专利名称:头孢霉毒核(Cephem)衍生物及其中间体的制备方法
本发明是关于用作抗菌药物的头孢霉素核(Cephem)新衍生物及其中间体的制法。
头孢霉素核(Cephem)骨架上第七位被噻二唑基乙酰胺基或噻唑基乙酰胺基取代的一些化合物，以前就已为人所熟知。例如，这些化合物在下列出版物上都已有报导日本专利申请公开号11600/1980，105689/1980，24389/1982，81493/1982，4789/1983，41887/1983，59992/1983，149296/1982，102293/1977，116492/1977，125190/1977，154786/1979，192394/1982，219292/1984，97982/1985，197693/1985，231683/85等等。
特别是，7β-〔(Z)-2-(2氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-(1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核(Cephem)-4-羧酸盐已在日本专利发布号219292/1984，197693/1985和231683/1985中有过报导。然而，该化合物从临床观点看、实际上不能应用，因其急性中毒值〔LD50(小鼠、静脉注射)〕大约是100毫克/千克或更少，即该化合物很毒。
本发明者发现，在头孢霉素核(Cephem)骨架的第3位上带有下述基团的衍生物，均具有优异的抗菌活性，而使本发明获得成功。该基团可用下式表示
其中n代表1或2，R1代表羟基、低级烷基、羟基取代的低级烷基及氨基甲酰基。
本发明的目的之一是提供一个有用的新抗菌药物，它们的制备法和将其用作抗菌剂。另一个目的是提供上述头孢霉素核衍生物的新中间体及其制备法。
本发明的化合物为以下通式(Ⅰ)所表示的头孢霉素核的衍生物和它的有药效的盐
式中n代表1或2，Y代表CH或氮原子，R1代表低级烃类或被羧基、氨基甲酰基、或环丙基取代的低级烷基。R2代表羟基、低级烷基、羟基取代的低级烷基、氨基甲酰基。
在通式(Ⅰ)中R1表示的低级烃基分别为低级烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和二级丁基;低级链烯基如乙烯基和烯丙基;低级炔基如炔丙基等等;然而，当在用R1代表羧基取代的低级烷基的情况下，R1可以包括羧甲基、2-羧基-乙基、3-羧基丙基、1-羧基乙基、1-羧基-1-甲基-乙基、等等。用R1代表的典型的氨基甲酰基取代的低级烷基、可包括氨基甲酰甲基、2-氨基甲酰乙基、3-氨基甲酰丙基、1-氨基甲酰-1-甲基乙基、1-氨基甲酰乙基等等。用R1代表典型的环丙基取代的低级烷基，可包括环丙基甲基、2-环丙基乙基等等。
用R2表示羟基取代的低级烷基的典型实例是羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、3-羟基丙基等等。用R2表示的典型的低级烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等等。
通式(Ⅰ)这类化合物的非毒性盐，可例举出其可作为医药的盐如它们的碱金属盐，如钾盐和钠盐;它们的碱土金属盐，如钙盐和镁盐;它们的无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐;它们的有机酸盐，例如马来酸盐、乳酸盐和酒石酸盐;它们的有机磺酸盐，例如甲烷磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐;它们的氨基酸盐，例如精氨酸盐、赖氨酸盐、丝氨酸盐、天门冬氨酸盐和谷氨酸盐;它们的胺盐例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、普鲁卡因盐、皮考啉盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐、N-甲基葡萄糖胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基)胺基甲烷盐和苯乙基苄基胺盐及诸如此类的盐。
通式(Ⅰ)代表的每个化合物在相应于如下所示的结构部分中，都具有顺式-异构体(Z)和反式-异构体(E)的构型。
虽然本发明包括两个异构体，由于顺式异构体，有抗菌活性，因此是我们所希望的物质。
本发明的化合物能用以下方法制备。
制备方法Ⅰ通式(Ⅰ)的化合物和它们可用作医药的盐可通过通式(Ⅱ)的化合物或其盐与通式(Ⅲ)的化合物或其盐进行反应，接着可除去或不除去保护性的基团。
式(Ⅱ)中Y和R与上述的定义相同，X表示卤素原子。式(Ⅱ)中的氨基和/或羧基用保护基保护。
式(Ⅲ)中n和R2与上述定义相同。在上述通式(Ⅱ)中，用X代表卤素原子，可以指定为碘原子、溴原子或氯原子。其中，特别适用的是碘原子和溴原子。
上述反应可在-10℃至60℃，而最好在0℃至40℃温度下进行。要求用无水有机溶剂作为反应溶剂。一些可用的溶剂有低级烷腈像乙腈和丙腈;低级卤代烷、像氯代甲烷、二氯甲烷和氯仿;醚类像四氢呋喃和二噁烷;酰胺类像N、N-二甲基甲酰胺;酯类、像乙酸乙酯;酮类、像丙酮;和烃类、像苯;以及其混合溶剂。
像通式(Ⅱ)和(Ⅲ)所示的化合物形成的盐和在通式(Ⅱ)中氨基和羧基上的保护基，只要它们不影响反应，皆可用于下述的常规制备步骤之中。
例如所提及的甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三苯甲基、对-甲氧基苄基、二苯基甲基等等，均可作为氨基的保护基;对-甲氧苄基、对-硝基苄基、叔丁基、甲基、2、2、2-三氯乙基、二苯基甲基、三甲基乙酰氧甲基之类可作为羧基保护基团。因为硅烷基化试剂可同时保护氨基和羧基两个基团，所以用硅烷基化的试剂如像双(三甲基硅)乙酰胺、N-甲基-N-(三甲基硅)乙酰胺或N-甲基-N-三甲基硅三氟乙酰胺等等是很方便的。
像通式(Ⅱ)和(Ⅲ)所示的化合物的盐，可从它们的盐中进行适当选择。像它们的碱金属盐，如钠盐和钾盐;它们的碱土金属盐，如钙盐和镁盐;它们的铵盐;它们的无机酸盐，像盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、羧酸盐、氢碘酸盐和碳酸氢盐;它们的有机羧酸盐，如醋酸盐、马来酸盐、乳酸盐和酒石酸盐;它们的有机磺酸盐、像甲烷磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐;它们的胺盐、像三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、普鲁卡因盐、皮考啉盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐、N-甲基葡萄糖胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐和苯乙基苄基胺盐;它们的氨基酸盐、像精氨酸盐、天门冬氨酸盐、赖氨酸盐、谷氨酸盐和丝氨酸盐等。
保护基团的除去，可用任一常规方法像水解、还原等即可实现。其方法的选择根据所用保护基团的类型而定。
制备方法Ⅱ通式(Ⅰ)所示的化合物和它们可用作医药的盐，可通过通式(Ⅳ)所示的化合物或其盐与通式(Ⅴ)所示的化合物或其盐反应制得。
式(Ⅳ)中n和R2如上述定义。式(Ⅳ)中的-COO-基团已由保护基团保护。
式(Ⅴ)中Y和R1如上述定义。式(Ⅴ)中的氨基已由保护基团保护的化合物，它是羧基活化的衍生物。反应后可以选择性地除去保护基团。
本过程可在常规N-酰化反应条件下实现。例如反应在惰性溶剂中，在-50℃-50℃温度下，最好在-20℃-30℃，在有碱或无碱存在下进行。惰性溶剂如丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，N、N-二甲基乙酰胺、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙腈或其混合溶剂。碱包括N、N-二甲基苯胺、三乙基胺、吡啶、N-甲基吗啉等等。
根据本发明的方法，当使用的是通式(Ⅴ)中所示的羧酸时，反应最好在有缩合剂的存在下进行。所使用的缩合剂有N，N′-二环己基碳二亚胺、N、N′-二乙基碳二亚胺、N-环己基-N′-吗啉代乙基碳二亚胺、亚磷酸三烷基酯、乙基多磷酸酯，对-甲苯磺酰氯等等。此外，在所使用的是通式(Ⅴ)中羧基活化的衍生物的情况时，该活化的衍生物包括酰基卤如酰基氯、酰基溴等等;对称的酸酐;含氯代甲酸乙酯、三甲基醋酸、硫代醋酸、二苯醋酸等羧酸的混合酸酐;含2-巯基吡啶、氰基甲醇、对-硝基苯酚、2、4-二硝基苯酚、五氯苯酚等的活性酯;含糖精等的活性酰胺。
通式(Ⅳ)所示化合物中的-COO-的保护基团，可以是前面说的通式(Ⅱ)所示的化合物中的羧基的保护基。
同时，用作通式(Ⅴ)所示化合物中的氨基的保护基，也可以是列举于上述通式(Ⅱ)所示化合物中的氨基的保护基。
这些保护基团能用任何一种常用的方法除去，像水解、还原等等。选用何种方法、取决于所用保护基的类型。
此外，作为通式(Ⅳ)和(Ⅴ)所示化合物的盐类，可从前面谈到的通式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物的盐类中适当地选择。
通式(Ⅵ)所示的新化合物或它的盐，包括通式(Ⅳ)所示的化合物都是本发明中通式(Ⅰ)所代表的化合物的中间体，
其中n和R2与上述定义相同。a是0或1、R3代表氢原子或氨基保护基团，A代表阴离子，当R4代表一个COO-基团时，b是0，当R4代表-COOR5基团时(R5是羧基的保护基)b为1。这些化合物可用于在上述制备方法(Ⅱ)中制取本发明的化合物。
R3是通式(Ⅵ)代表的化合物中的氨基的保护基团的标志，包括本领域中经常使用的保护基。例如取代的或未取代的低级烷酰基，像甲酰基、乙酰基、氯代乙酰基、二氯乙酰基、丙酰基、苯基乙酰基、2-噻吩基乙酰基、2-呋喃基乙酰基、苯氧基乙酰基等等;取代的或未取代的低级烷氧基羰基团，像苄氧基羰基、叔-丁氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基等等;取代的低级烷基、像三苯甲基、对-甲氧基苄基、二苯甲基等等;和取代的硅烷基像三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基等等。
R5是羧基的保护基团，包括常用于本范围内的保护基。例如取代或未取代的低级烷基像甲基、乙基、丙基、叔丁基、2、2、2-三氯乙基、戊酰氧甲基、新戊酰氧甲基，对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、二苯基甲基等等;以及取代的硅烷基，如三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基等等。
在A中阴离子的例子包括卤素离子像氯离子、溴离子、碘离子等等;无机酸离子像硫酸离子、硝酸离子等等。
通式(Ⅵ)所示化合物的盐包括无机酸盐，像盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、碳酸盐、碳氢酸盐等等;有机羧酸盐，如醋酸盐、马来酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、三氟代醋酸盐等等;有机磺酸盐像甲烷磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等等;以及氨基酸盐，像天门冬氨酸盐、谷氨酸盐等等。
通式(Ⅵ)所示的化合物可以按照下面的方法制备。
用通式(Ⅶ)所示的化合物或其盐与通式(Ⅲ)所示的化合物或其盐反应，反应后，如果需要，可除去保护基团和/或还原亚砜基，从而获得通式(Ⅵ)的化合物或其盐。
式(Ⅶ)中a和R3如上定义，R6表示氢原子或羧基的保护基团，Z是卤素原子或低级烷酰氧基，
其中n和R2具有上述相同的定义。
当通式(Ⅶ)中的Z代表卤素原子时，上述反应可在惰性溶剂，像丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈等中，于-10℃至50℃的反应温度下进行。
当通式(Ⅶ)中的Z代表低级的烷酰氧基时，上述反应可在惰性溶剂，如氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷、丙酮等中，在碘代三甲基硅烷的存在下，于-20℃至60℃的反应温度下进行。
保护基的除去，可以按照常规方法如水解、还原等即可实现，方法的选择根据所用保护基类型而定。此外，亚砜基团的还原可用普通的还原试剂例如三氯化磷等等来完成。
通式(Ⅶ)代表的化合物，当Z是卤素原子时，包括氯原子、溴原子或碘原子。当Z是低级烷酰氧基团时，包括乙酰氧基、丙酰氧基等等。
R6是羧基的保护基团时，在对R5作说明时已经阐述。此外，不抑制所述反应的任何盐皆可用作通式(Ⅶ)和(Ⅲ)所代表的化合物的盐，这些盐可适当地选择成盐的组成。例如碱金属盐，像钠、钾等盐;碱土金属盐，像钙、镁等盐;铵盐;无机酸盐像盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等等;有机羧酸盐，像醋酸盐、马来酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、三氟代醋酸盐等;有机磺酸盐像甲烷磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等;胺盐，像三甲胺、三乙胺、吡啶、普鲁卡因、皮考啉、二环己基胺、N、N′-二苄基乙二胺、N-甲基葡萄胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷等的盐;氨基酸盐像精氨酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐和赖氨酸盐、丝氨酸盐或其它氨基酸盐。
本发明的化合物，对格兰氏阳性和格兰氏阴性细菌均显示出很强的抗菌活性。此外，就下述化合物而论，发现它们的急性毒性〔LD50(小鼠，静脉注射)〕一般都大于3克/公斤。
7β〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-(4-羟基-1，4-亚甲基-1-哌啶子基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐;
7β-〔(Z)-2-(5-胺基-1、2、4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-(4-羟基-1，4-亚甲基-1-哌啶子基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐;
7β〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基)-3-(4-羟基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐;
7β〔(Z)-2-(5-氨基-1、2、4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基)-3-(4-羟基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐;
7β〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基)-3-(4-氨基甲酰基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐;
7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1、2、4-噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-(4-氨基甲酰基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐;
当用本发明的化合物作为抗菌制品时，它们的剂量是2-300毫克/公斤/天或最好是10-100毫克/公斤/天。
该抗菌制品可以以粉状、粒状、胶囊、片状等剂形口服给药。或以胃肠外溶液的形式、栓剂等的形式给药。这些药剂可用本发明的化合物之有效量和可用于药物的填加剂，按常规的方法制造。
本发明采用如下的命名法
(1、4-亚甲基-1-哌啶子基)甲基
(1-喹宁环基)甲基本发明将在以下实验和实例中进一步描述。
实验14-羟基-1，4-亚甲基哌啶的制备
(1)1-苄基-4-乙氧羰基-4-羟基哌啶取12毫升浓硫酸加到含10克1-苄基-4-氰基-4-羟基哌啶盐酸盐的50毫升乙醇溶液中，所得到的混合物置于封闭管中在130℃加热24小时。反应混合物浓缩后，向浓缩物中加入冰水。向所得到的混合物中加入碳酸氢钠水溶液，调PH到7.0，用乙醚抽提。抽提物用食盐水洗涤后，加无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到预期的产物9.7克。
(2)1-苄基-4羟甲基-4-羟基哌啶在冰冷却条件下，向含19.4克氢化锂铝的0.5立升乙醚悬浮液中，滴加含44.6克上述步骤1所制得的化合物的0.5立升乙醚溶液。然后将所得混合物搅拌1.5小时。向该反应混合物中，加入100毫升乙酸乙酯和100毫升饱和硫酸钠的水溶液后，所得到的混合物经“赛里”(Celite，商标名)过滤，滤后的残留物用四氢呋喃洗涤。滤液和洗涤液合并，随后减压浓缩。浓缩物用氧化铝层析柱进行精制(洗脱剂氯仿，5%甲醇-氯仿，和20%甲醇-氯仿)得到预期的产物31.5克。
(3)1-苄基-4-羟基-1，4-亚甲基哌啶P-甲苯磺酸盐在-30℃条件下，向含11.3克上述步骤(2)所得到的化合物的120毫升吡啶溶液中加入10.7克P-甲苯磺酰氯。将所得到的混合物加热到4℃并搅拌15小时。反应混合物经减压浓缩，并将浓缩物溶于少量冰水中。在此溶液中加入82毫升2N氢氧化钾的水溶液后，用苯抽提。抽提液加入无水碳酸钾进行干燥，再得到的干燥溶液经9小时迴流后，冷却至室温。所得到的沉淀经过滤收集，然后用无水苯洗涤，得到预期的产物16.5克。
(4)4-羟基-1，4-亚甲基哌啶向含上述步骤(3)所得到的16.5克化合物的300毫升甲醇溶液中加入3.3克10%钯-碳(含水50%)，随后在氢气中搅拌3小时。将反应混合物过滤，滤液经减压浓缩，向浓缩物中，加入饱和碳酸钾水溶液后，用氯仿抽提。抽提液加无水碳酸钾干燥，并减压将干燥的抽提液浓缩，得到所预期的产物4.0克。
熔点124.0-124.5℃。
质谱(M+)113。
核磁共振谱(CDCl3δ)1.70(4H，m)，2.41(2H，S)，2.75(2H，m)，3.16(2H，m)实施例17β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-(4-羟基-1，4-亚甲基-1-哌啶子基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐
将240毫克7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-乙酰氧基甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸悬浮在4毫升二氯甲烷中，随后加入330微升N-甲基-N-(三甲基硅烷)三氟乙酰胺。所得到的混合溶液在室温下搅拌30分钟。用冰冷却后，于溶液中加入200微升碘三甲基硅烷，并在室温下将所得到的混合物搅拌15分钟。反应混合物经减压浓缩，得到7β〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸的硅烷基衍生物。
将此硅烷基衍生物溶于3毫升乙腈中，随后加入60微升四氢呋喃，再向所得的溶液中加入72毫克4-羟基-1，4-亚甲基哌啶，在室温下搅拌2小时。然后向反应混合物中加入0.3毫升甲醇并将所得到的混合物搅拌15分钟。所得到的沉淀物经过滤收集，然后用乙腈洗涤。将沉淀物溶于30%乙醇中，随后减压浓缩，浓缩物溶于丙酮和水为7∶1的混合溶剂中。所得到的溶液用硅胶层析柱进行提纯(洗脱剂9∶1和7∶1的丙酮和水的混合溶剂)得到预期产物39毫克。
实施例27β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-(4-羟基-1，4-亚甲基-1-哌啶子基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐
将319毫克7β〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-乙酰氧基甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸悬浮在4毫升二氯甲烷中，随后再加入877微升N-甲基-N-(三甲基硅烷)三氟代乙酰胺。所得到的混合物在室温下搅拌1小时。冰冷却后，再加入268微升碘代三甲基硅烷并搅拌15分钟，反应混合物经减压浓缩得到7β〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸的硅烷基衍生物。
将此硅烷基衍生物溶于3.6毫升乙腈中，并向所得的溶液中加入71毫克4-羟基-1，4-亚甲基哌啶并在冰冷却下将所得到的混合物搅拌2小时。然后于反应混合物中加入0.3毫升甲醇并将所得到的混合物搅拌15分钟。所得到的沉淀物经过滤收集，并用乙腈洗涤。洗涤后的沉淀物溶于30%乙醇中，随后减压浓缩，浓缩物溶于丙酮和水为7∶1的混合溶剂中，所得到的溶液用硅胶层析柱提纯(洗脱液7∶1和5∶1的丙酮和水的混合溶剂)得到29毫克预期的产物。
实施例37β〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-(4-羟基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐
将977毫克7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-乙酰氧基甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸悬浮在16毫升二氯甲烷中，随后加入1350微升N-甲基-N(三甲基硅烷)三氟乙酰胺。所得到的混合物在室温下搅拌1小时。冰冷却后，加入810微升碘代三甲基硅烷，并将所得到的混合物搅拌15分钟。将反应物减压浓缩得到7β〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸的硅烷基衍生物。
将此硅烷基衍生物溶于12毫升乙腈中，随后加入240微升四氢呋喃。再向所得到的溶液中加入300毫克4-羟基喹宁环，并在室温下将所得到的混合物搅拌1.5小时。然后向反应混合物中加入1.2毫升甲醇并搅拌15分钟。所得到的沉淀物经过滤收集，并用乙腈洗涤。沉淀物溶于30%乙醇中，随后减压浓缩，浓缩物溶于丙酮和水为7∶1的混合溶剂中。所得到的溶液用硅胶层析柱提纯(洗脱剂丙酮和水为7∶1的混合溶剂)得到预期产物38毫克。
实施例47β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-(4-羟基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐
将486毫克7β-〔(Z)-2-(5-甲基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-乙酰氧基甲基-3-头孢霉素核-4羧酸悬浮于9毫升二氯甲烷中，随后再加入980微升N-甲基-N(三甲基硅烷)三氟乙酰胺。所得到的混合物在室温下搅拌1小时。冰冷却后，加入410微升碘代三甲基硅烷并将所得到的混合物搅拌15分钟，反应混合物经减压浓缩得到7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸的硅烷基衍生物。
将该硅烷基衍生物溶于6毫升乙腈中，随后加入130微升四氢呋喃。向所得到的溶液中加入150毫克4-氢化喹宁环，并在室温下将所得混合物搅拌1小时。然后加入0.6毫升甲醇并搅拌15分钟。所得到的沉淀物经过滤收集，然后用乙腈洗涤。将沉淀物溶于30%乙醇，随后减压浓缩，浓缩物经硅胶层析柱提纯(洗提剂丙酮和水为9∶1的混合溶剂)得到所预期的产物13毫克。
实施例57β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-(4-氨基甲酰-1-喹宁环基)-甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐
将240毫克7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-乙酰氧基甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸悬浮在4毫升二氯甲烷中，再加入330微升N-甲基-N-(三甲基硅烷)三氟乙酰胺。将所得到的混合物在室温下搅拌30分钟。冰冷却后，再加入200微升碘三甲基硅烷并将所得到的混合物搅拌15分钟。然后将反应混合物减压浓缩，得到7β-〔(Z)2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸的硅烷基衍生物。
将该硅烷基衍生物溶于3毫升乙腈中，随后加入60微升四氢呋喃，向所得的溶液中加入98毫克4-氨基甲酰喹宁环，并将混合物在室温搅拌2小时。然后向反应物中加入0.3毫升甲醇，并在室温下搅拌15分钟。所得到的沉淀经过滤收集，并用乙腈洗涤。把沉淀物溶于30%乙醇，随后减压浓缩，浓缩物溶于丙酮和水7∶1的混合溶剂，所得溶液经硅胶柱色谱法提纯(洗提剂丙酮和水为7∶1的混合溶剂)获得预期的产物53毫克。
实施例67β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-(4-氨基甲酰-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐
将790毫克7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-乙酰氧基甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸悬浮于10毫升二氯甲烷中，随后加入2.1毫升N-甲基-N-(三甲基硅烷)三氟乙酰胺。将所得到的混合物在室温下搅拌1小时。冰冷却后，加入660微升碘代三甲基硅烷并将所得到的混合物搅拌15分钟。反应混合物经减压浓缩，得到7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸的硅烷基衍生物。
将该硅烷基衍生物溶于9毫升乙腈，随后加入240毫克4-氨基甲酰喹宁环。将所得到的混合物在冰冷却下搅拌1小时。然后加入0.6毫升甲醇，并搅拌15分钟。所得沉淀物经过滤收集，然后用乙腈洗涤。将沉淀物溶于30%乙醇，随后减压浓缩，浓缩物溶于丙酮和水为7∶1的混合溶剂中。该溶液经硅胶柱色谱法提纯(洗提剂7∶1和5∶1丙酮和水的混合溶剂)得到预期产物326毫克。
实施例77β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羧甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-(4-羟基-1，4-亚甲基-1-哌啶子基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐
与例1-6相似，由500毫克7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羧甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-乙酰氧基甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸，1.23毫升N-甲基-N-(三甲基硅烷)三氟乙酰胺和780微升碘代三甲基硅烷得到7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羧甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸的硅烷基衍生物。该衍生物与90毫克4-羟基-1，4-亚甲基哌啶反应得到预期的产物113毫克。
实施例87β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基-亚氨基乙酰胺基〕-3-(4-羟甲基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐
与例1-6相似，由240毫克7β〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-乙酰氧基甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸，330微升N-甲基-N-(三甲基硅烷)三氟乙酰胺和300微升碘代三甲基硅烷得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢霉素核-4羧酸的硅烷基衍生物，该硅烷基衍生物与89毫克4-羟甲基喹宁环反应，得到预期的产物6毫克。
实施例97β-〔(Z)-2(2-氨基噻唑-4-基)-2-炔丙氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-(4-氨基甲酰基-1-喹宁环基)-甲基-3-头孢霉素核-4羧酸盐
与例1-6相似，由290毫克7β〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-炔丙氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-乙酰氧甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸，380微升N-甲基-N-(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺和230微升碘代三甲基硅烷得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-炔丙氧基-亚氨基乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸的硅烷基衍生物，该硅烷基衍生物与112毫克4-氨基甲酰基喹宁环反应得到预期的产物10毫克。
实施例107β〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氨基甲酰基-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕3-(4-氨基甲酰基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐
与例1-6相似，由110毫克7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氨基甲酰甲氧基乙酰胺基〕-3-乙酰氧基甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸，140微升N-甲基-N(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺和180微升碘代三甲基硅烷得到7β〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氨基甲酰甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸的硅烷基衍生物。该硅烷基衍生物与41毫克4-氨基甲酰喹宁环反应得到预期的产物5毫克。
实施例117β-〔(Z)-2-(5氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-(4-氨基甲酰-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐
与例1-6相似，由300毫克7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰胺基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸，600微升N-甲基-N-(三甲基硅烷)三氟乙酰胺和500微升碘代三甲基硅烷得到7β〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸的硅烷基衍生物。该硅烷基衍生物与118毫克4-氨基甲酰喹宁环反应得到预期的产物62毫克。
实施例127β-〔(Z)-2-〔5-氨基-1，2，4噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酰胺基〕-3-(4-氨基甲酰-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐
与例1-6相似，由530毫克7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-甲氧基乙氧基)亚氨基乙酰胺基〕-3-乙酰氧基甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸，820微升N-甲基-N-(三甲基硅烷)三氟乙酰胺和390微升碘代三甲基硅烷得到7β-〔(Z)-2-(5氨基-1，2，4噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢霉素核-4羧酸的硅烷基衍生物。该硅烷基衍生物与186毫克4-氨基甲酰喹宁环反应得到预期的产物100毫克。
实施例137β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羧甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-(4-氨基甲酰-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐
与例1-6相似，用500毫克7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羧甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-乙酰氧基甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸，1.23微升N-甲基-N(三甲基硅烷)三氟乙酰胺和780微升碘代三甲基硅烷得到7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羧甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢霉素核-羧酸的硅烷基衍生物。该硅烷基衍生物与142毫克4-氨基甲酰喹宁环反应得到预期的产物36毫克。
实施例147β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-〔4-羟甲基-1-喹宁环基〕甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐
与例1-6相似，由460毫克7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-乙酰氧基甲基-3-头孢霉素核-4羧酸，640微升N-甲基-N(三甲基硅烷)三氟乙酰胺和390微升碘代三甲基硅烷得到7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢霉素核-4羧酸的硅烷基衍生物。该硅烷基衍生物与142毫克4-羟基甲基喹宁环反应得到预期的产物8毫克。
实施例157β-〔(Z)2-(5-氨基-1，2，4噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-(4-甲基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐
将700毫克7β〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸对-甲氧基苄基酯溶于50毫升乙酸乙酯与1毫升甲醇的混合溶液中。该溶液用冰冷却后，加入2.8毫升含有114毫克4-甲基-喹宁环的乙酸乙酯溶液，并将混合物搅拌15分钟。所得到的沉淀物经过滤回收，随后用乙酸乙酯洗，得到770毫克7β-〔(Z)-2-(5-氨基1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-(4-甲基-1-喹宁环基)甲基-3头孢霉素核-4-羧酸对-甲氧基苄基酯的碘化物。
将770毫克该化合物悬浮于8毫升二氯甲烷中。冰冷却后，向溶液中加入510微升茴香醚和730微升三氟乙酸。将混合物搅拌4小时，随后在室温下再搅拌2.5小时。将所得到的反应溶液滴至30毫升二异丙醚中，并经过滤收集所得到的沉淀物。将沉淀物溶于5毫升水中，用碳酸氢钠调溶液的PH到5.0。混合物经反相硅胶柱色谱法提纯(洗提液水→5%甲醇溶液)得到预期的产物27毫克。
实施例167β〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4噻二唑-3-基)-2-环丙基甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-(4-氨基甲酰-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4羧酸盐
将450毫克7β〔(Z)-2-(5-t-丁氧基羧酰胺-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-环丙基甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸对-甲氧基苄基酯溶于30毫升乙酸乙酯中。冰冷却后，向该溶液中加入80毫克4-氨基甲酰喹宁环的甲醇(1毫升)和乙酸乙酯(5毫升)的混合溶液，并将此溶液搅拌30分钟。形成的沉淀物经过滤收集，随后用乙酸乙酯洗涤，得到基7β〔(Z)-2-(5-t-丁氧基羧酰氨-1，2，4噻二唑-3-基)-2-环丙基甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-(4-氨基甲酰-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸对-甲氧基苄基酯的碘化物290毫克。
将290毫克该化合物溶于6毫升甲酸中，并将所得到的溶液在室温搅拌1天。然后向反应溶液中加入10毫升丙酮，30毫升二异丙基醚和50毫升正己烷。滤除生成的沉淀物，并将滤液减压浓缩。将浓缩物溶于10毫升水-甲醇溶液中，并用碳酸氢钠将溶液的PH调节至5.5。将所得到的溶液浓缩，随后经过反相硅胶柱色谱法提纯(洗提剂水→5%甲醇溶液)得到预期的产物19毫克。
例177β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-环丙基甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3(4-羟甲基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐
与例16相似，将450毫克7β-〔(Z)-2(5-t-丁氧基羧酰胺-1，2，4，-噻二唑-3-基)-2-环丙基甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-碘甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸对-甲氧基苄基酯与73毫克4-羟甲基喹宁环反应，得到7β-〔(Z)-2(5-t-丁氧基羧酰胺-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-环丙基甲氧基亚氨基乙酰胺基〕-3-(4-羟甲基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸对-甲氧基苄基酯310毫克，随后用甲酸除去保护基团，得到预期的产物23毫克。
实验27β-甲酰胺基-3-(4-氨基甲酰基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐
将1.2克7β-甲酰胺基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸悬浮在12毫升二氯甲烷中，然后加入815微升N-甲基-N-(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，并搅拌30分钟。混合物用冰冷却后，加入1.25毫升碘代三甲基硅烷，搅拌5分钟，此后混合物的温度回升到室温，再搅拌15分钟。所得溶液用减压蒸馏除去溶剂，剩余物溶解在12毫升乙腈中。在冰冷却下加入616毫克4-氨基甲酰基喹宁环，并搅拌1小时。然后，加入3毫升甲醇，再加入300毫升乙醚，将所得沉淀物过滤。
用硅胶柱色谱法〔洗提液丙酮-水(7∶1)和(5∶1)〕提纯沉淀，得所需产物140毫克。
实验37β-三苯甲胺基-3-(4-氨基甲酰基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐
将2.4克7β-三苯甲胺基-3-乙酰氧基甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸溶解在24毫升二氯甲烷中，然后加入960微升N-甲基-N-(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，并搅拌30分钟。混合物用冰冷却后，加入720微升碘代三甲基硅烷搅拌5分钟，此后，混合物温度回升到室温，再搅拌15分钟。所得溶液用减压蒸馏除去溶剂。剩余物溶在12毫升乙腈中。溶液在冰冷却下加入756毫克4-氨基甲酰基喹宁环，并搅拌1小时。然后加入3.2毫升甲醇，再加入240毫升乙醚，将所得沉淀物过滤。
用硅胶柱色谱法〔洗提液丙酮-水(7∶1)，(5∶1)和(3∶1)〕提纯沉淀，得所需产物207毫克。
实验47β-(2-噻吩基乙酰胺基)-3-(4-氨基甲酰基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐
将6.0克7β-(2-噻吩基乙酰氨基)3-乙酰氧基甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸悬浮在60毫升二氯甲烷中，然后加入3.08毫升N-甲基-N-(三甲基硅烷基)-三氟乙酰胺，并搅拌30分钟。混合物用冰冷却后，加入4.73毫升碘代三甲基硅烷，搅拌5分钟，此后，混合物在室温下再搅拌15分钟。所得溶液在减压下浓缩，剩余物溶解在60毫升乙腈中。将其用冰冷却后，加入2.3克4-氨基甲酰基喹宁环并搅拌1小时，然后加入6毫升甲醇，再滴加600毫升乙醚。混合物搅拌1小时后，将所得沉淀物过滤。
用硅胶柱色谱法〔洗提液(7∶1)和(5∶1)的丙酮-水)提纯沉淀，得所需产物700毫克。
实验57β-氨基-3-(4-氨基甲酰基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧基盐酸盐
将实验2中制备的化合物130毫克悬浮在5毫升甲醇中，然后在室温下加入0.52毫升浓盐酸，并搅拌4小时。反应混合物在减压下浓缩，并用乙醚-甲醇结晶，由此得到所需产物115毫克。
实验67β-氨基-3-(4-氨基甲酰基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧基盐酸盐
将实验3中所得的化合物100毫克悬浮在5毫升50%甲酸中，室温下搅拌3.5小时。然后加入20毫升水，滤掉不溶物，滤液经减压浓缩，再将浓缩物溶解在1毫升INHCl中并加入5毫升丙醇和10毫升乙醚。将沉淀物过滤，用正己烷洗涤，然后干燥，得到预期的产物45毫克。
实验77β-氨基-3-(4-氨基甲酰基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧基盐酸盐
将实验4所得的化合物600毫克悬浮在30毫升二氯甲烷中，加入1.24毫升N，N-二甲基苯胺和465微升氯代三甲基硅烷。混合物在30℃搅拌3小时。然后冷到-25℃，加入1.27克五氯化磷，并搅拌1小时。再加入用冰冷却的1.3毫升1，3-丁二醇溶于25毫升二氯甲烷中所形成的溶液，在相同温度下搅拌10分钟，然后反应物升温到0℃，再搅拌40分钟，将所得沉淀物过滤。沉淀溶于7毫升甲醇中，滤掉不溶物，再将20毫升二氯甲烷和20毫升乙醚加到滤液中，形成沉淀、过滤，即得到预期的产物30毫克。
实验87β-氨基-3-(4-氨基甲酰基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸叔酯1-氧化物的溴化物
将600毫克7β-氨基-3-溴甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸叔酯-1-氧化物的氢溴酸盐溶解在6毫升N，N-二甲基-甲酰胺中，加入456毫克4-氨基甲酰基喹宁环，混合物在室温于氩气中搅拌14小时，然后加入120毫升乙醚，将所得沉淀过滤，用正己烷洗涤，得到预期的产物580毫克。
实验97β-氨基-3-(4-氨基甲酰基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸叔丁酯溴化物盐酸盐
将实验8中所得的化合物570毫克溶解在10毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在-25℃加入500微升三氯化磷并搅拌30分钟，然后加入50毫升乙醚，以除去分离出的油层，再用乙醚洗涤，将所得固体在减压下干燥，得到预期产物164毫克。
实验107β-氨基-3-(4-氨基甲酰基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐
将实验9中所得的化合物150毫克，冰冷却下加入1.5毫升甲酸和0.15毫升浓盐酸，将混合物搅拌4小时，然后减压下浓缩。剩余物溶解在5毫升冰水中，用碳酸氢钠中和。所得产物用水做洗提剂，用反相硅胶柱色谱法提纯，得到预期产物60毫克。
实验117β-苯基乙酰胺基-3-(4-氨基甲酰基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸对-甲氧基苄基酯碘化物
将980毫克7β-苯基乙酰胺基-3-氯甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸对-甲氧基苄基酯悬浮在20毫升丙酮中，加入362毫克碘化钠，在室温下搅拌1小时。在用冰冷却的条件下，加入313毫克4-氨基甲酰基喹宁环，并搅拌2小时。反应混合物过滤，将70毫升乙醚加到滤液中形成沉附的固体，过滤，得到所需的产物500毫克。
实验127β-甲酰胺基-3-(4-氨基甲酰基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸对-甲氧基苄基酯碘化物
将2.94克4-氨基甲酰基喹宁环溶解在1∶4(体积比)的甲醇-乙酸乙酯中，形成混合溶液176毫升，将其用冰冷却，在搅拌下，逐滴加入到465毫升溶有9.3克7β-甲酰胺基-3-碘代甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸对-甲氧基苄基酯的乙酸乙酯溶液中，滴加时间在1小时以上。滴完搅拌30分钟，将所生成的沉淀过滤收集，先用乙酸乙酯洗，再用二异丙醚洗，得预期的产物12.0克。
产物物理性质如下红外吸收光谱(cm-1，液体石蜡)1780核磁共振谱(δ，D2O-丙酮-d6)1.9-2.4(m)，3.50(8H，m)，3.70(3H，S)，4.16(1H，d，J＝15Hz)，4.54(1H，d，J＝15Hz)，5.24(2H，m)，5.78(1H，d，J＝5Hz)，6.87(2H，d，J＝10Hz)，7.33(2H，d，J＝10Hz)。
实验137β-甲酰胺基-3-(4-氨基甲酰基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐
将实验12中制备的化合物11.8克溶于50毫升用冰冷却的甲酸中，在室温下搅拌10小时后，将反应液过滤，滤液逐滴加到100毫升丙酮中，再滴入200毫升二异丙醚。所形成的沉淀、过滤、收集，用丙酮洗涤。再将沉淀溶于30毫升二甲基甲酰胺中。所形成的溶液滴加到150毫升丙酮中。将所形成的沉淀、过滤、收集。用丙酮和二异丙醚洗所收集的沉淀，经减压干燥，得所需产物6.66克。其物理性质如下红外吸收光谱(cm-1，液体石蜡)1770核磁共振谱(δ，D2O)2.30(6H，m)，3.2-5.0(m)，5.39(1H，d，J＝6Hz)5.89(1H，d，J＝6Hz)，8.35(1H，S)实验187β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰胺基〕-3-(4-氨基甲酰基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐
由46毫克2-〔5-氨基1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-甲氧基亚氨基乙酸、35毫克1-羟基-1H-苯并三唑水合物、52毫克N，N-二环己基羰二亚胺和1毫升N，N-二甲基甲酰胺组成的混合物在室温下搅拌3小时，然后过滤，滤液冷到0℃，将得到的溶液加到用冰冷却的由100毫克7β-氨基-3-(4-氨基甲酰基-1-喹宁环)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐酸盐、2毫升N，N二甲基甲酰胺和72微升N，N-二甲基苯胺组成的混合溶液中，在室温搅拌14小时后，将反应混合物过滤，滤液在搅拌下滴入100毫升二乙醚中。将所形成的沉附沉淀过滤，用二乙醚洗涤后，再加10毫升水，滤掉不溶物。滤液用反相硅胶柱色谱法提纯，得预期的产物3毫克，其物理性质如下红外吸收光谱(cm-1，液体石蜡)1775核磁共振谱(δ，D2O)2.30(6H，m)，3.1-4.0(m)，4.16(3H，S)，5.43(1H，d，J＝6Hz)，5.97(1H，d，J＝6Hz)例197β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基-乙酰胺基〕-3-(4-氨基甲酰基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐
把2克7β-氨基-3-(4-(氨基甲酰基-1-喹宁环基)甲基-3-头孢霉素核-4-羧酸盐酸盐溶解在40毫升乙腈-水(1∶1)的混合溶液中，加入2.08毫升三乙基胺。所得溶液用冰冷却，加入2.55克2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-甲氧基亚氨基乙酰氯，搅拌50分钟后。将反应液加到200毫升乙醇中，过滤沉附的固体，滤饼用乙醇和异丙醚洗涤，由此得到预期的产物450毫克。
产物的红外光谱及核磁共振谱与实验18中的产物的相同。
下面的实验20-28的化合物是用与实验18和19中相同的方法合成。
权利要求
1.下述通式(I)所示的头孢霉素核的衍生物或其可接受为医药的盐的制备法，
式中Y代表CH或氮原子，R1代表一个低级烃基或被羧基、氨基甲酰基、环丙基取代的低级烷基，R2代表羟基、低级烷基、羟基取代的低级烷基或氨基甲酰基，n代表1或2，其特征在于它是由下列通式(Ⅱ)所示的化合物或其盐与通式(Ⅲ)所示的化合物或其盐进行反应而成，
式(Ⅱ)中Y和R1的含义与前述相同、X表示卤素原子、其中氨基或羧基已用保护基保护，式中的保护性基团可被选择性地除去，
式(Ⅲ)中n和R2与前述意义相同。
2.通式(Ⅰ)所示的化合物或其有药效的盐的制备法，
式中n是1或2，Y是CH或氮原子，R1是一个低级烃基或者是羧基、氨基甲酰基或环丙基取代的低级烷基，R2是羟基、低级烷基、羟基取代的低级烷基或氨基甲酰基，其特征在于它是由通式(Ⅳ)所示的化合物或其盐与通式(Ⅴ)所示的化合物或其盐进行反应，
式(Ⅳ)中n和R2的含意与前述相同、式(Ⅳ)中的-COO-已被保护基团保护，
式(Ⅴ)中n和R的含意与前述相同、式(Ⅴ)中氨基已被保护基团所保护，化合物(Ⅴ)是羧基活化的衍生物，保护基可被选择性地去掉。
3.通式(Ⅵ)所示的化合物及其盐的制法
式中a是0或1，n是1或2，A代表阴离子，R2是羟基、低级烷基、羟基取代的低级烷基或氨基甲酰基，R3代表氢原子或氨基的保护基团，当R4是羧基-COO-时，b是0，当R4是-COOR5(R5是羧基的保护基团)基团时，b是1，其特征在于其制法为通式(Ⅶ)所示的化合物或其盐与式(Ⅲ)所示的化合物或其盐进行反应，反应后，可选择性地除去保护基和/或还原亚砜基。
式(Ⅶ)中a和R3与上述定义相同，R6代表氢原子或羧基的保护基团，Z是卤原子或低级链烷酰氧基，
式(Ⅲ)中n和R2与上述含意相同。
专利摘要
这里描述的是用下述通式表示的头孢霉素核衍生物
文档编号C07D501/46GK86100852SQ86100852
公开日1986年7月9日 申请日期1986年1月14日
发明者山内博, 杉山功, 齐藤勲, 根木茂人, 野本诚一郎, 神谷卓, 町田善正 申请人:卫材株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan