专利名称：含氯氟菲醇或其盐的药物制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及含有新型化合物氯氟菲醇(halofantrine)或其盐的新剂型及其在防治疟疾中的应用。
盐酸氯氟菲醇的化学结构为
它是目前全世界许多国家有市售的一种抗疟化合物(、Halfan′-TM-Smith Kline & French Laboratories Limited)。虽然该化合物在治疗疟疾感染时效果显著，但其口服时的生物利用度(生物效力)较差。因此需要进行改进，最好是在现剂量下或更低的剂量下即能提高血浆中药物水平，以对抗感染。
现已发现，与目前市场上现有的活性成分未经微粒化的制剂相比，含有微粒化形式活性成分的盐酸氯氟菲醇制剂在体内应用时，其生物利用度有意想不到的提高。
本发明第一个方面提供一种含有氯氟菲醇或其可药用盐的制剂，其特点是氯氟菲醇或其可药用盐呈微粒化形式(下称微粒型)。
相信微粒型的氯氟菲醇或其可药用盐，尤其是微粒型的盐酸氯氟菲醇，是新颖的，因此构成本发明的另一个方面。
须知，“微粒型”一词表示粒度如下的一种形态，其中至少90%(W/W)的颗粒的当量球直径小于10.0微米，至少50%(W/W)的颗粒的当量球直径小于5.0微米。所谓当量球直径是指与颗粒具有相同体积的球体的直径。参见《Particle size Measurement》(粒度测定)第4章，T.Allen著，第2版，Chapman & Hall出版社，伦敦，1975。
如至少90%(W/W)颗粒的当量球直径小于6.5微米，至少50%(W/W)颗粒的当量球直径小于4.0微米，这样的粒度比较好。
较好的氯氟菲醇盐是醋酸盐和盐酸盐，最好的是盐酸盐。
适于掺进本发明制剂中的微粒化氯氟菲醇或其可药用盐可用液能研磨法制备。
包括在本发明范围内的适用剂型包括，例如固体剂型(如片剂)和液体剂型，尤其是混悬液。
含微粒化盐酸氯氟菲醇的片剂可用药剂学工艺中熟悉的标准技术制备。如片剂可用任一适当的药物载体制备，也可含有其他赋形剂，如湿润剂。适用的载体包括，例如，乳糖，葡萄糖和微晶纤维素。适用的湿润剂包括阴离子和非离子表面活性剂，尤其是吐温80，可以促进微粒化药粉的湿润。
混悬剂也可用药剂学工艺中熟知的标准技术制备。如含盐酸氯氟菲醇的混悬液可用适当的液态载体(如蔗糖或山梨糖醇糖浆)制成，也可选加一种悬浮剂，如微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，一种防腐剂如苯甲酸钠或对氨基苯甲酸的烷基酯，一种矫味剂和/或一种赋色剂。
对含微粒化盐酸氯氟菲醇的片剂和混悬剂的吸收率进行的实验观察显示微粒化盐酸氯氟菲醇的吸收率较迄今用于治疗疟疾的非微粒化者高，因而表明用于人体时其生物利用度提高。
因此，再一方面，本发明提供了用于治疗特别是医治或预防疟疾感染的含微粒化氯氟菲醇及其药用盐的制剂。尤其是，本发明包括可用于治疗和预防疟疾感染的含盐酸氯氟菲醇的片剂和混悬的制备。
本发明制剂的剂量范围预期在25-500mg，服药间期为6小时，共3次，或者，为了达到所期望的终疗效，用药时间可根据需要延长。
制剂举例盐酸氯氟菲醇由市场购入(Smithkline Beecham Plc，New Horizons Court，Brentford，Middlesex TW8 9EP，(GB))，也可根据本技术已知方法如在《Drugs of the Future》(未来的药物)1980，V，547中所述方法制备。
其游离碱或其盐可采用经过标准改进的已知生产方法制得。微粒型的氯氟菲醇或其可药用盐，尤其是盐酸氯氟菲醇可用液能研磨法制取，以得到所期望大小的颗粒，此微粒即可按标准技术制成片剂和混悬剂。几种适用的片剂或混悬剂的实例如下
实例1(市售片剂) mg/片盐酸氯氟菲醇 250予凝胶化淀粉 50聚烯吡酮(Povidone)K-30 15羟乙酸淀粉钠 3微晶纤维素 50滑石粉 2硬脂酸镁 3/373实例2(微粒化片剂1)mg/片盐酸氯氟菲醇 75予凝胶化淀粉 50聚烯吡酮(Povidone)K-30 15羟乙酸淀粉钠 3微晶纤维素 225滑石粉 2硬脂酸镁 3吐湿80 1/374
实例3(微粒化片剂2)mg/片盐酸氯氟菲醇 250予凝胶化淀粉 50聚烯吡酮(Povidone)K-30 15羟乙酸淀粉钠 3微晶纤维素 50滑石粉 2硬脂酸镁 3吐湿80 3.3/376.3实例4(市售混悬剂)mg/5ml盐酸氯氟菲醇 100Avicel CL611 150丙二醇 500山梨糖醇70%(不结晶的) 3000无水枸橼酸 10枸橼酸钠 10苯甲酸钠 10香蕉-香草矫味剂 5
硅消泡乳液 25纯化水 加至 5ml实例5(微粒化混悬剂1)mg/5ml盐酸氯氟菲醇(微粒化) 50Avicel CL611 150丙二醇 500山梨糖醇70%(不结晶的) 3000无水枸橼酸 10枸橼酸钠 10苯甲酸钠 10香蕉-香草矫味剂 5硅消泡乳液 25纯化水 加至 5ml实例6(微粒化混悬剂2)mg/5ml盐酸氯氟菲醇(微粒化) 100Avicel CL611 150丙二醇 500山梨糖醇70%(不结晶的) 3000
无水枸橼酸 10枸橼酸钠 10苯甲酸钠 10香蕉-香草矫味剂 5硅消泡乳液 25纯化水 加至 5ml生物利用度数据(1)片剂对微粒化盐酸氯氟菲醇片剂(75mg)的吸收率进行了评估并与市售片剂(2×150ml，
Halfon′-TM-Smith Kline & French Laboratories Limited)进行了比较。以吸收率对时间作图并计算出AUC值(曲线下的面积)，列表如下吸收 市售片剂 微粒化片剂(2×实例1) (实例2)500mg标准剂量的 3421 6040AUC(ng/ml·hr·)95%置信区间 965-9583 3523-7421(2)混悬液对微粒化盐酸氯氟菲醇混悬剂(50mg/5ml)的吸收率进行了评估并与市售混悬液(100mg/5ml，
Halfan′-TM-Smith Kline & French Laboratories Limited)进行了比较。以吸收率对时间作图并计算出AUC值(曲线下的面积)，列表如下
吸收 市售混悬液 微粒化片剂(实例4) (实例6)500mg标准剂量的 4379 8552AUC(ng/ml·hr·)95%置信区间 3592-6831 7013-1036权利要求
1.一种制备药物制剂的方法，包括将微粒化的氯氟菲醇或其可药用盐与药用载体结合。
2.根据权利要求1的方法，其中活性成分是盐酸氯氟菲醇。
3.根据权利要求2的方法，其中制剂形式是片剂。
4.根据权利要求3的方法，其中活性成分呈微粒型，即其粒度分布为至少90%(W/W)颗粒的当量球直径小于10.0微米，至少50%(W/W)颗粒的当量球直径小于5.0微米。
5.根据权利要求4的方法，其中活性成分呈微粒型，即其粒度分布为至少90%(W/W)颗粒的当量球直径小于6.5微米，至少50%(W/W)颗粒的当量球直径小于4.0微米。
6.根据权利要求2的方法，其中制剂的剂型为混悬剂。
7.根据权利要求6的方法，其中活性成分呈微粒型，即其粒度分布为至少90%(W/W)颗粒的当量球直径小于10.0微米，至少50%(W/W)颗粒的当量球直径小于5.0微米。
8.根据权利要求7的方法，其中活性成分呈微粒型，即其粒度分布为至少90%(W/W)颗粒的当量球直径小于6.5微米，至少50%(W/W)颗粒的当量球直径小于4.0微米。
9.一种制备微粒化盐酸氯氟菲醇的方法，包括用液能研磨法研磨未微粒化的颗粒，直至达到所要求的粒度为止。
10.根据权利要求9的方法，其中所制得的盐酸氯氟菲醇的粒度为至少90%(W/W)颗粒的当量球直径小于10.0微米，至少50%(W/W)颗粒的当量球直径小于5.0微米。
全文摘要
抗疟化合物氯氟菲醇及其可药用盐的新制剂，其生物利用度得到提高。
文档编号A61K9/14GK1068494SQ92105620
公开日1993年2月3日 申请日期1992年7月14日 优先权日1991年7月15日
发明者J·N·C·希利, M·怀特曼 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司