专利名称：一种7-氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及7-氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸(以下简称7-ANCA)的制备技 术，它是头孢唑肟(Ceftizoxime)和头孢布烯(Ceftibuten)的共同母核。
背景技术：
头孢唑肟和头孢布烯属于第三代头孢类抗生素，其合成方法分四种，合成路线 如下
1.合成路线一的反应式如下
权利要求
1. 一种7-氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸的制备方法，其特征是以7-苯乙酰氨-3-羟 基-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯19为原料，先用金属硼氢化物还原母核3位和4位 之间的双键得中间体20，然后用磺酰卤化物酯化3位羟基得中间体21，再用碱脱除3位 甲基磺酸酯基以恢复3位和4位之间的双键得中间体22，最后用催化加氢法脱除4位羧基 上的保护基得中间体23，用酶解法脱除7位氨基上的保护基得产品7-ANCA1，各步骤的反应式如下
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是在步骤(A)中，还原母核3位和4位 之间双键所用的还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠，反应温度为-70°C — 50°C，反应溶剂为 卤代烃溶剂、质子溶剂或低沸点极性非质子溶剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是所述卤代烃溶剂包括二氯甲烷、 氯仿、1,2-二氯乙烷、1,2-溴乙烷的一种或几种混合；质子溶剂包括甲醇、乙醇、丙 醇、丁醇的一种或几种混合；低沸点极性非质子溶剂包括酰胺类、亚砜类、腈类或醚 类；所述酰胺类为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；亚砜类为二甲基亚砜；腈 类为乙腈；醚类为四氢呋喃、二氧六环、二甘醇单乙醚或二甘醇双乙醚。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是在步骤(B)中，所述酰卤化物为甲 基磺酰氯、乙基磺酰氯、甲基磺酰溴、乙基磺酰溴或对甲苯磺酰氯；碱为有机碱或无机 碱作为缚酸剂，反应温度为_55°C — 50°C，反应溶剂为卤代烃溶剂、质子溶剂或低沸点 极性非质子溶剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是所述有机碱包括三乙胺、三正丁 胺、三辛胺、吡啶、嘧啶、甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺、甲醇钠、乙醇钠；无机碱包 括片碱、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是所述卤代烃溶剂包括二氯甲烷、 氯仿、1,2-二氯乙烷、1,2-溴乙烷的一种或几种混合；质子溶剂包括甲醇、乙醇、丙 醇、丁醇的一种或几种混合；低沸点极性非质子溶剂包括酰胺类、亚砜类、腈类和醚 类；所述酰胺类为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；亚砜类为二甲基亚砜；腈 类为乙腈；醚类为四氢呋喃、二氧六环、二甘醇单乙醚或二甘醇双乙醚。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是在步骤(C)中，脱除磺酸酯所用的 碱包括三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三辛胺、吡啶、嘧啶、甲基吗啉、N,N-二甲基苯 胺、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、片碱、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是在步骤(D)中，催化加氢所用的催 化剂包括以活性碳作载体的钼、铑、钯催化剂或雷尼镍催化剂，PH值范围为5 — 11。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是在步骤(E)中，脱除7位氨基上保护 基所用的固定化青霉素酰化酶为IPA-750，PH值范围为6 — 9。
全文摘要
本发明提供一种7-氨基-3-无-3-头孢-4-羧酸(简称7-ANCA)的制备方法，以7-苯乙酰氨-3-羟基-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯为原料，先用金属硼氢化物还原母核3位和4位之间的双键，然后用磺酰卤化物酯化3位羟基，再用碱脱除3位甲基磺酸酯基以恢复3位和4位之间的双键，最后用催化加氢法脱除母核4位羧基上的保护基，用酶法脱除母核7位氨基上的保护基，获得产品7-ANCA，整个工艺简单易行，既提高了产品质量，又降低了生产成本，并减少了环境污染。
文档编号C12P17/18GK102021211SQ20101054934
公开日2011年4月20日 申请日期2010年11月18日 优先权日2010年11月18日
发明者任红阳, 厉昆, 李兰杰, 李啸风, 李铭东 申请人:李啸风, 浙江普洛得邦制药有限公司