专利名称:新型铂络合物的制备的制作方法
已经知道，某些铂的络合物有抑癌的作用〔药物学杂誌，65卷，第3期，315～328页(1976)(Journal of Pharmaceu-tical Sciences，Vol、65，No.3，315～328(1976))和无机生物化学杂誌，11期，139～149页(1979)(Journal of Inorganic Biochemistry，11，139～149(1979))〕。
在这些化合物中，顺-二氯二胺-铂(俗名顺-铂)具有极好的抑癌作用，现已广泛用作临床药物。但这种化合物的缺点是毒性大，尤其是对肾脏的毒性大，而且在水中的溶解度很低。
根据这种情况，本发明者进行了广泛的研究，从而找到了一种用通式(Ⅰ)表示的铂-二胺络合物
其中R1和R2各自代表含1～3个碳原子的低级烷基，或合在一起代表一个含3～6个碳原子的亚烷基;两个X各自代表一卤素原子，
Cl，或者合在一起代表
基团，其中R3是一个低级烷基或表示为-OM的基团(此处M代表可以变成一价阳离子的原子);y是-OH或卤素原子;n为0或1，如果R1和R2合在一起代表一个含5个碳原子的亚烷基则n为1。此络合物具有极好的抗肿瘤作用，同时，比顺-铂对肾脏毒性小，而且大水中的溶解度也较高。本发明达到了寻求合成这种药物的目的。
本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤功效而又对肾脏毒性小的新型铂-二胺络合物，并给出其制造方法。
在上述通式(Ⅰ)所表示的化合物中，R1和R2所代表的含有1～3个碳原子的低级烷基包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。R1和R2合在一起所构成的含有3～6个碳原子的亚烷基包括亚丙基，亚丁基，亚戊基和亚己基。R3所代表的低级烷基包括甲基、乙基等基团。R3中的M包括氢，诸如钠、钾这类一价金属，以及氨等。卤素包括氯、溴、碘和氟。
在上述通式(Ⅰ)所表示的各种化合物中，一些典型化合物列于下表1、顺-二氯-1，2-二氨基-2-甲基丙烷合铂2、顺-二氯-反-二羟基-1，2-二氨基-2-甲基丙烷合铂3、顺-四氯-1，2-二氨基-2-甲基丙烷合铂4、顺-二氯-1，2-二氨基-2-甲基丁烷合铂5、顺-二氯-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合铂6、顺-草酸-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合铂7、顺-二氯-反-二羟基-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合铂8、顺-四氯-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合铂9、顺-2-乙基丙二酸-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合铂10、顺-2-羟基丙二酸-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合铂11、顺-二氯-反-二羟基-1-氨基-1-氨甲基环己烷合铂12、顺-四氯-1-氨基-1-氨甲基环己烷合铂13、顺-草酸-1-氨基-1-氨甲基环己烷合铂14、顺-2-羟基丙二酸钠-1-氨基-1-氨甲基环己烷合铂15、顺-双(氯乙酸)-1-氨基-1-氨甲基环己烷合铂16、顺-双(丙酮酸)-1-氨基-1-氨甲基环己烷合铂17、顺-2-乙基丙二酸-1-氨基-1-氨甲基环己烷合铂18、顺-二氯-1-氨基-1-氨甲基环戊烷合铂19、顺-二氯-反-二羟基-1-氨基-1-氨甲基环戊烷合铂20、顺-四氯-1-氨基-1-氨甲基环戊烷合铂21、顺-草酸-1-氨基-1-氨甲基环戊烷合铂22、顺-2-乙基丙二酸-1-氨基-1-氨甲基环戊烷合铂23、顺-2-羟基丙二酸-1-氨基-1-氨甲基环戊烷合铂这些化合物的物理化学性质列于表1
由前面表中可以清楚地看到，本发明的化合物在水中的溶解度较大，因此适宜作注射剂一类的药物。
本发明的化合物可用下列(a)至(c)的三种方法中任何一种制备。
方法(a)
其中R′1和R′2各自代表含1～3个碳原子的低级烷基，或合在一起代表一个含3～6个碳原子的亚烷基;M′是碱金属;Hal是卤素原子，但当R′1和R′2合在一起代表一个含5个碳原子的亚烷基时，Hal是一个除氯以外的卤原子。
方法(b)
(2)
式中R1，R3，M′和X的定义如前所述，Hal是卤素原子，Z是一个可变成一价或二价阳离子的原子或分子，m为1或2，如果X是一个卤素原子，则Z是原子或分子，而不是氢原子，如果R1和R2合起来构成一个含5个碳原子的亚烷基时，则X是一个基团，而不是氯。
方法(C)
式中R1和R2的定义如前所述，Hal和Hal是卤素原子，它们可以相同，也可以不同。
方法(a)适用于制备通式为(Ⅰa)的化合物，即通式为(Ⅰ)的化合物中，X是卤素原子，n为0，这就是说，使通式(A)的卤铂(Ⅱ)酸盐与通式(B)的二胺反应，从而得到通式(Ⅰa)的卤化二胺铂。也就是说，在通式(Ⅰ)的化合物中，R1和R2各自代表含1～3个碳原子的低级烷基，或合在一起代表一个含3～6个碳原子的亚烷基;X是卤素原子，但当R1和R2合在一起代表一个含5个碳原子的亚烷基时，X是一个除氯以外的卤原子，n为0。
卤铂(Ⅱ)酸盐包括的化合物，如氯铂(Ⅱ)酸，溴铂(Ⅱ)酸，碘铂(Ⅱ)酸及氟铂(Ⅱ)酸的碱金属盐类，其中以卤铂(Ⅱ)酸钾，如四氯铂(Ⅱ)酸钾，四碘铂(Ⅱ)酸钾等较好。
通式(B)表示的二胺包括，例如，R1和R2为含有1～3个碳原子的烷基的那些化合物，如1，2-二氨基-2-甲基丙烷，1，2-二氨基-2-甲基丁烷，1，2-二氨基-2-乙基丁烷，1，2-二氨基-2-甲基戊烷，1，2-二氨基-2，3-二甲基丁烷，1，2-二氨基-2-异丙基-3-甲基丁烷一类的化合物以及1-氨基-1-氨基甲基环戊烷等。
对1当量的卤铂(Ⅱ)酸或其盐，二胺的用量需0.5至10当量，以1至1.2当量较好。反应温度为0°～100℃，以20℃～60℃较好，反应时间需要5分钟至2小时。
方法(b)可用于制备通式(Ⅰ)中n为0的化合物。也就是说，通式(Ⅰb)的二胺铂，即通式(Ⅰ)中n为0的化合物可以这样制得将化合物(A)和化合物(B′)以上面所提到的方式(a)进行反应，得到化合物(C)，再将生成的化合物(C)用硝酸银水溶液处理，得到一种通式为(D)的含水络合物的水溶液。如果愿意，该含水络合物的水溶液还可以用强碱型离子交换树酯处理，得到通式为(E)的含水络合物的水溶液。然后这两种含水络合物与一种通式为的化合物反应，Z、m和X的定义如前所述。如果含水络合物的水溶液是用强碱型离子交换树酯(如Dowex1-8X)处理过的，则所得溶液就与通式为(H)m-X表示的酸起反应，式中m和X的定义如前所述。
通式为(A)的卤铂(Ⅱ)酸盐，可供举例的化合物就和在方法(a)中已提到的一样。较好的有四氯铂(Ⅱ)酸钾，四碘铂(Ⅱ)酸钾等。
通式为(B′)的胺，除方法(a)中已举例过的化合物外，还有1-氨基-1-氨甲基环丁烷，1-氨基-1-氨甲基环己烷，1-氨基-1-氨甲基环庚烷，以及诸如此类的化合物。
通式(A)和(B′)的化合物的用量，以及反应条件，都和方法(a)一样。
其次，化合物(C)与硝酸银的反应在0℃至100℃时即可充分进行，在20℃至70℃时反应10分钟至24小时较好。对于1当量的通式(C)的化合物，硝酸银的用量为一当量或一当量以下，0.7至1当量较好，0.95至0.99当量更好。
上述通式(Z)m-X表示的化合物包括，如丙酮酸，氯乙酸，甲基丙二酸，乙基丙二酸，丙基丙二酸，丁基丙二酸，羟基丙二酸，草酸，它们的钠盐、钾盐和铵盐，以及氯化钠，氯化钾等等。对于1当量的化合物(A)，这些化合物的用量为，1当量或1当量以上，1～10当量较好，1至1.2当量更好。反应温度为0℃至100℃，20℃至60℃较好。反应时间需要10分钟至2小时。
方法(C)适用于制备下面通式所表示的化合物
这也就是通式(Ⅰ)所表示的化合物中，X为卤素原子而n为1的化合物。那就是说，相应于通式(Ⅰ)中y为OH、通式为(ⅠC)的反式二羟基衍生物，可以用方法(a)或(b)制备的通式为(C)的一种卤代二胺铂与过氧化物反应而制得。
另外，使通式为(ⅠC)的化合物与卤化氢反应，或是使通式为(C)的化合物与卤素反应可以制得相应于通式(Ⅰ)中y是卤素原子的通式为(Ⅰd)的反-二卤代衍生物。
过氧化物可以是过氧化氢等。对于1当量化合物(C)，过氧化物的用量，为2～50当量，以5～10当量较好。反应温度为0℃～100℃，以20℃至90℃较好。反应时间需要30分钟至2小时。
卤化氢，可以用氯化氢，溴化氢，氟化氢和碘化氢，其中以氯化氢较好。对于1当量化合物(ⅠC)，卤化氢的用量为1当量或1当量以上，以1～10当量较好，1～5当量更好。反应温度为0℃至100℃，以20℃～90℃较好。反应时间需要10分钟至2小时。
卤素可以用氟，氯和溴，其中氯较好。对于1当量化合物(C)，卤素的用量为1～100当量，以10～50当量较好。反应温度以50℃至80℃较为合适，反应时间为1～2小时。
在上述(a)至(c)诸方法中，通常用水作为溶剂。必要时，反应过程需避光进行。如果有必要，所得粗结晶或粗粉末可在盐酸、水、水-乙醇混合溶液或类似的液体中重结晶或重沉淀，以进行纯化。
下面参照实验例证来说明本发明的一些典型化合物的抗肿瘤作用及其急性毒性作用。
(1)实验例证L-1210白血病小鼠初始培养白细胞增殖的抑制试验。
从DBA/2小鼠的腹腔中收集L-1210白血病小鼠的白细胞，将它置于5%CO237℃的细菌培养箱中，采用含10%牛胎血清和5微克分子2-巯基乙醇的RPML1640培养基，
育48小时。增殖细胞被抑制的百分数(%)，由给药组和对照组的细胞计数算出。并以药物浓度和抑制百分数在对数机率座标纸上作图，可以得到IC50值(增殖细胞被抑制50%时的药物浓度)。结果列于表2。
表2
(2)对L-1210白血病小鼠的抗癌试验给出生六週的CDF1雌鼠移植1×105L-1210细胞，24小时后腹腔注射药物，每天一次，连续五天。对照组只给生理盐水。根据给药组和对照组的平均存活时间(分别缩写为T和C)，就可确定T/C百分比(T/C×100)。
(3)急性毒性实验将本发明的每个化合物对接种L-1210癌的小鼠腹腔注射药物五次，测定它的半数致死量(LD50)。
上述实验(2)和(3)的结果示于表3。
由表3可以清楚地看出，本发明的各种化合物对小鼠白血病(L-1210)细胞的生长具有较强的抑制作用，对移植L-1210细胞的小鼠有显著的延长生命的作用。
(4)对肾脏毒性试验将每种药物给出生六週的CDF1小鼠腹腔注射一次。给药96小时后，采血并测定血液尿素氮浓度(BUN)。
测定结果示于表4
＊给药当天体重与给药后96小时体重比。
从表4中清楚地看出，本发明的各化合物产生的BUN血液尿氮素值大大降低，只有市售顺-铂所产生的BUN值的五分之一或更低一些，大体上等于或略低于生理盐水产生的BUN值。可以看出，上述化合物对肾脏的毒性是很低的。
据此来看，本发明的化合物是对肾脏毒性很小的抗肿瘤药剂。作为抗肿瘤药物使用时，本发明的化合物常以注射的形式从静脉给药，其剂量每次约为1～80毫克/米2(人体的表面积)。
下面参照实例来说明本发明化合物的制备方法。
例1顺-二氯-1，2-二氨基-2-甲基丙烷合铂(1号化合物)207.6毫克四氯铂(Ⅱ)酸钾溶于3.5毫升水中，将45毫克1，2-二氨基-2-甲基丙烷于1.5毫升水中的溶液在搅拌下滴加入前述溶液中。得到的混合物在室温下反应1.5小时，然后冷却放置4天，过滤以收集沉淀出来的结晶体。水洗后，干燥，得到126毫克1号化合物的粗晶体。将此粗晶体在4.5毫升热水中重结晶，即可得到50.9毫克的纯净的1号化合物。
例2顺-二氯-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合铂(5号化合物)
将2.08克四氯铂(Ⅱ)酸钾溶于20毫升水，然后将3.42克碘化钾在5毫升水中的溶液滴加到上述溶液中，使得到的混合物在40℃下搅拌10分钟进行反应，可得到四碘铂(Ⅱ)酸钾的黑色溶液。将638毫克1，2-二氨基-2-乙基丁烷在15毫升水中的溶液滴入上述黑色溶液内，将得到的混合物在室温下搅拌2小时。过滤以收集沉淀，用水洗涤，然后干燥，得到2.77克淡黄-棕色的顺-二碘-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合铂粉末。将生成的二碘化合物2.77克加到22.5毫升水中，形成悬浮液。再加入1.64克硝酸银，搅拌混合物，使之在65℃下反应10分钟，接着在室温下反应1小时。然后过滤，用水洗涤滤纸上的碘化银。
将滤液和洗涤液合在一起，在搅拌下加入0.795克氯化钾，然后将得到的混合物在40℃静置10分钟，再在冷处静置2小时，过滤以收集沉淀的晶体，用水洗涤然后干燥，得到1.36克5号化合物的粗晶体。
将粗晶体在110毫升0.1N的盐酸中进行重结晶，得到1.10克纯净的5号化合物。
例3顺-二氯-1-氨基-1-氨甲基环戊烷合铂(18号化合物)用和例2中相同的方法进行反应，所不同的是用793毫克的1-氨基-1-氨甲基环戊烷来代替1，2-二氨基-2-乙基丁烷，得到1.38克18号化合物的粗晶体。将粗晶体在110毫升0.1N的盐酸中重结晶，即可得到930毫克纯净的18号化合物。
例4顺-二氯-反-二羟基-1，2-二氨基-2-甲基丙烷合铂(2号化合物)将1克1号化合物悬浮在5毫升水中，在搅拌下滴加3.6毫升30%的过氧化氢的水溶液，使得到的溶液在室温下反应2小时。然后用冰将反应溶液冷却1小时，过滤以收集沉淀的固体，用水洗涤，然后干燥，得到605.4毫克2号化合物的粗晶体。将粗晶体溶于24毫升热水，再加入75毫升丙酮，然后用冰冷却得到的混合物，2小时后，过滤以收集沉淀，然后干燥，得到542.7毫克纯净的2号化合物。
例5顺-二氯-反-二羟基-1-氨基-1-氨甲基环己烷合铂(11号化合物)(1)按例2的方法进行反应，所不同的是，用1.41克1-氨基-1-氨甲基环己烷代替1，2-二氨基-2-乙基丁烷，得到1.59克顺-二氯-1-氨基-1-氨甲基环己烷合铂的粗晶体，将粗晶体溶于10毫升二甲基甲酰胺中，然后过滤溶液，再向滤液中加40毫升甲醇，用冰冷却得到混合物，过滤以收集沉淀，用甲醇洗涤，然后干燥，得到1.34克纯净的产品。
(2)按例4的方法进行反应，所不同的是用1克在(1)中得到的铂络合物代替例4中的1号化合物，得到640毫克纯净的11号化合物。
例6顺-二氯-反-二羟基-1-氨基-1-氨甲基环戊烷合铂(19号化合物)按例4的方法进行反应，所不同的是用1克18号化合物代替1号化合物，得到537毫克19号化合物。
例7顺-四氯-1，2-二氨基-2-甲基丙烷合铂(3号化合物)在14.3毫升0.2N的盐酸中加入489克2号化合物于80℃下搅拌30分钟。将此反应溶液浓缩至体积为2.5毫升，然后用冰将浓缩物冷却1小时，过滤以收集沉淀，用水洗涤然后干燥，得到437.1毫克3号化合物的粗晶体。在5毫升0.1N的盐酸中将粗晶体重结晶，得到169.3毫克纯净的3号化合物。
例8顺-四氯-1-氨基-1-氨甲基环己烷合铂(12号化合物)将100毫克11号化合物悬浮在0.5毫升水中，滴入0.2毫升36%的盐酸，在70°～75℃下将反应溶液搅拌15分钟，然后用冰冷却，过滤以收集沉淀，用水洗涤，然后干燥，得到79毫克纯净的12号化合物。
例9顺-草酸-1-氨基-1-氨甲基环己烷合铂(13号化合物)将39.4毫克用例5-(1)的方法制备的铂络合物、333毫克硝酸银和10毫升水的混合物在室温下搅拌4小时，然后将反应混合物过滤，用水洗涤滤渣。将滤液和洗涤液合在一起，将1.51毫克溶于2毫升水中的二水合草酸溶液加入其内，再用30%的氢氧化钠水溶液将所得溶液中和至PH值等于6左右。将最后得到的混合液在室温下搅拌3小时，然后在60°～65℃下再搅拌1小时。用冰冷却此混合液，过滤以收集沉淀，用水洗涤而后干燥，得到295毫克13号化合物的浅灰色晶体。将该晶体加热溶于150毫升甲醇中，溶液用活性碳处理，然后蒸馏出大部分甲醇，冷却剩余物，过滤以分离滤渣，用甲醇洗涤，然后干燥得到239毫克13号化合物的白色结晶。
例10顺-草酸-1-氨基-1-氨甲基环戊烷合铂(21号化合物)用例9的方法进行反应。所不同的是用18号化合物代替由例5-(1)中制得的铂络合物，得到213毫克21号化合物的浅灰色结晶。将此结晶体加热溶于64毫升甲醇中，然后用例9的方法处理，得到182毫克21号化合物的白色结晶。
例11顺-草酸-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合铂(6号化合物)用例9的方法进行反应。所不同的是用382毫克5号化合物代替由例5-(1)制备的铂络合物，得到270毫克6号化合物的灰色结晶。将此结晶加热溶于81毫升甲醇中，然后用例9的方法处理，得到180毫克白色结晶。
例12顺-二氯-1，2-二氨-2-甲基丁烷合铂(4号化合物)按例2的方法进行反应。所不同的是用1，2-二氨基-2-甲基丁烷代替1，2-二氨基-2-乙基丁烷，得到1.44克4号化合物的粗晶体。将此粗晶体在60毫升0.1N盐酸中重结晶，得到780毫克纯晶体。
例13顺-二氯-反-二羟基-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合铂(7号化合物)按例4的方法进行反应，所不同的是用5号化合物代替1号化合物，得到的是512毫克7号化合物的晶体。
例14顺-四氯-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合铂(8号化合物)在4毫升水中悬浮832毫克用例13方法制得的7号化合物，加入1.7毫升35%的盐酸，然后在80℃下搅拌30分钟。用冰冷却后，将混合物过滤，水洗，干燥，得到818毫克8号化合物晶体。
例15顺-四氯-1-氨基-1-氨甲基环戊烷合铂(20号化合物)按与例14的方法进行反应，所不同的是用19号化合物代替7号化合物。将反应溶液静置3天，沉淀出黄色晶体。过滤，水洗，干燥，得到582毫克20号化合物的晶体。
例16顺-2-羟基丙二酸钠-1-氨基-1-氨甲基环己烷合铂(14号化合物)3毫升水中悬浮349毫克由例5-(1)所制得的铂络合物，加入333毫克硝酸银，在室温下搅拌4小时，然后过滤反应混合物，用水洗涤滤渣。将滤液和清洗液合在一起，将144毫克2-羟基丙二酸在1毫升水中的溶液加入其中，用30%氢氧化钠水溶液中和至PH为6，然后在室温下搅拌1小时，再在50°～60℃下搅拌30分钟，而后用冰冷却，过滤以收集沉淀，水洗，干燥，得到356毫克顺-2-羟基丙二酸-1-氨基-1-氨甲基环己烷合铂。
将所得化合物悬浮在15毫升水中，加入0.67毫升1N氢氧化钠溶液以溶解该化合物。过滤后浓缩滤液并烘干，加入10毫升丙酮。搅拌所得的混合物，再过滤，用丙酮洗涤生成的沉淀，得到288毫克14号化合物。
例17顺-双(氯乙酸)-1-氨基-1-氨甲基环己烷合铂(15号化合物)将由例5-(1)中制得的铂络合物394毫克、硝酸银333毫克和6毫升水组成的混合物在室温下搅拌4小时，然后过滤，用水洗涤滤纸上的沉淀物。将滤液和洗涤液合在一起，接着加入286毫克氯乙酸在1毫升水中的溶液，用30%的氢氧化钠溶液中和至PH7，再将混合物在室温下搅拌3小时，在60°～65℃下搅拌1小时，然后用冰冷却，过滤收集生成的沉淀，水洗，干燥得到357克15号化合物的晶体。将此晶体再溶于36毫升甲醇中并加热，用活性碳处理，浓缩，用冰冷却后过滤，再用甲醇洗涤得到的沉淀，得到221毫克白色晶体。
例18顺-双丙酮酸-1-氨基-1-氨甲基环己烷合铂(16号化合物)将由例5-(1)中制得的铂络合物394毫克，硝酸银333毫克和6毫升水混合起来，在室温下搅拌4小时，而后过滤，水洗。将滤液和洗涤液合在一起，通过装填有Dowexl-8X
阴离子交换树酯〔OH型，道化学公司(Dow chemical Corp)制造〕的交换柱。在所得水溶液中加入176毫克丙酮酸，让得到的混合物静置一夜。将溶液浓缩结晶，把沉淀物溶解在10毫升乙醇中，然后用冰冷却溶液，用过滤来收集生成的沉淀，用乙醇洗涤，然后干燥，得到70毫克16号化合物的浅黄色晶体。
例19顺-2-乙基丙二酸-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合铂(9号化合物)将1.70克由例2制备的顺-二碘-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合铂悬浮在8.5毫升水中，再加入1.00克硝酸银然后将温度缓慢地升高到50℃，在50°～55℃下将此混合物搅拌30分钟。等混合物冷却到室温后，过滤出碘化银沉淀。将436毫克2-乙基丙二酸在1.5毫升水中的溶液加入到所得的滤液中，并中和至PH为6，在50°～55℃下搅拌，而后溶液用活性碳处理，将溶液浓缩至体积为5毫升左右，然后用冰冷却，再过滤以收集沉淀下来的晶体，水洗，干燥，得到828毫克9号化合物的白色晶体。
例20顺-2-羟基丙二酸-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合铂(10号化合物)用例19的方法进行反应，所不同的是，用380毫克羟基丙二酸代替2-乙基丙二酸，生成白色沉淀。用冰冷却后，过滤以收集沉淀，水洗，干燥，得到317毫克10号化合物的晶体。将滤液浓缩至体积为2毫升左右，又可得到108毫克10号化合物的晶体。将前后两次得到的晶体溶于12毫升水中，过滤。将36毫升甲醇加入到滤液中，用冰冷却所得的混合物，然后过滤以收集沉淀出来的结晶，用甲醇洗涤，而后干燥，得到283毫克纯净的10号化合物。
例21顺-2-乙基丙二酸-1-氨基-1-氨甲基环戊烷合铂(22号化合物)用例19方法进行反应，所不同的是用1.69克顺-二碘-1-氨基-1-氨甲基环戊烷合铂代替顺-二碘-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合铂。用活性碳处理反应混合物，然后将其浓缩至体积为10毫升左右，加入60毫升丙酮，待所得混合物冷却后，再过滤以收集沉淀出来的结晶体，用丙酮洗涤，得到591毫克22号化合物的白色晶体。
例22顺-2-羟基丙二酸-1-氨基-1-氨甲基环戊烷合铂(23号化合物)用例20的方法进行反应，所不同的是用1.69克顺-二碘-1-氨基-1-氨甲基环戊烷合铂代替顺-二碘-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合铂。用冰冷却后，过滤以收集生成的沉淀，水洗，干燥，得到743毫克浅棕色晶体。将晶体在加热条件下溶于75毫升水中，用活性碳处理所得的溶液，再将其浓缩至体积为15毫升左右，然后冷却，过滤以收集沉淀出的晶体，水洗，干燥，得到592毫克23号化合物的白色晶体。
例23顺-2-乙基丙二酸-1-氨基-1-氨甲基环己烷合铂(17号化合物)。
用例19的方法进行反应，所不同的是用1.73克顺-二碘-1-氨基-1-氨甲基环己烷合铂代替顺-二碘-1，2-二氨基-2-乙基丁烷合铂，生成白色沉淀。冷却后，过滤以收集晶体，用水洗涤，而后干燥，得到645毫克17号化合物的晶体。将所得到的晶体在加热条件下溶于52毫升水中，所得的溶液用活性碳处理，浓缩溶液至体积为15毫升，冷却，过滤，水洗，干燥，得到353毫克17号化合物的白色晶体。
例24顺-四氯-1-氨基-1-氨甲基环己烷合铂(12号化合物)将400毫克顺-二氯-1-氨基-1-氨甲基环己烷合铂(Ⅱ)悬浮在5毫升水中，在70℃下通入氯气1小时左右。然后使反应混合物冷却，过滤以收集沉淀的晶体，水洗，干燥，得到250毫克12号化合物的黄色晶体。
权利要求
1.生产下面通式所示的铂一二胺络合物的方法
式中R1′和R2′各自代表含有1～3个碳原子的低级烷基或合在一起代表含有3～6个碳原子的亚烷基，Hal为卤素原子，并且当R1′和R2′合在一起代表含有5个碳原子的亚烷基时，Hal为不包括氯的卤素原子，其特征在于该方法包括使通式(式中M1为碱金属，Hal的定义如上所述)所示的卤铂(Ⅱ)酸盐与通式(式中R1′和R2′的定义如上所述)
所示的二胺起反应。
2.生产下面通式所示的铂-二胺络合物的方法
式中R1和R2各自代表含有1～3个碳原子的低级烷基或合在一起代表含有3～6个碳原子的亚烷基，两个X各自代表卤素原子，
Cl或者合在一起代表由
所表示的基团，其中R3为低级烷基或由一OM所表示的基团(其中M为能变成一价阳离子的原子或分子)，而且当R1与R2合在一起代表含有5个碳原子的亚烷基时，X为非卤素基团，其特征在于该方法包括使通式(式中M1为碱金属，Hal为卤素原子)所示的卤铂(Ⅱ)酸盐与通式
(式中R1和R2的定义如上所述)所示的二胺起反应，以制得通式
(式中R1、R2以及Hal的定义如上所述)所示的二卤二胺铂，用硝酸银处理所得产物可得到含水络合物，也可以用强碱型离子交换树脂进一步处理所得到的化合物，然后使这样所得到的化合物与下面通式所示的化合物起反应，式中Z为能变成一价或二价阳离子的原子或分子;X的定义如上所述;m为1或2，而且，当X为卤素原子时Z为原子或分子，但不得为氢原子，当R1和R2合在一起代表含有5个碳原子的亚烷基时X为基团，而不是卤素原子。
3.按照权项1或2所述的方法，其特征在于M为氢原子，碱金属或铵。
4.按照权项1或2所述的方法，其特征在于卤素为氯或碘。
5.按照权项1所述的方法，其特征在于R1′和R2′各自代表甲基或乙基或者合在一起代表含有4个碳原子的亚烷基。
6.按照权项2所述的方法，其特征在于R1和R2各自代表甲基或乙基或合在一起代表含有4或5个碳原子的亚烷基。
7.按照权项1或2所述的方法，其特征在于二胺的用量与卤铂(Ⅱ)酸盐等当量或多些。
8.按照权项2所述的方法，其特征在于硝酸银的用量与二卤二胺铂等当量或少些。
9.按照权项2所述的方法，其特征在于通式(Z)m-X所示的化合物的用量与二卤二胺铂等当量或多些。
10.按照权项2所述的方法，其特征在于Z是氢，X是基团，而不是卤素原子。
11.按照权项2所述的方法，其特征在于Z是碱金属，X是氯以及Hal是碘。
12.按照权项1或2所述的方法，其特征在于反应是在作为溶剂的水中进行的。
13.生产下面通式所示的铂-二胺络合物的方法
式中R1和R3各自代表含有1～3个碳原子的低级烷基或合在一起代表含有3～6个碳原子的亚烷基;Hal是卤原子;以及y是-OH或卤素原子，该生产方法的特征在于它包括(1)使通式
(式中R1和R3的定义如上所述，而Hal是卤素原子)所示的二卤二胺铂与过氧化物起反应，以制得反式-二羟基衍生物，即上面第一个通式所示的化合物，其中y是羟基，或者(2)使所得到反式-二羟基衍生物与卤化氢反应以制得四卤衍生物，即上面第一个通式所示的化合物，其中y是卤素，或者(3)使上面第二个通式所示的二卤二胺铂与卤素起反应以制得四卤衍生物，即上面第一个通式所示的化合物，其中y是卤素。
14.按照权项13所述的方法，其特征在于所用的过氧化物是过氧化氢。
15.按照权项13所述的方法，其特征在于过氧化物的用量与二卤二胺铂用量之比为2至50当量比。
16.按照权项13所述的方法，其特征在于所用的卤化氢是氯化氢。
17.按照权项13所述的方法，其特征在于卤化氢的用量与反式-二羟基衍生物等当量或多些。
18.按照权项13所述的方法，其特征在于所用卤素为氯。
19.按照权项13所述的方法，其特征在于卤素用量与二卤二胺铂用量之比为1至100当量比。
20.按照权项13所述的方法，其特征在于所用的卤素是氯，R1和R2各自代表甲基或乙基，或合在一起代表含有4或5个碳原子的亚烷基。
21.按照权项13所述的方法，其特征在于反应是在作为溶剂的水中进行的。
专利摘要
公开下式所示新型铂—二胺络合物及制备方法。式中，R
文档编号A61K31/13GK85101113SQ85101113
公开日1987年1月17日 申请日期1985年4月1日
发明者中山勇弥, 岩田健二, 高桥克俊 申请人:日本化药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan