.01％至约20％、从约0.01％至约10％、从约0.01％至约7.5％、从约0.01％至约6％、从约0.01％至约5％、从约0.1％至约10％或从约0.1％至约6％的活性成分。
[0388]
在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物具有如本文描述的ph和/或容量摩尔渗透压浓度，并且具有约1μm和约10μm之间、约1mm和约100mm之间、约0.1mm和约100mm之间、约0.1mm和约100mm之间的活性药物成分浓度。在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物具有如本文描述的ph和容量摩尔渗透压浓度，并且具有以制剂或组合物的重量计，活性药物成分浓度为约0.01％-约20％之间、约0.01％-约10％之间、约0.01％-约7％之间、约
0.01％-5％之间、约0.01％-约3％之间、约0.01％-约2％之间的活性成分。在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物具有如本文描述的ph和容量摩尔渗透压浓度，并且具有以制剂或组合物的体积计，活性药物成分浓度为约0.1mg/ml-约70mg/ml之间、约1mg/ml-约70mg/ml之间、约1mg/ml-约50mg/ml之间、约1mg/ml和约20mg/ml之间、约1mg/ml至约10mg/ml之间、约1mg/ml至约5mg/ml之间或者约0.5mg/ml至约5mg/ml之间的活性剂。
[0389]
可调释放特性
[0390]
本文描述的治疗剂从本文描述的任何制剂或装置的释放任选地可调节至期望的释放特性。在一些实施方案中，本文描述的制剂是基本上不含胶凝组分的溶液。在这样的情况下，制剂提供了治疗剂的基本上立即释放。在一些这样的实施方案中，制剂可用于例如在手术期间对耳结构进行灌注。
[0391]
在一些这样的实施方案中，制剂提供约2天至约4天的治疗剂释放。
[0392]
在一些实施方案中，本文描述的制剂还包含胶凝剂(例如泊洛沙姆407)，并在从约1天至约3天的时间段内提供治疗剂的释放。在一些实施方案中，本文描述的制剂还包含胶凝剂(例如泊洛沙姆407)，并在从约1天至约5天的时间段内提供治疗剂的释放。在一些实施方案中，本文描述的制剂还包含胶凝剂(例如泊洛沙姆407)，并在从约2天至约7天的时间段内提供治疗剂的释放。
[0393]
在一些实施方案中，本文描述的制剂还包含从约14％至约17％的胶凝剂(例如泊洛沙姆407)，并在从约1周至约3周的时间段内提供延长的持续释放。在一些实施方案中，本文描述的制剂还包含从约18％至约21％的胶凝剂(例如泊洛沙姆407)，并在从约3周至约6周的时间段内提供延长的持续释放。
[0394]
在一些实施方案中，本文描述的任何制剂的粘度被设计成提供从耳可相容凝胶的合适释放速率。在一些实施方案中，增稠剂(例如，胶凝组分，诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)的浓度允许可调的平均溶出时间(mdt)。mdt与活性剂从本文描述的制剂或装置的释放速率成反比。实验上，释放的活性剂任选地符合korsmeyer-peppas方程
[0395][0396]
其中，q是在时间t释放的活性剂的量，q
α
是活性剂的总释放量，k是第n阶的释放常数，n是与溶解机制相关的无量纲的数，且b是表征初始突释机制(initial burst release mechanism)的轴截距，其中n＝1表征溶蚀受控机制。平均溶出时间(mdt)是药物分子在释放前在基质中停留的不同时间段的总和除以分子总数目，并任选地通过以下计算：
[0397][0398]
例如，制剂或装置的平均溶出时间(mdt)与胶凝剂(例如泊洛沙姆)的浓度之间的线性关系表示，活性剂是由于聚合物凝胶(例如泊洛沙姆)的溶蚀而不是经由扩散释放的。在另一个实例中，非线性关系表示耳用剂经由扩散和/或聚合物凝胶降解的组合释放。在另一个实例中，制剂或装置的较快的凝胶消除时间过程(活性剂的更快释放)表示较低的平均溶出时间(mdt)。测试了制剂中胶凝组分和/或活性剂的浓度以确定用于mdt的合适参数。在一些实施方案中，还测试了注射体积以确定用于临床前和临床研究的合适参数。活性剂的凝胶强度和浓度影响活性剂从制剂释放的释放动力学。在低泊洛沙姆浓度，消除速率加快
(mdt较低)。制剂或装置中活性剂浓度的增加延长了活性剂在耳中的停留时间和/或mdt。
[0399]
在一些实施方案中，泊洛沙姆从本文描述的制剂或装置释放的mdt是至少6小时。在一些实施方案中，泊洛沙姆从本文描述的制剂或装置释放的mdt是至少10小时。
[0400]
在一些实施方案中，活性剂从本文描述的制剂或装置释放的mdt是从约30小时至约48小时。在一些实施方案中，活性剂从本文描述的制剂或装置释放的mdt是从约30小时至约96小时。在一些实施方案中，活性剂从本文描述的制剂或装置释放的mdt是从约30小时至约1周。在一些实施方案中，活性剂从本文描述的制剂或装置释放的mdt是从约1周至约6周。
[0401]
在某些实施方案中，与非受控释放耳用制剂的耳用制剂相比，本文描述的任何受控释放耳用制剂增加了活性剂的暴露，并使耳流体(例如内淋巴和/或外淋巴)中的曲线下面积(auc)增加了约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％或高于100％。在某些实施方案中，与非受控释放耳用制剂的制剂相比，本文描述的任何受控释放耳用制剂增加了活性剂的暴露时间，并使耳流体(例如内淋巴和/或外淋巴)中的c
max
减少了约40％、约30％、约20％或约10％。在某些实施方案中，与非受控释放耳用制剂相比，本文描述的任何受控释放耳用制剂改变(例如降低)c
max
与c
min
的比例。在某些实施方案中，与非受控释放耳用制剂的制剂相比，本文描述的任何受控释放耳用制剂增加了活性剂的暴露，并使活性剂浓度高于c
min
的时间长度增加了约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在某些实施方案中，与非受控释放耳用制剂相比，通过本文描述的受控释放耳用制剂，活性剂暴露的增加和活性剂浓度高于c
min
的时间长度的增加大于100％。在某些情况下，本文描述的受控释放耳用制剂延迟了达到c
max
的时间。在某些情况下，药物的受控稳定释放延长了活性剂浓度将保持高于c
min
的时间。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂延长了活性剂在内耳中的停留时间，并提供了稳定的药物暴露谱。在一些情况下，耳用制剂中活性剂浓度的增加使清除过程饱和，并允许达到更快速和稳定的稳态。
[0402]
在某些情况下，一旦暴露于活性剂(例如，内淋巴或外淋巴中的浓度)达到稳态，内淋巴或外淋巴中活性剂的浓度在延长的时间段内(例如，1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、3周、6周或2个月)保持在治疗剂量或大致保持在治疗剂量。在一些实施方案中，从本文描述的受控释放耳用制剂释放的活性剂的稳态浓度是从非受控释放耳用制剂的制剂释放的活性剂的稳态浓度的约20倍至约50倍。
[0403]
粒度
[0404]
尺寸缩减用于增加表面积和/或调节制剂的溶解性质。尺寸缩减还用于维持本文描述的任何制剂或组合物的一致的平均粒度分布(psd)(例如，微米尺寸颗粒、纳米尺寸颗粒等)。在一些实施方案中，制剂或组合物包含微米尺寸的颗粒。在一些实施方案中，制剂或组合物包含纳米尺寸的颗粒。在一些情况下，本文描述的任何制剂或组合物包含多颗粒，即多于一种粒度(例如，微粉化颗粒、纳米尺寸颗粒、非尺寸化的(non-sized)颗粒)；即制剂或组合物是多颗粒制剂或组合物。在一些实施方案中，本文描述的任何制剂或组合物包含一种或更多种多颗粒的(例如，微粉化的)治疗剂。微粉化是一种降低固体材料的颗粒的平均直径的过程。微粉化颗粒具有从约微米尺寸的直径至约皮米尺寸的直径。在一些实施方案中，与包含非多颗粒的(例如，非微粉化的)治疗剂的制剂或组合物相比，治疗剂或耳用剂的多颗粒(例如，微粉化颗粒)的使用允许治疗剂从本文描述的任何制剂的延长和/或持续释放。在一些情况下，含有多颗粒的(例如微粉化的)治疗剂的制剂或组合物从适配有27g针头
的1ml注射器中射出而无任何阻塞或堵塞。在一些实施方案中，治疗剂基本上是微粉化颗粒的形式。在一些实施方案中，治疗剂基本上是微米尺寸的颗粒的形式。在一些实施方案中，治疗剂基本上是纳米尺寸的颗粒的形式。
[0405]
在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物的粒度增加了本文描述的制剂或组合物的保留时间。在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物的粒度提供治疗剂的缓慢释放。在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物的粒度提供治疗剂的持续释放。在一些实施方案中，粒度小于450nm、小于400nm、小于350nm、小于300nm、小于275nm、小于250nm、小于225nm、尺寸小于200nm、小于175nm、小于150nm或小于125nm或小于100nm。在一些实施方案中，粒度小于300nm。在一些实施方案中，粒度小于250nm。在一些实施方案中，粒度小于200nm。
[0406]
在一些情况下，本文描述的任何制剂或组合物中的任何颗粒是包覆的颗粒(例如，包覆的微粉化颗粒)和/或微球和/或脂质体颗粒。举例而言，粒度缩减技术包括研磨、碾磨(例如，空气-摩擦碾磨(喷射碾磨)、球磨)、凝聚、高压匀浆、喷雾干燥和/或超临界流体结晶。在一些情况下，颗粒通过机械撞击(例如，通过锤式粉碎机、球磨机和/或针磨机)来改变尺寸(sized)。在一些情况下，颗粒经由流体能(例如，通过螺旋喷射粉碎机(spiral jet mill)、循环喷射粉碎机(loop jet mill)和/或流化床喷射粉碎机(fluidized bed jet mill))来改变尺寸。在一些实施方案中，本文描述的制剂包含结晶颗粒。在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物包含非晶形颗粒。在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物包含治疗剂颗粒，其中该治疗剂是治疗剂的游离碱或盐或前药或其任何组合。
[0407]
在一些情况下，治疗剂和治疗剂的盐的组合用于使用本文描述的程序制备脉冲释放耳用制剂或组合物。在一些制剂中，微粉化治疗剂(和/或其盐或其前药)和包覆的颗粒(例如，纳米颗粒、脂质体、微球)的组合用于使用本文描述的任何程序制备脉冲释放耳用制剂或组合物。
[0408]
在一些实施方案中，通过借助于环糊精、表面活性剂(例如，泊洛沙姆(407、338、188)、吐温(80、60、20、81)、peg-氢化蓖麻油)、助溶剂如n-甲基-2-吡咯烷酮，等等，使多达40％的递送剂量的治疗剂(例如，微粉化治疗剂、或其游离碱或盐或前药；多颗粒治疗剂、或其游离碱或盐或前药)溶解并使用本文描述的任何程序制备脉冲释放制剂或组合物来实现脉冲释放谱。
[0409]
在一些具体的实施方案中，本文描述的任何耳用制剂或组合物包含一种或更多种微粉化治疗剂。在一些这样的实施方案中，微粉化治疗剂包含微粉化颗粒、包覆(例如，用延长释放包衣)的微粉化颗粒或其组合。在一些这样的实施方案中，包含微粉化颗粒、包覆的微粉化颗粒或其组合的微粉化治疗剂包含作为游离碱、盐、前药或其任何组合的治疗剂。
[0410]
受控释放耳用制剂
[0411]
在某些实施方案中，与非受控释放耳用制剂或组合物的制剂或组合物相比，本文描述的任何受控释放耳用制剂或组合物增加了治疗剂的暴露，并且使耳流体(例如，内淋巴和/或外淋巴)中的曲线下面积(auc)增加了约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在某些实施方案中，与非受控释放耳用制剂或组合物的制剂或组合物相比，本文描述的任何受控释放耳用制剂或组合物增加了活性剂的暴露，并使耳流体(例如内淋巴和/或外淋巴)中的c
max
减少了约40％、约30％、约20％或约10％。在某些实施方案中，与非
受控释放耳用制剂的制剂或组合物相比，本文描述的任何受控释放耳用制剂或组合物改变(例如降低)c
max
与c
min
的比例。在某些实施方案中，c
max
与c
min
的比例是10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1。在某些实施方案中，与非受控释放耳用制剂或组合物的制剂或组合物相比，本文描述的任何受控释放耳用制剂增加了治疗剂的暴露，并使治疗剂浓度高于c
min
的时间长度增加了约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在某些情况下，本文描述的受控释放制剂或组合物延迟了达到c
max
的时间。在某些情况下，药物的受控稳定释放延长了药物浓度将保持高于c
min
的时间。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂或组合物延长了药物在内耳中的停留时间。在某些情况下，一旦药物的药物暴露(例如，内淋巴或外淋巴中的浓度)达到稳态，则内淋巴或外淋巴中药物的浓度保持在治疗剂量或大致保持在治疗剂量一段延长的时间(例如，1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、6个月或1年)。
[0412]
在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂或组合物将活性剂递送至外耳、中耳和/或内耳，包括耳蜗和前庭迷路。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂或组合物的局部耳递送允许将活性剂受控释放至耳结构并克服与全身施用相关的缺点(例如，内淋巴或外淋巴中药物的低生物利用度，外耳、中耳和/或内耳中药物浓度的可变性)。
[0413]
受控释放选择包括但不限于脂质体、环糊精、生物可降解的聚合物、可分散的聚合物、乳液、微球或微粒、其他粘性介质、涂剂、泡沫剂、海绵状材料、脂质体、纳米胶囊或纳米球及其组合；其他选项或组分包括粘膜粘附剂、渗透促进剂、生物粘合剂、抗氧化剂、表面活性剂、缓冲剂、稀释剂、盐和防腐剂。就粘度考虑潜在地限制注射器/针头递送系统的使用而言，还设想了热可逆性凝胶或施用后粘度增强的选项，以及可选的递送系统，包括泵、显微注射装置等。
[0414]
在本文描述的耳用制剂或组合物的一种实施方案中，耳用制剂或组合物作为增稠的液体制剂组合物提供，在本文中也称为“耳可接受的增稠的液体制剂或组合物”、“耳用增稠的液体制剂或组合物”或其变化形式。增稠的液体制剂或组合物的所有组分必须与内耳相容。此外，对于一些实施方案，增稠的液体制剂或组合物提供治疗剂向内耳内的期望部位的受控释放。在一些实施方案中，增稠的液体制剂或组合物还具有将治疗剂递送至期望的靶部位的立即或快速释放组分。
[0415]
在本文描述的耳用制剂或组合物的一种实施方案中，耳用制剂或组合物作为悬浮液制剂组合物提供，在本文中也称为“耳可接受的悬浮液制剂或组合物”、“耳用悬浮液制剂或组合物”或其变化形式。悬浮液制剂或组合物的所有组分必须与内耳相容。此外，对于一些实施方案，悬浮液制剂或组合物提供治疗剂向内耳内的期望部位的受控释放。在一些实施方案中，悬浮液制剂或组合物还具有将治疗剂递送至期望的靶部位的立即或快速释放组分。
[0416]
在本文描述的耳用制剂或组合物的一种实施方案中，耳用制剂或组合物作为溶液制剂组合物提供，在本文中也称为“耳可接受的溶液制剂或组合物”、“耳用溶液制剂或组合物”或其变化形式。溶液制剂或组合物的所有组分必须与内耳相容。此外，对于一些实施方案，溶液制剂或组合物提供治疗剂向内耳内的期望部位的受控释放。在一些实施方案中，溶液制剂或组合物还具有将治疗剂递送至期望的靶部位的立即或快速释放组分。
[0417]
在本文描述的耳用制剂或组合物的一种实施方案中，耳用制剂或组合物作为凝胶
制剂或组合物提供，在本文中也称为“耳可接受的凝胶制剂或组合物”、“耳用凝胶制剂或组合物”或其变化形式。凝胶制剂或组合物的所有组分必须与内耳相容。此外，对于一些实施方案，凝胶制剂或组合物提供治疗剂向内耳内的期望部位的受控释放。在一些实施方案中，凝胶制剂或组合物还具有将治疗剂递送至期望的靶部位的立即或快速释放组分。
[0418]
在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物是双峰制剂或组合物，并且包含立即释放组分和延长释放组分。在一些情况下，双峰制剂允许立即释放组分(多颗粒剂(例如，微粉化活性剂))的恒定速率释放和延长释放组分(例如，用作延长活性剂释放的储库的包封的活性剂)的恒定速率释放。在其他实施方案中，本文描述的耳用制剂或组合物作为持续地或以脉冲方式或两者的变化方式释放的受控释放制剂或组合物施用。在仍其他实施方案中，活性剂制剂或组合物作为持续地或以脉冲方式或两者的变化方式释放的立即释放制剂或组合物和受控释放制剂或组合物两者施用。在某些实施方案中，制剂或组合物包含增加治疗剂的释放速率的赋形剂。在某些实施方案中，制剂或组合物包含降低治疗剂的释放速率的赋形剂。在某些实施方案中，制剂或组合物包含允许活性剂穿过耳的卵圆窗或圆窗进行递送的渗透促进剂。
[0419]
在一些实施方案中，耳用制剂是生物可降解的。在其他实施方案中，耳用制剂或组合物包含粘膜粘附赋形剂，以允许粘附至圆窗的外部粘膜。在又其他实施方案中，耳用制剂或组合物包含渗透促进剂赋形剂；在其他实施方案中，耳用制剂或组合物包含粘度增强剂。在其他实施方案中，耳用药物制剂或组合物提供耳可接受的微球或微粒；在仍其他实施方案中，耳用药物制剂或组合物提供耳可接受的脂质体，在又其他实施方案中，耳用药物制剂或组合物提供耳可接受的涂剂或泡沫剂。在其他实施方案中，耳用药物制剂或组合物提供耳可接受的海绵状材料。
[0420]
除了至少一种活性剂和/或赋形剂(包括但不限于诸如抗氧化剂、α硫辛酸、钙盐、磷霉素或铁螯合剂)之外，本文公开的制剂或组合物可选地包含耳保护剂，以抵消由特定治疗剂或赋形剂、稀释剂或载体的使用而引起的潜在耳毒性作用。
[0421]
本文公开的实施方案的一方面提供了用于治疗流体稳态病症的受控释放组合物或制剂。本文公开的组合物和/或制剂的受控释放方面通过多种剂赋予，所述剂包括但不限于对于在内耳或其他耳结构中使用而言可接受的赋形剂、剂或材料。仅举例而言，这样的赋形剂、剂或材料包括耳可接受的聚合物、耳可接受的粘度增强剂、耳可接受的微球、耳可接受的脂质体、耳可接受的纳米囊或纳米球或其组合。
[0422]
因此，本文提供了药物制剂或组合物，所述药物制剂或组合物包含至少一种耳用治疗剂以及多于一种耳可接受的稀释剂、多于一种赋形剂和/或多于一种载体。在一些实施方案中，药物组合物包含其他医药剂或药剂、载体、佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在其他实施方案中，药物制剂或组合物还包含其他治疗性物质。
[0423]
耳可接受的凝胶制剂/组合物
[0424]
在一些实施方案中，本文描述的耳可接受的制剂或组合物是凝胶制剂或凝胶组合物。
[0425]
在一些实施方案中，耳用凝胶制剂或组合物至少包括治疗剂和多于一种药学上可接受的稀释剂、多于一种赋形剂或多于一种载体。在一些实施方案中，耳用凝胶制剂或组合
物包含其他医药剂或药剂；载体；佐剂；防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂；溶液促进剂；用于调节渗透压的盐；和/或缓冲剂。在一些实施方案中，耳用凝胶制剂或组合物包含(i)治疗剂，(ii)胶凝和粘度增强剂，(iii)ph调节剂，和(iv)无菌水。
[0426]
凝胶，有时称为胶冻(jelly)，已经以多种方式被定义。例如，美国药典将凝胶定义为由悬浮液(由小的无机颗粒组成)或与液体互穿的大的有机分子组成的半固体体系。凝胶包括单相或两相体系。单相凝胶由均匀分布在液体中的有机大分子组成，其方式是使得分散的大分子和液体之间不存在明显的边界。一些单相凝胶由合成的大分子(例如，卡波姆)或由天然树胶(例如，黄蓍胶)制成。在一些实施方案中，单相凝胶通常是水性的，但是也可以使用醇和油制成。两相凝胶由小的离散颗粒的网络组成。
[0427]
凝胶还可以分类为疏水性或亲水性的。在某些实施方案中，疏水性凝胶的基质由液体石蜡与聚乙烯组成，或者由用胶体二氧化硅或铝或锌皂胶凝的脂肪油组成。相比之下，亲水性凝胶的基质通常由用合适的胶凝剂(例如，黄蓍胶、淀粉、纤维素衍生物、羧乙烯基聚合物和硅酸镁铝)胶凝的水、甘油或丙二醇组成。在某些实施方案中，本文公开的制剂或装置的流变学是假塑性、塑性、触变性或胀流性的。
[0428]
在一种实施方案中，本文描述的粘度增强的耳可接受的制剂在室温不是液体。在某些实施方案中，粘度增强的制剂的特征在于室温和体温(包括严重发热的个体，例如高达约42℃)之间的相变。在一些实施方案中，相变发生在低于体温约1℃、低于体温约2℃、低于体温约3℃、低于体温约4℃、低于体温约6℃、低于体温约8℃或低于体温约10℃。在一些实施方案中，相变发生在低于体温约15℃、低于体温约20℃或低于体温约25℃。在具体的实施方案中，本文描述的制剂的胶凝温度(t
胶凝
)为约20℃、约25℃或约30℃。在某些实施方案中，本文描述的制剂的胶凝温度(t
胶凝
)为约35℃或约40℃。在一种实施方案中，在约为体温时施用本文描述的任何制剂降低或抑制与耳用制剂的鼓室内施用相关的眩晕。体温的定义包括健康个体或不健康个体包括患有发热(高达约42℃)的个体的体温。在一些实施方案中，本文描述的药物制剂或装置在约室温时为液体，并且在室温或者在大约室温时施用，降低或改善副作用，诸如，例如眩晕。
[0429]
由聚氧丙烯和聚氧乙烯组成的聚合物在掺入到水性溶液中时形成热可逆凝胶。这些聚合物具有在接近体温的温度从液态变为凝胶态的能力，因此允许将有用的制剂施加至多于一个靶向的耳结构。液态到凝胶态的相变取决于溶液中的聚合物浓度和成分。
[0430]
泊洛沙姆407(pf-127)是由聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物组成的非离子表面活性剂。其他泊洛沙姆包括188(f-68级)、237(f-87级)和338(f-108级)。泊洛沙姆的水性溶液在酸、碱和金属离子的存在下是稳定的。pf-127是通式为e106 p70 e106的商购可得的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物，具有13,000的平均摩尔质量。该聚合物可以通过将增强聚合物的胶凝性质的合适方法进一步纯化。该聚合物包含大约70％的环氧乙烷，这是其亲水性的原因。该聚合物是泊洛沙姆aba嵌段共聚物系列的一员，该系列的成员共享下文示出的化学式。
[0431][0432]
pf-127是特别令人感兴趣的，因为该共聚物的浓缩溶液(》20％w/w)在加热至体温时从低粘度透明溶液转化为固体凝胶。因此，这一现象表明，当置于与身体接触时，凝胶制剂将形成半固体结构和持续释放储库。此外，pf-127具有良好的增溶能力、低毒性，并因此被认为是用于药物递送系统的良好介质。
[0433]
在一种可选的实施方案中，热凝胶是peg-plga-peg三嵌段共聚物(jeong等,nature(1997),388:860-2；jeong等,j.control.release(2000),63:155-63；jeong等,adv.drug delivery rev.(2002),54:37-51)。该聚合物在约5％w/w至约40％w/w的浓度表现出溶胶-凝胶行为。根据期望的性质，丙交酯/乙交酯在plga共聚物中的摩尔比范围从约1:1至约20:1。所得的共聚物可溶于水，并在室温形成自由流动的液体，但在体温形成水凝胶。一种商购可得的peg-plga-peg三嵌段共聚物是由boehringer ingelheim制造的resomer rgp t50106。该材料由50:50聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)的pgla共聚物组成，具有10％w/w的peg，并具有约6000的分子量。
[0434]
是macromed incorporated的如美国专利第6,004,573号、第6,117,949号、第6,201,072号和第6,287,588号中描述的一类具有热可逆胶凝性质的低分子量、生物可降解的嵌段共聚物。还包括未决的美国专利申请序列第09/906,041号、第09/559,799号和第10/919,603号中公开的生物可降解的聚合物药物载体。生物可降解的药物载体包括aba型或bab型三嵌段共聚物或其混合物，其中a嵌段相对疏水并包括生物可降解的聚酯或聚(原酸酯)，并且b嵌段相对亲水并包括聚乙二醇(peg)，所述共聚物具有以重量计50.1％至83％之间的疏水含量以及以重量计17％至49.9％之间的亲水含量，并且总嵌段共聚物分子量在2000道尔顿和8000道尔顿之间。药物载体在低于正常哺乳动物体温的温度表现出水溶性，并在等于哺乳动物生理体温的温度经历可逆的热凝胶化，然后作为凝胶存在。生物可降解的疏水性a聚合物嵌段包含聚酯或聚(原酸酯)，其中聚酯由选自由以下组成的组的单体合成：d,l-丙交酯、d-丙交酯、l-丙交酯、d,l-乳酸、d-乳酸、l-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-己内酯、ε-羟基己酸、γ-丁内酯、γ-羟基丁酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸、羟基丁酸、苹果酸及其共聚物，并且具有约600道尔顿和3000道尔顿之间的平均分子量。亲水性b嵌段区段优选为具有约500道尔顿和2200道尔顿之间的平均分子量的聚乙二醇(peg)。
[0435]
另外的生物可降解的热塑性聚酯包括(由atrix laboratories,inc.提供)和/或在例如美国专利第5,324,519号；第4,938,763号；第5,702,716号；第5,744,153号；和第5,990,194号中公开的那些；其中合适的生物可降解的热塑性聚酯作为热塑性聚合物被公开。合适的生物可降解的热塑性聚酯的实例包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、其共聚物、其三元共聚物以及其任何组合。在一些这样的实施方案中，合适的生物可降解的热塑性聚酯是聚丙交酯、聚乙交酯、其共聚物、其三元共聚物或其任何组合。在一种实施方案
中，生物可降解的热塑性聚酯是具有羧基端基团的50/50聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)；以制剂的约30wt.％至约40wt.％存在；并具有约23,000至约45,000的平均分子量。可选地，在另一种实施方案中，生物可降解的热塑性聚酯是不具有羧基端基团的75/25聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)；以制剂的约40wt.％至约50wt.％存在；并具有约15,000至约24,000的平均分子量。在其他的或可选的实施方案中，聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)的末端基团是羟基、羧基或酯，这取决于聚合的方法。乳酸或乙醇酸的缩聚提供了具有末端羟基和羧基基团的聚合物。环状丙交酯或乙交酯单体与水、乳酸或乙醇酸的开环聚合提供了具有相同末端基团的聚合物。然而，环状单体与单官能醇诸如甲醇、乙醇或1-十二醇的开环聚合提供了具有一个羟基基团和一个酯末端基团的聚合物。环状单体与二醇诸如1,6-己二醇或聚乙二醇的开环聚合提供了仅具有羟基末端基团的聚合物。
[0436]
因为热可逆凝胶的聚合物体系在降低的温度更完全地溶解，增溶的方法包括将所需量的聚合物添加至将在降低的温度使用的量的水中。通常在通过摇动润湿聚合物后，将混合物加盖并置于约0℃-10℃的冷室或恒温容器中，以溶解聚合物。搅拌或摇动混合物，以使热可逆凝胶聚合物更快溶解。随后添加并溶解活性剂和多种添加剂诸如缓冲剂、盐和防腐剂。在一些情况下，如果活性剂和/或其他药物活性剂不溶于水，则将其悬浮。通过添加适当的缓冲剂来调节ph。通过将圆窗膜粘膜粘附性卡波姆诸如934p掺入制剂中，任选地赋予热可逆凝胶圆窗膜粘膜粘附特性(majithiya等,aaps pharmscitech(2006),7(3),p.e1；ep0551626；两篇文献通过引用以这样的公开内容并入本文)。
[0437]
在一种实施方案中，是不需要使用添加的粘度增强剂或粘度调节剂的耳可接受的药物凝胶制剂。这样的凝胶制剂包含至少一种药学上可接受的缓冲剂。在一方面，是凝胶制剂和药学上可接受的缓冲剂。在另一种实施方案中，药学上可接受媒介物或载体是胶凝剂。
[0438]
在其他实施方案中，有用的耳可接受的药物制剂还包含一种或更多种ph调节剂或缓冲剂，以提供适于内淋巴或外淋巴的ph。合适的ph调节剂或缓冲剂包括但不限于乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、柠檬酸盐、磷酸盐、其药学上可接受的盐以及其组合或混合物。这样的ph调节剂和缓冲剂以将制剂的ph维持在从约5至约9的ph，在一种实施方案中，从约6.5至约7.5的ph，并且在又另一种实施方案中，约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9或约8.0的ph所需的量被包含。在一种实施方案中，当在本公开内容的制剂中使用一种或更多种缓冲剂时，它们与例如药学上可接受的媒介物组合，并且以例如范围从约0.1％至约20％、从约0.5％至约10％的量存在于最终的制剂中。在本公开内容的某些实施方案中，包括在凝胶制剂中的缓冲剂的量是这样的量，该量使得凝胶制剂的ph不干扰中耳或内耳的自然缓冲系统，或者不干扰内淋巴或外淋巴的自然ph，这取决于耳用制剂在耳蜗中的靶向位置。在一些实施方案中，凝胶制剂中存在从约10mm至约200mm浓度的缓冲剂。在某些实施方案中，存在从约5mm至约200mm浓度的缓冲剂。在某些实施方案中，存在从约20mm至约100mm浓度的缓冲剂。在一种实施方案中，缓冲剂是诸如呈弱酸性ph的乙酸盐或柠檬酸盐的缓冲剂。在一种实施方案中，缓冲剂是具有约4.5至约6.5的ph的乙酸钠缓冲剂。在一种实施方案中，缓冲剂是具有约5.0至约8.0或约5.5至约7.0的ph的柠檬酸钠缓冲剂。
[0439]
在一种可选的实施方案中，所用的缓冲剂是呈弱碱性ph的三(羟甲基)氨基甲烷、碳酸氢盐、碳酸盐或磷酸盐。在一种实施方案中，缓冲剂是具有约6.5至约8.5或约7.0至约
8.0的ph的碳酸氢钠缓冲剂。在另一种实施方案中，缓冲剂是具有约6.0至约9.0的ph的磷酸氢二钠缓冲剂。
[0440]
本文还描述了包含粘度增强剂或粘度调节剂的受控释放制剂或装置。仅举例而言，合适的粘度增强剂或粘度调节剂包含胶凝剂和悬浮剂。在一种实施方案中，粘度增强的制剂不包含缓冲剂。在其他实施方案中，粘度增强的制剂包含药学上可接受的缓冲剂。如果需要，氯化钠或其他张度剂任选用于调节张力。
[0441]
仅举例而言，耳可接受的粘度剂包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、硫酸软骨素钠、透明质酸钠。与靶向的耳结构相容的其他粘度增强剂包括但不限于阿拉伯胶(阿拉伯树胶)、琼脂、硅酸镁铝、藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻、膨润土、卡波姆、角叉菜胶、carbopol、黄原胶、纤维素、微晶纤维素(mcc)、角豆胶(ceratonia)、几丁质、羧甲基化壳聚糖、角叉菜胶(chondrus)、右旋糖、红藻胶、明胶、茄替胶(ghatti gum)、瓜尔胶、锂皂石、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、梧桐胶、黄原胶、黄蓍胶、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、氧化聚明胶、果胶、聚明胶肽、聚维酮、碳酸丙烯酯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(pvm/ma)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羧甲基纤维素钠(cmc)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(pvp：聚维酮)、(右旋糖、麦芽糖糊精和三氯蔗糖)或其组合。在具体的实施方案中，粘度增强赋形剂是mcc和cmc的组合。在另一种实施方案中，粘度增强剂是羧甲基化的壳聚糖或几丁质和藻酸盐的组合。几丁质和藻酸盐与本文公开的活性剂的组合充当受控释放制剂，限制了活性剂从制剂的扩散。此外，任选地使用羧甲基化壳聚糖和藻酸盐的组合来帮助增加活性剂通过圆窗膜的渗透性。
[0442]
在一些实施方案中，是一种粘度增强的制剂，包含从约0.1mm至约100mm的活性剂、药学上可接受的粘度增强剂或粘度调节剂以及注射用水，粘度增强剂或粘度调节剂在水中的浓度足以提供最终粘度为从约100cp至约100,000cp的粘度增强的制剂。在某些实施方案中，凝胶的粘度的范围为从约100cp至约50,000cp、约100cp至约1,000cp、约500cp至约1500cp、约1000cp至约3000cp、约2000cp至约8,000cp、约4,000cp至约50,000cp、约10,000cp至约500,000cp、约15,000cp至约1,000,000cp。在某些实施方案中，凝胶的粘度的范围为从约100cp至约50,000cp、约100cp至约1,000cp、约500cp至约1500cp、约1000cp至约3000cp、约2000cp至约8,000cp、约4,000cp至约50,000cp、约10,000cp至约500,000cp、约15,000cp至约3,000,000cp。在其他实施方案中，当期望甚至更粘稠的介质时，生物相容性凝胶包含以重量计至少约35％、至少约45％、至少约55％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或甚至至少约80％左右的活性剂。在高度浓缩的样品中，生物相容性粘度增强的制剂包含以重量计至少约25％、至少约35％、至少约45％、至少约55％、至少约65％、至少约75％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或更多的活性剂。
[0443]
在一些实施方案中，本文中呈现的凝胶制剂的粘度通过所描述的任何手段测量。例如，在一些实施方案中，使用lvdv-ii+cp锥板粘度计和cone spindle cpe-40来计算本文描述的凝胶制剂的粘度。在其他实施方案中，使用brookfield(转子和杯)粘度计来计算本文描述的凝胶制剂的粘度。在一些实施方案中，在室温测量本文提及的粘度范围。在其他实
施方案中，在体温(例如，在健康人类的平均体温)测量本文提及的粘度范围。
[0444]
在一种实施方案中，药学上可接受的粘度增强的耳可接受的制剂包含至少一种活性剂和至少一种胶凝剂。用于制备凝胶制剂的合适胶凝剂包括但不限于纤维素、纤维素衍生物、纤维素醚(例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素)、瓜尔胶、黄原胶、刺槐豆胶、藻酸盐(例如藻酸)、硅酸盐、淀粉、黄蓍胶、羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、石蜡、凡士林及其任何组合或混合物。在一些其他实施方案中，羟丙基甲基纤维素用作胶凝剂。在某些实施方案中，本文描述的粘度增强剂或粘度调节剂也用作用于本文呈现的凝胶制剂的胶凝剂。
[0445]
在本文描述的耳可接受的受控释放制剂的一种具体的实施方案中，活性剂以凝胶基质提供，在本文中也称为“耳可接受的凝胶制剂”、“内耳可接受的凝胶制剂”、“中耳可接受的凝胶制剂”、“外耳可接受的凝胶制剂”、“耳用凝胶制剂”或其变化形式。凝胶制剂的所有组分必须与靶向的耳结构相容。此外，凝胶制剂提供了将活性剂受控释放至靶向的耳结构内的期望的部位；在一些实施方案中，凝胶制剂还具有用于将活性剂递送至期望的靶部位的立即或快速释放组分。在其他实施方案中，凝胶制剂具有用于递送活性剂的持续释放组分。在一些实施方案中，耳用凝胶制剂是生物可降解的。在其他实施方案中，耳用凝胶制剂包含粘膜粘附赋形剂，以允许粘附至圆窗膜的外粘膜层。在又其他实施方案中，耳用凝胶制剂包含渗透促进剂赋形剂；在其他实施方案中，耳用凝胶制剂包含足以提供以下粘度的粘度增强剂：从约10厘泊至约1,000,000厘泊、从约500厘泊至1,000,000厘泊；从约750厘泊至约1,000,000厘泊；从约1000厘泊至约1,000,000厘泊；从约1000厘泊至约400,000厘泊；从约2000厘泊至约100,000厘泊；从约3000厘泊至约50,000厘泊；从约4000厘泊至约25,000厘泊；从约5000厘泊至约20,000厘泊；或从约6000厘泊至约15,000厘泊。在一些实施方案中，耳用凝胶制剂包含足以提供从约50,0000厘泊至约1,000,000厘泊的粘度的粘度增强剂。在一些实施方案中，耳用凝胶制剂包含足以提供从约50,0000厘泊至约3,000,000厘泊的粘度的粘度增强剂。
[0446]
在一些实施方案中，本文描述的耳用药物制剂或装置在体温为低粘度制剂或装置。在一些实施方案中，低粘度制剂或装置包含从约1％至约10％的粘度增强剂或粘度调节剂(例如，胶凝组分，诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度制剂或装置包含从约2％至约10％的粘度增强剂或粘度调节剂(例如，胶凝组分，诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度制剂或装置包含从约5％至约10％的粘度增强剂或粘度调节剂(例如，胶凝组分，诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度制剂或装置基本上不含粘度增强剂或粘度调节剂(例如，胶凝组分，诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，本文描述的低粘度耳用制剂或装置提供从约100cp至约10,000cp的表观粘度。在一些实施方案中，本文描述的低粘度耳用制剂或装置提供从约500cp至约10,000cp的表观粘度。在一些实施方案中，本文描述的低粘度耳用制剂或装置提供从约1000cp至约10,000cp的表观粘度。在一些这样的实施方案中，低粘度耳用制剂或装置与外部耳干预联合施用，所述外部耳干预例如手术程序，包括但不限于中耳手术、内耳手术、鼓膜造孔术、耳蜗造口术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨足板造孔术、内淋巴球囊切开术等。在一些这样的实施方案中，在耳干预期间施用低粘度耳用制剂或装置。在其他这样的实施方案中，在耳干预之前施用低粘度耳用制剂或装置。
[0447]
在一些实施方案中，本文描述的耳用药物制剂或装置在体温为高粘度制剂或装置。在一些实施方案中，高粘度制剂或装置包含从约10％至约25％的粘度增强剂或粘度调节剂(例如，胶凝组分，诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，高粘度制剂或装置包含从约14％至约22％的粘度增强剂或粘度调节剂(例如，胶凝组分，诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，高粘度制剂或装置包含从约15％至约21％的粘度增强剂或粘度调节剂(例如，胶凝组分，诸如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，本文描述的高粘度耳用制剂或装置提供从约100,000cp至约3,000,000cp的表观粘度。在一些实施方案中，本文描述的高粘度耳用制剂或装置提供从约100,000cp至约1,000,000cp的表观粘度。在一些实施方案中，本文描述的高粘度耳用制剂或装置提供从约150,000cp至约500,000cp的表观粘度。在一些实施方案中，本文描述的高粘度耳用制剂或装置提供从约250,000cp至约500,000cp的表观粘度。在一些这样的实施方案中，高粘度制剂或装置在室温是液体，并且在室温和体温(包括患有严重发热例如高达约42℃的个体)之间胶凝。在一些实施方案中，耳用高粘度制剂或装置作为单一疗法施用，用于治疗本文描述的耳部疾病或状况。在一些实施方案中，耳用高粘度制剂或装置与外部耳干预联合施用，所述外部耳干预例如手术程序，包括但不限于中耳手术、内耳手术、鼓膜造孔术、耳蜗造口术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨足板造孔术、内淋巴球囊切开术等。在一些这样的实施方案中，在耳干预后施用高粘度耳用制剂或装置。在其他这样的实施方案中，在耳干预之前施用高粘度耳用制剂或装置。
[0448]
在其他实施方案中，本文描述的耳用药物制剂还提供耳可接受的水凝胶；在又其他实施方案中，耳用药物制剂提供耳可接受的微球或微粒；在仍其他实施方案中，耳用药物制剂提供耳可接受的脂质体。在一些实施方案中，耳用药物制剂提供耳可接受的泡沫剂；在又其他实施方案中，耳用药物制剂提供耳可接受的涂剂；在仍其他实施方案中，耳用药物制剂提供耳可接受的原位形成海绵状材料。在一些实施方案中，耳用药物制剂提供耳可接受的溶剂释放凝胶。在一些实施方案中，耳用药物制剂提供可光化辐射固化的凝胶。其他实施方案包括耳用药物制剂中的热可逆凝胶，使得在室温或低于室温制备凝胶后，制剂是流体，但是在将凝胶施加到或接近内耳和/或中耳靶部位包括鼓室、圆窗膜或蜗窗嵴之后，耳用药物制剂变硬或硬化成凝胶样物质。
[0449]
在其他的或可选的实施方案中，耳用凝胶制剂能够经由鼓室内注射在圆窗膜上或其附近施用。在其他实施方案中，耳用凝胶制剂通过经由耳后切口的进入口施用在圆窗或蜗窗嵴上或者其附近，以及通过手术操纵施用到圆窗或蜗窗嵴区域中或者其附近。可选地，耳用凝胶制剂经由注射器和针头施加，其中针头插入穿过鼓膜并引导至圆窗或蜗窗嵴的区域。然后使耳用凝胶制剂沉积在圆窗或蜗窗嵴上或者其附近，以局部治疗自身免疫性耳部病症。在其他实施方案中，耳用凝胶制剂经由植入患者中的微导管施加，并且在又其他实施方案中，制剂经由泵装置施用到圆窗膜上或其附近。在仍其他实施方案中，耳用凝胶制剂经由微注射装置施加在圆窗膜处或其附近。在又其他实施方案中，耳用凝胶制剂施加于鼓室中。在一些实施方案中，耳用凝胶制剂施加于鼓膜上。在仍其他实施方案中，耳用凝胶制剂施加到耳道上或耳道中。
[0450]
基于甘油三酯的耳用制剂和组合物
[0451]
在一种实施方案中，本文提供了包含甘油三酯的耳用制剂和组合物。甘油三酯是
衍生自甘油和三个脂肪酸的酯。在一些情况下，这些脂肪酸是饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸或其组合。在一方面，本文提供了一种耳用制剂或组合物，该耳用制剂或组合物包含治疗剂或其药学上可接受的前药或盐；以及包含中链脂肪酸的甘油三酯；其中甘油三酯以足以使注射到耳中的治疗剂稳定的量存在，并且其中耳用药物制剂或组合物包含以重量计至少约50％的甘油三酯。
[0452]
在一些情况下，这些甘油三酯是中链甘油三酯(mct)。在一些实施方案中，这些甘油三酯包含中链脂肪酸。在一些实施方案中，这些甘油三酯衍生自甘油和中链脂肪酸。在一些实施方案中，这些甘油三酯衍生自甘油和至少两个中链脂肪酸。在一些实施方案中，这些甘油三酯衍生自甘油、两个中链脂肪酸和一个长链脂肪酸。在一些实施方案中，这些甘油三酯衍生自甘油和三个中链脂肪酸。
[0453]
在一些实施方案中，甘油三酯衍生自甘油和中链脂肪酸。在一些实施方案中，甘油三酯衍生自甘油和至少两个中链脂肪酸。在一些实施方案中，每个中链脂肪酸在碳链中独立地包含6个至12个碳原子。在一些实施方案中，每个中链脂肪酸在碳链中独立地包含8个至12个碳原子。在一些实施方案中，每个中链脂肪酸在碳链中独立地包含6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个碳原子。在一些实施方案中，每个中链脂肪酸在碳链中独立地包含8个或10个碳原子。在一些实施方案中，中链脂肪酸是羊油酸(己酸)、葡萄花酸(庚酸)、羊脂酸(辛酸)、天竺葵酸(壬酸)、羊蜡酸(癸酸)、十一碳烯酸(十一碳-10-烯酸)、月桂酸(十二烷酸)或其组合。在一些实施方案中，中链脂肪酸是羊脂酸(辛酸)、羊蜡酸(癸酸)或其组合。
[0454]
在一些实施方案中，包含中链脂肪酸的甘油三酯是巴拉谢油、椰子油、棕榈油、棕榈仁油、星实榈油或其组合。在一些实施方案中，包含中链脂肪酸的甘油三酯是椰子油、棕榈油、棕榈仁油、星实榈油或其任何组合。在一些实施方案中，包含中链脂肪酸的甘油三酯是巴拉谢油。在一些实施方案中，包含中链脂肪酸的甘油三酯是椰子油。在一些实施方案中，包含中链脂肪酸的甘油三酯是棕榈油。在一些实施方案中，包含中链脂肪酸的甘油三酯是棕榈仁油。在一些实施方案中，包含中链脂肪酸的甘油三酯是星实榈油。
[0455]
在一些实施方案中，耳用药物制剂具有足以使注射到耳中的治疗剂稳定的量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂具有足以提供足够的在耳中的保留时间的量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳是外耳、中耳或内耳。在一些实施方案中，耳用药物制剂具有足以提供治疗剂的持续释放的量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用制剂具有足以允许制剂经由细规格的针头递送的量的甘油三酯。
[0456]
在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约50％至约99.9％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约55％至约99.9％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约60％至约99.9％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约65％至约99.9％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约70％至约99.9％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约75％至约99.9％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约80％至约99.9％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约85％至约99.9％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约90％至约99.9％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约95％至约99.9％之间的甘油三酯。
[0457]
在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约50％至约99.99％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约55％至约99.99％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约60％至约99.99％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约65％至约99.99％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约70％至约99.99％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约75％至约99.99％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约80％至约99.99％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约85％至约99.99％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约90％至约99.99％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约95％至约99.99％之间的甘油三酯。
[0458]
在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约50％至约95％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约55％至约95％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约60％至约95％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约65％至约95％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约70％至约95％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约75％至约95％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约80％至约95％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约85％至约95％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约90％至约95％之间的甘油三酯。
[0459]
在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约50％至约55％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约55％至约60％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约60％至约65％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约65％至约70％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约70％至约75％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约75％至约80％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约80％至约85％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约85％至约90％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约90％至约95％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约95％至约99％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约95％至约99.9％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约95％至约99.99％之间的甘油三酯。
[0460]
在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约50％至约60％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约60％至约70％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约70％至约80％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约80％至约90％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约90％至约99％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约90％至约99.9％之间的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约90％至约99.99％之间的甘油三酯。
[0461]
在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约50％、约51％、约52％、约53％、
约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的甘油三酯。
[0462]
在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约50％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约51％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约52％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约53％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约54％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约55％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约56％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约57％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约58％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约59％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约60％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约61％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约62％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约63％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约64％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约65％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约66％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约67％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约68％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约69％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约70％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约71％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约72％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约73％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约74％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约75％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约76％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约77％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约78％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约79％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约80％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约81％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约82％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约83％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约84％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约85％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约86％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约87％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约88％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约89％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约90％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约91％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约92％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约93％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量
计约94％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约95％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约96％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约97％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约98％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含以重量计约99％的甘油三酯。
[0463]
在一些实施方案中，本文描述的任何一种耳用制剂和组合物中的甘油三酯用本文公开的制剂或组合物中的甘油三酯的相应量的至少一种以下组分替代：矿物油或任何相应的高级烷烃；凡士林(石油冻)；不同分子量的硅油(聚二甲基硅氧烷)；溶解于本文公开的任何油中的蜂蜡。
[0464]
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物还包含至少一种粘度调节剂。在一些实施方案中，至少一种粘度调节剂是二氧化硅、聚维酮、卡波姆、泊洛沙姆或其组合。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅。在一些实施方案中，粘度调节剂是聚维酮。在一些实施方案中，粘度调节剂是卡波姆。在一些实施方案中，粘度调节剂是泊洛沙姆。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅和聚维酮。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅和卡波姆。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅和泊洛沙姆。在一些实施方案中，泊洛沙姆是p407。
[0465]
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约40％之间的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约35％之间的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约30％之间的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约25％之间的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约20％之间的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约15％之间的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约10％之间的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约7％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约5％之间的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约3％之间的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约2％之间的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约1％的聚维酮。
[0466]
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.02％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.03％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.04％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.05％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.06％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.07％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.08％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.09％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.1％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.2％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.3％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.4％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或
组合物包含以重量计约0.5％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.6％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.7％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.8％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.9％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约1％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约2％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约3％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约4％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约5％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约6％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约7％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约8％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约9％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约10％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约11％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约12％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约13％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约14％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约15％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约16％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约17％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约18％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约19％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约20％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约25％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约30％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约35％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约40％的聚维酮。
[0467]
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约40％之间的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约35％之间的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约30％之间的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约25％之间的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约20％之间的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约15％之间的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约10％之间的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约7％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约5％之间的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约3％之间的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约2％之间的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约1％的卡波姆。
[0468]
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.02％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.03％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.04％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约
0.05％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.06％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.07％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.08％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.09％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.1％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.2％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.3％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.4％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.5％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.6％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.7％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.8％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.9％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约1％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约2％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约3％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约4％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约5％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约6％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约7％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约8％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约9％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约10％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约11％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约12％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约13％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约14％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约15％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约16％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约17％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约18％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约19％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约20％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约25％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约30％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约35％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约40％的卡波姆。
[0469]
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约40％之间的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约35％之间的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约30％之间的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约25％之间的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约20％之间的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约15％之间的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约10％之间的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约7％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约5％之间的泊洛沙
姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约3％之间的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约2％之间的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约1％的泊洛沙姆。
[0470]
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.02％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.03％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.04％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.05％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.06％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.07％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.08％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.09％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.1％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.2％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.3％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.4％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.5％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.6％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.7％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.8％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.9％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约1％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约2％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约3％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约4％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约5％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约6％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约7％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约8％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约9％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约10％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约11％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约12％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约13％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约14％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约15％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约16％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约17％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约18％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约19％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约20％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约25％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约30％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约35％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约40％的泊洛沙姆。
[0471]
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约20％之间的二
氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约15％之间的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约10％之间的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约7％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约5％之间的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约3％之间的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约2％之间的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约1％的二氧化硅。
[0472]
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.02％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.03％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.04％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.05％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.06％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.07％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.08％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.09％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.1％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.2％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.3％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.4％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.5％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.6％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.7％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.8％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.9％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约1％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约2％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约3％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约4％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约5％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约6％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约7％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约8％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约9％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约10％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约11％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约12％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约13％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约14％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约15％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约16％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约17％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约18％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约19％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约20％的二氧化硅。
[0473]
在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅。在一些实施方案中，粘度调节剂是聚合物，诸如聚维酮、卡波姆或泊洛沙姆。在一些实施方案中，粘度调节剂是多糖，诸如右旋糖、藻酸盐或透明质酸。在一些实施方案中，粘度调节剂是基于纤维素的，诸如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯(hpmcas)和非结晶纤维素。在一些实施方案中，粘度调节剂是聚乙烯醇(pva)。在一些实施方案中，粘度调节剂是基于聚乙二醇(peg)的。
[0474]
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约40％之间的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约35％之间的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约30％之间的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约25％之间的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约20％之间的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约15％之间的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约10％之间的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约7％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约5％之间的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约3％之间的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约2％之间的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约1％的多于一种粘度调节剂。
[0475]
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.02％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.03％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.04％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.05％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.06％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.07％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.08％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.09％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.1％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.2％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.3％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.4％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.5％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.6％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.7％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.8％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.9％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计
约1％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约2％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约3％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约4％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约5％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约6％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约7％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约8％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约9％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约10％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约11％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约12％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约13％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约14％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约15％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约16％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约17％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约18％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约19％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约20％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约25％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约30％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约35％的多于一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约40％的多于一种粘度调节剂。
[0476]
在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂和组合物还包含胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约40％之间的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约35％之间的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约30％之间的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约25％之间的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约20％之间的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约15％之间的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约10％之间的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约7％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约5％之间的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约3％之间的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约2％之间的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约1％的胆固醇。
[0477]
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.01％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.02％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.03％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.04％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约
0.05％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.06％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.07％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.08％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.09％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.1％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.2％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.3％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.4％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.5％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.6％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.7％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.8％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约0.9％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约1％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约2％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约3％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约4％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约5％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约6％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约7％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约8％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约9％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约10％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约11％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约12％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约13％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约14％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约15％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约16％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约17％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约18％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约19％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约20％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约25％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约30％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约35％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含以重量计约40％的胆固醇。
[0478]
在一些实施方案中，甘油三酯是长链甘油三酯和中链甘油三酯的混合物。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是从约0.01:99.99至约99.99:0.01。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是从约0.1:99.9至约99.9:0.1。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约0.1:99.9。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约0.5:99.5。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约1.0:99.0。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约5.0:95.0。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约10.0:80.0。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约15.0:85.0。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约20.0:80.0。在一种实施方案中，长链
甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约25.0:75.0。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约30.0:70.0。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约35.0:65.0。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约40.0:60.0。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约45.0:55.0。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约50.0:50.0。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约55.0:45.0。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约60.0:40.0。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约65.0:35.0。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约70.0:30.0。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约75.0:25.0。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约80.0:20.0。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约85.0:15.0。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约90.0:10.0。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约95.0:5.0。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约99.0:1.0。在一种实施方案中，长链甘油三酯和中链甘油三酯的比例是约99.9:0.1。
[0479]
长链甘油三酯(lct)是衍生自甘油和至少两个长链脂肪酸的甘油三酯。在一些实施方案中，甘油三酯衍生自甘油和三个长链脂肪酸。在一些实施方案中，甘油三酯衍生自甘油、两个长链脂肪酸和一个中链脂肪酸。
[0480]
在一些实施方案中，长链甘油三酯衍生自甘油和至少两个长链脂肪酸。在一些实施方案中，每个长链脂肪酸在碳链中独立地包含多于12个碳原子。在一些实施方案中，每个长链脂肪酸在碳链中独立地包含13个至38个碳原子。在一些实施方案中，长链脂肪酸是饱和长链脂肪酸、不饱和长链脂肪酸或其组合。在一些实施方案中，每个长链脂肪酸在碳链中独立地包含13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个或38个碳原子。在一些实施方案中，每个长链脂肪酸在碳链中独立地包含13个至24个碳原子。在一些实施方案中，长链脂肪酸是饱和长链脂肪酸、不饱和长链脂肪酸或其组合。在一些实施方案中，每个长链脂肪酸在碳链中独立地包含13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个或24个碳原子。在一些实施方案中，每个长链脂肪酸在碳链中独立地包含13个至22个碳原子。在一些实施方案中，长链脂肪酸是饱和长链脂肪酸、不饱和长链脂肪酸或其组合。在一些实施方案中，每个长链脂肪酸在碳链中独立地包含13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个或22个碳原子。
[0481]
在一些实施方案中，每个长链脂肪酸独立地是十三酸(十三烷酸)、肉豆蔻酸(十四烷酸)、十五酸(十五烷酸)、棕榈酸(十六烷酸)、珠光脂酸(十七烷酸)、硬脂酸(十八烷酸)、十九酸(十九烷酸)、花生酸(二十烷酸)、二十一酸(二十一烷酸)、山嵛酸(二十二烷酸)、二十三酸(二十三烷酸)、木蜡酸(二十四烷酸)、二十五酸(二十五烷酸)、蜡酸(二十六烷酸)、二十七酸(二十七烷酸)、褐煤酸(二十八烷酸)、二十九酸(二十九烷酸)、蜂花酸(三十烷酸)、三十一酸(三十一烷酸)、虫漆蜡酸(三十二烷酸)、叶虱酸(三十三烷酸)、格地酸(geddic acid)(三十四烷酸)、蜡塑酸(三十五烷酸)、三十六酸(三十六烷酸)、三十七烷酸(三十七烷酸)或三十八烷酸。
[0482]
在一些实施方案中，每个长链脂肪酸独立地是α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳五
烯酸、二十二碳六烯酸、亚油酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳四烯酸、棕榈油酸、异油酸、二十烯酸、油酸、反油酸、巨头鲸鱼酸、芥酸、神经酸或二十碳三烯酸。
[0483]
在一些实施方案中，基于甘油三酯的耳用药物制剂具有足以使注射到耳中的治疗剂稳定的量的甘油三酯。在一些实施方案中，注射进入外耳。在一些实施方案中，注射进入中耳。在一些实施方案中，注射为鼓室内。在一些实施方案中，注射进入内耳。在一些实施方案中，基于甘油三酯的耳用药物制剂具有足以提供足够的在耳中的保留时间的量的甘油三酯。在一些实施方案中，足够的在耳中的保留时间是针对中耳而言的。在一些实施方案中，足够的在耳中的保留时间是针对内耳而言的。在一些实施方案中，足够的在耳中的保留时间是针对外耳而言的。在一些实施方案中，外耳是外耳道、鼓膜的外表面或其组合。在一些实施方案中，外耳是外耳道。在一些实施方案中，基于甘油三酯的耳用药物制剂具有足以提供治疗剂的持续释放的量的甘油三酯。在一些实施方案中，治疗剂的持续释放是在外耳中。在一些实施方案中，治疗剂的持续释放是在中耳中。在一些实施方案中，治疗剂的持续释放是在内耳中。
[0484]
耳可接受的制剂/组合物
[0485]
在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂或组合物是增稠液体制剂或组合物。本文描述的耳用制剂或组合物是悬浮液制剂或组合物。本文描述的耳用制剂或组合物是溶液制剂或组合物。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物具有比水性液体组合物更大的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有大于1cp(厘泊)的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有至少约10cp、约20cp、约30cp、约40cp、约50cp、约60cp、约70cp、约80cp、约90cp、约100cp、约200cp、约300cp、约400cp、约500cp、约600cp、约700cp、约800cp、约900cp、约1,000cp、约2,000cp、约3,000cp、约4,000cp、约5,000cp、约6,000cp、约7,000cp、约8,000cp、约9,000cp、约10,000cp、约15,000cp或约20,000cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有少于约1,000cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有少于约10,000cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约2cp至约250,000cp、约2cp至约100,000cp、约2cp至约50,000cp、约2cp至约25,000cp、约2cp至约10,000cp、约2cp至约5,000cp、约2cp至约1,000cp、约2cp至约500cp、约2cp至约250cp、约2cp至约100cp、约2cp至约90cp、约2cp至约80cp、约2cp至约70cp、约2cp至约60cp、约2cp至约50cp、约2cp至约40cp、约2cp至约30cp、约2cp至约20cp或约2cp至约10cp的粘度。在一些实施方案中，液体制剂或组合物具有约2cp、约5cp、约10cp、约20cp、约30cp、约40cp、约50cp、约60cp、约70cp、约80cp、约90cp、约100cp、约200cp、约300cp、约400cp、约500cp、约600cp、约700cp、约800cp、约900cp、约1,000cp、约5,000cp、约10,000cp、约20,000cp、约50,000cp、约100,000cp或约250,000cp的粘度。
[0486]
在一些实施方案中，制剂或组合物具有约10cp至约20,000cp之间的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约10cp至约10,000cp之间的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约10cp至约5,000cp之间的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约10cp至约1,000cp之间的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约10cp至约500cp之间的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约10cp至约250cp之间的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约10cp至约100cp之间的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约10cp至约50cp之间的粘度。
[0487]
在一些实施方案中，制剂或组合物具有约10cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约20cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约30cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约40cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约50cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约60cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约70cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约80cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约90cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约100cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约150cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约200cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约250cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约300cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约350cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约400cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约450cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约500cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约550cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约600cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约650cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约700cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约750cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约800cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约850cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约900cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约950cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约1,000cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约1,500cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约2,000cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约2,500cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约3,000cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约3,500cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约4,000cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约4,500cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约5,000cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约5,500cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约6,000cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约6,500cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约7,000cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约7,500cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约8,000cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约8,500cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约9,000cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约9,500cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约10,000cp的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约20,000cp的粘度。
[0488]
在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本上不含粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含为耳用制剂或组合物提供以下粘度的至少一种粘度调节剂：至少约10cp、约20cp、约30cp、约40cp、约50cp、约60cp、约70cp、约80cp、约90cp、约100cp、约200cp、约300cp、约400cp、约500cp、约600cp、约700cp、约800cp、约900cp、约1000cp、约2,000cp、约3,000cp、约4,000cp、约5,000cp、约6,000cp、约7,000cp、约8,000cp、约9,000cp、约10,000cp、约15,000cp或约20,000cp。在一些实施方案中，制剂或组合物包含为耳用制剂或组合物提供少于约1,000cp的粘度的至少一种粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含为耳用制剂或组合物提供少于约10,000cp的粘度的至少一种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含为耳用制剂或组合物提供以下粘度的至
少一种粘度调节剂：约2cp至约250,000cp、约2cp至约100,000cp、约2cp至约50,000cp、约2cp至约25,000cp、约2cp至约10,000cp、约2cp至约5,000cp、约2cp至约1,000cp、约2cp至约500cp、约2cp至约250cp、约2cp至约100cp、约2cp至约90cp、约2cp至约80cp、约2cp至约70cp、约2cp至约60cp、约2cp至约50cp、约2cp至约40cp、约2cp至约30cp、约2cp至约20cp或约2cp至约10cp。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含为耳用制剂或组合物提供以下粘度的至少一种粘度调节剂：约2cp、约5cp、约10cp、约20cp、约30cp、约40cp、约50cp、约60cp、约70cp、约80cp、约90cp、约100cp、约200cp、约300cp、约400cp、约500cp、约600cp、约700cp、约800cp、约900cp、约1,000cp、约5,000cp、约10,000cp、约20,000cp、约50,000cp、约100,000cp或约250,000cp。在一些实施方案中，粘度调节剂不是泊洛沙姆。在一些实施方案中，粘度调节剂是泊洛沙姆。在一些实施方案中，泊洛沙姆是p407。在一些实施方案中，粘度调节剂是聚维酮。在一些实施方案中，粘度调节剂是卡波姆。在一些实施方案中，粘度调节剂是聚合物。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅、泊洛沙姆、卡波姆、聚维酮或其组合。在一些实施方案中，粘度调节剂是多糖，诸如右旋糖、藻酸盐或透明质酸。在一些实施方案中，粘度调节剂是基于纤维素的，诸如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯(hpmcas)和非结晶纤维素。在一些实施方案中，粘度调节剂是聚乙烯醇(pva)。在一些实施方案中，粘度调节剂是基于聚乙二醇(peg)的。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅、泊洛沙姆、卡波姆、聚维酮、多糖、基于纤维素的、聚乙烯醇、聚乙二醇或其组合。在一些实施方案中，粘度调节剂是油。在一些实施方案中，粘度调节剂是蜂蜡。在一些实施方案中，粘度调节剂是凡士林。在一些实施方案中，粘度调节剂是石油冻(petroleum jelly)。在一些实施方案中，粘度调节剂是12-羟基硬脂酸。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约80％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约50％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约20％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约15％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约10％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约9％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约8％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约7％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约6％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约5％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约4％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约3％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约2％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约0.01％至约1％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约0.1％至约80％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约0.1％至约50％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约0.1％至约20％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约
0.1％至约10％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约0.1％至约5％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约1％至约80％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约1％至约50％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约1％至约20％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约1％至约10％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约1％至约5％之间的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计大于约0.01％、大于约0.05％、大于约0.1％、大于约0.2％、大于约0.3％、大于约0.4％、大于约0.5％、大于约0.6％、大于约0.7％、大于约0.8％、大于约0.9％、大于约1.0％、大于约2％、大于约3％、大于约4％、大于约5％、大于约6％、大于约7％、大于约8％、大于约9％、大于约10％、大于约11％、大于约12％、大于约13％、大于约14％、大于约15％、大于约16％、大于约17％、大于约18％、大于约19％、大于约20％、大于约25％、大于约30％、大于约35％、大于约40％、大于约45％、大于约50％、大于约55％、大于约60％、大于约65％、大于约70％、大于约75％、大于约80％、大于约85％、大于约90％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含以重量计少于约0.01％、少于约0.05％、少于约0.1％、少于约0.2％、少于约0.3％、少于约0.4％、少于约0.5％、少于约0.6％、少于约0.7％、少于约0.8％、少于约0.9％、少于约1.0％、少于约2％、少于约3％、少于约4％、少于约5％、少于约6％、少于约7％、少于约8％、少于约9％、少于约10％、少于约11％、少于约12％、少于约13％、少于约14％、少于约15％、少于约16％、少于约17％、少于约18％、少于约19％、少于约20％、少于约25％、少于约30％、少于约35％、少于约40％、少于约45％、少于约50％、少于约55％、少于约60％、少于约65％、少于约70％、少于约75％、少于约80％、少于约85％、少于约90％的粘度调节剂。
[0489]
在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本上不含水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于10％的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于9％的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于8％的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于7％的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于6％的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于5％的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于4％的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于3％的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于2％的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于1％的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于0.5％的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于0.1％的水。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约50ppm的水。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约25ppm的水。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约20ppm的水。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约10ppm
的水。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约5ppm的水。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约1ppm的水。
[0490]
在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本上不含泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本上不含泊洛沙姆407。
[0491]
在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本上不含c1-c6醇或c1-c6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本上不含c1-c6醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本上不含c1-c6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于10％的c1-c6醇或c1-c6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于9％的c1-c6醇或c1-c6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于8％的c1-c6醇或c1-c6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于7％的c1-c6醇或c1-c6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于6％的c1-c6醇或c1-c6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于5％的c1-c6醇或c1-c6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于4％的c1-c6醇或c1-c6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于3％的c1-c6醇或c1-c6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于2％的c1-c6醇或c1-c6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于1％的c1-c6醇或c1-c6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于0.5％的c1-c6醇或c1-c6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于0.1％的c1-c6醇或c1-c6二醇。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约50ppm的c1-c6醇或c1-c6二醇中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约25ppm的c1-c6醇或c1-c6二醇中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约20ppm的c1-c6醇或c1-c6二醇中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约10ppm的c1-c6醇或c1-c6二醇中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约5ppm的c1-c6醇或c1-c6二醇中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约1ppm的c1-c6醇或c1-c6二醇中的每一种。
[0492]
在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本上不含c1-c4醇或c1-c4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本上不含c1-c4醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本上不含c1-c4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于10％的c1-c4醇或c1-c4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于9％的c1-c4醇或c1-c4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于8％的c1-c4醇或c1-c4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于7％的c1-c4醇或c1-c4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于6％的c1-c4醇或c1-c4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于5％的c1-c4醇或c1-c4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于4％的c1-c4醇或c1-c4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于3％的c1-c4醇或c1-c4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于2％的c1-c4醇或c1-c4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于1％的c1-c4醇或c1-c4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于0.5％的c1-c4醇或
c1-c4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含以重量计少于0.1％的c1-c4醇或c1-c4二醇。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约50ppm的c1-c4醇或c1-c4二醇中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约25ppm的c1-c4醇或c1-c4二醇中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约20ppm的c1-c4醇或c1-c4二醇中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约10ppm的c1-c4醇或c1-c4二醇中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约5ppm的c1-c4醇或c1-c4二醇中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约1ppm的c1-c4醇或c1-c4二醇中的每一种。
[0493]
举非限制性实例而言，当配制用于施用至耳的剂时，应限制、减少或消除以下常用溶剂的使用：醇、丙二醇和环己烷。因此，在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂不含或基本上不含醇、丙二醇和环己烷。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约50ppm的醇、丙二醇和环己烷中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约25ppm的醇、丙二醇和环己烷。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约20ppm的醇、丙二醇和环己烷中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约10ppm的醇、丙二醇和环己烷中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约5ppm的醇、丙二醇和环己烷中的每一种。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含少于约1ppm的醇、丙二醇和环己烷中的每一种。
[0494]
在一些实施方案中，治疗剂或其药学上可接受的前药或盐是多颗粒的。在一些实施方案中，治疗剂或其药学上可接受的前药或盐是基本上微粉化颗粒的形式。在一些实施方案中，治疗剂或其药学上可接受的前药或盐基本上溶解于耳用药物制剂或组合物中。
[0495]
泊洛沙姆
[0496]
在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂或组合物还包含泊洛沙姆。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂或组合物不含或基本上不含泊洛沙姆。泊洛沙姆的一个实例包括泊洛沙姆407(pf-127)，泊洛沙姆407(pf-127)是由聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物组成的非离子表面活性剂。其他常用的泊洛沙姆还包括但不限于188(f-68级)、237(f-87级)、338(f-108级)。
[0497]
在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物包含pf-127、188(f-68级)、237(f-87级)或338(f-108级)。在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物包含泊洛沙姆407。
[0498]
在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物不含或基本上不含pf-127、188(f-68级)、237(f-87级)或338(f-108级)。在一些实施方案中，此处公开的耳用制剂或组合物不含或基本上不含泊洛沙姆407。
[0499]
在某些实施方案中，增稠剂(即粘度增强剂或粘度调节剂)也用于本文呈现的耳用制剂或组合物中。在一些实施方案中，增稠剂是基于纤维素的增稠剂。在一些情况下，增稠剂的添加引入了扩散屏障并降低了治疗剂的释放速率。在一些实施方案中，增稠剂或粘度增强剂或粘度调节剂不是泊洛沙姆。在一些实施方案中，增稠剂或粘度增强剂或粘度调节剂不是泊洛沙姆407。在一些实施方案中，增稠剂或粘度增强剂或粘度调节剂是泊洛沙姆。
在一些实施方案中，增稠剂或粘度增强剂或粘度调节剂是泊洛沙姆407。
[0500]
在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物除了缓冲剂之外，还含有防腐剂、助溶剂、悬浮剂、粘度增强剂、离子强度和重量摩尔渗透压浓度调节剂以及其他赋形剂。用于药物递送媒介物的合适的水溶性防腐剂是亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸盐、苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、对羟基苯甲酸酯类、苯甲醇、苯乙醇等。这些剂通常以重量计约0.001％至约5％的量存在，并且优选以重量计约0.01％至约2％的量存在。
[0501]
合适的水溶性缓冲剂是碱金属或碱土金属碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐等，诸如磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠和氨丁三醇(tris)。这些剂以足以将体系的ph维持在7.4
±
0.2并优选维持在7.4的量存在。因此，在一些情况下，按照总组合物的重量计，缓冲剂多达5％。
[0502]
在一些实施方案中，助溶剂用于提高药物溶解度；然而，一些药物是不可溶的。
[0503]
粘膜粘附赋形剂
[0504]
在一些实施方案中，通过将粘膜粘附性卡波姆诸如carbopol 934p掺入组合物，将粘膜粘附特性赋予本文公开的耳用制剂(majithiya等,aaps pharmscitech(2006),7(3),p.e1；ep0551626)。
[0505]
术语“粘膜粘附”通常用于与生物膜的粘蛋白层结合的物质。为了用作粘膜粘附性聚合物，聚合物应具有一些一般的生理化学特征，诸如具有许多氢键形成基团的主要为阴离子的亲水性、适于润湿粘液/粘膜组织表面的表面性质以及足以渗透粘液网络的柔韧性。在一些实施方案中，本文描述的粘膜粘附性制剂或组合物粘附到圆窗和/或卵圆窗和/或任何内耳结构。在一些实施方案中，粘膜粘附剂粘附到圆窗膜。在一些实施方案中，粘膜粘附剂是圆窗膜粘膜粘附剂。
[0506]
粘膜粘附剂包括但不限于至少一种可溶性聚乙烯吡咯烷酮聚合物(pvp)；可水溶胀性纤维状交联羧基功能聚合物；交联聚(丙烯酸)(例如carbopol 947p)；卡波姆均聚物；卡波姆共聚物；亲水性多糖胶、麦芽糖糊精、交联的藻酸胶凝胶、可水分散性聚羧酸化乙烯基聚合物，选自由二氧化钛、二氧化硅和粘土组成的组的至少两种颗粒组分，或其混合物。在一些实施方案中，粘膜粘附剂与粘度增加赋形剂联合使用或单独使用，以增加组合物与粘膜层的相互作用。在一个非限制性实例中，粘膜粘附剂是麦芽糖糊精和/或藻酸胶。本领域普通技术人员将认识到，赋予制剂或组合物的粘膜粘附特性的水平应足够以涂覆粘膜的量将有效量的组合物递送至例如圆窗的粘膜，且然后将组合物递送至受影响区域，仅举例而言，受影响区域包括内耳的前庭和/或耳蜗结构。本领域普通技术人员能够确定本文提供的组合物的粘膜粘附特性，并因此确定适当的范围。一种用于确定足够的粘膜粘附性的方法包括监测组合物与粘膜层的相互作用的变化，包括但不限于在赋形剂的不存在和存在下测量组合物的停留时间或保留时间的变化。
[0507]
粘膜粘附剂已经在例如美国专利第6,638,521号、第6,562,363号、第6,509,028号、第6,348,502号、第6,319,513号、第6,306,789号、第5,814,330号和第4,900,552号中描述，每一篇所述美国专利在此通过引用以其整体并入本文。
[0508]
在一个非限制性实例中，粘膜粘附剂是麦芽糖糊精。麦芽糖糊精是由衍生自玉米、马铃薯、小麦或其他植物产品的淀粉水解产生的碳水化合物。麦芽糖糊精单独使用或与其他粘膜粘附剂联合使用，以将粘膜粘附特性赋予本文公开的制剂或组合物。在一种实施方
案中，麦芽糖糊精和carbopol聚合物的组合用于增加本文公开的制剂或组合物的粘膜粘附特性。
[0509]
在另一个非限制性实例中，粘膜粘附剂是例如选自二氧化钛、二氧化硅和粘土的至少两种颗粒组分，其中在施用前不用任何液体进一步稀释组合物，并且二氧化硅(如果存在的话)的水平是以重量计组合物的约3％至约15％。二氧化硅(如果存在的话)选自由热解法二氧化硅、沉淀二氧化硅、凝聚二氧化硅、凝胶二氧化硅及其混合物组成的组。粘土(如果存在的话)是高岭土矿物、蛇纹石矿物、蒙皂石、伊利石或其混合物。例如，粘土是合成粘土(laponite)、膨润土、锂皂石、皂石、蒙脱石或其混合物。
[0510]
在一个非限制性实例中，粘膜粘附剂是麦芽糖糊精。麦芽糖糊精是由任选地衍生自玉米、马铃薯、小麦或其他植物产品的淀粉水解产生的碳水化合物。任选地，麦芽糖糊精单独使用或与其他粘膜粘附剂联合使用，以将粘膜粘附特性赋予本文公开的制剂。在一种实施方案中，麦芽糖糊精和carbopol聚合物的组合用于增加本文公开的制剂或装置的膜粘膜粘附特性。
[0511]
在一种实施方案中，膜粘膜粘附剂是烷基糖苷和/或糖烷基酯。如本文使用的，“烷基糖苷”意指包含连接至疏水性烷基的任何亲水性糖(例如蔗糖、麦芽糖或葡萄糖)的化合物。在一些实施方案中，圆窗膜粘膜粘附剂是烷基糖苷，其中烷基糖苷包含通过酰胺键、胺键、氨基甲酸酯键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、糖苷键、硫代糖苷键和/或酰脲键与疏水性烷基(例如，包含约6个至约25个碳原子的烷基)连接的糖。在一些实施方案中，圆窗膜粘膜粘附剂是己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基-、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-、十八烷基α-d-或十八烷基β-d-麦芽糖苷；己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基-、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-、十八烷基α-d-或十八烷基β-d-葡糖苷；己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基-、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-、十八烷基α-d-或十八烷基β-d-蔗糖苷；己基-、庚基-、辛基-、十二烷基-、十三烷基-或十四烷基-β-d-硫代麦芽糖苷；十二烷基麦芽糖苷；庚基-或辛基-1-硫代-α-或β-d-吡喃葡萄糖苷；烷基硫代蔗糖；烷基麦芽三糖苷；蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰胺；帕拉金糖(palatinose)或异麦芽胺(isomaltamine)通过酰胺键与烷基链连接的衍生物，以及异麦芽胺通过尿素与烷基链连接的衍生物；蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰脲、以及蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰胺，或其任何组合。在一些实施方案中，粘膜粘附剂是烷基糖苷，其中烷基糖苷是通过糖苷键与9-16个碳原子的烷基链连接的麦芽糖、蔗糖、葡萄糖或其组合(例如，壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基蔗糖苷；壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基葡糖苷；以及壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基麦芽糖苷)。在一些实施方案中，粘膜粘附剂是烷基糖苷，其中烷基糖苷是十二烷基麦芽糖苷、十三烷基麦芽糖苷和十四烷基麦芽糖苷。
[0512]
在一些实施方案中，粘膜粘附剂是烷基糖苷，其中烷基糖苷是具有至少一个葡萄糖的二糖。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含α-d-吡喃葡萄糖基-β-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-4-o-α-d-吡喃葡萄糖基-β-吡喃葡萄糖苷和/或正十四烷基-4-o-α-d-吡喃葡萄糖基-β-吡喃葡萄糖苷的表面活性剂。在一些实施方案中，粘膜粘附剂是烷基糖苷，其中烷基糖苷在纯水中或在水性溶液中具有小于约1mm的临界胶束浓度(cmc)。在一些
实施方案中，粘膜粘附剂是烷基糖苷，其中烷基糖苷内的氧原子被硫原子取代。在一些实施方案中，粘膜粘附剂是烷基糖苷，其中烷基糖苷是β端基异构体。在一些实施方案中，粘膜粘附剂是烷基糖苷，其中烷基糖苷包含90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.5％或99.9％的β端基异构体。
[0513]
稳定剂
[0514]
在一种实施方案中，稳定剂选自，例如，脂肪酸、脂肪醇、醇、长链脂肪酸酯、长链醚、脂肪酸的亲水性衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、烃、疏水性聚合物、吸湿性聚合物及其组合。在一些实施方案中，还使用稳定剂的酰胺类似物。在其他实施方案中，所选择的稳定剂改变制剂或组合物的疏水性(例如油酸、蜡)，或改善制剂或组合物中多种组分的混合(例如，乙醇)，控制配方中的水分含量(例如，pvp或聚乙烯吡咯烷酮)，控制相的流动性(具有高于室温的熔点的物质，诸如长链脂肪酸、醇、酯、醚、酰胺等或其混合物；蜡)，和/或改善配方与包封材料的相容性(例如，油酸或蜡)。在另一种实施方案中，这些稳定剂中的一些用作溶剂/助溶剂(例如，乙醇)。在其他实施方案中，稳定剂以足以抑制活性药物成分的降解的量存在。这样的稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％w/v至约2％w/v的甘油，(b)约0.1％w/v至约1％w/v的甲硫氨酸，(c)约0.1％w/v至约2％w/v的一硫代甘油，(d)约1mm至约10mm的edta，(e)约0.01％w/v至约2％w/v的抗坏血酸，(f)0.003％w/v至约0.02％w/v的聚山梨醇酯80，(g)0.001％w/v至约0.05％w/v的聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸右旋糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯和其他类肝素，(m)二价阳离子，诸如镁和锌；或(n)其组合。
[0515]
在一些实施方案中，稳定剂是二氧化硅。在一些实施方案中，二氧化硅是悬浮液制剂中的稳定剂。在一些实施方案中，二氧化硅是抗结块剂(即防止团块形成的剂)。在一些实施方案中，二氧化硅是使悬浮液制剂稳定的抗结块剂(即防止团块形成的剂)。在一些实施方案中，稳定剂是抗结块剂。
[0516]
在一些实施方案中，稳定剂是卡波姆。在一些实施方案中，卡波姆是针对带正电荷的蛋白质的络合剂。在一些实施方案中，络合物中带正电荷的蛋白质具有降低的溶解度，并因此从制剂缓慢释放。
[0517]
在一些实施方案中，稳定剂是络合剂。在一些实施方案中，稳定剂与治疗剂相互作用以形成络合物。在一些实施方案中，稳定剂是蛋白质络合剂。在一些实施方案中，蛋白质络合剂是具有与蛋白质治疗剂的电荷相反的电荷的聚合物。在一些实施方案中，聚合物是卡波姆或藻酸盐。在一些实施方案中，稳定剂与蛋白质治疗剂形成络合物，其降低蛋白质治疗剂的溶解度。在一些实施方案中，稳定剂与蛋白质治疗剂形成络合物，其提供蛋白质治疗剂的缓慢释放。在一些实施方案中，稳定剂与蛋白质治疗剂形成络合物，其提供蛋白质治疗剂的持续释放。
[0518]
在一些实施方案中，稳定剂是中性聚合物。中性聚合物的实例包括但不限于聚维酮、泊洛沙姆和hmpc。在一些实施方案中，中性聚合物形成包封治疗剂并提供治疗剂的缓慢释放的聚合物基质。在一些实施方案中，中性聚合物形成包封治疗剂并提供治疗剂的持续释放的聚合物基质。
[0519]
另外的有用的耳可接受的制剂或组合物包含一种或更多种抗聚集添加剂，以通过降低蛋白质聚集速率增强耳用制剂或组合物的稳定性。所选择的抗聚集添加剂取决于治疗
剂或耳用剂(例如抗tnf抗体)所暴露于的条件的性质。例如，某些经历搅拌和热应力的制剂或组合物需要与经历冻干和重构的制剂不同的抗聚集添加剂。仅举例而言，有用的抗聚集添加剂包括尿素、氯化胍、简单氨基酸诸如甘氨酸或精氨酸、糖、多元醇、聚山梨醇酯、聚合物诸如聚乙二醇和右旋糖、烷基糖诸如烷基糖苷以及表面活性剂。
[0520]
在需要时，其他有用的制剂或组合物包含一种或更多种抗氧化剂以增强化学稳定性。仅举例而言，合适的抗氧化剂包括抗坏血酸和焦亚硫酸钠。在一种实施方案中，抗氧化剂选自金属螯合剂、含巯醇化合物和其他一般稳定剂。
[0521]
其他有用的制剂或组合物包含一种或更多种表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。合适的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛基酚聚醚10、辛基酚聚醚40。
[0522]
在一些实施方案中，本文描述的药物制剂或组合物在以下中的任何一种的时间段内在化合物降解方面是稳定的：至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月。在其他实施方案中，本文描述的制剂或组合物在至少约1周的时间段内在化合物降解方面是稳定的。本文还描述了在至少约1个月的时间段内在化合物降解方面是稳定的制剂或组合物。
[0523]
在其他实施方案中，另外的表面活性剂(助表面活性剂)和/或缓冲剂与本文先前描述的一种或更多种药学上可接受的媒介物组合，使得该表面活性剂和/或缓冲剂将产品维持在关于稳定性的最佳ph。合适的助表面活性剂包括但不限于：a)天然和合成的亲脂性剂，例如磷脂、胆固醇和胆固醇脂肪酸酯及其衍生物；b)非离子表面活性剂，包括例如聚氧乙烯脂肪醇酯，脱水山梨醇脂肪酸酯(spans)，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯(吐温60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)以及其他吐温)、脱水山梨醇酯、甘油酯(例如myrj和三乙酸甘油酯(三醋精))、聚乙二醇、鲸蜡醇、十六十八醇(cetostearyl alcohol)、硬脂醇、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆、泊洛沙胺、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如，rh40、cremphor a25、cremphor a20、el)及其他cremophor、磺基琥珀酸酯、烷基硫酸酯(sls)；peg甘油脂肪酸酯，诸如peg-8甘油辛酸酯/癸酸酯(labrasol)、peg-4甘油辛酸酯/癸酸酯(labrafac hydro wl 1219)、peg-32甘油月桂酸酯(gelucire 444/14)、peg-6甘油单油酸酯(labrafil m 1944cs)、peg-6甘油亚油酸酯(labrafil m 2125cs)；丙二醇单脂肪酸酯和丙二醇二脂肪酸酯，诸如丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯；700、抗坏血酸基-6-棕榈酸酯、硬脂胺、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯(polyoxethyleneglycerol triiricinoleate)及其任何组合或混合物；c)阴离子表面活性剂，包括但不限于羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、磺基琥珀酸钠、二辛基藻酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸酯、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺硬脂酸酯、月桂酸钾、胆盐及其任何组合或混合物；以及d)阳离子表面活性剂，诸如季铵化合物、苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和月桂基二甲基苄基氯化铵。
4600和peg 8000获得。出于本公开内容的目的，考虑在制备本文描述的制剂中使用所有级别的聚乙二醇。在一些实施方案中，用于制备本文描述的制剂的聚乙二醇是peg 300。
[0533]
在其他实施方案中，载体是聚山梨醇酯。聚山梨醇酯是非离子表面活性剂脱水山梨醇酯。可用于本公开内容的聚山梨醇酯包括但不限于聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80(吐温80)及其任何组合或混合物。在其他实施方案中，聚山梨醇酯80用作药学上可接受的载体。
[0534]
在一种实施方案中，用于制备药物递送媒介物的水溶性基于甘油的耳可接受的粘度增强的制剂包含至少一种活性剂，该活性剂含有至少约0.1％或更多的水溶性甘油化合物。在一些实施方案中，活性剂的百分比在总药物制剂的重量或体积的约1％和约95％之间、约5％和约80％之间、约10％和约60％或更多之间变化。在一些实施方案中，每种治疗上有用的制剂中的多于一种化合物的量以会在任何给定的化合物单位剂量中获得合适剂量的方式进行制备。本文考虑了诸如溶解度、生物利用度、生物半衰期、施用途径、产品储存期等因素以及其他药理学考虑因素。
[0535]
如果是期望的，除了缓冲剂之外，耳可接受的药物凝胶还包含助溶剂(co-solvent)、防腐剂、助溶剂(cosolvent)、离子强度和重量摩尔渗透压浓度调节剂以及其他赋形剂。合适的耳可接受的水溶性缓冲剂是碱或碱土金属碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐等，诸如磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠和氨丁三醇(tris)。这些剂以足以将体系的ph维持在7.4
±
0.2并优选维持在7.4的量存在。因此，按照总制剂的重量计，缓冲剂多达5％。
[0536]
助溶剂用于提高活性剂的溶解度，然而，一些活性剂是不可溶的。这些通常借助合适的悬浮剂或粘度增强剂悬浮于聚合物媒介物中。
[0537]
此外，一些药物赋形剂、稀释剂或载体具有潜在的耳毒性。例如，苯扎氯铵是常见的防腐剂，是耳毒性的，并因此如果被引入前庭或耳蜗结构中，是潜在有害的。在配制受控释放制剂时，建议避免或组合适当的赋形剂、稀释剂或载体以减少或消除来自制剂的潜在耳毒性组分，或减少这样的赋形剂、稀释剂或载体的量。任选地，受控释放制剂包含耳保护剂，诸如抗氧化剂、α硫辛酸、钙盐、磷霉素或铁螯合剂，以抵消由使用特定的治疗剂或赋形剂、稀释剂或载体而引起的潜在耳毒性作用。
[0538]
在一些实施方案中，治疗上可接受的耳用制剂是：
[0539][0540]
除了至少一种活性剂和/或赋形剂(包括但不限于诸如抗氧化剂、α硫辛酸、钙盐、磷霉素或铁螯合剂)之外，本文公开的制剂可选地包含耳保护剂，以抵消由特定治疗剂或赋形剂、稀释剂或载体的使用而可能引起的潜在耳毒性作用。
[0541]
在一些实施方案中，活性药物成分的百分比在总药物制剂或组合物的重量或体积的约0.01％和约20％之间、约0.01％和约10％之间、约0.01％和约5％或更多之间变化。在一些实施方案中，每种治疗上有用的制剂或组合物中的多于一种化合物的量以会在任何给定的化合物单位剂量中获得合适剂量的方式进行制备。本文考虑了诸如溶解度、生物利用度、生物半衰期、施用途径、产品储存期等因素以及其他药理学考虑因素，并且本文呈现了这样的药物制剂或组合物的制备。
[0542]
悬浮剂
[0543]
在一种实施方案中，是药学上可接受的制剂或组合物中的活性药物成分，其中该制剂或组合物包含至少一种悬浮剂。在一种实施方案中，是药学上可接受的凝胶制剂或组合物中的活性药物成分，其中该制剂或组合物包含至少一种悬浮剂。
[0544]
在一种实施方案中，至少一种治疗剂被包含在药学上可接受的粘度增强的制剂或组合物中，其中该制剂或组合物还包含至少一种悬浮剂，其中该悬浮剂有助于赋予该制剂或组合物受控释放特性。在一些实施方案中，悬浮剂还用于增加耳可接受的治疗剂制剂或组合物的粘度。
[0545]
仅举例而言，悬浮剂包括化合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮k12、聚乙烯吡咯烷酮k17、聚乙烯吡咯烷酮k25或聚乙烯吡咯烷酮k30，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(s630)、聚乙二醇，例如具有约300至约6000、或约3350至约4000或约7000至约
9000的分子量的聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素乙酸硬脂酸酯、聚山梨醇酯-80、羟乙基纤维素、藻酸钠、树胶，诸如例如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶，包括黄原胶树胶、糖、纤维素材料，诸如例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮等。在一些实施方案中，有用的水性悬浮液还包含作为悬浮剂的一种或更多种聚合物。有用的聚合物包括水溶性聚合物，诸如纤维素聚合物，例如，羟丙基甲基纤维素，以及水不溶性聚合物，诸如交联的含羧基聚合物。有用的聚合物还包括透明质酸。
[0546]
在一种实施方案中，本公开内容提供了耳可接受的凝胶制剂，该凝胶制剂在羟乙基纤维素凝胶中包含治疗有效量的活性剂。羟乙基纤维素(hec)是作为干粉获得的，其在水或水性缓冲溶液中重构以得到期望的粘度(通常约200cp至约30,000cp，对应于约0.2％至约10％的hec)。在一种实施方案中，hec的浓度在约1％和约15％、约1％和约2％、或约1.5％至约2％之间。
[0547]
在一些实施方案中，制剂或组合物包含赋形剂、其他医药剂或药剂、载体、佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂和盐。在一些实施方案中，赋形剂、载体、佐剂可用于形成药学上可接受的制剂或组合物。在一些实施方案中，制剂或组合物包含稳定剂。在另一种实施方案中，制剂或组合物包含增溶剂。在其他实施方案中，制剂或组合物包含消泡剂。在又其他实施方案中，制剂或组合物包含抗氧化剂。在又另一种实施方案中，制剂或组合物包含分散剂。在一种实施方案中，制剂或组合物包含表面活性剂。在又另一种实施方案中，制剂或组合物包含润湿剂。
[0548]
粘度增强剂
[0549]
在一种实施方案中，是不含或基本上不含粘度增强剂的制剂或组合物。在一种实施方案中，是包含至少一种活性药物成分和粘度剂的制剂或组合物。本文还描述了不含或基本上不含粘度增强剂的受控释放制剂或组合物。本文还描述了包含治疗剂和粘度增强剂的受控释放制剂或组合物。在一些实施方案中，合适的粘度增强剂不包括泊洛沙姆。仅举例而言，合适的粘度增强剂包括增稠剂和悬浮剂。在一种实施方案中，粘度增强的制剂或组合物不包含药学上可接受的缓冲剂。在其他实施方案中，粘度增强的制剂或组合物包含药学上可接受的缓冲剂。如果需要，氯化钠或其他张度剂任选用于调节张力。
[0550]
本文描述了包含活性药物成分和增稠剂的制剂或组合物。仅举例而言，合适的增稠剂包括悬浮剂。在一种实施方案中，增稠的制剂或组合物不包含药学上可接受的缓冲剂。在另一种实施方案中，增稠的制剂或组合物包含药学上可接受的缓冲剂。
[0551]
仅举例而言，耳可接受的粘度剂包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(pvp：聚维酮)、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、硫酸软骨素钠、透明质酸钠。本文描述的药物组合物中使用的其他粘度剂包括但不限于阿拉伯胶(阿拉伯树胶)、琼脂、硅酸镁铝、藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻、膨润土、卡波姆、角叉菜胶、carbopol、黄原胶、纤维素、微晶纤维素(mcc)、角豆胶、角叉菜胶、右旋糖、红藻胶、明胶、茄替胶、瓜尔胶、锂皂石、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、梧桐胶、黄原胶、聚乙二醇(例如peg 200-4500)、黄蓍胶、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟
乙酯)、氧化聚明胶、果胶、聚明胶肽、聚维酮、碳酸丙烯酯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(pvm/ma)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羧甲基纤维素钠(cmc)、二氧化硅、(右旋糖、麦芽糖糊精和三氯蔗糖)或其组合。在具体的实施方案中，粘度增强赋形剂是甲基纤维素(mc)和cmc的组合。在另一种实施方案中，粘度增强剂是羧甲基化的壳聚糖或几丁质和藻酸盐的组合。几丁质和藻酸盐与本文公开的活性剂的组合充当受控释放制剂，限制了活性剂从制剂的扩散。此外，任选地使用羧甲基化壳聚糖和藻酸盐的组合来帮助增加本文描述的任何活性剂通过圆窗膜的渗透性。
[0552]
在其他实施方案中，耳用制剂或组合物包含足以提供以下粘度的粘度增强剂或粘度调节剂：约10厘泊和1,000,000厘泊之间、约100厘泊和1,000,000厘泊之间、约500厘泊和1,000,000厘泊之间、约750厘泊和1,000,000厘泊之间；约1000厘泊和40,000厘泊之间；约2000厘泊和35,000厘泊之间；约3000厘泊和30,000厘泊之间；约4000厘泊和25,000厘泊之间；约5000厘泊和20,000厘泊之间；或约6000厘泊和15,000厘泊之间。
[0553]
在其他实施方案中，耳用制剂或组合物包含足以提供以下粘度的粘度增强剂或粘度调节剂：约2cp至约250,000cp、约2cp至约100,000cp、约2cp至约50,000cp、约2cp至约25,000cp、约2cp至约10,000cp、约2cp至约5,000cp、约2cp至约1,000cp、约2cp至约500cp、约2cp至约250cp、约2cp至约100cp、约2cp至约90cp、约2cp至约80cp、约2cp至约70cp、约2cp至约60cp、约2cp至约50cp、约2cp至约40cp、约2cp至约30cp、约2cp至约20cp或约2cp至约10cp。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约2cp、约5cp、约10cp、约20cp、约30cp、约40cp、约50cp、约60cp、约70cp、约80cp、约90cp、约100cp、约200cp、约300cp、约400cp、约500cp、约600cp、约700cp、约800cp、约900cp、约1,000cp、约5,000cp、约10,000cp、约20,000cp、约50,000cp、约100,000cp或约250,000cp的粘度。
[0554]
在一些实施方案中，本文中呈现的耳用制剂或组合物的粘度通过本文描述的任何手段测量。例如，在一些实施方案中，使用lvdv-ii+cp锥板粘度计和cone spindle cpe-40来计算本文描述的制剂的粘度。在其他实施方案中，使用brookfield(转子和杯)粘度计来计算本文描述的制剂或组合物的粘度。在一些实施方案中，在室温测量本文提及的粘度范围。在其他实施方案中，在体温测量本文提及的粘度范围。
[0555]
耳可接受的渗透促进剂
[0556]
在另一种实施方案中，制剂或组合物还包含一种或更多种渗透促进剂。渗透促进剂的存在增强了向生物膜中的渗透。渗透促进剂是促进共同施用的物质运输跨越生物膜的化学实体。渗透促进剂根据化学结构分组。离子表面活性剂和非离子表面活性剂两者，诸如十二烷基硫酸钠、月桂酸钠、聚氧乙烯-20-十六烷基醚、月桂醇聚醚-9(laureth-9)、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠、聚氧乙烯-9-月桂基醚(ple)、吐温80、壬基苯氧基聚乙烯(np-poe)、聚山梨醇酯等，起到渗透促进剂的作用。胆盐(诸如甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺二氢夫西地酸钠、甘氨二氢夫西地酸钠等)、脂肪酸和衍生物(诸如油酸、羊脂酸、甘油单酯和甘油二酯、月桂酸、酰基胆碱、羊脂酸、酰基肉碱、癸酸钠等)、螯合剂(诸如edta、柠檬酸、水杨酸盐等)、亚砜(诸如二甲基亚砜(dmso)、癸基甲基亚砜等)以及醇(诸如乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇等)也起到渗透促进剂的作用。此外，考虑美国专利第7,151,191号、第6,221,367号和第5,714,167号(通过引用以这样的公开内容并入
本文)中描述的肽样渗透促进剂作为另一种实施方案。这些渗透促进剂是氨基酸和肽衍生物，并且使药物能够通过被动跨细胞扩散吸收而不影响膜或细胞间紧密连接的完整性。在一些实施方案中，渗透促进剂是透明质酸。
[0557]
在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是表面活性剂。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包括烷基糖苷和/或糖烷基酯的表面活性剂。如本文使用的，“烷基糖苷”意指包含连接至疏水性烷基的任何亲水性糖(例如葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖或葡萄糖)的化合物。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷包含通过酰胺键、胺键、氨基甲酸酯键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、糖苷键、硫代糖苷键和/或酰脲键与疏水性烷基(例如，包含约6个至约25个碳原子的烷基)连接的糖。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是表面活性剂，其包括己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基-、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-和十八烷基α-或β-d-麦芽糖苷；己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-和十八烷基α-或β-d-葡糖苷；己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-和十八烷基α-或β-d-蔗糖苷；己基-、庚基-、辛基-、十二烷基-、十三烷基-和十四烷基-β-d-硫代麦芽糖苷；庚基-或辛基-1-硫代-α-或β-d-吡喃葡萄糖苷；烷基硫代蔗糖；烷基麦芽三糖苷；蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰胺；帕拉金糖或异麦芽胺通过酰胺键与烷基链连接的衍生物，以及异麦芽胺通过尿素与烷基链连接的衍生物；蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰脲以及蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰胺。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷是通过糖苷键与9-16个碳原子的烷基链连接的麦芽糖、蔗糖、葡萄糖或其组合(例如，壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基蔗糖苷；壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基葡糖苷；以及壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基麦芽糖苷)。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷是十二烷基麦芽糖苷、十三烷基麦芽糖苷和十四烷基麦芽糖苷。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷是十四烷基-β-d-麦芽糖苷。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷是具有至少一个葡萄糖的二糖。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含α-d-吡喃葡萄糖基-β-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-4-o-α-d-吡喃葡萄糖基-β-吡喃葡萄糖苷和/或正十四烷基-4-o-α-d-吡喃葡萄糖基-β-吡喃葡萄糖苷的表面活性剂。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷在纯水中或在水性溶液中具有小于约1mm的临界胶束浓度(cmc)。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷内的氧原子被硫原子取代。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷是β端基异构体。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷包含90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.5％或99.9％的β端基异构体。
[0558]
在某些情况下，渗透促进剂是透明质酸酶。在某些情况下，透明质酸酶是人透明质酸酶或牛透明质酸酶。在一些情况下，透明质酸酶是人透明质酸酶(例如，见于人类精子的透明质酸酶，ph20(halozyme)、(baxter international，inc.))。在一些情况
下，透明质酸酶是牛透明质酸酶(例如，牛睾丸透明质酸酶，(amphastar pharmaceuticals)、(primapharm，inc))。在一些情况下，透明质酸酶是羊透明质酸酶，(ista pharmaceuticals)。在某些情况下，本文描述的透明质酸酶是重组透明质酸酶。在一些情况下，本文描述的透明质酸酶是人源化重组透明质酸酶。在一些情况下，本文描述的透明质酸酶是peg化透明质酸酶(例如，pegph20(halozyme))。
[0559]
泡沫剂和涂剂
[0560]
在一些实施方案中，本文公开的耳用治疗剂作为耳可接受的涂剂进行分配。如本文使用的，涂剂(也称为成膜剂)是由溶剂、单体或聚合物、活性剂及任选的一种或更多种药学上可接受的赋形剂组成的溶液。在施加到组织后，溶剂蒸发而留下由单体或聚合物以及活性剂组成的薄涂层。涂层保护活性剂并将其以固定化状态维持在施加部位。这减少了活性剂的损失量并相应地增加了递送至受试者的量。作为非限制性实例，涂剂包括火棉胶(例如弹性火棉胶(flexible collodion)，usp)以及包含糖类硅氧烷共聚物和交联剂的溶液。火棉胶为含有火棉(一种硝化纤维素)的乙醚/乙醇溶液。在施加后，乙醚/乙醇溶液蒸发而留下火棉的薄膜。在包含糖硅氧烷共聚物的溶液中，在溶剂的蒸发引发糖硅氧烷共聚物的交联后，糖硅氧烷共聚物形成涂层。另外的关于涂剂的公开内容参见remington:the science and practice of pharmacy，该文献在此以其整体并入本文。考虑用于在本文中使用的涂剂是弹性的，使得它们不干扰压力波通过耳的传播。此外，涂剂以液体(即溶液、悬浮液或乳液)、半固体(即凝胶、泡沫剂、糊剂或胶冻剂)或气雾剂施加。
[0561]
在一些实施方案中，本文公开的耳用治疗剂作为受控释放泡沫剂进行分配。用于在本文公开的组合物中使用的合适的发泡载体的实例包括但不限于藻酸盐及其衍生物、羧甲基纤维素及其衍生物、胶原、多糖，包括例如，右旋糖、右旋糖衍生物、果胶、淀粉、改性淀粉(诸如具有另外的羧基和/或羧酰胺基团和/或具有亲水性侧链的淀粉)、纤维素及其衍生物、琼脂及其衍生物(诸如用聚丙烯酰胺稳定的琼脂)、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸乙二醇酯、明胶、树胶诸如黄原胶、瓜尔胶、梧桐胶、结冷胶、阿拉伯胶、黄蓍胶和刺槐豆胶或其组合。同样合适的是上文提及的载体的盐，例如，藻酸钠。制剂还任选地包含促进泡沫形成的发泡剂，包括表面活性剂或外部推进剂。合适的发泡剂的实例包括溴棕三甲铵、卵磷脂、皂、硅酮等。商购可得的表面活性剂诸如也是合适的。
[0562]
在一些实施方案中，根据所使用的特定活性剂、其他药剂或赋形剂/添加剂，其他凝胶制剂是有用的，并因此被认为落入本公开内容的范围内。例如，其他商购可得的基于甘油的凝胶、甘油衍生的化合物、缀合或交联凝胶、基质、水凝胶和聚合物，以及明胶及其衍生物、藻酸盐、基于藻酸盐的凝胶，并且甚至多种天然和合成水凝胶和水凝胶衍生的化合物全部都预期可用于本文描述的耳用制剂中。在一些实施方案中，耳可接受的凝胶包括但不限于藻酸盐水凝胶-gel(convatec,princeton,n.j.)、hydroactive凝胶(convatec)、nu-(johnson&johnson medical,arlington,tex.)、(v)acemannan水凝胶(carrington laboratories,inc.,irving,tex.)、甘油凝胶水凝胶(swiss-american products,inc.,dallas,tex.)以及k-sterile(johnson&johnson)。在其他实施方案中，生物可降解的生物相容性凝胶也代表存在于本文公开和描述的耳可接受的制剂中的化合物。
[0563]
在一些开发用于施用至哺乳动物的制剂中以及对于配置成用于人类施用的制剂，耳可接受的凝胶基本上占制剂的全部重量。在其他实施方案中，耳可接受的凝胶以重量计占制剂的多达约98％或约99％。这在需要基本上非流体或基本上粘性的制剂时是期望的。在其他实施方案中，当期望稍低粘度或稍高流动性的耳可接受的药物凝胶制剂时，制剂的生物可相容凝胶部分包含以重量计至少约50％、以重量计至少约60％、以重量计至少约70％、或甚至以重量计至少约80％或90％的化合物。预期这些范围内的所有中间整数都落在本公开内容的范围内，并且在一些可选的实施方案中，配制了甚至更大流动性(并因此粘性更小)的耳可接受的凝胶制剂，诸如例如，其中混合物的凝胶或基质组分占制剂的以重量计不多于约50％、以重量计不多于约40％、以重量计不多于约30％、或甚至占以重量计不多于约15％或约20％的那些凝胶制剂。
[0564]
耳可接受的可光化辐射固化的凝胶
[0565]
在其他实施方案中，凝胶是可光化辐射固化的凝胶，使得在施用到靶向的耳结构或其附近之后，使用光化辐射(或光，包括uv光、可见光或红外光)形成期望的凝胶性质。仅举例而言，光纤用于提供光化辐射，以便形成期望的凝胶性质。在一些实施方案中，光纤和凝胶施用装置形成单个单元。在其他实施方案中，光纤和凝胶施用装置是分开提供的。
[0566]
耳可接受的溶剂释放凝胶
[0567]
在一些实施方案中，凝胶是溶剂释放凝胶，使得在施用到靶向的耳结构或其附近之后形成期望的凝胶性质，即，当注入的凝胶制剂中的溶剂扩散出凝胶时，形成具有期望的凝胶性质的凝胶。例如，包含一种药学上可接受的溶剂蔗糖乙酸异丁酸酯、一种或更多种添加剂和活性剂的制剂施用在圆窗膜处或其附近；溶剂从注入的制剂中扩散出来提供了具有期望的凝胶性质的储库。例如，当溶剂从注入的制剂中快速扩散出来时，使用水溶性溶剂提供了高粘度的储库。在另一方面，使用疏水性溶剂(例如苯甲酸苄酯)提供了较低粘度的储库。耳可接受的溶剂释放凝胶制剂的一个实例是由durect corporation销售的saber
tm
递送系统。
[0568]
耳可接受的海绵状材料
[0569]
在实施方案的范围内还考虑了在内耳或中耳中使用海绵状材料。在一些实施方案中，海绵状材料由透明质酸或其衍生物形成。用期望的耳用治疗剂浸渍海绵状材料并将其置于中耳内以便提供耳用治疗剂在中耳内的受控释放，或与圆窗膜接触以提供耳用治疗剂向内耳中的受控释放。在一些实施方案中，海绵状材料是生物可降解的。
[0570]
环糊精制剂/组合物
[0571]
在一种具体的实施方案中，制剂或组合物可选地包含环糊精。环糊精为含有6个、7个或8个吡喃葡萄糖单元的环状寡糖，分别称为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。已发现环糊精在药物制剂或组合物中特别有用。环糊精具有增强水溶性的亲水性外部和形成腔的疏水性内部。在水性环境中，其他分子的疏水性部分通常进入环糊精的疏水腔以形成包合物。此外，环糊精还能够与不在疏水腔内部的分子发生其他类型的非键合相互作用。环糊精的每个吡喃葡萄糖单元均具有三个游离羟基基团，或在α-环糊精上具有18个羟基基团，在β-环糊精上具有21个羟基基团，而在γ-环糊精上具有24个羟基基团。这些羟基基团中的一个或更多个与许多试剂中的任一种进行反应以形成许多种环糊精衍生物。一些更常见的环糊精衍生物是羟丙基醚、磺酸酯和磺基烷基醚。下文示出了β-环糊精和羟丙基-β-环糊精(hpβ
cd)的结构。
[0572][0573]
环糊精在药物制剂或组合物中的用途是本领域熟知的，因为环糊精和环糊精衍生物常用于改善药物的溶解度。在许多溶解度提高的情况下都涉及包合物；然而，环糊精与不溶性化合物之间的其他相互作用也改善溶解度。羟丙基-β-环糊精(hpβcd)可作为无热原产品商购获得。羟丙基-β-环糊精(hpβcd)是易溶于水的非吸湿性白色粉末。hpβcd热稳定，并且在中性ph不降解。因此，环糊精改善治疗剂在组合物或制剂中的溶解度。因此，在一些实施方案中，在本文描述的制剂和组合物内包含环糊精以增加治疗剂或耳可接受的耳用剂的溶解度。在其他实施方案中，环糊精另外用作本文描述的制剂或组合物内的受控释放赋形剂。
[0574]
优选用于使用的环糊精衍生物包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基β-环糊精、羟丙基γ-环糊精、硫酸化β-环糊精、硫酸化α-环糊精和磺丁基醚β-环糊精。
[0575]
在一些实施方案中，在本文公开的制剂或组合物和方法中使用的环糊精的浓度根据物理化学性质、药代动力学性质、副作用或不良事件、配制或组成考虑因素或与治疗剂或其盐或前药相关的其他因素而变化。在一些情况下，制剂或组合物中其他赋形剂的性质也是重要的。因此，在一些实施方案中，根据本文公开的制剂、组合物和方法使用的环糊精的浓度或量是变化的。
[0576]
在某些实施方案中，如果需要，组合物或制剂还包含合适的粘度剂作为分散剂，诸如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、硫酸软骨素钠、透明质酸钠等。任选使用非离子表面活性剂，诸如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泰洛沙泊、cremophor、hco 40等。在某些实施方案中，制剂任选地含有合适的缓冲体系，诸如磷酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐、tris等，并且任选地在本公开内容的制剂中使用ph调节剂，诸如氢氧化钠和盐酸。如果需要，氯化钠或其他张度剂也用于调节张力。
[0577]
耳可接受的微球和纳米球
[0578]
任选地将本文公开的耳用剂和/或其他药剂掺入增强或促进耳用剂的局部递送的受控释放颗粒、脂质复合体、脂质体、纳米颗粒、微球、纳米胶囊或其他剂内。在一些实施方案中，使用其中存在至少一种活性药物成分的单一制剂或组合物，而在其他实施方案中，使用其中存在至少一种活性药物成分的包含两种或更多种不同制剂或组合物的混合物的药
物制剂或组合物。在某些实施方案中，制剂或组合物被一种或更多种剂交联，以改变或改善制剂或组合物的性质。
[0579]
微球已在以下参考文献中描述，这些文献通过引用并入本文：luzzi,l.a.,j.pharm.psy.59:1367(1970)；美国专利第4,530,840号；lewis,d.h.,"controlled release of bioactive agents from lactides/glycolide polymers"in biodegradable polymers as drug delivery systems,chasin,m.和langer,r.,eds.,marcel decker(1990)；美国专利第4,675,189号；beck等,"poly(lactic acid)and poly(lactic acid-co-glycolic acid)contraceptive delivery systems,"in long acting steroid contraception,mishell,d.r.,ed.,raven press(1983)；美国专利第4,758,435号；美国专利第3,773,919号；美国专利第4,474,572号；g.johns等“broad applicability of a continuous formation process,”drug delivery technology vol.4(jan./feb.2004)，每一篇文献在此通过引用以这样的公开内容并入本文。配制成微球的蛋白质治疗剂的实例包括：美国专利第6,458,387号；美国专利第6,268,053号；美国专利第6,090,925号；美国专利第5,981,719号；和美国专利第5,578,709号，并通过引用以这样的公开内容并入本文。
[0580]
微球通常具有球形形状，尽管不规则形状的微粒也是可能的。微球的尺寸是变化的，直径范围从亚微米至1000微米。优选地，亚微米至250微米直径的微球是期望的，允许用标准规格针头通过注射施用。因此，通过产生在可接受用于可注射制剂或组合物的尺寸范围内的微球的任何方法来制备微球。使用用于施用液体制剂或组合物的标准规格针头完成注射。
[0581]
聚合物基质材料的合适实例包括聚(羟基乙酸)、聚-d,l-乳酸、聚-l-乳酸、前述聚合物的共聚物、聚(脂肪族羧酸)、共聚草酸酯、聚己内酯、聚二氧杂环己烯(polydioxonene)、聚(原碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯、聚(羟基乙酸-己内酯)、聚二氧杂环己烯、聚酸酐、聚磷嗪以及包括白蛋白、酪蛋白和一些蜡诸如单硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯等在内的天然聚合物。在本文公开的方法中使用多种商购可得的聚(丙交酯-共-乙交酯)材料(plga)。例如，聚(d,l-乳酸-共-羟基乙酸)作为resomer rg 503 h从boehringer-ingelheim商购可得。该产品具有50％丙交酯和50％乙交酯的摩尔百分比组成。可获得在很宽的分子量范围以及乳酸与羟基乙酸比例范围内的这些共聚物。优选使用的聚合物是聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)。这样的共聚物中丙交酯与乙交酯的摩尔比优选在从约95:5至约50:50的范围内。在其他实施方案中，具有聚乙二醇(peg)的plga共聚物是用于本文公开的制剂的合适的聚合物基质。例如，peg-plga-peg嵌段聚合物是生物可降解的基质，提供所得制剂的高机械稳定性。使用peg-plga-peg嵌段聚合物的制剂的机械稳定性已经在体外维持超过一个月。在一些实施方案中，peg-plga-peg嵌段聚合物用于控制具有不同物理性质的活性剂的释放速率。特别地，在一些实施方案中，亲水性活性剂较快地释放，例如，24小时后药物释放约50％，其余部分在约5天内释放，而疏水剂较慢地释放，例如，8周后释放约80％。
[0582]
聚合物基质材料的分子量具有一定重要性。分子量应足够高，以便形成令人满意的聚合物涂层，即，聚合物应是良好的成膜剂。通常，令人满意的分子量在5,000道尔顿至500,000道尔顿的范围内。从分子量影响聚合物的生物降解速率的观点来看，聚合物的分子量也很重要。对于药物释放的扩散机制而言，聚合物应在所有药物都从微粒释放之前保持
完整并随后降解。药物还在聚合物赋形剂被生物溶蚀(bioerode)时从微粒释放。通过适当选择聚合物材料来制造微球制剂，使得所得的微球表现出扩散释放性质和生物降解释放性质两者。这对于提供多相释放模式是有用的。
[0583]
已知多种将化合物包封在微球中的方法。在这些方法中，通常使用搅拌器、搅拌机或其他动态混合技术使活性药物成分在含有壁形成材料的溶剂中分散或乳化。然后从微球去除溶剂，并随后获得微球产物。
[0584]
在一种实施方案中，通过将耳用剂和/或其他药剂掺入乙烯-乙酸乙烯酯共聚物基质中来制备受控释放制剂或组合物。(参见美国专利第6,083,534号，该美国专利以这样的公开内容并入本文)。在另一种实施方案中，耳用剂掺入聚(乳酸-羟基乙酸)或聚-l-乳酸微球中。在又另一种实施方案中，耳用剂包封在藻酸盐微球中。(参见美国专利第6,036,978号，该美国专利以这样的公开内容并入本文)。在本文公开的制剂和方法中任选地使用用于包封耳用剂或组合物的生物可相容的基于甲基丙烯酸酯的聚合物。许多基于甲基丙烯酸酯的聚合物体系是商购可得的，诸如由evonik销售的eudragit聚合物。甲基丙烯酸酯聚合物的一个有用方面是，通过掺入多种共聚物来改变制剂的性质。例如，当聚(丙烯酸)中的羧酸基团与粘蛋白形成氢键时，聚(丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)微粒表现出增强的粘膜粘附性质(park等,pharm.res.(1987)4(6):457-464)。丙烯酸单体与甲基丙烯酸甲酯单体之间比例的变化用于调节共聚物的性质。基于甲基丙烯酸酯的微粒也已经用于蛋白治疗制剂中(naha等,journal of microencapsulation 04 february,2008(在线出版))。在一种实施方案中，本文描述的粘度增强的耳可接受的制剂包含耳用剂微球，其中微球由甲基丙烯酸酯聚合物或共聚物形成。在另一种实施方案中，本文描述的粘度增强的制剂包含耳用剂微球，其中微球是粘膜粘附性的。其他受控释放系统(包括将聚合物材料或基质掺入或沉积到含有耳用剂的固体或中空球体上)也被明确考虑在本文公开的实施方案内。使用本文公开的教导、实例和原理来确定可得的且耳用剂活性未显著损失的受控释放系统的类型。
[0585]
药物制品的常规微胶囊化过程的实例在美国专利第3,737,337号中示出，该美国专利通过引用并入本文。使用包括(在分散体的制备中的)振动器和高速搅拌器等在内的常规混合器，将待包封或待嵌入的物质溶解或分散在聚合物的有机溶液(a相)中。再次使用常规混合器诸如高速混合器、振动混合器或甚至喷雾嘴来进行处于溶液或悬浮液中的含有核材料的(a)相在水相(b)中的分散，在这种情况下，微球的粒径会不仅根据(a)相的浓度，还根据乳化物或微球的尺寸来确定。用使活性药物成分微胶囊化的常规技术，当通过搅拌、搅动、振动或一些其他动态混合技术通常相对较长的时间段而将含有活性剂和聚合物的溶剂在不混溶的溶液中乳化或分散时，微球形成。
[0586]
用于构建微球的常规方法还在美国专利第4,389,330号和美国专利第4,530,840号中描述，所述美国专利通过引用并入本文。期望的剂溶解或分散在适当的溶剂中。以相对于给出有期望活性剂装载的产品的活性成分的量向含有剂的介质添加聚合物基质材料。任选地，微球产品的所有成分都一起共混于溶剂介质中。对剂和聚合物基质材料合适的溶剂包括有机溶剂，诸如丙酮、卤代烃诸如氯仿、二氯甲烷等、芳烃化合物、卤代芳烃化合物、环醚、醇、乙酸乙酯等。
[0587]
在一些实施方案中，将耳可接受的受控释放微球组合在耳可接受的粘度增加的受控释放制剂或组合物中。
[0588]
与本文公开的耳可接受的治疗剂一起使用的合适的耳可接受的受控释放微球实例包括chroniject
tm
，chroniject
tm
是一种基于plga的受控释放可注射药物递送系统。chroniject微球可用于疏水性耳用治疗剂和亲水性耳用治疗剂两者，实现的释放持续时间范围从短至1周到长达1年。通过改变聚合物和/或工艺条件来实现微球的释放谱，还可获得耳用治疗剂的初始释放或突释。该制造工艺适于无菌条件，允许所制造产物的直接治疗使用。chroniject制造工艺在美国专利第5,945,126号；第6,270,802号和第6,3361,798号中描述，每一篇美国专利在此通过引用以这样的公开内容并入本文。
[0589]
在一些实施方案中，在连续相处理介质中将溶剂中的成分混合物乳化；该连续相介质使得含有指示的成分的微滴分散体在该连续相介质中形成。当然，连续相处理介质和有机溶剂必须是不混溶的，并且最常见的是水，尽管也使用非水性介质诸如二甲苯和甲苯和合成油以及天然油。通常，将表面活性剂添加至连续相处理介质，以防止微粒团聚并控制乳液中溶剂微滴的尺寸。优选的表面活性剂-分散介质组合是水中1wt.％至10wt.％聚乙烯醇的混合物。分散体通过机械搅拌所混合的材料形成。乳液也通过将小滴的活性剂-壁形成材料溶液添加至连续相处理介质形成。乳液形成期间的温度不是特别关键，但在一些情况下，影响微球的尺寸和质量以及药物在连续相中的溶解度。期望连续相中的剂尽可能少。此外，根据所使用的溶剂和连续相处理介质，温度必须不能太低，否则溶剂和处理介质会固化，或者处理介质会变得对实用目的而言过于粘稠，并且温度必须不能太高，否则处理介质会蒸发，或者会无法维持液体处理介质。此外，介质的温度不能太高，以免不利地影响掺入微球中的特定剂的稳定性。因此，分散过程在维持稳定操作条件的任何温度进行，优选的温度为约30℃至60℃，这取决于所选择的药物和赋形剂。
[0590]
在一些实施方案中，所形成的分散体是稳定乳液，并且任选地在溶剂去除过程的第一步中将有机溶剂不混溶流体从该分散体中部分地去除。溶剂通过常见技术诸如加热、施加减压或两者的组合容易地去除。用于从微滴中蒸发溶剂的温度并不关键，但不应高到使给定微粒的制备中所使用的剂降解，也不应太高而使溶剂快速蒸发以至于引起壁形成材料中的缺陷。通常，在第一溶剂去除步骤中去除5％至75％的溶剂。
[0591]
在一些实施方案中，在第一阶段后，通过任何方便的分离手段将溶剂不混溶流体介质中的分散微粒从流体介质分离。因此，例如，从微球倾析出流体或将微球悬浮液过滤。此外，如果是期望的，使用分离技术的多种组合。
[0592]
在一些实施方案中，在从连续相处理介质中分离微球之后，通过萃取去除微球中的其余溶剂。在该步骤中，将微球悬浮于与第一步中所用的相同的具有或不具有表面活性剂的连续相处理介质中或另一液体中。萃取介质将溶剂从微球去除，并且仍不溶解微球。在萃取期间，具有溶解的溶剂的萃取介质被任选地去除并被新鲜萃取介质替换。这最好持续进行。显然，给定过程的萃取介质补充速率是在进行该过程时容易确定的变量，并因此不必预先确定该速率的精确限值。在大部分溶剂已从微球去除之后，通过暴露于空气或通过其他常规干燥技术诸如真空干燥、经干燥剂干燥等来干燥微球。该过程在包封剂方面非常有效，因为获得了多至80wt.％，优选多至60wt.％的核负载。
[0593]
在一些实施方案中，通过使用静态混合器来制备含有活性药剂的受控释放微球。静态或静止混合器由接收大量静态混合剂的导管或管组成。静态混合器以相对短的导管长度并以相对短的时间段提供均质混合。用静态混合器时，流体穿过该混合器，而不是混合器
的一些部分诸如叶片穿过流体。
[0594]
在一些实施方案中，静态混合器用于产生乳液。当使用静态混合器形成乳液时，若干因素决定了乳液粒径，包括待混合的多种溶液或相的密度和粘度、相的体积比、相之间的界面张力、静态混合器参数(导管直径；混合元件的长度；混合元件的数目)以及通过静态混合器的线速度。温度是变量，因为其影响密度、粘度和界面张力。控制变量为线速度、剪切速率和每单位长度静态混合器的压降。
[0595]
在一些实施方案中，为了产生含有活性药剂的微球，将有机相和水相合并。有机相和水相大部分或基本上不混溶，而水相构成乳液的连续相。有机相包括活性药剂以及壁形成聚合物或聚合物基质材料。在一些实施方案中，有机相通过将活性药剂溶解于有机溶剂或其他合适溶剂中，或通过形成含有活性剂的分散体或乳液来制备。泵送有机相和水相，使得两个相同时流过静态混合器，从而形成包含微球的乳液，该微球含有被包封在聚合物基质材料中的活性药剂。将有机相和水相泵送通过静态混合器进入大体积骤冷液体中，以萃取或去除有机溶剂。当微球在骤冷液体中洗涤或搅拌时，有机溶剂从微球去除。当微球在骤冷液体中洗涤之后，如通过筛将微球分离并干燥。
[0596]
在一些实施方案中，任选地对用于包封活性剂的多种技术进行使用静态混合器制备微球的过程。在一些实施方案中，该过程不限于上文讨论的溶剂萃取技术，并且将该过程与其他包封技术一起使用。例如，在一些情况下，将该过程与相分离包封技术一起使用。为此，制备了包含悬浮或分散于聚合物溶液中的活性药剂的有机相。非溶剂第二相不含针对聚合物和活性剂的溶剂。优选的非溶剂第二相为硅油。将有机相和非溶剂相泵送通过静态混合器进入非溶剂骤冷液体诸如庚烷中。将半固体颗粒骤冷，以进行完全的硬化和洗涤。微胶囊化的过程还包括喷雾干燥、溶剂蒸发、蒸发和萃取的组合，以及熔体挤出。
[0597]
在另一种实施方案中，微胶囊化过程涉及静态混合器与单一溶剂一起使用。该过程在美国申请序列第08/338,805号中详细描述，该美国申请通过引用并入本文。一种可选的过程涉及静态混合器与助溶剂一起使用。在这一用于制备包含生物可降解聚合物粘合剂和活性药剂的生物可降解微球的过程中，含至少两种基本上无毒的溶剂且不含卤代烃的共混物用于溶解剂和聚合物两者。将含有所溶解的剂和聚合物的溶剂共混物分散于水性溶液中以形成液滴。然后将所得的乳液添加至优选含有共混物中的至少一种溶剂的水性萃取介质，由此控制每种溶剂的萃取速率，届时形成含有药物活性剂的生物可降解微球。该过程具有的优点在于，由于一种溶剂在水中的溶解度基本上与另一种溶剂无关，并且溶剂选择增加(尤其是在特别难以萃取的溶剂的情况下)，需要较少的萃取介质。
[0598]
纳米颗粒是尺寸为约100nm或更小的材料结构。纳米颗粒在药物制剂中的一种用途是形成悬浮液，因为颗粒表面与溶剂的相互作用强到足以克服密度的差异。对纳米颗粒悬浮液进行灭菌，因为纳米颗粒小到足以经受灭菌过滤(u.s.6,139,870)。纳米颗粒包含至少一种在表面活性剂、磷脂或脂肪酸的溶液或水性分散体中乳化的疏水性、水不溶性且水不可分散的聚合物或共聚物。将活性药物成分与聚合物或共聚物一起引入纳米颗粒中。
[0599]
本文还考虑充当受控释放结构以及用于渗透圆窗膜并到达内耳靶的脂质纳米胶囊。参见zou等j.biomed.materials res.,在线公开(2008年4月24日)。脂质纳米胶囊通过以下形成：将1.028g癸酸甘油三酯和羊脂酸甘油三酯(labrafac wl 1349；平均分子量512)、0.075g大豆卵磷脂(lipoid s75-3；69％磷脂酰胆碱和其他磷脂)、0.846g表面活性剂
(solutol hs15)，聚乙二醇660羟基硬脂酸酯与游离聚乙二醇660的混合物；0.089g nacl和2.962g水进行乳化。在室温搅拌该混合物，以获得在水中的油状乳液。在磁力搅拌下以4℃/min的速率逐渐加热后，在接近70℃时应当出现短间隔的透明，并在85℃获得反转相(水滴在油中)。然后以4℃/min的速率施加85℃和60℃之间的三个循环的冷却和加热，并在温度接近0℃的冷水中快速稀释以产生纳米胶囊的悬浮液。为了包封内耳活性剂，在用冷水稀释之前添加该剂。
[0600]
在一些情况下，还通过与内耳用活性剂的水性胶束溶液一起孵育90分钟而将剂插入脂质纳米胶囊中。然后每15分钟将悬浮液涡旋一次，并且然后在冰浴中骤冷1分钟。
[0601]
举例而言，合适的表面活性剂为胆酸盐或牛磺胆酸盐。牛磺胆酸是由胆酸和牛磺酸形成的缀合物，是完全可代谢的磺酸表面活性剂。牛磺胆酸的类似物牛磺熊去氧胆酸(tudca)是天然存在的胆酸并且是牛磺酸和熊去氧胆酸(udca)的缀合物。在一些情况下，其他天然存在的阴离子表面活性剂(例如，硫酸半乳糖脑苷脂)、中性表面活性剂(例如，乳糖神经酰胺)或两性离子表面活性剂(例如，鞘磷脂、磷脂酰胆碱、棕榈酰肉碱)用于制备纳米颗粒。
[0602]
举例而言，磷脂选自天然的、合成的或半合成的磷脂；更具体地使用卵磷脂(磷脂酰胆碱)，诸如例如，纯化的蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂(卵磷脂e100、卵磷脂e80和phospholipon，例如phospholipon 90)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰甘油磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱和磷脂酸或其混合物。
[0603]
举例而言，脂肪酸选自月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、花生酸、山萮酸、油酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、亚油酸、α-亚油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸等。
[0604]
合适的表面活性剂优选地选自已知的有机和无机药物赋形剂。这样的赋形剂包括多种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子表面活性剂和离子表面活性剂。对于一些实施方案，两种或更多种表面改性剂联合使用。
[0605]
表面活性剂的代表性实例包括氯化十六烷基吡啶鎓、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、右旋糖、甘油、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯胺、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚乙二醇、十二烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶态二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素(hpc、hpc-sl和hpc-l)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(pva)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、具有环氧乙烷和甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(也称为泰洛沙泊、superione和triton)、泊洛沙姆、泊洛沙胺、带电荷的磷脂诸如二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二辛基磺基琥珀酸酯(doss)；tetronic 1508、磺基琥珀酸钠的二烷基酯、duponol p、tritons x-200、crodestas f-110、对异壬基苯氧基聚(缩水甘油)、crodestas sl-40.rtm.(croda,inc.)；以及sa9ohco，其为c
18h37
ch2(con(ch3)-ch2(choh)4(ch2oh)2(eastman kodak co.)；癸酰基-n-甲基葡糖酰胺；正癸基β-d-吡喃葡萄糖苷；正癸基β-d-吡喃麦芽糖苷；正十二烷基β-d-吡喃葡萄糖苷；正十二烷基β-d-麦芽糖
苷；庚酰基-n-甲基葡糖酰胺；正庚基-β-d-吡喃葡萄糖苷；正庚基β-d-硫代葡糖苷；正己基β-d-吡喃葡糖苷；壬酰基-n-甲基葡糖酰胺；正壬基β-d-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-n-甲基葡糖酰胺；正辛基-β-d-吡喃葡萄糖苷；辛基β-d-硫代吡喃葡萄糖苷等。
[0606]
这些表面活性剂中的大多数是已知的药物赋形剂，并详细描述于由美国药学协会(american pharmaceutical association)和英国药学学会(the pharmaceutical society of great britain)联合出版的《handbook of pharmaceutical excipients》(the pharmaceutical press，1986)中，该文献通过引用特别并入。
[0607]
疏水性、水不溶性且水不可分散的聚合物或共聚物选自生物可相容且生物可降解的聚合物，例如乳酸或羟基乙酸聚合物及其共聚物，或聚乳酸/聚氧乙烯(或聚氧丙烯)共聚物(优选分子量为1000和200000之间)、聚羟基丁酸聚合物、含有至少12个碳原子的脂肪酸的聚内酯，或聚酐。
[0608]
在一种实施方案中，纳米颗粒适于与疏水性活性成分一起使用。在一些实施方案中，活性成分选自用于在人类或兽医学中使用的主要种类的药物。在一些实施方案中，活性成分选自在化妆品或农业食品工业或运动医学中使用的成分或选自诊断剂。以非限制性方式举例而言，制药工业中感兴趣的有效成分选自抗风湿药、非甾体类抗炎药(例如，nsaid)、镇痛药、镇咳药和精神药物、类固醇、巴比妥酸盐、抗微生物剂、抗变态反应药、平喘药、解痉药、抗分泌剂以及心血管药、脑血管扩张药、脑和肝保护剂、胃肠道治疗剂、抗癌或抗病毒剂、维生素、避孕药、疫苗等。
[0609]
纳米颗粒通过溶剂蒸发技术从其中添加了包含活性成分以及疏水性、水不溶性且水不可分散的聚合物或共聚物的不混溶有机相的磷脂和油酸盐的水性分散体或溶液获得。将该混合物预乳化，并且然后进行均质化并蒸发有机溶剂，以获得尺寸非常小的纳米颗粒的水性悬浮液。
[0610]
使用多种方法来制造纳米颗粒。这些方法包括汽化方法，诸如自由射流膨胀、激光汽化、电火花腐蚀(spark erosion)、电爆炸和化学气相沉积；涉及机械磨擦的物理方法(例如，“珍珠磨”技术，elan nanosystems)、超临界co2，和溶剂置换后界面沉积。在一种实施方案中，使用溶剂置换方法。通过该方法产生的纳米颗粒的尺寸对有机溶剂中聚合物的浓度、混合速率和该过程中使用的表面活性剂敏感。连续流动混合器提供必要的湍流以确保小的粒径。用于制备纳米颗粒的一种类型的连续流动混合装置已有描述(hansen等j phys chem 92,2189-96,1988)。在其他实施方案中，使用超声装置、流过均化器或超临界co2装置制备纳米颗粒。
[0611]
如果在直接合成时没有获得合适的纳米颗粒均一性，则使用尺寸排阻色谱法产生高度均匀的含药物颗粒，所述含药物颗粒不含在其制造中涉及的其他组分。使用尺寸排阻色谱法(sec)技术诸如凝胶过滤色谱法将结合有颗粒的药物与游离的药物分离，或者选择合适尺寸范围的含药物纳米颗粒。多种sec介质，诸如superdex 200、superose 6和sephacryl 1000是商购可得的，并且容易地被本领域技术人员用于混合物的基于尺寸的分级(fractionation)。此外，通过离心、膜过滤以及通过使用其他分子筛分装置、交联的凝胶/材料和膜来纯化纳米颗粒。
[0612]
在一些实施方案中，脂质体或脂质颗粒也用于包封耳用剂制剂或组合物。轻柔分散在水性介质中的磷脂形成多层囊泡(multilayer vesicle)，其中截留的水性介质区域将
脂质层隔开。对这些多层囊泡的超声处理或湍流搅动导致单层囊泡形成，所述单层囊泡通常被称为脂质体，具有约10nm-1000nm的尺寸。这些脂质体作为药物载体具有许多优点。它们是生物惰性的、生物可降解的、无毒性的和非抗原性的。脂质体以多种尺寸形成并且具有不同的组成和表面性质。此外，它们能够截留许多种小分子药物并在脂质体破裂部位处释放药物。
[0613]
用于本发明组合物的合适的磷脂是例如，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、心磷脂、缩醛磷脂、磷脂酸和脑苷脂，特别是可与吡罗昔康(piroxicam)一起溶于药学上可接受的无毒有机溶剂中的那些磷脂。优选的磷脂是例如，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油等，及其混合物，尤其是卵磷脂，例如大豆卵磷脂。本发明制剂中使用的磷脂的量的范围为从约10％至约30％，优选从约15％至约25％，并且特别是约20％。
[0614]
亲脂性添加剂有益地用于选择性修改脂质体的特性。例如，这样的添加剂的实例包括硬脂胺、磷脂酸、生育酚、胆固醇、胆固醇半琥珀酸酯和羊毛脂提取物。所使用的亲脂性添加剂的量的范围为从0.5％至8％，优选从1.5％至4％，并且特别是约2％。通常，亲脂性添加剂的量与磷脂的量的比例范围为从约1:8至约1:12，并且特别是约1:10。所述磷脂、亲脂性添加剂和活性成分吡罗昔康与溶解所述成分的药学上可接受的无毒有机溶剂体系联合使用。所述溶剂体系不仅必须完全溶解活性药物成分，而且必须允许配制稳定的单一双层脂质体。溶剂体系包含量为约8％至约30％的二甲基异山梨醇和四甘醇(三缩四乙二醇、四氢糠醇聚乙二醇醚)。在所述溶剂体系中，二甲基异山梨醇的量与四甘醇的量的比例范围为从约2:1至约1:3，特别是从约1:1至约1:2.5，并且优选为约1:2。因此，最终组合物中四甘醇的量从5％至20％，特别是从5％至15％变化，并且优选为约10％。因此，最终组合物中二甲基异山梨醇的量的范围为从3％至10％，特别是从3％至7％，并且优选为约5％。
[0615]
如下文使用的术语“有机组分”是指包含所述磷脂、亲脂性添加剂和有机溶剂的混合物。
[0616]
活性药物成分溶解于有机组分中。使用微粉化形式的活性成分促进其溶解是有益的。最终制剂中活性成分的量的范围为从0.1％至5.0％。此外，将其他成分诸如抗氧化剂添加至有机组分。实例包括生育酚、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸油酸酯等。
[0617]
在一些实施方案中，本发明制剂的水性组分主要包含水，并任选地含有多种添加剂，诸如电解质、缓冲体系、防腐剂等。合适的电解质包括金属盐，特别是碱金属盐和碱土金属盐，诸如，例如，氯化钙、氯化钠、氯化钾，优选氯化钠。在一些情况下，电解质的浓度在宽的范围内变化，并且取决于最终制剂中每种成分的性质和浓度，并且应足以使脂质体膜稳定。在本发明组合物中，氯化钠的量的范围为从0.05％至0.2％。缓冲体系包含适当的量的酸(诸如磷酸、琥珀酸或优选柠檬酸)与碱(特别是氢氧化钠)的混合物。所述缓冲体系应将制剂的ph维持在3至9的范围内，可选地6至8的范围内或5至7的范围之间。在一些实施方案中，在本发明组合物中用于防止其被微生物降解的防腐剂包括苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
[0618]
任选地通过以下制备脂质体制剂：(a)在容器中将磷脂和有机溶剂体系加热至约60℃-80℃，溶解活性成分，然后添加任何另外的配制剂，并搅拌混合物直至获得完全溶解；
(b)在第二容器中将水性溶液加热至90℃-95℃，并将防腐剂溶解在其中，允许混合物冷却，并且然后添加其余的辅助配制剂和其余的水，并搅拌该混合物直至获得完全溶解；从而制备水性组分；(c)将有机相直接转移至水性组分中，同时用高性能混合设备特别是高剪切混合器将组合物均化；以及(d)将增稠剂添加至所得混合物，同时进一步均化。优选地，将水性组分置于配备有均化器的合适容器中，并且通过在有机组分注入期间产生大湍流来实现均化。使用对混合物施加高剪切力的任何混合手段或均化器。通常，使用速度能够达到从约1,500rpm至20,000rpm，特别是从约3,000rpm至约6,000rpm的混合器。用于工艺步骤(d)中的合适增稠剂是例如，黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其混合物，优选纤维素衍生物。增稠剂的量取决于其他成分的性质和浓度，并且通常范围从约0.5％至1.5％，且特别为约1.5％。为了防止所使用的物质在制备脂质体制剂期间降解，用惰性气体诸如氮气或氩气吹扫所有溶液以及在惰性气氛下进行所有步骤是有益的。通过上文描述的方法制备的脂质体通常含有结合在脂质双层中的大部分活性成分，并且不需要将脂质体与未包封的物质分离。
[0619]
耳可接受的脂质制剂/组合物
[0620]
在一些实施方案中，药物递送制剂或组合物是基于脂质的制剂或组合物。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物是脂质乳液(例如，微乳液和水包油乳液)、脂质囊泡(例如，脂质体、胶束和传递体)或其组合。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物是脂质囊泡，其中脂质囊泡是脂质体。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物是基于磷脂的制剂或组合物。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物是基于磷脂的制剂或组合物，其中天然或合成的磷脂是磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酸、溶血磷脂、卵磷脂或大豆磷脂，或其组合。磷脂任选地是盐化或脱盐的、氢化或部分氢化的、天然、合成或半合成的。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂是基于磷脂的制剂(例如，氢化或非氢化的磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱(c8-c18)、磷脂酰乙醇胺(c8-c18)、磷脂酰甘油(c8-c18))，其中磷脂是phospholipon 90h(1,2-二酰基-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱)、卵磷脂p123、类脂e80、phospholipon和或其组合。
[0621]
在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含水溶性防腐剂(即，防止微生物大量生长和繁殖的组分)。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含水溶性防腐剂，其中防腐剂是苄索铵盐(例如，苄索氯铵)、苯甲酸和/或苯扎胺盐(例如，苯扎氯胺)。如本文使用的，水溶性意指组分在水中具有约100μg/ml(0.01％)至约0.01mg/ml(0.1％)的溶解度。
[0622]
在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含脂溶性抗氧化剂。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含维生素e。
[0623]
在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含少于约2％w/w、少于约1.5％、少于约1.0％、少于约0.5％或少于约0.25％的粘度增强剂。
[0624]
在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物在均在58℃且不存在任何甲基纤维素或其他粘度增强剂的情况下具有至少约10,000厘泊、至少约20,000厘泊、至少约30,000厘泊、至少约40,000厘泊、至少约50,000厘泊、至少约60,000厘泊或至少约70,000厘泊的粘度。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含油醇以增强跨膜
渗透。
[0625]
在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含渗透促进剂(例如，单独或组合的低分子量醇(例如，乙醇、油醇)、烷基甲醇亚砜、n-甲基-2-吡咯烷酮、脂肪胺(例如，油胺)、脂肪酸(例如，油酸、棕榈油酸、亚油酸、肉豆蔻酸)、葡糖酸(通过将c-1处的醛基基团氧化成羧基基团而衍生自葡萄糖的己糖酸)及其衍生物，诸如葡糖酸内酯(特别是葡糖酸-d-内酯，一种通过葡萄糖氧化产生的螯合剂)、氮酮和丙二醇)。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含渗透促进剂，其中渗透促进剂是单独的丙二醇或是与另一种促进剂(诸如油酸或乙醇)多至1:1比例的丙二醇。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含渗透促进剂，其中渗透促进剂是单独的葡糖酸内酯(例如，葡糖酸-d-内酯)，或与另一种促进剂(诸如丙二醇)多至1:1比例的葡糖酸内酯。
[0626]
在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含约25％v/v或更少，最优选从约2％至15％v/v的任何一种或更多种化学渗透促进剂，尽管具体的制剂或组合物会根据其中包括的赋形剂、防腐剂、水、ph调节剂等的存在和量而变化。
[0627]
在一些实施方案中，将所制备的装载有本文的活性剂的脂质体与粘度剂、粘膜粘附剂或吸收渗透促进剂轻柔地混合。例如，将装载到脂质体中的活性剂与壳聚糖-甘油磷酸酯组合物混合。任选地增加或减小脂质体尺寸以调节受控释放颗粒的释放动力学。在另外的方面，通过如上文描述地改变脂质体的脂质组成来改变释放动力学。
[0628]
本文描述的制剂或组合物以任何合适的形式施用。举非限制性实例而言，制剂作为滴耳剂、作为鼓室内注射剂、作为泡沫剂或作为耳用涂剂施用。制剂或组合物经由套管和/或注射、经由滴剂分配器、作为耳道中的喷雾剂或作为经由棉签棒的涂剂施用。
[0629]
受控释放动力学
[0630]
每种药物递送技术的目标均在于在适当的时间将适量的药物递送至作用部位以获得治疗益处。通常，受控释放药物制剂在身体内的释放部位和释放时间方面提供对药物释放的控制。如本文讨论的，受控释放是指除了仅立即释放之外的任何释放。在一些情况下，受控释放是延迟释放、延长释放、持续释放和/或脉冲释放(例如，延长释放和立即释放的组合)或其组合。受控释放提供了许多优点。首先，药剂的受控释放允许频率更低的给药，并由此使重复治疗最小化。第二，受控释放治疗导致更有效的药物利用并使较少的化合物留作残留物。第三，通过在病变部位处放置递送装置或制剂，受控释放提供了局部药物递送的可能性。此外，借助于单一剂量单位，受控释放为施用和释放各自具有独特的释放谱的两种或更多种不同的药物，或为相同药物以不同的速率释放或释放不同的持续时间提供了机会。
[0631]
在一种具体的实施方案中，本文描述的制剂或组合物在病变部位处提供治疗有效量的至少一种活性药物成分而没有全身暴露。在另外的实施方案中，本文描述的制剂或组合物在病变部位处提供治疗有效量的至少一种活性药物成分而没有可检测到的全身暴露。
[0632]
在某些实施方案中，制剂或组合物包含增加治疗剂的释放速率的赋形剂。在某些实施方案中，制剂或组合物包含减小治疗剂的释放速率的赋形剂。
[0633]
制剂或组合物被设计成在期望的时间段(包括多至若干周的时间段)内提供药物递送。因此，患者会不需要重复施用药物，或者以最小、较小或更小的频率施用药物。
[0634]
递送至内耳的药物通常已经经由口服、静脉内或肌肉内途径全身施用。然而，针对
内耳局部的病症的全身施用使全身毒性和副作用的可能性增加并产生药物的非有效分布，其中在血清中发现高水平药物并在内耳处发现相应较低水平的药物。
[0635]
在一种实施方案中，本文公开的制剂或组合物另外提供了治疗剂或耳用剂从制剂或组合物中的立即释放，或在1分钟内，或在5分钟内，或在10分钟内，或在15分钟内，或在30分钟内，或在60分钟内，或在90分钟内释放。在其他实施方案中，治疗有效量的至少一种治疗剂或耳用剂从制剂或组合物中立即释放，或在1分钟内，或在5分钟内，或在10分钟内，或在15分钟内，或在30分钟内，或在60分钟内，或在90分钟内释放。该制剂或组合物的另外的实施方案还包含增强本文包括的制剂的粘度的剂。
[0636]
立即或快速释放选项包括使用不同的粘度增强聚合物、多组分制剂或组合物，以及纳米球(或亚微米球)。此外，微球任选地涂覆有快速释放组分和受控释放组分。
[0637]
在某些实施方案中，制剂或组合物提供至少一种活性药物成分的立即释放。制剂或组合物的另外的实施方案还包含增稠剂，该增稠剂增稠本文包括的制剂或组合物。在其他实施方案中，制剂或组合物包括提供至少一种活性药物成分的立即释放的脂质体制剂或组合物。在某些其他实施方案中，制剂或组合物包括提供至少一种活性药物成分的立即释放的含有环糊精的制剂或组合物。在另外的实施方案中，制剂或组合物包括提供至少一种活性药物成分的立即释放的微球制剂或组合物。在另外的实施方案中，制剂或组合物包括提供至少一种活性药物成分的立即释放的纳米颗粒制剂或组合物。
[0638]
在其他或另外的实施方案中，制剂或组合物提供了至少一种治疗剂或耳用剂的受控释放制剂或组合物。在某些实施方案中，至少一种耳用剂从制剂或组合物中的扩散发生持续超过5分钟、或15分钟、或30分钟、或1小时、或4小时、或6小时、或12小时、或18小时、或1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或12天、或14天、或18天、或21天、或25天、或30天、或45天、或2个月、或3个月、或4个月、或5个月、或6个月、或9个月或1年的时间段。在其他实施方案中，治疗有效量的至少一种耳用剂从制剂或组合物中释放持续超过5分钟、或15分钟、或30分钟、或1小时、或4小时、或6小时、或12小时、或18小时、或1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或12天、或14天、或18天、或21天、或25天、或30天、或45天、或2个月、或3个月、或4个月、或5个月、或6个月、或9个月或1年的时间段。
[0639]
在其他实施方案中，制剂或组合物提供了治疗剂或耳用剂的立即释放制剂或组合物和延长释放制剂或组合物两者。在又其他实施方案中，制剂或组合物含有0.25:1比例、或0.5:1比例、或1:1比例、或1:2比例、或1:3比例、或1:4比例、或1:5比例、或1:7比例、或1:10比例、或1:15比例或1:20比例的立即释放制剂或组合物和延长释放制剂或组合物。在其他实施方案中，制剂或组合物提供了第一耳用剂的立即释放和第二耳用剂或其他治疗剂的延长释放。在又其他实施方案中，制剂或组合物提供了至少一种耳用剂和至少一种治疗剂的立即释放制剂或组合物和延长释放制剂或组合物。在一些实施方案中，制剂或组合物提供了第一耳用剂和第二治疗剂各自的0.25:1比例、或0.5:1比例、或1:1比例、或1:2比例、或1:3比例、或1:4比例、或1:5比例、或1:7比例、或1:10比例、或1:15比例或1:20比例的立即释放制剂或组合物和延长释放制剂或组合物。
[0640]
在一种具体的实施方案中，制剂或组合物在病变部位处提供治疗有效量的至少一种耳用剂而基本上没有全身暴露。在另外的实施方案中，制剂或组合物在病变部位处提供治疗有效量的至少一种耳用剂而基本上没有可检测到的全身暴露。在其他实施方案中，制
剂或组合物在病变部位处提供治疗有效量的至少一种耳用治疗剂而几乎没有或没有可检测到的全身暴露。
[0641]
在一些情况下，在施用(例如，鼓室内注射)常规耳用制剂或组合物(例如，缓冲液中的dsp)后，个体的外淋巴中的药物浓度会急剧上升(c
max
在约1-2小时)，并且然后逐渐降低至低于c
min
。在一些情况下，施用本文描述的耳用制剂或组合物降低了c
max
与c
min
的比例，并且提供了更大的曲线下面积(auc)，具有基于c
min
的延长的pk谱。在某些情况下，本文描述的受控释放制剂或组合物延迟了达到c
max
的时间。在某些情况下，药物的受控稳定释放延长了药物浓度会保持在高于最小治疗浓度(即，c
min
)的时间。在一些情况下，由本文描述的制剂或组合物提供的耳用剂的受控释放允许以大于c
min
的浓度释放耳用剂持续至少1天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、14天、3周、1个月或6个月的时间段。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂或组合物延长了药物在内耳中的停留时间。在某些情况下，一旦药物的药物暴露(例如，在外淋巴中的浓度)达到稳态，则外淋巴中的药物浓度保持在治疗剂量或大致保持在治疗剂量一段延长的时间(例如，1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、1个月或6个月)。在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂或组合物增加了耳结构中(例如，内耳和/或内淋巴和/或外淋巴中)药物的生物利用度和/或稳态水平。
[0642]
在一些情况下，在施用本文描述的受控释放耳用制剂或组合物(例如，包含治疗剂的制剂)后，相对于一种或更多种耳部受体的结合常数的药物浓度与确定具有生物学意义的pk谱或治疗作用所需的活性剂最小浓度相关。在一些情况下，在施用本文描述的受控释放耳用制剂或组合物后，相对于两种受体(诸如，仅举例而言，盐皮质激素受体(mr)和糖皮质激素受体(gr))的结合常数的药物浓度与确定c
min
或最有生物学意义的pk谱相关。在一些情况下，例如，药物首先使第一受体(例如，gr)饱和，然后使第二受体(例如，mr)饱和，并且即使在第一受体饱和而第二受体尚未饱和时，也存在治疗益处。在一些情况下，使第二受体饱和的药物浓度与c
min
大致相同。在一些这样的情况下，例如，当药物浓度降至低于第二受体的饱和水平和/或c
min
时，施用下一剂量。
[0643]
将立即释放、延迟释放和/或延长释放耳用组合物或制剂的组合与其他药剂以及本文公开的赋形剂、稀释剂、稳定剂、张度剂和其他组分组合。如此，根据所使用的耳用剂、期望的稠度或粘度或者所选的递送模式，相应地将本文公开的实施方案的可选方面与立即释放、延迟释放和/或延长释放实施方案组合。
[0644]
在某些实施方案中，本文描述的耳用制剂或组合物的药代动力学通过将制剂注射至试验动物(举例而言，包括豚鼠、毛丝鼠(chinchilla)或大鼠)的圆窗膜上或其附近来确定。在确定的时间段(例如，对于经1周或2周的时间段测试制剂或组合物的药代动力学，6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天和14天的时间段)，对试验动物施以安乐死并取下内耳，并测试耳用剂的存在。根据需要，测量其他器官中耳用剂的水平。此外，通过从试验动物抽取血液样品来测量耳用剂的全身水平。为了确定该制剂或组合物是否妨碍听力，任选地测试了试验动物的听力。
[0645]
可选地，提供内耳(从试验动物取下)并测量耳用剂的迁移。作为又另一种可选方案，提供圆窗膜的体外模型并测量耳用药的迁移。
[0646]
保留时间
[0647]
在一些实施方案中，制剂或组合物具有的在耳中的保留时间为约5分钟、约15分
钟、约30分钟、约1小时、约4小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约10天、约12天、约14天、约18天、约21天、约25天、约30天、约45天、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约9个月或约1年。在一些实施方案中，制剂或组合物具有的在耳中的保留时间为至少5分钟、至少15分钟、至少30分钟、至少1小时、至少4小时、至少6小时、至少12小时、至少18小时、至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少10天、至少12天、至少14天、至少18天、至少21天、至少25天、至少30天、至少45天、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少9个月或至少1年。
[0648]
在一些实施方案中，耳是外耳、中耳或内耳。在一些实施方案中，耳是中耳。在一些实施方案中，耳是内耳。在一些实施方案中，耳是外耳。在一些实施方案中，外耳是外耳道、鼓膜的外表面或其组合。
[0649]
耳施用模式
[0650]
在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂或组合物施用到耳道中或耳的前庭中。例如，进入前庭和耳蜗器官通过包括圆窗膜、卵圆窗/镫骨足板、环状韧带在内的中耳和通过耳囊/颞骨进行。在一些实施方案中，耳施用本文描述的制剂或组合物避免了与活性剂的全身施用相关的毒性(例如，肝毒性、心脏毒性、胃肠道副作用和肾毒性)。在一些情况下，耳中的局部施用允许活性剂在不存在活性剂的全身积累的情况下到达靶器官(例如，内耳)。在一些情况下，局部施用至耳为活性剂提供更高的治疗指数，否则其将具有剂量限制性全身毒性。
[0651]
本文提供了改善或减轻本文描述的耳部病症的耳用制剂或组合物的治疗模式。递送至内耳的药物已经经由口服、静脉内或肌肉内途径全身施用。然而，针对内耳局部的病症的全身施用使全身毒性和不良副作用的可能性增加并产生药物的非有效分布，其中在血清中发现高水平药物并在内耳处发现相应较低水平的药物。
[0652]
本文提供了包括经由鼓室内注射将所述耳用制剂或组合物施用在圆窗膜上或其附近的方法。在一些实施方案中，本文公开的组合物通过经由耳后切口的进入口施用在圆窗或蜗窗嵴上或者其附近，以及通过手术操纵施用到圆窗或蜗窗嵴区域中或者其附近。可选地，本文公开的制剂或组合物经由注射器和针头施加，其中该针头插入通过鼓膜并被引导至圆窗或蜗窗嵴区域。在一些实施方案中，然后本文公开的制剂或组合物沉积在圆窗或蜗窗嵴上或其附近，以用于局部治疗。在其他实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由植入到患者中的微导管施加，而在又其他实施方案中，本文公开的组合物经由泵装置施用在圆窗膜上或其附近。在仍其他实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由微注射装置施加在圆窗膜处或其附近。在又其他实施方案中，本文公开的制剂或组合物施加在鼓室中。在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物施加在鼓膜上。在仍其他实施方案中，本文公开的制剂或组合物施加在耳道上或耳道中。本文描述的制剂或组合物及其施用模式也适于直接滴注或灌注内耳区室的方法。因此，本文描述的制剂或组合物可用于手术程序，举非限制性实例而言，手术程序包括耳蜗造口术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、内淋巴球囊切开术等。
[0653]
鼓室内注射
[0654]
在一些实施方案中，使用手术显微镜来使鼓膜可视化。在一些实施方案中，通过任
何合适的方法(例如，使用苯酚、利多卡因和赛洛卡因(xylocaine))使鼓膜麻醉。在一些实施方案中，使鼓膜的前-上和后-下象限麻醉。
[0655]
在一些实施方案中，在鼓膜中进行穿刺以排出鼓膜后面的任何气体。在一些实施方案中，在鼓膜的前-上象限中进行穿刺以排出鼓膜后面的任何气体。在一些实施方案中，用针头(例如，25号针头)进行穿刺。在一些实施方案中，用激光(例如，co2激光)进行穿刺。在一种实施方案中，递送系统是能够刺穿鼓膜并直接到达内耳的圆窗膜或蜗窗嵴的注射器和针头装置。
[0656]
在一种实施方案中，针头是用于即时递送制剂的皮下注射针头。皮下注射针头是单次使用针头或一次性针头。在一些实施方案中，使用注射器递送如本文公开的含有药学上可接受的耳用剂的组合物，其中该注射器具有压配式(鲁尔(luer))或旋紧张式(twist-on)(鲁尔锁(luer-lock))接口。在一种实施方案中，注射器是皮下注射器。在另一种实施方案中，注射器由塑料或玻璃制成。在又另一种实施方案中，皮下注射器是单次使用的注射器。在其他实施方案中，玻璃注射器能够被灭菌。在又其他实施方案中，通过高压灭菌器进行灭菌。在另一种实施方案中，注射器包括圆柱形注射器主体，在使用前制剂储存于其中。在其他实施方案中，注射器包括圆柱形注射器主体，在使用前如本文公开的药学上可接受的耳用制剂或组合物储存于其中，这方便地允许与合适的药学上可接受的缓冲剂混合。在其他实施方案中，注射器包含其他赋形剂、稳定剂、悬浮剂、稀释剂或其组合，以使其中所含的耳用剂或其他药物化合物稳定或以其他方式稳定地储存。
[0657]
在一些实施方案中，注射器包括圆柱形注射器主体，其中该主体被区室化，使得每个区室能够储存耳可接受的耳用制剂的至少一种组分。在其他实施方案中，具有区室化的主体的注射器允许组分在注射到中耳或内耳中之前混合。在其他实施方案中，递送系统包括多个注射器，所述多个注射器中的每个注射器均含有制剂的至少一种组分，使得各组分在注射之前预混合或在注射后混合。在其他实施方案中，本文公开的注射器包括至少一个储室，其中所述至少一个储室包含耳用剂或药学上可接受的缓冲剂或粘度增强剂或其组合。商购可得的注射装置任选地以其最简形式使用，作为具有注射筒、具有针头的针头组装体、具有柱塞杆的柱塞以及固持凸缘的可即用(ready-to-use)塑料注射器，以进行鼓室内注射。
[0658]
在一些实施方案中，使用针头来递送本文描述的制剂或组合物。在一些实施方案中，针头穿刺鼓膜的后-下象限。在一些实施方案中，针头是标准规格针头。在一些实施方案中，针头是细规格针头。在一些实施方案中，针头比18号针头更粗。在另一种实施方案中，针头规格为从约18号至约30号。在一些实施方案中，针头规格为从约20号至约30号。在一些实施方案中，针头规格为从约25号至约30号。在一些实施方案中，针头规格为约18号、约19号、约20号、约21号、约22号、约23号、约24号、约25号、约26号、约27号、约28号、约29号或约30号。在其他实施方案中，针头是25号针头。根据本文公开的制剂或组合物的稠度或粘度，注射器或皮下注射针头的规格水平相应地变化。在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物是液体并且经由细规格针头或套管(例如，22号针头、25号针头或套管)施用，使施用后对鼓膜的损伤最小化。本文描述的制剂或组合物以最低程度的不适施用至患者。
[0659]
在一些实施方案中，使用耳内窥镜(例如，直径约1.7mm)使圆窗膜可视化。在一些实施方案中，去除对圆窗膜的任何障碍物(例如，假圆窗膜、脂肪塞、纤维组织)。
[0660]
在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物注射到圆窗膜上。在一些实施方案中，0.1cc至0.5cc的本文公开的制剂或组合物注射到圆窗膜上。
[0661]
在一些实施方案中，使鼓膜穿刺自发地愈合。在一些实施方案中，纸贴片鼓膜成形术由受过训练的医师进行。在一些实施方案中，鼓室成形术由受过训练的医师进行。在一些实施方案中，建议个体避免饮水。在一些实施方案中，将浸泡在凡士林油中的棉球用作水和其他环境因素的屏障。
[0662]
其他递送途径
[0663]
在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物局部施用至外耳，诸如外耳道、鼓膜的外表面或其组合。在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物不通过鼓膜施用。
[0664]
在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物施用至内耳。在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由镫骨足板中的切口施用至内耳。在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由耳蜗造口术施用至耳蜗。在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物施用至前庭器官(例如，半规管或前庭)。
[0665]
在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由注射器和针头施加。在其他实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由植入到患者中的微导管施加。在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由泵装置施用。在仍其他实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由微注射装置施加。在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由假体、耳蜗植入物、恒定输液泵或条芯施用。
[0666]
在一些实施方案中，递送装置是被设计用于将治疗剂施用至中耳和/或内耳的设备。仅举例而言：gyrus medical gmbh提供了用于使圆窗龛可视化并将药物递送至圆窗龛的微耳镜；arenberg已在美国专利第5,421,818号、第5,474,529号和第5,476,446号(每一篇美国专利通过引用以这样的公开内容并入本文)中描述了用于将流体递送至内耳结构的医学治疗装置。美国专利申请第08/874,208号(通过引用以这样的公开内容并入本文)描述了用于植入流体输送导管以将治疗剂递送至内耳的手术方法。美国专利申请公布2007/0167918(通过引用以这样的公开内容并入本文)还描述了用于鼓室内流体取样和药物施加的组合的耳部抽吸器和药物分配器。
[0667]
剂量
[0668]
在一些实施方案中，本文描述的耳用制剂或组合物是受控释放制剂，并且与目前的护理标准相比以降低的给药频率施用。在某些情况下，当经由鼓室内注射施用耳用制剂或组合物时，降低的施用频率减轻了在经历用于中耳和/或内耳疾病、紊乱或状况的治疗的个体中由多次鼓室内注射引起的不适。在某些情况下，降低的鼓室内注射的施用频率降低了对耳鼓膜永久性损伤(例如，穿孔)的风险。在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物提供了活性剂释放到内耳环境中的恒定、持续、延长、延迟或脉冲释放速率，并因此避免了在耳部病症的治疗中药物暴露的任何可变性。
[0669]
施用含有多于一种本文描述的化合物的制剂或组合物以用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗性应用中，制剂或组合物以足以治愈或至少部分地阻止疾病、紊乱或状况的症状的量施用至已经患有该疾病、状况或紊乱的患者。有效用于该用途的量将取决于疾病、紊乱或状况的严重程度和病程、既往疗法、患者的健康状态和对药物的响应、以及治疗医师的判断。
[0670]
将对应于这样的量的给定剂的量将根据诸如具体化合物、疾病状况及其严重程度等因素而变化，但是仍根据与该病例有关的具体情况(包括例如所施用的特定剂、施用途径、所治疗的状况和所治疗的受试者或宿主)以本领域已知的方式常规地确定。然而，一般而言，用于成人治疗的剂量通常将在每次施用0.02mg-50mg的范围内，优选每次施用1mg-15mg。在一些实施方案中，期望的剂量方便地以单一剂量或作为同时(或在短时间段内)或以适当间隔施用的分次剂量提供。
[0671]
施用频率
[0672]
在其中患者的状况没有改善的情况下，根据医生的判断，长期地进行化合物的施用，即，持续延长的时间段(包括贯穿患者的整个生命期)，以便改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或状况的症状。
[0673]
在其中患者的状况确实改善的情况下，根据医生的判断，继续给予化合物的施用；可选地，将所施用的药物的剂量暂时减少或暂时暂停某一时间长度(即“休药期”)。休药期的长度在2天和1年之间变化，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。休药期期间的剂量减少10％-100％，仅举例而言，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
[0674]
一旦患者的状况已经发生改善，如果需要，施用维持剂量。随后，将施用的剂量或频率或两者(作为症状的函数)降低至保持疾病、紊乱或状况改善的水平。然而，在一些实施方案中，患者在有任何症状复发时，需要长期间歇性治疗。
[0675]
在一些实施方案中，初始施用特定的制剂，并随后施用不同的制剂或活性药物成分。
[0676]
耳部手术和植入物
[0677]
在一些实施方案中，本文描述的药物制剂或组合物与植入物(例如，耳蜗植入物)联合使用(例如，植入、短期使用、长期使用或移除)。如本文使用的，植入物包括内耳或中耳医疗装置，其实例包括耳蜗植入物、听力保护装置、听力改善装置、短电极、微型假体或活塞样假体；针头；干细胞移植物；药物递送装置；任何基于细胞的治疗物；等等。在一些情况下，植入物与经历听力损失的患者联合使用。在一些情况下，听力损失在出生时出现。在一些情况下，听力损失与导致伴有耳蜗结构快速闭塞和极重度听力损失的骨新生和/或神经损伤的状况诸如aied、细菌性脑膜炎等相关。
[0678]
在一些情况下，植入物是耳中的免疫细胞或干细胞移植物。在一些情况下，植入物是具有放置在耳后的外部部分和手术放置在皮肤下方的第二部分的小型电子装置，该小型电子装置有助于为极重度耳聋或严重听力困难的人提供声音感。举例而言，这样的耳蜗医疗装置植入物绕过耳的损伤部分并直接刺激听神经。在一些情况下，耳蜗植入物用于单侧耳聋中。在一些情况下，耳蜗植入物用于两只耳的耳聋。
[0679]
在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物或装置与耳干预(例如，鼓室内注射、镫骨切除术、医疗装置植入或基于细胞的移植)的联合施用延迟或防止对耳结构的附带损伤，例如由外部耳干预(例如，在耳中安装外部装置和/或细胞)引起的刺激、细胞损伤、细胞死亡、骨新生和/或进一步的神经元退化。在一些实施方案中，本文描述的制剂或装置与
植入物的联合施用允许与单独植入物相比更有效地恢复听力损失。
[0680]
在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物或装置的施用减少由潜在状况(例如，细菌性脑膜炎、自身免疫性耳病(aied))引起的耳蜗结构的损伤，允许成功的耳蜗装置植入。在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物或装置与耳部手术、医疗装置植入和/或细胞移植的联合施用减少或防止与耳部手术、医疗装置植入和/或细胞移植相关的细胞损伤和/或死亡(例如，耳感觉毛细胞死亡和/或损伤)。
[0681]
在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物或装置与耳蜗植入物或干细胞移植物的联合施用具有营养作用(例如，促进植入物或移植物区域中细胞的健康生长和/或组织的愈合)。在一些实施方案中，营养作用在耳部手术期间或鼓室内注射程序期间是期望的。在一些实施方案中，营养作用在医疗装置安装之后或在细胞移植之后是期望的。在一些这样的实施方案中，本文描述的制剂或组合物或装置经由直接耳蜗注射、通过耳蜗造口术或经由在圆窗上沉积来施用。
[0682]
在一些实施方案中，本文描述的制剂或组合物的施用减少与耳部手术、医疗装置或细胞移植物的植入相关的炎症和/或感染。在一些情况下，用本文描述的制剂灌注手术区域减少或消除手术后和/或植入后的并发症(例如，炎症、毛细胞损伤、神经元退化、骨新生等)。在一些情况下，用本文描述的制剂或组合物灌注手术区域减少手术后或植入后的恢复时间。在一些实施方案中，在植入耳中之前用本文描述的制剂或组合物涂覆医疗装置。
[0683]
在一方面，本文描述的制剂或组合物及其施用模式适于直接灌注内耳区室的方法。因此，本文描述的制剂或组合物可与耳干预联合使用。在一些实施方案中，耳干预是植入程序(例如，在耳蜗中植入听力装置)。在一些实施方案中，耳干预是手术程序，举非限制性实例而言，手术程序包括耳蜗造口术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨足板造孔术、内淋巴球囊切开术、鼓膜造孔术等。在一些实施方案中，在耳干预之前、耳干预期间或耳干预之后或其组合，用本文描述的制剂或组合物灌注内耳区室。
[0684]
在一些实施方案中，当灌注与耳干预联合进行时，制剂或组合物是立即释放组合物。在一些这样的实施方案中，本文描述的立即释放制剂基本上不含延长释放组分。
[0685]
试剂盒和其他制品
[0686]
本公开内容还提供了用于预防、治疗或改善哺乳动物中的疾病或病症的症状的试剂盒。这样的试剂盒通常将包括一种或更多种如本文公开的药学上可接受的组合物以及用于使用试剂盒的说明。本公开内容还考虑一种或更多种制剂或组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗、缓和、减轻或改善患有内耳病症、疑似患有内耳病症或处于发展内耳病症的风险的哺乳动物(诸如人类)的疾病、功能障碍或病症的症状。
[0687]
在一些实施方案中，本文公开的试剂盒包括穿透鼓膜和/或圆窗的针头。在一些实施方案中，本文公开的试剂盒还包括具有渗透促进剂(例如，烷基糖苷和/或糖烷基酯)的水凝胶。
[0688]
在一些实施方案中，试剂盒包括载体、包装或容器，该容器被区室化以接纳一个或更多个容器诸如小瓶、管等，每个容器包括一种在本文描述的方法中使用的单独的要素。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。在其他实施方案中，容器由多种材料诸如玻璃或塑料形成。
[0689]
本文提供的制品包含包装材料。本文呈现了用于在包装药物产品中使用的包装材
料。参见，例如，美国专利第5,323,907号、第5,052,558号和第5,033,252号。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶以及适于所选制剂和预期施用模式和治疗的任何包装材料。考虑将化合物的许多种制剂或组合物和本文提供的制剂或组合物作为多种用于将从治疗剂向内耳的延长释放施用受益的任何疾病、紊乱或状况的治疗。
[0690]
在一些实施方案中，试剂盒通常将包括一个或更多个另外的容器，每个容器具有从商业和用户角度来看期望用于本文描述的制剂或组合物的一种或更多种不同材料(诸如任选地为浓缩的形式的试剂，和/或装置)。这样的材料的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器；载体、包装、容器、小瓶和/或列出内容物的管标签和/或使用说明以及具有使用说明的包装插页。通常还将包括一套说明书。
[0691]
在其他实施方案中，标签位于容器上或与容器相关联。在又其他实施方案中，当构成标签的字母、数字或其他字符附于、模塑于或刻蚀于容器自身中时，标签位于容器上；当标签存在于同样容纳容器的器皿或载体内时(例如，作为包装插页)，标签与容器相关联。在其他实施方案中，标签用于指示针对特定治疗应用要使用的内容物。在又另一种实施方案中，标签还指示内容物诸如在本文描述的方法中的使用指导。
[0692]
在某些实施方案中，药物制剂或组合物呈现于含有一个或更多个单位剂型的包装或分配器装置中，所述单位剂型含有本文提供的化合物。在另一种实施方案中，包装例如含有金属或塑料箔，诸如泡罩包装。在其他实施方案中，包装或分配器装置伴有施用说明。在又其他实施方案中，包装或分配器还伴有与容器关联的、由管控药物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映了药物用于人类或兽医学施用的形式的机构批准。在另一种实施方案中，这样的通知例如是由美国食品和药物管理局针对处方药批准的标签，或批准的产品插页。在又另一种实施方案中，还制备了配制在相容的药物载体中的、含有本文提供的化合物的组合物，该组合物放置在合适的容器中并贴有针对指示状况的治疗的标签。
实施例
[0693]
实施例a1—bdnf对噪音诱导的听力损失的体内作用
[0694]
在某些形式的听力损失中，听性脑干反应(abr)波i振幅的降低和耳蜗内毛细胞的突触性带状突触(synaptic ribbon synapse)的损失是常见特征。已知bdnf为耳蜗中的螺旋神经节神经元提供营养支持，并促进其存活和突触完整性。噪声暴露的啮齿动物模型可以用于测试bdnf针对听力损失的体内效力，特别是针对波i振幅降低和突触病的体内效力。
[0695]
泊洛沙姆407中的bdnf
[0696]
使用冷法制备16％的泊洛沙姆407凝胶。简而言之，通过将泊洛沙姆407缓慢添加到冷缓冲溶液(10mm pbs,ph 7.4)来制备16％w/w的泊洛沙姆407储备溶液。通过过滤实现灭菌。用适量的泊洛沙姆407溶液悬浮人类重组bdnf，以达到0.05mg/ml至5.0mg/ml bdnf的浓度范围。
[0697]
噪音诱导的听力损失/突触病
[0698]
将约10-11个月龄的雄性大鼠(charles river)用作受试者(n＝6只/组)。在任何程序之前，使用甲苯噻嗪(10mg/kg)和氯胺酮(90mg/kg)的组合经由腹膜内途径对动物进行
长达一小时的麻醉。如需要，腹膜内施用代表初始剂量的十分之一的术中加强剂。
[0699]
噪声暴露—将经麻醉的动物(一次4只)置于围隔(enclosure)中并暴露于噪声。声创伤的特征如下：单周期1h，声压级105db spl，窄带通8khz-16khz。噪声由grason stadler白噪声发生器递送，通过krohn hite 3750单元过滤，使用crown d75单元放大，并经由jbl扬声器(2446h型号)传送。在处理后，动物被送回饲养室。噪音暴露通过声学接口精密麦克风系统(acoustical interface precision microphone system)和tucker davis technologies系统在80db spl-115db spl范围内跨越宽的频率范围进行校准。
[0700]
鼓室内注射—将每只动物定位，使头以一定角度倾斜，以有利于向圆窗龛注射。简而言之，在用手术显微镜可视化的情况下，使用25g(规格)11/2英寸针头将20μl的制剂通过鼓膜注射到上后象限。使用灌注泵以2μl/秒的速率递送制剂。通过将动物以卧位放置而维持与圆窗膜接触30分钟。在程序期间和直到恢复之前，将动物置于控温(40℃)的加热垫上，直至恢复意识，届时将其送回饲养室。
[0701]
听性脑干反应(abr)评估(波1)—在程序期间，如果需要维持足以确保固定和放松的麻醉深度，则另外施用麻醉剂(甲苯噻嗪和氯胺酮)。abr是在一个屏蔽了电和声的室中记录的，一次记录一只耳。将针电极置于测试耳(参考)和对侧耳(接地)的顶点(活性)和耳廓正下方。tucker davis technologies(tdt)系统iii硬件和siggen/biosig软件(tdt)用于呈现刺激和记录abr反应。声调通过放置在动物的耳上方5cm处的tucker-davis旷场es1驱动器递送。声学校准用tdt软件(sigcal)进行，并且在与动物中的阈值记录相同的条件下，将阈值表示为db spl。每秒呈现10次刺激呈现(15ms声调突发，1ms上升/下降时间)。每个刺激水平平均有多达512个反应。在以下4个频率，以5db递减步长收集刺激水平的反应：4khz、10khz、20khz和40khz。在观察到反应的最低刺激水平和没有观察到反应的低于最低刺激水平5db的水平之间插入阈值。然后将阈值报告为这两种刺激条件之间的平均值。波1通过对强度在60db spl-80db spl之间的范围的波1振幅取平均值来量化。
[0702]
组织收集—在it注射后28天，按照如下将动物处死。用甲苯噻嗪(10mg/kg)和氯胺酮(90mg/kg)的组合对动物进行麻醉。然后经由心脏穿刺向经麻醉的动物给予致命剂量的麻醉剂。死亡后，立即将动物断首，分离颞骨，并且打开中耳骨胞(bullae)使耳蜗暴露。然后将耳蜗直接用固定剂灌注，如下。使用小规格的针头刺穿圆窗膜以及耳蜗的卵圆窗内的骨骼。在耳蜗的顶转(apical turn)钻出小孔，并通过该顶孔缓慢灌注1-2ml的冷pfa。然后将灌注的耳蜗浸入4％ pfa中并进行后固定2-6小时。耳蜗然后在pbs中冲洗，并储存在4℃的新鲜pbs中。
[0703]
耳蜗脱钙/剥离—经固定的耳蜗在室温在大量的pbs中的10％ edta中进行脱钙，轻微摇动72小时。在脱钙后，样品在pbs中冲洗，然后仔细地剥离以从组织中去除残余的骨，从而仅保留连接于蜗芯的耳蜗管。然后将剥离的组织在室温在0.5％ pbs-triton(pbs-t)中透化最少3小时。
[0704]
免疫组织化学—将经固定和剥离的耳蜗在具有10％正常山羊血清的pbs-t中与以下一级抗体一起在4℃章动地孵育过夜：ctbp2(1:250；小鼠单克隆igg1,bd biosciences)、glur2(1:2000；小鼠单克隆igg2a,millipore)、肌球蛋白viia(1:1000；兔多克隆的,proteus biosciences)。然后耳蜗在pbs-t中冲洗，并在具有10％山羊血清的pbs-t中的适当的荧光二级抗体(1:1000；抗小鼠igg1-546、抗小鼠igg2a-488、抗兔igg-633)中在室温孵
育2小时。然后将耳蜗在pbs中冲洗，用dapi染色以标记细胞核，然后在pbs中精细地剥离，并用防褪色封片剂(southern biotech)封成平片(flat-mounted)到载玻片上。
[0705]
突触分析—在低放大倍数(10
×
)对来自每只耳的封成平片的耳蜗片进行成像，并测量成像组织的总长度，并将频域(4khz、10khz、20khz和40khz)映射到图像上。然后使用zeiss lsm880激光扫描共聚焦显微镜在每个特定频率以最少0.35μm步长获得高放大倍数的共聚焦z堆叠(z-stack)图像，使得内毛细胞从其基极(basal pole)到小皮板完全成像。图像包括每个频域至少10个连续的内毛细胞。然后对每个区域每个内毛细胞的经排列的突触前/突触后点的数量进行计数，并计算每个频域每个内毛细胞的点的平均数量。
[0706]
研究设计
[0707]
动物在第0天暴露于噪音。在第1天(24小时后)，动物接受单次单侧鼓室内赋形剂(泊洛沙姆407)或bdnf制剂(泊洛沙姆407中的0.005％bdnf)施用。在长达4周的时间内，每周测量存活动物中的abr阈值和abr波i振幅。对从第28天处死的动物获得的经治疗的组织进行突触计数。未经处理和治疗的动物不暴露于噪音，也不接受鼓室内注射。
[0708]
图2示出了毛细胞上的突触的可视化。图3a示出了与媒介物治疗相比，用持续释放bdnf制剂治疗在暴露于噪音的成年大鼠中引起听力功能(波i振幅)改善。图3b示出了与媒介物治疗相比，用持续释放bdnf制剂治疗在暴露于噪音的成年大鼠中引起每个内毛细胞的带状突触数目增加。实施例a2—泊洛沙姆和mct制剂中的bdnf的持续释放
[0709]
泊洛沙姆407中的bdnf
[0710]
通过将泊洛沙姆407缓慢添加到冷缓冲溶液(具有盐水的50mm tris缓冲液,ph 7.4)来制备32％的泊洛沙姆407溶液。通过过滤实现灭菌。用相同的tris缓冲溶液将人类重组bdnf稀释或浓缩至靶浓度的两倍。溶液通过过滤灭菌。将上文的两种溶液以1:1比例合并，得到含有16％ p407和浓度范围为0.005％至0.5％ bdnf的溶液或悬浮液。
[0711]
mct sio2中的bdnf/pvp(k25)
[0712]
mct/sio2(0.5％)中的bdnf/pvp(2％或10％)制剂制备如下。将pvp以2％或10％浓度溶解于注射用水中。将bdnf冷冻溶液在5℃过夜解冻，并且然后用注射用水稀释至0.15％ bdnf的浓度。将上文的两种溶液以1:1(w/w)比例合并，得到具有0.075％ bdnf和1％或5％ pvp的溶液。溶液经由0.22μm过滤器进行无菌过滤，装入小瓶中并且然后冻干。然后通过珠击打(bead-blasting)将干粉分散到无菌过滤的mct中。最后，添加经热灭菌的sio2。最终悬浮液在mct中含有0.15％ bdnf、2％或10％ pvp和0.5％ sio2。
[0713]
mct/sio2中的bdnf/carbopol(971p)
[0714]
mct/sio2(0.5％)中的bdnf/carbopol(0.15％)制剂制备如下。将carbopol以0.04％浓度溶解于注射用水中。将bdnf冷冻溶液在5℃过夜解冻，并且然后用注射用水稀释至0.04％ bdnf的浓度。将上文的两种溶液以1:1(w/w)比例合并，得到具有0.02％ bdnf和0.02％ carbopol的溶液。溶液经由0.22μm过滤器进行无菌过滤，装入小瓶中并且然后冻干。然后通过珠击打将干粉分散到无菌过滤的mct中。最后，添加经热灭菌的sio2。最终悬浮液在mct中含有0.15％ bdnf、0.15％ carbopol和0.5％ sio2。
[0715]
mct/sio2中的bdnf/泊洛沙姆(p407)
[0716]
mct/sio2(0.5％)中的bdnf/p407(10％)制剂制备如下。将p407以10％浓度溶解于注射用水中。将bdnf冷冻溶液在5℃过夜解冻，并且然后用注射用水稀释至0.15％ bdnf的
浓度。将上文的两种溶液以1:1(w/w)比例合并，得到具有0.075％ bdnf和5％ p407的溶液。溶液经由0.22μm过滤器进行无菌过滤，装入小瓶中并且然后冻干。然后通过珠击打将干粉分散到无菌过滤的mct中。最后，添加经热灭菌的sio2。最终悬浮液在mct中含有0.15％ bdnf、10％ p407和0.5％ sio2。
[0717]
药代动力学
[0718]
将体重为200g-300g的约12-16周龄的雌性大鼠(charles river)用作受试者(n＝4只/组)。在任何程序之前，使用甲苯噻嗪(10mg/kg)和氯胺酮(90mg/kg)的组合经由腹膜内途径对动物进行长达一小时的麻醉。如需要，腹膜内施用代表初始剂量的十分之一的术中加强剂。
[0719]
鼓室内注射—将每只动物定位，使头以一定角度倾斜，以有利于向圆窗龛注射。简而言之，在用手术显微镜可视化的情况下，使用25g(规格)11/2针头将20μl的制剂通过鼓膜注射到上后象限。使用灌注泵以2μl/秒的速率递送制剂。通过将动物以卧位放置而维持与圆窗膜接触30分钟。在程序期间和直到恢复之前，将动物置于控温(40℃)的加热垫上，直至恢复意识，届时将其送回饲养室。
[0720]
外淋巴取样程序—将经麻醉的大鼠的耳后皮肤剃毛，并用聚维酮-碘消毒。然后在耳后开一个切口，且将肌肉小心地从骨胞上取回。使用牙钻在骨胞上钻出一个洞，使得中耳暴露并可及于中耳。在立体手术显微镜下观察耳蜗和圆窗膜。通过使用小棉球清洗骨胞的基转(basal turn)。手动钻透耳蜗的骨壳(耳蜗囊)在与圆窗毗邻处钻出一个唯一的微孔。然后使用插入耳蜗鼓阶中的微毛细管收集外淋巴(约2μl)。将外淋巴样品添加至含有18μl的乙腈/水(50/50,v/v)的小瓶，储存于-80℃直至分析。
[0721]
分析方法
[0722]
使用商购可得的elisa试剂盒确定外淋巴和样品中bdnf的浓度。人类bdnf的检测限值为4pg/ml。
[0723]
图4示出了在大鼠中以泊洛沙姆407制剂进行单次it注射之后bdnf的外淋巴浓度。bdnf按指示的剂量施用。外淋巴bdnf是以任意单位。
[0724]
图5a、5b和5c示出了在大鼠中以mct制剂进行单次it注射之后bdnf的外淋巴浓度。bdnf以含有以下不同聚合物的mct制剂按照0.15％(1.5mg/ml)的剂量施用：2％或10％的pvp(聚乙烯吡咯烷酮)(图5a)；0.15％卡波姆(图5b)；或10％的p407(泊洛沙姆407)(图5c)。外淋巴bdnf是以任意单位。
[0725]
实施例b1—热可逆凝胶制剂的制备
[0726]
表a.热可逆凝胶生长因子耳用制剂
[0727]
成分1000ml水性溶液中的浓度生长因子0.001-10(wt％)聚氧乙烯-聚丙烯三嵌段共聚物(例如泊洛沙姆407)14
–
21(wt％)ph调节剂(例如hcl)补至ph＝5.5-8.0无菌水补至1000ml
[0728]
通过将泊洛沙姆407(basf corp.)溶解于ph在5.5-8.0之间的50mm tris缓冲液和77mm nacl溶液中来制备一批示例性凝胶制剂，所述示例性凝胶制剂含有例如1.5％的本文描述的生长因子。添加适量的生长因子，并将制剂混合，直到产生均匀的悬浮液。混合物在
使用前维持在低于室温。
[0729]
实施例b2—胶凝温度的体外比较
[0730]
评价了泊洛沙姆188和本文描述的任何一种生长因子对泊洛沙姆407制剂的胶凝温度和粘度的影响，目的在于操纵胶凝温度。在一些实施方案中，生长因子是bdnf。
[0731]
使用pbs缓冲液中的25％泊洛沙姆407储备溶液和来自basf的泊洛沙姆188nf。将适量的生长因子添加到表b中描述的溶液，以提供2％的生长因子制剂。
[0732]
通过将805.5mg的氯化钠(fisher scientific)、606mg的无水磷酸氢二钠(fisher scientific)、247mg的无水磷酸二氢钠(fisher scientific)溶解，然后用无菌过滤的di水补至200g来制备pbs缓冲液(ph 7.3)。
[0733]
表b.含有泊洛沙姆407/泊洛沙姆188的样品的制备
[0734][0735]
使用本文描述的程序测量上文的制剂的胶凝温度。
[0736]
将方程拟合至获得的数据，并且方程用于估计f127/f68混合物(对于17％-20％ f127和0％-10％ f68)的胶凝温度。
[0737]
t
胶凝
＝-1.8(％f127)+1.3(％f68)+53
[0738]
将方程拟合至获得的数据，并且方程可以用于使用上文的实施例中获得的结果基于f127/f68混合物(对于17％-25％ f127和0％-10％ f68)的胶凝温度估计平均溶出时间(小时)：
[0739]
mdt＝-0.2(t
胶凝
)+8。
[0740]
实施例b3—中链甘油三酯制剂的制备
[0741]
如下文的表(表c)中示出的，制剂1、2和3用适量的生长因子和中链甘油三酯(crodamol,gtcc-lq-(mv),pheur)制备。
[0742]
通过将靶重量百分比的本文描述的任何一种生长因子添加到适量的中链甘油三酯来制备制剂，总体积为约100ml。将制剂混合直至完全溶解。然后，通过在无菌条件下使制剂通过0.22μm灭菌级过滤器，对制剂进行灭菌。然后将经灭菌的溶液装入小瓶或预装注射器中，然后用于测试制剂。
[0743]
表c
[0744][0745]
实施例b4—另外的中链甘油三酯制剂-生长因子的制备
[0746]
如下文的表(表d)中示出的，制剂4、5和6用适量的生长因子和中链甘油三酯
(crodamol,gtcc-lq-(mv),pheur)制备。
[0747]
通过将靶重量百分比的生长因子添加到适量的中链甘油三酯来制备制剂。将制剂混合直至完全溶解。然后，通过在无菌条件下使制剂通过0.22μm灭菌级过滤器，对制剂进行灭菌。然后将经灭菌的溶液装入小瓶或预装注射器中，然后用于测试制剂。
[0748]
表d
[0749][0750]
实施例b5—中链甘油三酯制剂的制备
[0751]
如下文的表(表e-表h)中示出的，用适量的生长因子、中链甘油三酯和粘度调节剂制备中链甘油三酯制剂。在一些实施方案中，制剂还包含胆固醇，如下文的表(表i-表l)中示出的。同样在一些情况下，下文的表中示出的中链甘油三酯被长链甘油三酯和中链甘油三酯的混合物(0.1:99.9至99.9:0.1)替代。
[0752]
mct中的生长因子溶液
[0753]
通过将适量的生长因子和一种或多于一种粘度调节剂诸如pvp、卡波姆和p407溶解于注射用水中并无菌过滤该溶液来制备制剂。将经灭菌的溶液冻干以形成干块(dry cake)。将适量的干块无菌地添加到适量的经无菌过滤的中链甘油三酯中。将制剂混合，直到获得均匀的悬浮液。如果需要，将悬浮液均化以将粒径减小到低于10微米(d50)。然后，如果需要，将适量的经灭菌的二氧化硅添加到悬浮液中。将最终制剂混合，直到获得均匀的悬浮液，并且然后装入小瓶中。
[0754]
mct和sio2中的生长因子悬浮液
[0755]
通过将靶重量百分比的已经微粉化和经γ辐射的生长因子添加到已经经经由过滤进行灭菌的适量中链甘油三酯中来制备制剂。将制剂混合，直到形成均匀的悬浮液。然后添加适量的sio2并混合直至均匀。然后将所得的均匀悬浮液装入小瓶中。
[0756]
mct和sio2中的生长因子纳米悬浮液
[0757]
通过将靶重量百分比的已经微粉化和经γ辐射的生长因子添加到已经经由过滤进行灭菌的适量中链甘油三酯中来制备制剂。将制剂混合，直到形成均匀的悬浮液。然后使用球磨设备将粒径减小到低于0.2μm。然后添加适量的sio2并混合直至均匀。然后将所得的均匀悬浮液装入小瓶中。
[0758]
表e
[0759]
组分量(wt％)生长因子0.0001％-10％中链甘油三酯补至100ml
[0760]
表f
[0761]
组分量(wt％)生长因子0.0001％-10％中链甘油三酯补至100ml
sio20.01％-10％
[0762]
表g
[0763]
组分量(wt％)生长因子0.0001％-10％中链甘油三酯补至100mlpvp、p407或卡波姆0.01％-20％
[0764]
表h
[0765]
组分量(wt％)生长因子0.0001％-10％中链甘油三酯补至100mlsio20.01％-10％pvp、p407或卡波姆0.01％-20％
[0766]
表i
[0767]
组分量(wt％)生长因子0.0001％-10％胆固醇0.01％-20％中链甘油三酯补至100ml
[0768]
表j
[0769]
组分量(wt％)生长因子0.0001％-10％中链甘油三酯补至100mlsio20.01％-10％胆固醇0.01％-20％
[0770]
表k
[0771]
组分量(wt％)生长因子0.0001％-10％中链甘油三酯补至100mlpvp、p407或卡波姆0.01％-20％胆固醇0.01％-20％
[0772]
表l
[0773]
组分量(wt％)生长因子0.0001％-10％中链甘油三酯补至100mlsio20.01％-10％pvp、p407或卡波姆0.01％-20％胆固醇0.01％-20％
[0774]
实施例c—螺旋神经节神经元的存活
[0775]
螺旋神经节神经元(sgn)从p1-p3大鼠采集，分离，并在96孔板中培养。用多种浓度
的神经营养蛋白和/或抗体处理sgn。在约24小时后，将培养基换成无血清培养基，并补充神经营养蛋白和/或抗体。将细胞再培养48-72小时，然后使用4％多聚甲醛(pfa)固定，并使用4’,6-二脒基-2-苯基吲哚(dapi)染色。图6a示意性描绘了该实验方案，而图6b示出了用神经丝(绿色)染色的神经元细胞体和神经突，以及用dapi染色的细胞核。存活的神经元被鉴定为具有完整的胞体(soma)和至少一个神经突的细胞。
[0776]
图6c示出了用包括以下多种浓度的神经营养蛋白和抗体进行处理的归一化至1纳摩尔(nm)的nt-3的sgn存活率：1nm nt-3、10nm bdnf、10nm m1、10nm m2、10nm m3、10nm m4、10nm m5、10nm m6、10nm m7、10nm migg1、10nm higg4、1μm lm22b10以及0.01％ dmso。如该图中示出的，与用小鼠igg1和人类igg4同种型对照进行处理时相比，用神经营养蛋白或m抗体培养时存活的sgn的数量增加。与仅媒介物的对照0.01％ dmso相比，用lm22b10并未改善sgn的存活率。
[0777]
图6d示出了用多种浓度的神经营养蛋白和抗体处理的归一化至1nm的nt-3的sgn存活率。如该图中示出的，对于所有浓度的m1、m2、m6和m7，归一化的sgn存活率相对较低。
[0778]
实施例d—trkb/trkc激动剂促进sgn复杂性(分离的sgn)
[0779]
对sgn进行免疫染色、成像，并用perkinelmer harmony 4.6软件进行批量分析。检查了用多种剂处理后sgn的复杂性的变化。图7a示出了神经丝和dapi免疫染色并且以20
×
成像的sgn。将单个孔中的所有图像拼合在一起并进行分析。右上图中示出了sgn胞体，而左下图中示出了sgn神经突。如右下图中示出的，每个神经突树被分配到单个细胞进行分析。根据拼合，神经突偶尔会因空位(gap)超过用户定义的阈值而不满足标准。图7b示出了每个神经元的根(用星形表示)、末梢(用白色的点表示)、节点(用箭头表示)、节段(用节点或末梢之间的神经突的离散部分表示)和测量的总神经突长度。图7c示出了与经igg处理的对照相比，在用10nm bdnf、1nm nt-3或1nm m3处理后具有多种根数目的sgn的百分比(*p《0.05，**p《0.005，且***p《0.001)。图7d示出了用bdnf、nt-3或m3处理后，每个细胞的总神经突长度(左图)以及末梢、节段和节点的总数目。这些差异不是统计学上显著的。
[0780]
实施例e—神经突生长(sgn外植体)
[0781]
用多种剂处理可以促进sgn外植体中的神经突延伸。sgn从p7-8大鼠收获，切成约1毫米(mm)切片，并在包被有人类纤连蛋白的96孔板中培养。在约24小时后，将培养基换成无血清培养基，并添加多种浓度的神经营养蛋白和/或抗体。将组织再培养48-72小时，并且然后用4％ pfa固定并免疫染色。图8a示意性地描绘了该实验方案，而图8b示出了无神经营养蛋白/抗体(左上图)、用10nm bdnf(右上图)、10nm nt-3(左中图)、100nm nt-3(右中图)、10nm m3(左下图)和100nm m3(右下图)处理的样品的经染色的神经丝。
[0782]
图8c和8d示出了在多种浓度的nt-3(图8c)和bdnf(图8d)时每种组织的神经突。图8e示出了在多种浓度的higg4(左)和m3(右)时每种组织的神经突。在图8c-8e中，对比未处理的*表示p《0.05，**表示p《0.005，并且***表示p《0.0005。
[0783]
如图8f中示出的，使用harmony分析软件分别对外植体进行成像和分析，以检查神经突长度、节点(箭头)、节段(箭头前端)和末梢(星号)的数目。图8g示出了与经igg处理或未处理的对照相比bdnf、nt-3和m3对sgn外植体的神经突复杂性的影响。
[0784]
实施例f—突触病模型(耳蜗外植体)
[0785]
耳蜗突触病是多种耳损伤包括年龄相关听力损失的主要病理学。耳蜗突触病的特
征在于传入性突触的损失，即内毛细胞和i型螺旋神经节神经元之间的突触联系的损失。人类中的耳蜗突触病已经与“隐性听力损失”(即噪音下言语听力困难)有牵连。
[0786]
神经营养蛋白诸如bdnf和nt-3及其模拟物在发育期间建立传入性突触，并且bdnf、nt-3或其受体(trkb和trkc)的破坏影响传入性突触和听觉功能。
[0787]
神经营养蛋白和/或抗体处理可以与兴奋性毒素处理联合。兴奋性毒素是一种化学物质，诸如氨基酸，过度刺激神经元受体，导致以使得神经元受体耗尽的速率释放冲动。
[0788]
sgn纤维的恢复。建立p2-p3大鼠耳蜗，并且然后暴露于兴奋性毒素(nk：0.5mm nmda+0.5mm红藻氨酸盐)约2小时。在去除兴奋性毒素后，添加多种浓度的神经营养蛋白和/或抗体(例如，trk激动剂)。将外植体再培养18小时或72小时，然后用4％ pfa固定并免疫染色。图9a示意性描绘了该实验方案。如图9b中示出的，通过对接近内毛细胞(ihc；三角形)的纤维数量进行计数并减去穿过外毛细胞(ohc；圆圈)的纤维数量来估计i型sgn。图9c示出了对于无兴奋性毒素和72小时培养(左图)以及兴奋性毒素处理和18小时培养(右图)的多种剂归一化至对照的sgn纤维/ihc。trk激动剂增加了外植体中的纤维数量。
[0789]
图9d示出了在多种条件下获取的耳蜗外植体的图像。左上图对应于未用兴奋性毒素处理的对照。左中图对应于兴奋性毒素处理后72小时的样品。右上、右中、右下图分别对应于兴奋性毒素和bdnf、nt-3或m3处理后72小时的样品。左下图示出了突触后密度蛋白95(psd-95)和c末端结合蛋白2(ctbp2)。
[0790]
突触的恢复。使耳蜗暴露于如上文的兴奋性毒素和trk激动剂，并且然后培养72小时。突触经psd-95染色，成像，并计数。trk激动剂增加了突触点的数量，并在兴奋性毒性损伤后将其恢复到对照水平。
[0791]
图9e示出了具有psd-95、ctbp2、神经丝(线)和myo7a的耳蜗外植体的图像。图9f示出了对于无兴奋性毒素和72小时培养(左图)以及兴奋性毒素和72小时培养(右图)的多种trk激动剂归一化至对照的点(psd95)/ihc(*p《0.05(对照对比nk))。
[0792]
实施例g—p407中的bdnf的内耳药代动力学
[0793]
动物：将雄性sprague-dawley大鼠(5-6月龄)用于效力研究，并且雌性大鼠(2-3月龄)用于药代动力学研究。
[0794]
制剂：将人类重组bdnf悬浮于热可逆聚合物泊洛沙姆407(16％)中，以达到bdnf浓度范围。
[0795]
鼓室内(it)注射：在麻醉下以单次it注射(20μl)将制剂通过鼓膜施用到中耳，靶向于圆窗膜(rwm)。
[0796]
内耳药代动力学：动物(n＝4/时间点)接受不同治疗剂量的单侧鼓室内注射。通过elisa在指定时间确定外淋巴中的bdnf水平。
[0797]
噪音诱导的耳蜗突触病：大鼠(n＝44只/治疗组)在麻醉下接受单次听觉创伤(105db spl,8khz-16khz,1h)。在24小时后(第1天)，动物接受治疗方案的单次双侧it注射。在第1天监测听觉功能(abr和abr波1振幅)，并且然后每7天监测一次，持续28天。在终止时(第28天)，收集耳蜗并评估耳蜗突触病的证据(ihc突触点计数)。
[0798]
免疫组织化学：经剥离的耳蜗用针对突触前(ctbp2)和突触后(glur2)蛋白和肌球蛋白viia的抗体进行免疫染色以标记毛细胞。然后对耳蜗进行频率映射，并用zeiss lsm-880共焦显微镜获得高放大倍数图像，并以0.35μm的间隔成像。
[0799]
图10示意性地图示了将诸如bdnf的剂非侵入性鼓室内(it)递送至内耳。
[0800]
耳蜗外淋巴中的bdnf水平。成年大鼠在第0天接受20μl的bdnf/p407制剂的单侧鼓室内注射。在第1天、第3天、第7天和第14天，经由耳蜗造口术从耳蜗的基部收集外淋巴，并通过elisa将bdnf水平量化。图11示出了在it注射p407中的多种浓度的bdnf后的多个时间的外淋巴中的bdnf(pg/ml)。
[0801]
鼓室内bdnf改善成年大鼠中的听性脑干反应(abr)阈值和波i振幅。听性脑干反应(abr)是一种客观测试，测量听觉灵敏度，并可以识别外周听觉系统和通过脑干的听觉途径的异常。将成年雄性大鼠双侧暴露于噪音，随后在噪音暴露24小时后进行p407中0.05mg/ml bdnf的鼓室内注射。在第1天、第7天、第14天和第28天获得abr记录。经bdnf治疗的动物显示出更快的初始阈移恢复，并且听力损失水平总体降低。图12a示出了对于单独的p407媒介物和p407中0.05mg/ml bdnf在多种频率的abr阈移(db spl)。
[0802]
abr波i振幅是耳蜗远端神经信号强度的指示物，即螺旋神经节神经元/突触的反应的指示物。图12b示出了abr波分量(左图)和噪音诱导的波i缺陷(右图)。噪音暴露前的基线(黑线)和噪音暴露后28天，同一只耳的波i振幅变动为10khz。插图中的虚线强调了噪音暴露后波i的显著减少。如图12c中示出的，在噪音暴露之后的bdnf或媒介物治疗后的成年雄性大鼠中或在未经处理和治疗的未损伤的耳中测量abr波i振幅。在bdnf治疗的动物中，检测到波i振幅跨越许多频率的显著改善。
[0803]
鼓室内bdnf修复成年大鼠中的耳蜗突触病。功能性内毛细胞突触由分别与内毛细胞和sgn相关的突触前和突触后蛋白的共定位来定义。图13a示出了内毛细胞神经支配(上面的图)和毛细胞带状突触(下面的图)。图13b示出了来自在噪音损伤之后的bdnf或媒介物治疗后的成年大鼠或者在未经处理和治疗的未损伤的耳蜗中的40khz区域的内部毛细胞的高放大倍数视图。数字x压缩横截面在右侧示出。
[0804]
如图13c中示出的，观察到在bdnf治疗之后整个耳蜗的每个频率区的每个内毛细胞的突触点(由ctbp2和glur2的共表达定义的)增加。如图13d中示出的，测量剥离的耳蜗的总长度，并且然后沿拓扑轴(tonotopic axis)映射频率，以便评估。
[0805]
实施例h—用于生长因子制剂的研究设计
[0806]
一项随机化、双盲、有安慰剂对照的研究在患有听力受损的受试者中进行，其特征在于噪音下言语缺陷和轻度至中度年龄相关听力损失。4个剂量水平队列(cohort)使用单次递增(single ascending)，每个队列8名受试者。在每个剂量水平队列的8名受试者中，6名被分配了治疗剂，而2名被分配了安慰剂。进行该研究是为了评估鼓室内治疗组合物的安全性、药代动力学和探索性效力。研究结果包括安全性(例如耳镜检查(otoscopy)、鼓室测量法(tympanometry)、生命体征、临床安全实验室、不良事件、自杀倾向)、血浆药代动力学、突触病评估(例如中耳肌肉反射、abr波1/5比率、包络跟随反应(envelope following response))、噪音下言语测试和听力障碍问卷。图14示意性描绘了用于该研究的方案。将治疗组合物配置成耳施用，并且将包含生长因子和耳可接受的媒介物，诸如热可逆凝胶。
[0807]
实施例i—用于生长因子制剂的剂量
[0808]
用于包含生长因子的耳用制剂的良好实验室实践毒理学剂量的范围从约0.05％(约0.5mg/ml)的低剂量到约0.15％(约1.5mg/ml)的中剂量，再到约0.5％(约5mg/ml)的更高剂量的生长因子。在一些情况中，生长因子是bdnf。制剂的其余部分包含耳可接受的媒介
物，诸如热可逆凝胶和任选的其他组分，如本文描述的。在一些情况下，制备这样的剂量需要50mg/ml生长因子(例如，bdnf)浓缩物。随着时间的推移，这样的浓缩物可能具有有限的稳定性。
[0809]
生长因子(例如，bdnf)的临床剂量范围为从约0.01％至约0.25％(例如，约0.1mg/ml至约2.5mg/ml)。在一些情况下，制备这样的临床剂量(例如，用于1期或2期临床试验)可能需要1mg/ml至25mg/ml的10
×
生长因子浓缩物。
[0810]
对浓度在1mg/ml至15mg/ml之间的浓缩物(例如，bdnf浓缩物)，评价了生长因子制剂的溶解度和稳定性，以确定可用的最高浓度。评估了生长因子(例如，bdnf)在三种缓冲体系(磷酸盐缓冲液(pb)、磷酸盐缓冲盐水(pbs)和tris)中的溶解度，以确定活性小瓶浓缩物的浓度限值。
[0811]
包含生长因子的耳用制剂的注射体积为约0.2ml。
[0812]
实施例j—泊洛沙姆制剂中的bdnf的持续释放(猫pk)
[0813]
泊洛沙姆407中的bdnf。通过将泊洛沙姆407缓慢添加到冷缓冲溶液(具有盐水的50mm tris缓冲液,ph 7.4)来制备16％的泊洛沙姆407溶液。通过过滤实现灭菌。用相同的tris缓冲溶液将人类重组bdnf配置成浓缩物，浓度为靶浓度的10
×
。溶液通过过滤进行灭菌。将上文的两种溶液以1:10比例合并，得到含有16％ p407和浓度为0.05％和0.5％ bdnf的溶液或悬浮液。
[0814]
药代动力学。将体重2kg-4kg的成年雄猫(liberty research)用作受试者(n＝3只/组)。在任何程序之前，使用甲苯噻嗪(0.11mg/kg)和氯胺酮(20mg/kg)的组合经由肌肉内途径对动物进行长达一小时的麻醉。如需要，肌肉内施用代表初始剂量的十分之一的术中加强剂。
[0815]
鼓室内注射。将每只动物定位，使头以一定角度倾斜，以有利于向圆窗龛注射。简而言之，在用手术显微镜可视化的情况下，使用25g(规格)11/2针头将150μl的制剂通过鼓膜注射到上后象限。使用灌注泵以2μl/秒的速率递送制剂。通过将动物以卧位放置而维持与圆窗膜接触30分钟。在程序期间和直到恢复之前，将动物置于控温(40℃)的加热垫上，直至恢复意识，届时将其送回饲养室。
[0816]
外淋巴取样程序。将从颈腹侧区(ventral neck)延伸到上横骨的皮肤剃去毛发并用聚维酮-碘消毒。然后在颈腹侧区中的二腹肌向内地且平行地切开一个切口，其直接位于中空骨胞(颞骨的鼓室部分)上方。将皮肤、皮下组织、颈阔肌和下颔舌骨肌切开。然后通过在二腹肌、茎突舌肌和舌骨舌肌之间钝性剥离而将骨胞暴露。使用安装在牙钻上的旋转钻工具在骨胞中钻出一个直径为2cm的进入点。将骨胞内部的粘膜释放，以允许观察骨胞的后侧壁中的圆窗。圆窗的位置通过识别岬以及镫骨与椭圆窗的连接来验证。在手术显微镜下，在基转中钻出一个直径1mm的孔，并使用微毛细管收集外淋巴(20μl)。
[0817]
分析。使用商购可得的elisa试剂盒确定外淋巴和样品中bdnf的浓度。人类bdnf的检测限值为4pg/ml。图15示出了在猫中单次鼓室内注射bdnf泊洛沙姆407制剂之后bdnf的外淋巴浓度。bdnf按指示的剂量施用。外淋巴bdnf是以任意单位。
[0818]
实施方案
[0819]
实施方案1：一种耳用制剂，该耳用制剂包含治疗有效量的生长因子和耳可接受的媒介物。
[0820]
实施方案2：如实施方案1所述的耳用制剂，其中所述生长因子是脑源性神经营养因子(bdnf)、睫状神经营养因子(cntf)、神经胶质细胞系源性神经营养因子(gdnf)、神经营养蛋白-3、神经营养蛋白-4或其任何组合。
[0821]
实施方案3：如实施方案1或实施方案2所述的耳用制剂，其中所述生长因子是脑源性神经营养因子(bdnf)。
[0822]
实施方案4：如实施方案1-3中任一项所述的耳用制剂，其中所述耳可接受的媒介物是耳可接受的凝胶。
[0823]
实施方案5：如实施方案4所述的耳用制剂，其中所述耳可接受的凝胶是热可逆凝胶。
[0824]
实施方案6：如实施方案4或实施方案5所述的耳用制剂，其中所述耳可接受的凝胶具有从约15,000cp至约3,000,000cp的胶凝粘度。
[0825]
实施方案7：如实施方案6所述的耳用制剂，其中所述耳可接受的凝胶具有从约100,000cp至约500,000cp的胶凝粘度。
[0826]
实施方案8：如实施方案6所述的耳用制剂，其中所述耳可接受的凝胶具有从约250,000cp至约500,000cp的胶凝粘度。
[0827]
实施方案9：如实施方案4-8中任一项所述的耳用制剂，其中所述耳可接受的凝胶能够通过细规格的针头或套管注射通过鼓膜。
[0828]
实施方案10：如实施方案4-9中任一项所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂具有从约100mosm/l至约1000mosm/l的容量摩尔渗透压浓度。
[0829]
实施方案11：如实施方案10所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂具有从约150mosm/l至约500mosm/l的容量摩尔渗透压浓度。
[0830]
实施方案12：如实施方案10所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂具有从约200mosm/l至约400mosm/l的容量摩尔渗透压浓度。
[0831]
实施方案13：如实施方案10所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂具有从约250mosm/l至约320mosm/l的容量摩尔渗透压浓度。
[0832]
实施方案14：如实施方案4-13中任一项所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂具有从约19℃至约42℃的胶凝温度。
[0833]
实施方案15：如实施方案4-14中任一项所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂具有从约7.0至约8.0的ph。
[0834]
实施方案16：如实施方案4-15中任一项所述的耳用制剂，其中所述耳可接受的凝胶包括聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物。
[0835]
实施方案17：如实施方案16所述的耳用制剂，其中所述聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物是泊洛沙姆407。
[0836]
实施方案18：如实施方案17所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂包含从约14wt％至约18wt％的泊洛沙姆407。
[0837]
实施方案19：如实施方案17所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂包含从约15wt％至约17wt％的泊洛沙姆407。
[0838]
实施方案20：如实施方案17所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂包含约16wt％的泊洛沙姆407。
[0839]
实施方案21：如实施方案1-3中任一项所述的耳用制剂，其中所述耳用可接受媒介物包括含有中链脂肪酸的甘油三酯。
[0840]
实施方案22：如实施方案21所述的耳用制剂，其中所述甘油三酯衍生自甘油和中链脂肪酸。
[0841]
实施方案23：如实施方案21或实施方案22所述的耳用制剂，其中每个中链脂肪酸在碳链中独立地包含6个至12个碳原子。
[0842]
实施方案24：如实施方案21或实施方案22所述的耳用制剂，其中每个中链脂肪酸在碳链中独立地包含8个至12个碳原子。
[0843]
实施方案25：如实施方案21-24中任一项所述的耳用制剂，其中所述中链脂肪酸是饱和中链脂肪酸、不饱和中链脂肪酸或其任何组合。
[0844]
实施方案26：如实施方案21-24中任一项所述的耳用制剂，其中所述中链脂肪酸是羊油酸(己酸)、葡萄花酸(庚酸)、羊脂酸(辛酸)、天竺葵酸(壬酸)、羊蜡酸(癸酸)、十一碳烯酸(十一碳-10-烯酸)、月桂酸(十二烷酸)或其任何组合。
[0845]
实施方案27：如实施方案21所述的耳用制剂，其中包含中链脂肪酸的甘油三酯是巴拉谢油、椰子油、棕榈油、棕榈仁油、星实榈油或其任何组合。
[0846]
实施方案28：如实施方案21-27中任一项所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂包含以重量计至少约50％的甘油三酯。
[0847]
实施方案29：如实施方案21-27中任一项所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂包含以重量计从约50％至约99.99％的甘油三酯、以重量计约55％至约99.99％的甘油三酯、以重量计约60％至约99.99％的甘油三酯、以重量计约65％至约99.99％的甘油三酯、以重量计约70％至约99.99％的甘油三酯、以重量计约75％至约99.99％的甘油三酯、以重量计约80％至约99.99％的甘油三酯、以重量计约85％至约99.99％的甘油三酯、以重量计约90％至约99.99％的甘油三酯或者以重量计约95％至约99.99％的甘油三酯。
[0848]
实施方案30：如实施方案28或实施方案29所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂具有足以允许制剂经由细规格的针头递送的量的甘油三酯。
[0849]
实施方案31：如实施方案21-30中任一项所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂还包含至少一种粘度调节剂。
[0850]
实施方案32：如实施方案31所述的耳用制剂，其中所述至少一种粘度调节剂是二氧化硅、聚维酮、卡波姆、泊洛沙姆或其组合。
[0851]
实施方案33：如实施方案32所述的耳用制剂，其中所述粘度调节剂是二氧化硅。
[0852]
实施方案34：如实施方案32所述的耳用制剂，其中所述粘度调节剂是二氧化硅和聚维酮。
[0853]
实施方案35：如实施方案34所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂包含以重量计约0.01％至约20％之间的聚维酮、以重量计约0.01％至约15％的聚维酮、以重量计约0.01％至约10％的聚维酮、以重量计约0.01％至约7％的聚维酮、以重量计约0.01％至约5％的聚维酮、以重量计约0.01％至约3％的聚维酮、以重量计约0.01％至约2％的聚维酮或者以重量计约0.01％至约1％的聚维酮。
[0854]
实施方案36：如实施方案32所述的耳用制剂，其中所述粘度调节剂是二氧化硅和卡波姆。
[0855]
实施方案37：如实施方案36所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂包含以重量计约0.01％至约20％之间的卡波姆、以重量计约0.01％至约15％的卡波姆、以重量计约0.01％至约10％的卡波姆、以重量计约0.01％至约7％的卡波姆、以重量计约0.01％至约5％的卡波姆、以重量计约0.01％至约3％的卡波姆、以重量计约0.01％至约2％的卡波姆或者以重量计约0.01％至约1％的卡波姆。
[0856]
实施方案38：如实施方案32所述的耳用制剂，其中所述粘度调节剂是二氧化硅和泊洛沙姆。
[0857]
实施方案39：如实施方案38所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂包含以重量计约0.01％至约20％之间的泊洛沙姆、以重量计约0.01％至约15％的泊洛沙姆、以重量计约0.01％至约10％的泊洛沙姆、以重量计约0.01％至约7％的泊洛沙姆、以重量计约0.01％至约5％的泊洛沙姆、以重量计约0.01％至约3％的泊洛沙姆、以重量计约0.01％至约2％的泊洛沙姆或者以重量计约0.01％至约1％的泊洛沙姆。
[0858]
实施方案40：实施方案32-39中任一项所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂包含以重量计约0.01％至约10％之间的二氧化硅、以重量计约0.01％至约7％的二氧化硅、以重量计约0.01％至约5％的二氧化硅、以重量计约0.01％至约3％的二氧化硅、以重量计约0.01％至约2％的二氧化硅或者以重量计约0.01％至约1％的二氧化硅。
[0859]
实施方案41：如实施方案21-40中任一项所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂具有约10cp至约10,000cp之间、约10cp至约5,000cp、约10cp至约1,000cp、约10cp至约500cp、约10cp至约250cp、约10cp至约100cp或者约10cp至约50cp的粘度。
[0860]
实施方案42：如实施方案21-41中任一项所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂包含以重量计约0.0001％至约20％之间的所述生长因子、以重量计约0.0001％至约15％的所述生长因子、以重量计约0.0001％至约10％的所述生长因子、以重量计约0.0001％至约5％的所述生长因子或者以重量计约0.0001％至约1％的所述生长因子。
[0861]
实施方案43：如实施方案21-42中任一项所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂不含或基本上不含水、c1-c6醇或c1-c6二醇、c1-c4醇或c1-c4二醇或其任何组合。
[0862]
实施方案44：如实施方案1-43中任一项所述的耳用制剂，其中所述生长因子具有约30小时的平均溶出时间。
[0863]
实施方案45：如实施方案1-44中任一项所述的耳用制剂，其中所述生长因子在至少3天的时间段内从制剂释放。
[0864]
实施方案46：如实施方案1-45中任一项所述的耳用制剂，其中所述生长因子在至少4天的时间段内从制剂释放。
[0865]
实施方案47：如实施方案1-46中任一项所述的耳用制剂，其中所述生长因子在至少5天的时间段内从制剂释放。
[0866]
实施方案48：如实施方案1-47中任一项所述的耳用制剂，其中所述生长因子在至少7天的时间段内从制剂释放。
[0867]
实施方案49：如实施方案1-48中任一项所述的耳用制剂，其中所述生长因子在至少14天的时间段内从制剂释放。
[0868]
实施方案50：如实施方案1-49中任一项所述的耳用制剂，其中所述生长因子是多颗粒的。
[0869]
实施方案51：如实施方案1-50中任一项所述的耳用制剂，其中所述生长因子基本上为微粉化颗粒的形式。
[0870]
实施方案52：如实施方案1-50中任一项所述的耳用制剂，其中所述生长因子基本上为纳米尺寸的颗粒的形式。
[0871]
实施方案53：如实施方案1-49中任一项所述的耳用制剂，其中所述生长因子基本上溶解于所述耳用制剂中。
[0872]
实施方案54：如实施方案1-53中任一项所述的耳用制剂，所述耳用制剂还包含选自针头和注射器、泵、微注射装置、条芯、海绵状材料及其组合的药物递送装置。
[0873]
实施方案55：如实施方案1-54中任一项所述的耳用制剂，所述耳用制剂还包含抗氧化剂。
[0874]
实施方案56：如实施方案1-55中任一项所述的耳用制剂，所述耳用制剂还包含粘膜粘附剂。
[0875]
实施方案57：如实施方案1-56中任一项所述的耳用制剂，所述耳用制剂还包含渗透促进剂。
[0876]
实施方案58：如实施方案1-57中任一项所述的耳用制剂，所述耳用制剂还包含防腐剂。
[0877]
实施方案59：如实施方案1-58中任一项所述的耳用制剂，所述耳用制剂还包含增稠剂或粘度调节剂。
[0878]
实施方案60：如实施方案1-59中任一项所述的耳用制剂，所述耳用制剂还包含螯合剂。
[0879]
实施方案61：如实施方案1-60中任一项所述的耳用制剂，所述耳用制剂还包含抗微生物剂。
[0880]
实施方案62：如实施方案1-61中任一项所述的耳用制剂，所述耳用制剂还包含染料。
[0881]
实施方案63：如实施方案1-62中任一项所述的耳用制剂，所述耳用制剂还包含胆固醇。
[0882]
实施方案64：如实施方案63所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂包含以重量计约0.01％至约20％之间的胆固醇、以重量计约0.01％至约15％的胆固醇、以重量计约0.01％至约10％的胆固醇、以重量计约0.01％至约7％的胆固醇、以重量计约0.01％至约5％的胆固醇、以重量计约0.01％至约3％的胆固醇、以重量计约0.01％至约2％的胆固醇或者以重量计约0.01％至约1％的胆固醇。
[0883]
实施方案65：如实施方案1-64中任一项所述的耳用制剂，所述耳用制剂还包含增加治疗剂的释放速率的赋形剂。
[0884]
实施方案66：如实施方案1-64中任一项所述的耳用制剂，所述耳用制剂还包含降低治疗剂的释放速率的赋形剂。
[0885]
实施方案67：如实施方案1-66中任一项所述的耳用制剂，所述耳用制剂用于治疗与外耳、中耳和/或内耳相关的耳部疾病或状况。
[0886]
实施方案68：如实施方案67所述的耳用制剂，其中所述与外耳、中耳和/或内耳相关的耳部疾病或状况是听力损失。
[0887]
实施方案69：如实施方案67或实施方案68所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂修复带状突触。
[0888]
实施方案70：如实施方案42所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂包含以重量计约0.05％至约0.5％之间的所述生长因子。
[0889]
实施方案71：如实施方案70所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂包含泊洛沙姆407中以重量计约0.05％的bdnf。
[0890]
实施方案72：如实施方案70所述的耳用制剂，其中所述耳用制剂包含泊洛沙姆407中以重量计约0.5％的bdnf。
[0891]
实施方案73：如实施方案1-72中任一项所述的耳用制剂，所述耳用制剂包含治疗有效量的生长因子和耳可接受的媒介物，其中所述耳用制剂被配制成提供生长因子向内耳的持续释放以促进突触的形成。
[0892]
尽管本文已经示出并描述了本公开内容的优选实施方案，但是这样的实施方案仅以实例的方式提供。并不意在将本发明限制于本说明书中提供的具体实例。任选地采用多种对本文描述的实施方案的替代方案。此外，应当理解，本发明的所有方面不限于本文所阐述的具体描写、配置或相对比例，其取决于多种条件和变量。所附权利要求意在限定本公开内容的范围，并且由此包括这些权利要求及其等同物的范围内的方法和结构。