专利名称：琥珀酰胆碱卤化物的制备方法
技术领域：
本发明涉及琥珀酰胆碱卤化物的一种制备方法。
琥珀酰胆碱卤化物是被用作肌肉组织松驰剂的药物活性化合物。
从文献报导已知制备琥珀酰胆碱卤化物有各种各样的方法。
The Bulletin of the Institute of Chemistry，Academia Sinica，26(1979)，47-54页介绍了琥珀酰胆碱氯化物的五种制备方法方法Ⅰ是将琥珀酸与二甲氨基乙醇反应，先制成双(2-二甲氨基乙基)琥珀酸酯，然后再同氯代甲烷(CH3Cl)反应，生成琥珀酰胆碱氯化物。
方法Ⅱ是用双(2-氯乙基)琥珀酸酯为原料，先使它同二甲胺反应，再如上所述与氯代甲烷反应，便制得琥珀酰胆碱氯化物。
不过，这两种方法的产率都较低。
方法Ⅲ介绍了将琥珀酸同2-氯乙醇反应先制成琥珀酸双(2-氯乙酯)，然后用三甲胺加以烷基化，便制得琥珀酰胆碱氯化物，其产率仍然是低。
方法Ⅳ是通过琥珀酰基二氯化物同胆碱氯化物反应制成琥珀酰胆碱氯化物。但是，该方法的缺点是，一方面原料很易吸水因此难以处理，另外还需要辅助的步骤由琥珀酸酐和亚硫酰(二)氯制备酰氯。
方法Ⅴ以琥珀酸酐为原料，以干HCl作催化剂，在苯中与胆碱氯化物反应制取。该方法也必需使用吸水性的胆碱氯化物。另一个缺点是采用苯操作。
J.Am、Chem.Soc(1949)149，Page3264，公开了脂肪二元羧酸的双(β-二甲氨基乙基)酯的一种制备方法，它是采用在少量溶解的钠存在下使甲酯或乙酸同稍为过量的二甲氨基乙醇反应制取。不过，所要求的氨基酯得率低。
出乎意料的是，现在已经发现了琥珀酰基胆碱卤化物的一种新制备方法，它用琥珀酸二烷基酯和二甲氨基乙醇为原料(后者同时作稀释剂)，以碱金属醇化物或碱金属氨化物为催化剂，再将产物同卤代甲烷反应，便制得高纯度高产率的琥珀酰胆碱卤化物。
本发明因此涉及以下分子式Ⅰ的琥珀酰基胆碱卤化物的一种制备方法
式中Ⅹ是氯、溴或碘，
其特征在于将式Ⅱ的琥珀酸二烷基酯(其中R1为(C1-C4)烷基)
在碱金属醇化物或氨化物催化剂存在下，用过量的二甲氨基乙醇处理，不断蒸去反应中生成的醇，回收过量的二甲氨基乙醇，然后使催化剂失活并过滤掉，再将所得的双(2-甲氨基乙基)琥珀酸酯(见式Ⅲ)与氯代甲烷反应，便制成式Ⅰ化合物，
按照本发明的方法可按如下步骤实施在一公用N2吹洗过的反应容器中首先放入也兼用作稀释剂的二甲氨基乙醇，并同时一起加入催化剂。
每摩尔琥珀酸二烷基酯宜使用约2.5-20当量(即5-40摩尔)二甲氨基乙醇，又以7-10摩尔为佳，以8-9摩尔为更佳。使用较大量的二甲氨基乙醇对反应并无任何不利的影响，不过，反应终了时必须把更多的二甲氨基乙醇蒸掉。所用的催化剂包括碱金属醇化物或氨化物，例如甲醇锂，乙醇锂，氨基化锂，甲醇钠，氨基化钠，氨基化钾或甲醇钾。优选采用的是甲醇锂，氨基化锂或甲醇钠。催化剂的用量约占琥珀酸二烷基酯的0.5-6%(重量)，又以约1-3%(重量)为佳，以约2%(重量)为更佳。
接着把混合物加热到约30-120℃(最好是约75-90℃)，用约15-30分钟加入琥珀酸二烷基酯。所用的该酯的烷基链含1-4个碳原子，又以含1-2个碳原子为佳。反应压力为50-760毫巴，又以100-300毫巴为佳。降低反应压力如降到200毫巴是有益的，因为反应生成的醇随后可以被更容易和更快地蒸掉。
不断蒸去反应生成的醇，在最初15-30分钟内，大部分的醇被分离掉。
按照这种方法回收的二甲氨基乙醇可以重新用作原料化合物或稀释剂。二甲氨基乙醇被蒸掉后，放掉真空通入N2气，反应浴液中加入有机酸如醋酸，草酸，甲酸或琥珀酸，使催化剂失活，加入量相当于催化剂的含量。
为了能更容易地滤出所得的凝胶状沉淀物，宜采用在过滤出生成的碱金属盐之后能易于脱除和回收的一种惰性稀释剂处理反应混合物。可以采用的稀释剂特别是苯，甲苯或醚类如二异丙基醚。优先采用的是二异丙基醚。留下的残渣双(2-二甲基乙基)琥珀酸酯再按传统的方法精制。尤其合适的精制方法是薄膜蒸发和分子蒸馏。
为了进一步的反应，将双(2-二甲氨基乙基)琥珀酸酯悬浮在惰性稀释剂中如丙酮，四氢呋喃或二异丙基醚，需要的话，用活性炭澄清。丙酮是优先采用的稀释剂。将卤代甲烷在压力下引入悬浮液。每摩尔双(2-二甲氨基乙基)琥珀酸酯需用2摩尔卤代甲烷。优先用2.5-9摩尔，最好用2.8-3.2摩尔。然后使温度升高到约30-100℃，优选是40-60℃。反应通常在约1-20小时后完成，此时冷却反应混合物，蒸去稀释剂和过量的卤代甲烷。回收后的稀释剂和卤代甲烷可以分别被重新用作稀释剂和季铵化剂。
所得的琥珀酰胆碱卤化物可以按常规方法重结晶，例如从乙醇/水混合物重结晶。
采用本发明方法所得的琥珀酰胆碱卤化物产率高，纯度好。
实施例1双(2-二甲氨基乙基)琥珀酸酯的制备在用N2气吹洗过的反应容器中放入1418.56克(15.9摩尔)二甲氨基乙醇，加入10克(0.43摩尔)LiNH2，便有NH3放出。使温度升高到约70℃，压力降低到200毫巴，用20分钟加入500克(3.42摩尔)琥珀酸二甲酯。不断蒸出反应生成的甲醇，在开始15分钟内分离出了大部分的甲醇(约200毫升，甲醇的理论总量＝277毫升)。
7小时后，降压到15毫巴，蒸去过量的二甲氨基乙醇和残留的甲醇。放掉真空通入N2气，用等摩尔量的酯酸(按LiNH2计算)处理反应混合物。为了能更易过滤掉产生的凝胶状醋酸锂沉淀，在50-60℃往反应溶液里加入2000毫升二异丙基醚。
蒸去滤液中的醚，用薄膜蒸馏法处理留下的双(2-二甲氨基乙基)琥珀酸酯。
产率806克(90.64%)，纯度99.5%类似地进行一些其它的实验。数据示于表1。
表1LiOCH3NaOCH3KOCH3％(重量)236T(℃)65－8765－8065－88粗产率96.6 87 99.9蒸馏后的纯度99.5 99.2 99.5实施例2琥珀酰基胆碱卤化物的制备将54克(0.21摩尔)双(2-二甲氨基乙基)琥珀酸酯溶于700毫升丙酮，在压力下加入27克(0.54摩尔)CH3Cl。在60℃经约8小时后，冷却反应混合物，蒸去丙酮和和过量的CH3Cl。将所得的琥珀酰胆碱氯化物用乙醇/H2O混合物(80/20)重结晶。
产率68(89.6%)，白色结晶粉末熔点160℃纯度胆碱氯化物含量＜0.5%琥珀酰单胆碱氯化物含量＜0.5%
权利要求
1.式Ⅰ的琥珀酰胆碱卤化物的制备方法
式中X为氯，溴或碘，其特征在于将式Ⅱ的琥珀酸二烷基酯(其中R1为(C1-C4)烷基)
在碱金属醇化物或氨化物催化剂存在下，用过量的二甲氨基乙醇处理，不断蒸去反应生成的醇，回收过量的二甲氨基乙醇，然后使催化剂失活并过滤掉，再将所得的双(2-甲氨基乙基)琥珀酸酯(式Ⅲ)与氯代甲烷反应，便制成式Ⅰ化合物，
2.权利要求1的一种方法，其特征在于，所用催化剂是甲醇锂或甲醇钠。
3.权利要求1的一种方法，其特征在于，所用催化剂是氨基化锂。
4.权利要求1的一种方法，其特征在于，催化剂用量占式Ⅱ的原料化合物的0.5-6%(重量)，又以1-3%(重量)为佳。
5.权利要求1的一种方法，其特征在于，式Ⅱ化合物对二甲按基乙醇的摩尔比为1∶2.5-1∶40，又以1∶7-1∶10为佳。
6.权利要求1的一种方法，其特征在于，二甲氨基乙醇同式Ⅱ化合物的反应在30-120℃温度下进行，又以75-90℃为佳。
7.权利要求1的一种方法，其特征在于，采用一种有机酸使催化剂失活。
全文摘要
式I的琥珀酰胆碱卤化物的制备方法如下将琥珀酸二烷基酯在碱金属醇化物或氨化物催化剂存在下，同过量的二甲氨基乙醇反应，然后将所得的双(2-二甲氨基乙基)琥珀酸酯同卤代甲烷反应。
文档编号A61K31/00GK1069485SQ92105860
公开日1993年3月3日 申请日期1992年7月18日 优先权日1991年8月13日
发明者W·拉米, G·艾希贝格尔 申请人:哈伦尼柯制药股份公司