具有降低崩裂效果的口服控释片剂的制作方法

专利名称:具有降低崩裂效果的口服控释片剂的制作方法
技术领域：
本发明 涉及一种降低酒精引起的使治疗活性成分剂量突释(alcohol-induced dose-dumping)的风险的方法。
背景技术：
与传统的剂型相比，口服控释药物释出系统含有至少两倍量的药物，并因此需 要仔细设计以防止药物剂量的快速释放。这种在较短时间内控释药物释出系统中含有的 大部分药物的无意的快速药物释放可以被称为‘剂量突释’。虽然由食物的存在引起的 剂量突释已经由监控机构(regulatory bodies)研究了约二十年，但是由饮酒引起的剂量突 释仅仅最近才被受到注意。在2005年，由于乙醇对控释配方的影响使多种药物从市场中 召回。例如，美国食物和药物管理局(FDA)要求Purdue Pharma从市场中召回缓释胶囊 Pal ladone (盐酸氢吗啡酮)(FDApressreleaseofJuly 13，2005.)。目前，美国食物和药 物管理局正对区别易损(易发生剂量突释)和耐用(不易发生剂量突释)的控释产品所定 义的监管程序的标准进行评估。在体外溶解试验中，使用水中或0.1NHCL中含有40% V/V 乙醇的溶液研究“剂量突释”(FDA' s ACPS Meeting, October 2005, Awareness Topic Mitigating the Risks of Ethanol induced dose dumping for oral sustained/controlled release dosage forms, by Robert Meyer, Ajaz Hussain, Office of New Drags and Office of Pharmaceutical Science Centre for Drug Evaluation and Research, FDA)。
在知道缓释配方中存在酒精引起的剂量突释之后进行了许多尝试。例如，PCT 公开号为W02007016563的申请公开了一种改进释放的口服剂型，其包括(a)治疗剂； 和(b)不可溶于酒精的涂层，其中在pH值1.2的40%的酒精中，60分钟之后在体外，有 0%至35%的治疗剂从剂型中释放出来。
PCT公开号为W02007053698 A2的申请(Alza Corp.)公开了一种降低患者体内
与酒精引起的剂量突释有关的副作用的方法，其中患者口服了缓释氢吗啡酮，该方法包 括提供包括一定剂量的氢吗啡酮的缓释剂型；并将此剂型给药于患者，其中当使用含 有20% ν/ν浓度的酒精的水溶液的试验介质进行体外试验方法的试验时，在开始体外试 验方法之后的2小时中，该剂型释放的氢吗啡酮的剂量的重量百分比少于或等于50%。
PCT公开号为W02007078895的申请(Biovail Laboratories)涉及一种特殊类型的 控制和改进释放的剂型，该剂型含有曲马多或至少一种药物可接受的盐，对映体或其代 谢物，该剂型经过特殊的药代动力学性质并如愿的不会发生例如由食物或酒精诱发的剂 量突释。
另一个现有技术的美国专利第US20060193911申请(下面成为第’ 3991号申请) 公开了一种控释的口服固体剂型，该剂型包括分散于交联剂中的含有治疗有效量的文 拉法新，文拉法新的活性代谢物或其药物可接受的盐的基质，所述基质提供文拉法新， 文拉法新的活性代谢物或其盐的控释以在病人口服之后提供24小时的治疗血浆浓度。 第’ 3991号申请涉及可以抵抗酒精引起的剂量突释的含有治疗有效量的文拉法新，文拉法新的活性代谢物的控释剂型。
美国专利第US20070264346号申请公开了一种口服药物或饮食剂型，包括至少一种活性成分(AP)的调控释放的储存类型的微粒，其特征在于在酒精的存在下，它抵抗 了 AP剂量的立即突释。
PCT公开出版物即WO 2007103293 A2公开了一种在乙醇的存在下，防止药物剂
量突释的方法，所述方法包括给正在进行该药物治疗的病人适当饮酒，有效量的该药 物以耐受乙醇的缓释配方形式存在，该配方包括药物；和缓释释出系统，该缓释释出 系统包括至少一种杂多糖胶，至少一种同多糖胶和至少一种药物稀释剂，其中该耐受乙 醇的缓释配方在乙醇的存在下基本保持了它的缓释溶解曲线。
可以设计控释或缓释的药物释出系统以进行一天两次给药，或设计系统以进行 一天一次给药。一个单位的剂型中的剂量越高，如果剂量立即释放，例如突释进入胃肠 液中，伤害就会越大。通常，口服控释药物释出系统可以根据药物的药物代谢动力学在 8至20小时内释放药物。因此，当在体外进行试验时，如果发生明显的释放，例如超过 80%的剂量在这一时间的一半(即4至10小时)内释放，它可能是病人关心的问题。剂 量突释通常包括大部分剂量的快速释放。没有剂量突释的公认的定义可以适用于各种治 疗活性的成分。但是，以明显增加的速度发生的任何释放使不希望的副作用或不良作用 的发生率提高都可以被认为是“剂量突释”。在此提到的术语“剂量突释”是指当通过 体外溶解进行试验时，4小时内超过80%或2小时内超过40%的释放。
需要提供一种降低剂量突释的风险的方法，通过服用口服控释药物释出系统在 例如人体的餐前或餐后状态的各种条件下抑制剂量突释。特别地，需要提供一种降低酒 精引发的剂量突释的风险的方法，通过服用口服控释药物释出系统抑制酒精引发的剂量 突释。
目前，我们已经发现了一种降低酒精引发的剂量突释的风险的方法，通过服用 根据我们待审的PCT申请，即W02005039481，W02006123364和印度专利申请第2374/ MUM/2007号制备的口服控释药物释出系统的选择性的实施例。
发明目的
本发明的一个目的是提供一种降低酒精引发的剂量突释的风险的方法。
出于安全问题或效力降低或二者兼而有之的考虑，本发明的另一个目的是提供 一种降低患者体内与乙醇引发的剂量突释有关的风险的方法。
本发明的再一个目的是提供一种含有活性成分的控释的片剂，当用酒精服用该 片剂时，它以控释的方式释放活性成分。

发明内容
本发明提供了一种降低酒精引发的使治疗活性成分剂量突释的风险的方法，包 括将口服控释片剂给药于已经摄入了酒精的人体；所述的口服控释片剂包括
·药芯，所述药芯包括
〇上压缩层，所述上压缩层含有膨胀剂，和
〇下压缩层，所述下压缩层含有至少一种治疗活性成分，和药物可接受的赋形剂，其中至少一种赋形剂是控制释放速度的赋形剂且其中在酒精中可溶的赋形剂的重量百分比不超过所述下压缩层重量的35%，和
·围绕所述药芯的涂层，所述涂层含有在具有0% V/V至40% V/V酒精的水介 质中不可溶的聚合物，从而一旦与水性胃肠液接触，所述上压缩层膨胀以使所述涂层离 开所述上压缩层的上表面并且随后所述上压缩层崩解使得活性成分从所述下压缩层的上 表面所限定的表面区域释放出来，所述下压缩层的底面和侧面由所述涂层覆盖。
本发明还 涉及一种降低酒精引发的使治疗活性成分剂量突释的风险的方法，包 括将口服控释片剂给药于已经摄入了酒精的人体；所述片剂包括
·药芯，所述药芯包括
〇上压缩层，所述上压缩层含有膨胀剂，和
〇中压缩层，所述中压缩层含有至少一种治疗活性成分，和药物可接受的赋形 齐U，其中至少一种赋形剂是控制释放速度的赋形剂且其中在酒精中可溶的赋形剂的总重 量百分比不超过所述中压缩层重量的35%，和
〇下压缩层，所述上压缩层含有膨胀剂，
·围绕所述药芯的涂层，所述涂层含有在具有0% V/V至40% V/V酒精的水介 质中不可溶的聚合物，从而一旦与水性胃肠液接触，所述上压缩层和下压缩层膨胀以使 所述涂层离开所述上压缩层的上表面和下压缩层的下表面并且随后所述上压缩层和所述 下压缩层崩解使得活性成分从所述中压缩层的上表面和下表面所限定的表面区域释放出 来，所述中压缩层的侧面由所述涂层覆盖。
本发明还提供了在生产口服控释片剂中治疗活性成分的用途；所述片剂包括
·药芯，所述药芯包括
〇上压缩层，所述上压缩层含有膨胀剂，和
〇下压缩层，所述下压缩层含有至少一种治疗活性成分，和药物可接受的赋形 齐U，其中至少一种赋形剂是控制释放速度的赋形剂且其中在酒精中可溶的赋形剂的重量 百分比不超过所述下压缩层重量的35%，和
包围所述药芯的涂层，所述涂层含有在具有0% V/V至40% V/V酒精的水介 质中不可溶的聚合物，当已经摄入酒精的人服用该片剂时，用于降低酒精引起的使治疗 活性成分剂量突释的风险，从而一旦与水性胃肠液接触，所述上压缩层膨胀以使所述涂 层离开所述上压缩层的上表面并且随后所述上压缩层崩解使得活性成分从所述下压缩层 的上表面所限定的表面区域释放出来，所述下压缩层的底面和侧面由所述涂层覆盖。
本发明还提供了在生产口服控释片剂中治疗活性成分的用途；所述片剂包括
·药芯，所述药芯包括
〇上压缩层，所述上压缩层含有膨胀剂，和
〇中压缩层，所述中压缩层含有至少一种治疗活性成分，和药物可接受的赋形 齐U，其中至少一种赋形剂是控制释放速度的赋形剂且其中在酒精中可溶的赋形剂的总重 量不超过所述中压缩层重量的35%，和
〇下压缩层，所述下压缩层含有膨胀剂，
·围绕所述药芯的涂层，所述涂层含有在具有0% V/V至40% V/V的酒精的水 介质中不可溶的聚合物，当已经摄入酒精的人服用该片剂时，用于降低酒精引起的使治 疗活性成分剂量突释的风险，[0038]从而一旦与水性胃肠液接触，所述上压缩层和所述下压缩层膨胀以使所述涂层 离开所述上压缩层的上表面和所述下压缩层的下表面并且随后所述上压缩层和所述下压 缩层崩解使得活性成分从所述中压缩层的上表面和下表面所限定的表面区域释放出来， 所述中压缩层的侧面由所述涂层覆盖。


本发明的许多方面可以通过参考下面的附图被更好的理解。这些附图仅仅表示 本发明的实施例中的一个。这些实施例仅仅意味着说明本发明的目的。附图中的成分不 必是按比例的，设置的目的是清楚地说明本发明的原理。
本发明的不同实施例在图1至图5中被图示表示。
图1 :下面列出被涂覆的片剂的不同部分
1.含有膨胀剂的上压缩层
2.含有治疗活性成分的下压缩层
3.含有在具有0% V/V至40% V/V酒精的水介质中不可溶的聚合物的涂层
4.激光钻孔通道
5.水相环境，箭头标记表示通过通道的水的进入
(a)下压缩层的上表面
(b)下压缩层的下表面
(c)下压缩层的侧面
图1 (A)表示了在其上表面具有预制通道的涂层围绕的双层片剂。
图1 (B)表示了片剂开始与水相环境接触的阶段。一旦与水相环境(5)接触时， 通过片剂的上表面的激光钻孔通道快速进入了水。
图I(C)表示下一个阶段，一旦进入液体，上压缩层快速膨胀。赋形剂的膨胀对 具有激光钻孔通道的涂层的表面的内侧产生压力。这使得涂层从片剂的上表面去除。随 后，上压缩层开始崩解。
图I(D)表示这样一个阶段，此时上压缩层完全崩解使下压缩层被暴露至水相环 境，使得治疗活性成分从所述下压缩层的上表面所限定的表面区域释放出来，所述下压 缩层具有覆盖它的底面和侧面的涂层。
图2表示一个实施例，其中药芯是双层的并且涂层含有肠溶聚合物和在0% V/V 至40% V/V的酒精的水介质中不可溶的聚合物。
下面列出被涂覆的片剂的不同部分
1.含有膨胀剂的上压缩层
2.含有治疗活性成分的下压缩层
3.含有肠溶聚合物和在具有0% V/V至40% V/V酒精的水介质中不可溶的聚合 物的涂层
4.在上压缩层的上表面原位形成的通道
5.水相环境，箭头标记表示通过通道的水的进入
6.多微孔通道
7.上压缩层的上表面[0063] (a)下压缩层的上表面
(b)下压缩层的下表面
(C)下压缩层的侧面
图2(A)表示了用在具有0% V/V至40% V/V酒精的水介质中不可溶的聚合物 和肠溶聚合物的混合物涂覆的双层片剂。
图2(B)表示了被涂覆的片剂开始与水相环境接触的阶段。
图2(C)表示了这样一个阶段，一旦与水相环境(5)接触时，随着肠溶聚合物溶 解使得水液体进入片剂形成多微孔通道。
图2 (D)表示下一个阶段，此时一旦水相环境的进入，上压缩层快速膨胀。赋形 剂的膨胀对涂层的上表面产生压力。这使得涂层从片剂的上表面去除。随后，上压缩层 开始崩解。
图2(E)表示这样一个阶段，此时上压缩层完全崩解使下压缩层被暴露至水相环 境，使得治疗活性成分从所述下压缩层的上表面所限定的表面区域释放出来，所述下压 缩层具有覆盖它的底面和侧面的涂层。
图3表示一个实施例，其中药芯是三层的并且涂层含有肠溶聚合物和在0% V/V 至40% V/V酒精的水介质中不可溶的聚合物。
下面列出被涂覆的片剂的不同部分
1.含有膨胀剂的上/下压缩层
2.含有治疗活性成分的中压缩层
3.含有肠溶聚合物和在具有0% V/V至40% V/V酒精的水介质中不可溶的聚合 物的涂层
4.原位形成的通道
5.水相环境，箭头标记表示通过通道的水的进入
6.多微孔通道
7.上压缩层的上表面
(a)下压缩层的上表面
(b)下压缩层的下表面
(c)下压缩层的侧面
图3(A)表示了用肠溶聚合物和在具有0% V/V至40% V/V的酒精的水介质中 不可溶的聚合物涂覆的三层片剂。
图3(B)表示了被涂覆的片剂开始与水相环境接触的阶段。
图3(C)表示了这样一个阶段，一旦与水相环境(5)接触，随着肠溶聚合物溶解 使得水液体进入片剂形成多微孔通道。
图3 (D)表示下一个阶段，一旦进入液体，上压缩层和下压缩层快速膨胀。赋形 剂的膨胀对涂层的表面产生压力，其与具有膨胀剂的压缩层直接相邻。这使得涂层从片 剂的上表面和下表面去除。上压缩层和下压缩层开始崩解。
图3(E)表示这样一个阶段，此时上压缩层和下压缩层完全崩解使中压缩层被暴 露至水相环境，使得治疗活性成分从所述下压缩层的上表面和下表面所限定的表面区域 释放出来，所述下压缩层具有覆盖它的侧面的涂层。[0088]图4表示一个实施例，其中片剂用含有可浸出的成分和在0% V/V至40% V/V 酒精的水介质中不可溶的聚合物的涂层涂覆。
下面列出被涂覆的片剂的不同部分
1.含有膨胀剂的上压缩层
2.含有治疗活性成分的下压缩层
3.含有水溶性的可浸出的成分和在具有0% V/V至40% V/V酒精的水介质中不 可溶的聚合物的涂层
4.原位形成的通道
5.水相环境，箭头标记表示通过通道的水的进入
6.多微孔通道
7.上压缩层的上表面
(a)下压缩层的上表面
(b)下压缩层的下表面
(c)下压缩层的侧面
图4(A)表示了根据本发明的一个实施例的片剂，其中药芯是双层的并且涂层含 有可浸出的成分和在具有0% ν/V至40% V/V酒精的水介质中不可溶的聚合物。
图4(B)表示了被涂覆的片剂开始与水相环境接触的阶段。
图4(C)表示了这样一个阶段，一旦与水相环境(5)接触，随着可浸出的成分溶 解使得水液体进入片剂形成多微孔通道。
图4(D)表示下一个阶段，一旦进入水相环境，上压缩层快速膨胀。赋形剂的 膨胀对涂层的上表面产生压力。这使得涂层从与压缩层直接相邻的片剂的表面去除。随 后，上压缩层开始崩解。
图4(E)表示这样一个阶段，此时上压缩层完全崩解使下压缩层被暴露至水相环 境，使得治疗活性成分从所述下压缩层的上表面所限定的表面区域释放出来，所述下压 缩层具有覆盖它的底面和侧面的涂层。
图5表示一个实施例，其中片剂用含有可浸出的成分和在0% V/V至40% V/V 酒精的水介质中不可溶的聚合物的涂层涂覆。
下面列出被涂覆的片剂的不同部分
1.含有膨胀剂的上/下压缩层
2.含有治疗活性成分的中压缩层
3.含有可浸出的成分和在具有0% V/V至40% V/V酒精的水介质中不可溶的聚 合物的涂层
4.原位形成的通道
5.水相环境，箭头标记表示通过通道的水的进入
6.多微孔通道
7.上压缩层的上表面
(a)下压缩层的上表面
(b)下压缩层的下表面
(c)下压缩层的侧面[0117]图5(A)表示了根据本发明的一个实施例的片剂，其中药芯是三层的并且涂层含 有可浸出的成分和在具有0% V/V至40% V/V酒精的水介质中不可溶的聚合物。
图5(B)表示了被涂 覆的片剂开始与水相环境接触的阶段。
图5(C)表示了这样一个阶段，一旦与水相环境(5)接触时，随着可浸出的成分 溶解在水中使得水液体进入片剂形成多微孔通道。
图5(D)表示下一个阶段，一旦水液体进入，上压缩层和下压缩层快速膨胀。赋 形剂的膨胀对涂层的表面产生压力，该表面与具有膨胀剂的压缩层直接相邻。这使得涂 层从片剂的上表面和下表面去除。随后，上压缩层和下压缩层开始崩解。
图5(E)表示这样一个阶段，此时上压缩层和下压缩层完全崩解使中压缩层被暴 露至水相环境，使得治疗活性成分从所述中压缩层的上表面和下表面所限定的表面区域 释放出来，所述中压缩层具有覆盖它的侧面的涂层。
图6表示在以IOOrpm的速度旋转的I型设备中，用含有酒精的pH值6.8的磷酸 盐缓冲液或不含酒精的pH值6.8的磷酸盐缓冲液试验实施例3中的片剂时，体外溶解中 释放的药物百分比。
图7表示在以IOOrpm的速度旋转的I型设备中，用含有酒精的pH值6.8的磷酸 盐缓冲液或不含酒精的pH值6.8的磷酸盐缓冲液试验实施例4中的片剂时，体外溶解中 释放的药物百分比。
具体实施例
根据活性成分的治疗说明和治疗指数，出于安全问题或降低的效果问题或兼而 有之的考虑，剂量突释对病人会造成严重的危害。本发明提供了降低这种危害的方法。
本发明提供了一种降低酒精引起的使治疗活性成分剂量突释的风险的方法，包 括将口服控释片剂给药于已经摄入了酒精的人体；所述片剂包括
·药芯，所述药芯包括
〇上压缩层，所述上压缩层含有膨胀剂，和
〇下压缩层，所述下压缩层含有至少一种治疗活性成分，和药物可接受的赋形 齐U，其中至少一种赋形剂是控制释放速度的赋形剂且其中在酒精中可溶的赋形剂的重量 百分比不超过所述下压缩层重量的35%，和
包围所述药芯的涂层，所述涂层含有在具有0% V/V至40% V/V酒精的水介 质中不可溶的聚合物，从而一旦与水性胃肠液接触，所述上压缩层膨胀以使所述涂层离 开所述上压缩层的上表面并且随后所述上压缩层崩解使得活性成分从所述下压缩层的上 表面所限定的表面区域释放出来，所述下压缩层的底面和侧面由所述涂层覆盖。
本发明还涉及一种降低酒精引起的使治疗活性成分剂量突释的风险的方法，包 括将口服控释片剂给药于已经摄入了酒精的人体；所述片剂包括
·药芯，所述药芯包括
〇上压缩层，所述上压缩层含有膨胀剂，和
〇中压缩层，所述中压缩层含有至少一种治疗活性成分，和药物可接受的赋形 齐U，其中至少一种赋形剂是控制释放速度的赋形剂且其中在酒精中可溶的赋形剂的总重 不超过所述中压缩层重量的35%，和[0134]〇下压缩层，所述上压缩层含有膨胀剂，
包围所述药芯的涂层，所述涂层含有在具有0% V/V至40% V/V酒精的水介 质中不可溶的聚合物，从而一旦涂层与水性胃肠液接触，所述上压缩层和下压缩层膨胀 以使所述涂层离开所述上压缩层的上表面和所述下压缩层的下表面并且随后所述上压缩 层和所述下压缩层崩解使得活性成分从所述中压缩层的上表面和下表面所限定的表面区 域释放出来，所述中压缩层的侧面由所述涂层覆盖。
本发明还提供了在生产口服控释片剂中治疗活性成分的用途；所述片剂包括
·药芯，所述药芯包括
〇上压缩层，所述上压缩层含有膨胀剂，和
〇下压缩层，所述中压缩层含有至少一种治疗活性成分，和药物可接受的赋形 齐U，其中至少一种赋形剂是控制释放速度的赋形剂且其中在酒精中可溶的赋形剂的重量 百分比不超过所述下压缩层重量的35%，和
·围绕所述药芯的涂层，所述涂层含有在具有0% V/V至40% V/V酒精的水介 质中不可溶的聚合物，一旦给药于已经摄入了酒精的人体时，用于降低酒精引起的使治 疗活性成分剂量突释的风险，从而一旦与水性胃肠液接触，所述上压缩层膨胀以使所述 涂层离开所述上压缩层的上表面并且随后所述上压缩层崩解使得活性成分从所述下压缩 层的上表面所限定的表面区域释放出来，所述下压缩层的底面和侧面由所述涂层覆盖。
本发明还提供了在生产口服控释片剂中治疗活性成分的用途；所述片剂包括
·药芯，所述药芯包括
〇上压缩层，所述上压缩层含有膨胀剂，和
〇中压缩层，所述中压缩层含有至少一种治疗活性成分，和药物可接受的赋形 齐U，其中至少一种赋形剂是控制释放速度的赋形剂且其中在酒精中可溶的赋形剂的总重 不超过所述中压缩层重量的35%，和
〇下压缩层，所述下压缩层含有膨胀剂，
·围绕所述药芯的涂层，所述涂层含有在具有0% V/V至40% V/V酒精的水介 质中不可溶的聚合物，一旦给药于已经摄入了酒精的人体时，用于降低酒精引起的使治 疗活性成分剂量突释的风险，
从而一旦与水性胃肠液接触，所述上压缩层和下压缩层膨胀以使所述涂层离开 所述上压缩层的上表面和所述下压缩层的下表面并且随后所述上压缩层和所述下压缩层 崩解使得活性成分从所述中压缩层的上表面和下表面所限定的表面区域释放出来，所述 中压缩层的侧面由所述涂层覆盖。
在此使用的术语“剂量突释”意思是当进行体外溶解试验时，4小时中超过 80%或2小时中超过40%的释放。体外溶解试验在具有0%至40%酒精的水介质中或具 有pH值1.2的0.1N的盐酸或pH值4.5的醋酸缓冲液或pH值6.8的磷酸盐缓冲液的水介 质中使用适当速度下的I型或II型USP溶解设备进行的。通常，当将片剂在10%至40% 的酒精溶液中开始体外溶解试验后4小时内不超过80%的治疗活性成分释放或者当将片 剂在10%至40%的酒精溶液中开始体外溶解试验后2小时内不超过40%的治疗活性成分 释放称为口服控释片剂阻止或降低了酒精酒精引起的剂量突释的风险。
用于本发明的口服控释片剂中的治疗活性成分的实例包括但不限于下述的成分，即，酗酒治疗制剂，用于阿尔茨海默病的药物，麻醉剂，肢端肥大症试剂，止痛 齐 ，镇喘药，抗癌剂，抗凝血剂和抗血栓形成剂，抗惊厥剂，抗糖尿病剂，止吐药，青 光眼治疗制剂，抗组胺剂，抗感染剂，抗震颤麻痹药，抗血小板试剂，抗风湿制剂，止 痉挛药物和抗胆碱药，止咳药，碳酸酐酶抑制剂，心血管试剂，胆碱酯酶抑制剂，CNS 紊乱治疗剂，CNS兴奋剂，避孕药，囊肿性纤维化治疗制剂，多巴胺受体激动剂，子 宫内膜异位治疗制剂，勃起机能障碍治疗制剂，致育因子，胃肠道药物，免疫调节剂和 免疫抑制剂，记忆增强剂，偏头痛治疗制剂，肌松药，核苷类似物，骨质疏松症治疗试 齐U，拟副交感神经药物，前列腺素，精神治疗药物，镇静药，安眠药和镇定剂，用于皮 肤疾病的药物，类固醇和激素。
我们已经发现使用PCT公开出版物W02005039481，W02006123364号和印度专 利第2374/MUM/2007申请描述的我们所申请的较早的发明的片剂的实施例可以降低酒 精引起的剂量突释的风险，其中这些实施例在控释片剂中在含有至少一种治疗活性成分 的压缩层中具有低于35%重量比的可溶于酒精的赋形剂。在此使用的术语可溶于酒精意 思是当在室温搅拌8小时，至少重量比1份的赋形剂溶解于重量比10份的乙醇中。溶解 于酒精中的赋形剂的用量可以通过任何适当的分析方法进行测定。
可用于含有治疗活性成分和控制释放速度的赋形剂的压缩层中的可溶于酒精的 赋形剂的实例包括但不限于柠檬酸，聚乙烯吡咯烷酮，甲基丙烯酸共聚物等和它们的混 合物，例如羧基乙烯基聚合物(聚丙烯酸)的丙烯酸聚合物，例如三乙酸纤维素，二乙 酸纤维素的醋酸纤维素，十八醇十六醇混合物，葡萄糖，乙基纤维素(乙氧基含量超过 46.5%),果糖，一定粘度等级的羟丙基纤维素，苹果酸，甘露醇，例如聚羟体，聚葡萄 糖，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯的聚乙烯-丙烯乙二醇共聚物，具有 一定酯化度的海藻酸丙二醇，糖精和它的盐，硬脂酸，酒石酸等和它们的混合物。在酒 精中可溶的赋形剂的用量不超过含有活性成分和控制释放速度的赋形剂的压缩层重量的 40%。更具体地，可溶于酒精的赋形剂的所述用量不超过所述压缩层重量的35%。
本发明的片剂的药芯包括含有膨胀剂的上和/或下压缩层和含有活性成分和至 少一种控制释放速度的赋形剂的下/中压缩层。这些层占据药芯中的‘单独区域’。在 此使用的术语‘单独区域’意思是占据单独体积的两层，使得两种成分基本不会混合在 一起。两层中少量的相互混合可能发生，此时成分相互接触，例如在层之间的界面处成 分相互接触。
含有治疗活性成分的压缩层含有可以在一段延长的时间(例如超过6小时，优 选8小时)内控制活性成分释放的赋形剂。在此之后将这些赋形剂称为“控制速度的 赋形剂”。用于本发明的这些控制速度的赋形剂可以选自例如甲基纤维素，羟丙基甲基 纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基甲基纤维素，羧甲基纤维素和羧甲基纤 维素钠的亲水聚合物；例如乙基纤维素，硬脂酸棕榈酸甘油酯，蜂蜡，glycowax，蓖麻 蜡，巴西棕榈蜡，单硬脂酸甘油酯，硬脂醇，甘油山嵛酸酯，十六醇，天然和合成的甘 油酯，蜡，脂肪酸，疏水性聚丙烯酰胺衍生物，疏水性甲基丙烯酸衍生物的疏水成分； 例如聚乙烯吡咯烷酮和乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯的共聚物的乙烯吡咯烷酮聚合物；烯 烃氧化物的均聚物；植物，动物，矿物或合成树脂的胶；和它们的混合物。控制速度的 赋形剂的用量范围为含有活性成分的压缩层重量的2%至99%。[0154] 本发明的一个实施例使用了具有粘度范围50至25,OOOmPa.sec的羟丙基甲基纤维 素(HPMC)作为控制释放速度的赋形剂。可以使用的HPMC的实例包括但不限于甲基纤 维素K4M，K15M和K100M等和它们的混合物。在这一实施例中，优选一些或所有的 HPMC聚合物具有1000至25,OOOmPa.sec范围的粘度。优选，使用具有100,000cps粘度 的HPMC。羟丙基甲基纤维素的百分比可以占含有治疗活性成分的压缩层重量的5%至 50%。
用于根据本发明的上压缩层和下压缩层的膨胀剂是能膨胀但不形成浓的凝胶体 的材料，因此当与水相环境接触时，它促进了所述层的崩解。同时它不会阻碍该层的崩 解。任何满足这一功能需要的药物可接受的材料都可以考虑作为上压缩层或下压缩层的 适合的膨胀剂。任何将膨胀但不会形成浓的凝胶体的材料都可以用于本发明，然而优选 的膨胀剂选自脑阔吸水剂(wickingagent)，超裂剂和它们的混合物的组。优选地，膨胀 剂是这样一种膨胀剂，即一旦吸收水分能膨胀至至少两倍它的原始体积或者它可以是提 高其它能膨胀的赋形剂的膨胀的材料。膨胀剂可以是至少一种超裂剂或硅化微晶纤维素 的具有可以促进膨胀性能的佐剂的混合物。这种佐剂包括例如气体发生剂和渗透剂的材 料。可以单独使用吸水剂作为膨胀剂。可以将吸水剂定义为具有将水吸入基质能力的任 何材料。吸水剂可以膨胀或可以不膨胀。可以使用的吸水剂的例子包括但不限于胶体二 氧化硅，高岭土，二氧化钛，气相二氧化硅，铝，低分子量的聚乙烯吡咯烷酮，微晶纤 维素，斑脱土，硅酸镁铝(VeegumK)等和它们的混合物。在一个优选实施例中，用于本 发明的口服控释片剂的吸水剂包括纤维素和纤维素衍生物，胶体二氧化硅和它们的混合 物。
在本发明的一个实施例中，上压缩层或下压缩层包括共同加工的微晶纤维素作 为吸水剂。微晶纤维素是用二氧化硅，优选用胶体二氧化硅共同加工的。与标准等级的 微晶纤维素相比，这一共同加工的微晶纤维素(硅化MCC)显示了改进的压缩性。具有 不同含量的二氧化硅的硅化微晶纤维素冠以Prosolv 的商标是商业可获得的。通常，胶 体二氧化硅含量是2% w/w。本发明最优选的实施例使用了具有2% w/w的胶体二氧化 硅的硅化微晶纤维素。这些可商业获得，其冠以Prosolv SMCC 90商标具有90 μ m范围 的中等颗粒大小和冠以Prosolv SMCC 50商标具有50 μ m范围的中等颗粒大小。
根据本发明的一个实施例，可以用于本发明的硅化微晶纤维素的用量可以为上 压缩层重量的0.1至95% w/w,较优选至90%且最优选5%至80%。
本发明的膨胀剂可以是超裂剂。可以使用的超裂剂的例子可以选自包括以下物 质的组中例如交聚维酮的交联乙烯吡咯烷酮聚合物；例如羧烷基纤维素，低取代羟丙 基纤维素，交联羧基烷基纤维素的纤维素和纤维素衍生物和它们的碱盐；例如预凝胶淀 粉，干燥淀粉，羟基乙酸淀粉钠的淀粉和淀粉衍生物；例如泼拉克林钾(Amber lite IRP 88)的树脂等和它们的混合物。可以使用的超裂剂的用量范围占上压缩层重量的0%至 80%,且最优选占上压缩层重量的5%至30%。
可以使用的作为膨胀剂的气体发生剂的例子可以包括但不限于例如糖酸钙的碳 酸盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾的碳酸氢盐，例如硫酸钠，亚硫酸氢钠或亚硫酸钠的硫 酸盐等。这些盐可以单独或与作为气体发生的酸源结合使用。这些酸源可以是可食用的 有机酸，可食用的有机酸的盐，例如丙烯酸盐聚合物的酸性成分或它们的混合物。可以使用的有机酸的例子包括柠檬酸，苹果酸，琥珀酸，酒石酸，富马酸，马来酸，抗坏血 酸，谷氨酸和它们的盐和它们的混合物。使用的气体发生剂的数量范围可以占含有膨胀 剂的压缩层的重量的O %至20 %。
可用作上 压缩层中的膨胀剂的渗透剂的例子包括但不限于氯化钠或氯化钾，磷 酸氢钠或磷酸氢钾，磷酸二氢钠或磷酸二氢钾，例如醋酸钠或醋酸钾，琥珀酸镁，苯甲 酸钠，柠檬酸钠或抗坏血酸钠的有机酸的盐；例如甘露醇，山梨醇，树胶醛糖，核糖， 木糖，葡萄糖，果糖，甘露糖，半乳糖，蔗糖，麦芽糖，乳糖，棉籽糖的糖类；例如甘 氨酸，亮氨酸，丙氨酸，或蛋氨酸的水溶性氨基酸；尿素等；用聚丙烯蔗糖混合物轻度 交联的丙烯酸的聚合物。渗透剂的用量可以占含有膨胀剂的压缩层重量的0%至20%。
在本发明的优选实施例中，上压缩层或下压缩层含有膨胀剂，其选自交联聚乙 烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素和例如硅化微晶纤维素的吸水剂。
含有膨胀剂的压缩层还可以含有其它的赋形剂，例如表面活性剂，润滑剂和通 常用于医药领域的其它赋形剂。上压缩层还可以包括相同或不同的治疗活性成分以引起 快速释放，随后从含有控制释放速度的赋形剂的下压缩层中控制释放。可以注意的是含 有膨胀剂的上压缩层或含有膨胀剂的下压缩层可以具有相同或不同的成分。
本发明的口服控释片剂包括药芯和围绕所述药芯的涂层，涂层含有在0 % ν/ν至 40% ν/ν酒精浓度的水介质中不可溶的聚合物。根据本发明的涂层本质上可以是不渗 透的或半渗透的。当涂层不能渗透活性成分和水时，涂层是不渗透的，而当涂层能渗透 水但不能渗透活性成分时，涂层是半渗透的。根据一个实施例，涂层包括不渗透的聚合 物。一旦含有膨胀剂的压缩层崩解，含有活性成分的压缩层仅从一个表面暴露至环境， 从而提供所限定的表面区域，通过这一表面区域以受控的方法进行活性成分的释放，例 如零级。在一个实施例中，涂层本质上是半渗透的，可以通过覆盖片剂表面的涂层仅仅 渗透水。一旦与水环境接触，含有膨胀剂的压缩层膨胀并在它紧邻的涂层上产生压力并 使得涂层从这一表面上去除。含有膨胀剂的压缩层崩解留下下面的活性成分压缩层，此 层用在它的其它表面上的涂层涂覆。由于涂层是半渗透的，活性成分的释放仅仅被限定 至这一暴露的表面。
用于根据本发明的涂层中的在0 % ν/ν至40 % ν/ν的乙醇的水介质中不可溶的聚 合物的例子包括但不限于，乙基纤维素，醋酸纤维素，聚醋酸乙烯酯，硝化纤维，丁二 烯苯乙烯共聚物，和不溶于水的异丁烯酸盐共聚物。优选地，不溶于水的聚合物选自包 括以下组中的成分，具有大于46.5%，优选48.0至49.5%的乙氧基含量的乙基纤维素，
1 2 0.1比例的聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酰氧乙基三乙基氯化 铵(triethylammonioethyl methacrylate chloride))(商业可获得的商品名为 EudragitRSlOO, Eudragit RS P0, Eudragit RS 30D 和 Eudragit RS 12.5)，禾口 1 2 0.2 比例的聚(丙烯酸乙 酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酰氧乙基三乙基氯化铵(triethylammonioethyl methacrylate chloride))(商业可获得的商品名为 Eudragit RL100, Eudragit RL P0, Eudragit RL 30D 禾口 Eudragit RL 12.5)。
在本发明的一个实施例中，包含在涂层中的不溶于水的聚合物是水分散系的形 式。例如可以使用任何前述的不可溶的聚合物的水分散系。最优选地，使用乙基纤维素 的水分散系。[0166]乙基纤维素的适合的水分散系包括那些来自FMC公司(美国，费城)的商品名 Aquacoat ECD-3O 和来自 Colorcon(PA，西点)的 Surelease 的成分。Aquacoat 是乙基
纤维素的聚合物水分 散系并含有硫酸月桂酯钠和蜡醇，而Surelease 是乙基纤维素的聚 合物水分散系并含有葵二酸二丁酯，油酸，氨水和气相硅胶。可以施加的涂层占药芯重 量的5%至20%，优选8%至15%。
根据本发明，涂层可以含有一种或多种增塑剂。增塑剂可以是那些通常用于医 药领域的增塑剂。这些可以本质上是亲水的或疏水的。可以用于涂层的亲水增塑剂的例 子包括但不限于，柠檬酸三乙酯，乙酰柠檬酸三乙酯，甘油醋酸酯，柠檬酸三丁酯，聚 乙二醇6000，聚山梨醇酯80，甘油等和它们的混合物。可以用于涂层的疏水增塑剂的例 子包括但不限于，葵二酸二丁酯，葵二酸二乙酯，酞酸二乙酯，植物和矿物油，三丁酸 甘油酯等和它们的混合物。较优选的，增塑剂是亲水和疏水增塑剂的混合物。在特定实 施例中，其中涂层包括乙基纤维素作为在O % ν/ν至40 % ν/ν的酒精中不可溶的聚合物， 疏水增塑剂是葵二酸二丁酯和亲水增塑剂是柠檬酸三乙酯，并且它们的优选比例是5 1 更具体地，葵二酸二丁酯占乙基纤维素的重量百分比5%，柠檬酸三乙酯占乙基纤维素的 重量百分比25%。
本发明的控释片剂的涂层一旦与水环境接触就通过多种方式和特点从所述片剂 的表面去除。例如，涂层可以通过机械或电的方式，或通过辐射，或通过设计易损涂层 或薄的涂层，或脆的和薄的涂层或多孔涂层在紧邻含有膨胀剂的压缩层的片剂的表面的 产生弱点。缺陷还可以通过与水环境接触时涂层的成分的浸出在所述表面直接形成。 缺陷还可以外观损坏的形式存在，例如切割或撕开或切口或蚀刻，其由涂层的外表面开 始，仅仅部分穿透涂层或完全穿透涂层的内表面以形成通道。然而，应该注意的是，以 撕开或切割或蚀刻或通道形式出现的缺陷不会将含有活性成分和控制速度的释放试剂的 压缩层暴露至可看到的程度。特别地，涂层区域在产生缺陷的过程中不被去除。术语
“包围所述药芯的涂层”包括完全包围药芯的涂层并可以具有撕开或切口或蚀刻或通道 而不会将治疗活性成分的压缩层的大部分区域暴露至环境中。例如，此术语不包括例如 美国专利第5,560,169号中描述的那种涂层。一旦进入水环境，含有膨胀剂的上压缩层膨 胀使得涂层从位于紧邻上压缩层的片剂的上表面去除。上压缩层崩解使得治疗活性成分 从含有治疗活性成分和至少一种控制速度释放的赋形剂的压缩层所限定的表面积释放出 来，并且其中可溶于酒精的赋形剂的总量不超过所述层重量的35%。所述压缩层的这一 限定的表面区域在所设计的释放时间内基本保持不变，使得治疗活性成分以受控的方式 释放。
具有预制通道例如激光钻孔通道的涂层的特定实施例在图1中显示。在这些实 施例中，在活性成分的释放中基本没有延迟。在此使用的术语“基本没有延迟”意思是 活性成分的释放由本发明的口服控释片剂从片剂接触水环境的O至60分钟内开始，优选O 至20分钟，且最优选O至5分钟。这些实施例在我们的共同待定PCT的W02005039481 申请中描述过，其通过参考在此引入。
在原位通过肠液中的肠溶聚合物的浸出产生的缺陷的特定实施例在图2和图3中 显示。在这些实施例中，在胃液中没有治疗活性成分的释放，但一旦与肠液接触，肠溶 聚合物开始溶解并被浸出并且开始活性成分的释放而在与肠液接触之后基本没有延迟。这些实施例在我们的共同待定PCT W02006123364申请中描述过，其通过参考在此引 入。
在原位通过胃肠液中的涂层的可浸出的成分的浸出产生的缺陷的特定实施例在 图4和图5中显示。在这些实施例中，基本没有活性成分释放的延迟。这些实施例在我 们的共同待定印度第2374/MUM/2007申请中描述过，其通过参考在此引入。在本发明 的一个实施例中，涂层包含可浸出的成分。可浸出的成分可以选自本领域的技术人员已 知的可溶于水的物质和通过常规优化确定的适合的用量。因此，在本发明的一个实施例 中，涂层包括在具有0%V/V至40% V/V酒精的水介质中不可溶的一种或多种聚合物，可 浸出的成分和其它的例如增塑剂，着色剂和其混合物等的常规的涂层添加剂。可以使用 的可浸出的成分的例子包括水溶性的无机成分和水溶性的有机成分。更具体地，无机的 可浸出成分包括例如，氯化钠，溴化钠，碳酸钠，氯化钾，硫酸钾，磷酸钾，硝酸钾， 磷酸钙，硝酸钙，氯化钙等。更具体地，可浸出的有机成分包括，例如水溶性的纤维素 聚合物的水溶性聚合物，例如多元醇，烷基乙二醇，聚乙二醇等的多元醇。可以使用的 有机成分作为可浸出的成分还可以包括葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露醇，拉克替醇， 乳糖，苯甲酸钠，醋酸钠，柠檬酸钠，低粘度的羟丙基甲基纤维素，丙二醇等。在本 发明的一个实施例中，药芯上的涂层包括乙基纤维素和甘露醇与聚乙烯吡咯烷酮的混合 物。
根据本发明的一个实施例，包围本发明的控释片剂的药芯的涂层优选是不渗透 治疗活性成分的，并且在其中具有预制的通道。在具有通道的涂层的优选实施例中，涂 层由不溶于水的聚合物组成，它们选自乙基纤维素，疏水异丁烯酸衍生物等和它们的混 合物。机械或激光钻孔的通道在紧邻含有膨胀剂的压缩层的片剂的表面制作。这些实施 例在图1中被图示，其中药芯是双层的。
下面的例子不是限制本发明的范围而是用于说明。
实施例1
使用下面表1中列出的成分制备口服控释片剂。
表1
权利要求
1.一种降低酒精引起的使治疗活性成分剂量突释的风险的方法，所述方法包括将口 服控释片剂给药于已经摄入了酒精的人体；所述片剂包括 药芯，所述药芯包括〇上压缩层，所述上压缩层含有膨胀剂，和〇下压缩层，所述下压缩层含有至少一种治疗活性成分，和药物可接受的赋形剂， 其中至少一种赋形剂是控制释放速度的赋形剂且其中在酒精中可溶的赋形剂的重量百分 比不超过所述下压缩层重量的35%，和 围绕所述药芯的涂层，所述涂层含有在具有0% V/V至40% V/V酒精的水介质中 不可溶的聚合物，从而一旦与水性胃肠液接触，所述上压缩层膨胀以使所述涂层从所述上压缩层的上 表面离开并且随后所述上压缩层崩解以使所述活性成分从所述下压缩层的上表面所限定 的表面区域释放出来，所述下压缩层的底面和侧面由所述涂层覆盖。
2.一种降低酒精引起的使治疗活性成分剂量突释的风险的方法，所述方法包括将口 服控释片剂给药于已经摄入了酒精的人体；所述片剂包括 药芯，所述药芯包括〇上压缩层，所述上压缩层含有膨胀剂，和〇中压缩层，所述中压缩层含有至少一种治疗活性成分，和药物可接受的赋形剂， 其中至少一种赋形剂是控制释放速度的赋形剂且其中在酒精中可溶的赋形剂的总量不超 过所述中压缩层重量的35%，和〇下压缩层，所述下压缩层含有膨胀剂， 包围所述药芯的涂层，所述涂层含有在具有0% V/V至40% V/V酒精的水介质中 不可溶的聚合物，从而一旦与水性胃肠液接触，所述上压缩层和所述下压缩层膨胀以使所述涂层从所 述上压缩层的上表面和下压缩层的下表面离开并且随后所述上压缩层和所述下压缩层崩 解以使所述活性成分从所述中压缩层的上表面和下表面所限定的表面区域释放出来，所 述中压缩层的侧面由所述涂层覆盖。
3.根据权利要求
1或2所述的方法，其中所述的膨胀剂选自包括超裂剂，吸水剂，渗 透剂，气体发生剂和它们的混合物的组。
4.根据权利要求
1所述的方法，其中所述的吸水剂的用量范围为所述上压缩层重量的 5%至 80%。
5.根据权利要求
2所述的方法，其中所述的吸水剂的用量范围为所述上压缩层和下压 缩层重量的5%至80%。
6.根据权利要求
1所述的方法，其中所述的超裂剂的用量范围为所述上压缩层重量的 5%至 30%。
7.根据权利要求
2所述的方法，其中所述的超裂剂的用量范围为所述上压缩层和下压 缩层重量的5%至30%。
8.根据权利要求
1或2所述的方法，其中所述的涂层对所述治疗活性成分是不渗透或 半渗透的。
9.根据权利要求
1或2所述的方法，其中所述的涂层含有一种或多种可浸出的成分。
10.根据权利要求
1或2所述的方法，其中所述的涂层具有一个或多个预制通道，所 述通道与含有膨胀剂的压缩层直接相邻。
11.根据权利要求
1或2所述的方法，其中所述的在酒精中可溶的赋形剂的总量不超 过所述下压缩层重量的25%。
12.根据权利要求
1所述的方法，其中所述的在酒精中可溶的赋形剂的总量不超过所 述中压缩层重量的25%。
13.根据权利要求
1或2所述的方法，其中当在40%V/V乙醇中进行体外试验时，所 述口服控释片剂在4小时中释放的活性成分不超过80%。
14.根据权利要求
1或2所述的方法，其中当在40%V/V乙醇中进行体外试验时，所 述口服控释片剂在2小时中释放的活性成分不超过40%。
15.根据权利要求
1或2所述的方法，其中所述的在具有0%V/V至40% V/V酒精 的水介质中不可溶的聚合物是乙基纤维素。
16.根据权利要求
1或2所述的方法，其中所述的乙基纤维素具有不超过46.5%的乙 氧基含量。
17.根据权利要求
1或2所述的方法，其中所述的乙基纤维素具有48%至49.5%范围的乙氧基含量。
专利摘要
本发明涉及一种口服控释片剂，所述片剂能降低酒精引起的剂量突释的风险，所述片剂包括药芯，所述药芯包括第一压缩层，所述第一压缩层含有膨胀剂，第二压缩层，所述第二压缩层含有至少一种治疗活性成分，和药物可接受的赋形剂，其中至少一种赋形剂是控制释放速度的赋形剂且其中在酒精中可溶的赋形剂的重量百分比不超过所述第二压缩层重量的35％，任选第三压缩层，所述第三压缩层含有膨胀剂；和围绕所述药芯的涂层，所述涂层含有在具有0％V/V至40％V/V酒精的水介质中不溶的聚合物，一旦与水性胃肠液接触，所述第一压缩层膨胀以使所述涂层离开所述第一压缩层的上表面并且随后所述第一压缩层崩解使得所述活性成分从所述第二压缩层的上表面所限定的表面区域释放出来，所述第二压缩层的底面和侧面由所述涂层覆盖。
文档编号A61K31/138GKCN102026628SQ200980110302
公开日2011年4月20日 申请日期2009年2月16日
发明者亚绍瑞亚·瑞普赛·扎拉, 尼廷·巴拉昌哲·达玛惴卡瑞 申请人:太阳医药高级研发有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan