专利名称:制备改进的抗炎药剂的方法
本发明是关于改进的，应用非甾体抗炎剂(例如吡罗昔康)，或其可作药用的盐(特别是吡罗昔康的乙醇胺盐)与肌醇组合的或炎药物配方与治疗炎症的方法。本处及本文中另处所用的未经注册的名称来自美国药名辞典，1961-1981，Griffiths等编著，u，Spharmacopeial Convention Inc.，Rockuille，Md.1984，其后该名称已被确定和颁布为法定的美国采用名，和/或出现在默克东引第十版上。
胃肠刺激包括溃疡在一定程度上是常与抗炎剂有关的副作用。在很多病例中，需要抗炎治疗的病人，由于对这种副作用的敏感性而使他们不能享受用抗炎剂治疗的好处。该非甾体抗炎剂与肌醇的组合使得所希望的抗炎治疗成为可能，同时阻止或改善了上述的胃肠刺激或溃疡。
肌醇是不具有旋光活性的内消旋化合物，系统名为顺-1，2，3，5-反-4，6-环己六醇，也称内消旋-肌醇或生物活素I(见默克索引第十版，摘要号(4861)。它很早就以微生物的生长因子著称(例如见Fieser and Fieser，“有机化学”，Heath and Co.Boston，1944，654～5页)。然而，绝对没有关于使用肌醇减轻非甾体抗炎剂对胃的副作用或减轻溃疡发生率的报道。
本发明是关于改进的抗炎药的配方，它是由以下一组药物中选出的具有抗炎剂量的化合物，与抑制胃刺激及抑制溃疡剂量的肌醇所组成。抗炎药物有阿斯匹林，卡洛芬(carprofen)，双氯芬酸，双氟尼酸，艾托多莱克(etodolac)，非诺洛芬，芬替酸，氟比洛芬，布洛芬消炎痛，伊索昔康，酮洛芬，甲氯灭酸，萘普生，尼氟灭酸，噁丙嗪，吡罗昔康，吡丙芬，舒林酸，舒洛芬，泰诺昔康(tenoxicam)，托美汀及其可作药用的盐(特别是吡罗昔康的乙醇胺盐)。
本发明还涉及改进了治疗哺乳动物(包括人)炎症的方法。它包括除了用如上所列抗炎剂量的抗炎剂治疗外，还用胃抑制刺激和抑制溃疡剂量的肌醇来进行治疗。
如肌醇一样，本发明的各种抗炎剂是已知的。例如，默克索引第十版，1983，含有关于吡罗昔康(7378号)的专论，医师案头参考书(the Physicians′ Desk Refereuce)(PDR)38版，1556～1557页(1984)也包括有关的内容。优先选用的吡罗昔康的乙醇胺盐专门在美国专利4，434，164中公开。默克索引第十版也含有关于阿斯匹林(863号)，卡洛芬(1846号)，双氯芬酸钠(3066号)，双氟尼酸(3127号)，艾托多莱克(3822号)，非诺洛芬(3913号)，芬替酸(3928号)，氟比洛芬(4101号)，布洛芬(4797号)，消炎痛(4852号)，伊索昔康(5085号)，酮洛芬(5142号)，甲氯灭酸(5600号)，其钠盐称为甲氯灭酸钠)，萘普生(6269号)，尼氟灭酸(6377号)，噁丙嗪(6797号)，吡丙芬(7380号)舒林酸(8863号)，舒洛芬(8889号)，泰诺昔康(8980号)及托美汀(9346号)等的专论。
本发明改进的配方在抑制由抗炎剂引起的胃刺激和溃疡方面的临床价值可通过适宜的动物试验反映出。一个典型的试验方案可在下述特定的实例中见到，该方案测定了受试化合物防止和减少这种诱发性胃损伤的能力。
本发明是容易实施的。抗炎剂或其盐对哺乳动物，特别是人，是按其通常的范围给药;例如吡罗昔康一般按0.1～1毫克/公斤/日的范围，而消炎痛则一般按0.4～4毫克/公斤/日的范围，以通常的给药次数给药(例如吡罗昔康通常是一日单次剂量，消炎痛是日均分剂量)。肌醇，如需要时可分别地以单次或分次日剂量给药，通常是按0.06～40毫克/公斤/日的范围给药。
抗炎剂和肌醇以单次复合配方同时给药则更好，也方便。这可能是一种适于非肠道给药的形式，不过它最适于口服给药的形式。在复方中，各个药的比例将是它们单独给时全日剂量之比，其量要适于单次或分均日剂量的规定。复合物将按单次或均次的日剂量给药。如果抗炎剂在体内的半衰期相当长(如吡罗昔康)，那么在这种情况下最好选用单次日剂量。
优先使用的口服给药途径，成年病人的吡罗昔康平均用量(或相当量的盐)，通常按5～50毫克/日，并与20～2000毫克/日的肌醇相结合。此肌醇量通常足以抑制胃肠刺激或溃疡，否则在对该副作用敏感的病人中就会由吡罗昔康诱发胃肠刺激或溃疡。
复合的化合物或是单独使用或进一步与可药用的载体或稀释剂复合使用。为了口服使用，适宜的药用载体包括惰性稀释剂或填充剂。形成的剂型如片剂，粉剂，胶囊剂等。这些药物配方，如需要的话，可含有附加的成分，如调味剂，粘合剂，赋形剂等，例如片剂中可以应用各种赋形剂(如构橼酸钠)、不同的崩解剂(如淀粉、藻酸及某些复杂的硅酸盐)与粘合剂(如聚乙烯吡咯酮，蔗糖，明胶及阿拉伯胶)。另外，制备片剂中还经常应用润滑剂如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠及滑石。相似类型的固体配方也可作为软明胶胶囊和硬明胶胶囊的填料。因此，优先选用的物质包括乳糖及高分子量的聚乙二醇。
本发明由以下的实例详细说明。然而，应当理解到，本发明并不限于这些实例具体的叙述。
实例1肌醇对吡罗昔康诱发大白鼠胃损伤的保护作用重140～160克的CD种(Spragae-Dawley)成年雄性“无特定病原体”。的大白鼠得自查礼士河(Charles River)繁殖实验室(Kingston，N，Y.)，约用一周时间使动物适应环境，当体重达200～250克时进行实验。大白鼠禁食16小时，随机分成含8～20只动物的组，使其平均体重符合标准。
动物中的胃溃疡是由单次口服120毫克/公斤剂量吡罗昔康(乙醇胺盐)的2毫升0.1%甲基纤维素水溶液(pH＝6.8)诱发的。接受第二个药物的动物，在大约同时分别地接受相同溶媒的第二种药物。六个半小时之后，动物由颈脱位处死并尸检。将胃手术摘除，沿大弯解剖并用冷水漂洗，将胃逐个地记录其线状和斑点损伤。损伤的总数用于评价的目的。从每组大白鼠得到的数据，在计算总胃损伤的平均值+/-标准误后进行分析，所得的数据也与仅接受吡罗昔康的对照组，用非成对数据的双尾T-检验进行比较。肌醇对吡罗昔康诱发溃疡的保护作用见表Ⅰ。这些数据表明肌醇对健康的禁食大白鼠能显著地减低吡罗昔康诱发的胃损伤。
实例2胶囊-吡罗昔康(20毫克)和肌醇(1000毫克)以下成分按下列重量比组合吡罗昔康(磨细的) 20肌醇(磨细的) 1000碳酸钙 250聚乙二醇，平均分子量，4000 430混合物充分混合以便得到均匀的粉剂。用1700毫克的混合物填空适宜大小的胶囊，以制备含20毫克吡罗昔康和1000毫克肌醇的软明胶胶囊。
为制备硬明胶填充胶囊，调整惰性成分的用量，以便方便地填充标准大小的明胶胶囊，胶囊中含有各个所需量的有效成分。
实例3胶囊-吡罗昔康(10毫克)和肌醇(500毫克)以下成分按下列重量比组合吡罗昔康乙醇胺盐 11.84(相当于游离酸10)肌醇 500玉米淀粉 484.16硬脂酸镁 4混合物充分混合以便得到均匀的粉剂，所形成的混合物填充到适宜大小的硬明胶胶囊(填充量1000毫克)，以便得到含所需要药效的各个有效成分的胶囊。
实例4胶囊-吡罗昔康(20毫克)和肌醇(150毫克)以下成分按下列重量比组合吡罗昔康(磨细的) 20肌醇 150聚乙二醇，平均分子量，4000 630混合物充分混合以便得到均匀的粉剂。所形成的混合物(800毫克填充量)填充到适宜大小的硬明胶胶囊中，以便得到所需药效的胶囊。
实例5片剂-消炎痛(20毫克)和肌醇(20毫克)以下成分按下列重量比组合消炎痛(磨细的) 20肌醇(磨细的) 20乳糖 183羟丙基-甲基纤维素 3羟基乙酸淀粉钠 15硬脂酸镁 4混合物充分混合成均匀的粉剂。相当于250毫克重的粉末的实例测体积，化成含所需药效的各有效成分的片剂。
实例6片剂-吡罗昔康(10毫克)和肌醇(25毫克)以下成分按下列重量比组合
吡罗昔康乙醇胺盐(磨细的) 11.84(相当于游离酸10)肌醇 25乳糖 238.16羟丙基-甲基纤维素 4羟基乙酸淀粉钠 16硬脂酸镁 5混合物充分混合成均匀的粉剂。相当于300毫克重粉末的实测体积，压成含所需药效的各有效成分的片剂。
实例7片剂-吡罗昔康(20毫克)和肌醇(50毫克)以下成分按下列重量比组合吡罗昔康 20肌醇 50乳糖 250羟丙基-甲基纤维素 4羟基乙酸淀粉钠 16硬脂酸镁 5混合物充分混合成均匀的粉剂。相当于345毫克重粉末的实例体积，压成含需各药物药效的片剂。
勘误表
权利要求
1.其特征是制备改进的抗炎药物配方的方法，该配方包括组合(a)一个抗炎剂量的吡罗昔康或其可作药用的盐；和(b)一个抑制胃刺激和抑制溃疡剂量的肌醇。
2.根据权利要求
1的方法，吡罗昔康是用它的乙醇胺盐的形式。
专利摘要
本文叙述了改进的，应用非甾体抗炎剂(如吡罗昔康)或其可作药用的盐与肌醇组合的抗炎药物配方和治疗炎症的方法。
文档编号A61K31/54GK86100749SQ86100749
公开日1986年10月15日 申请日期1986年1月30日
发明者托马斯·查尔斯·克劳福德, 斯坦利·利罗·基利, 戴维·利·拉森, 约瑟夫·乔治·隆巴迪诺, 詹姆斯·约翰·麦西乔科 申请人:美国辉瑞公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan