专利名称：治疗晕动病和呕吐的6-杂环-4-氨基-1,2,2a,3,4,5-六氢化苯并[cd]吲哚化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗呕吐晕动病的方法以及合适的药物配方。
Flaugh在美国专利No.4，576，959(1986年公开)中公开了一组作为中枢5-羟色胺兴奋剂的6-取代-4-二烷氨基-1，3，4，5-四氢化苯并[cd]吲哚化合物。Leander在美国专利No.4，745，126(1988)中公开了用4-取代-1，3，4，5-四氢化苯并[cd]吲哚-6-羧酰胺衍生物治疗人焦虑症的方法。
欧洲专利申请399，982公开了一些杂环取代的氨基1，2，3，4-四氢化萘。这些化合物被公开作为5-羟色胺兴奋剂，不完全兴奋剂或拮抗剂。
尽管有如上文所述的科学进步，但许多哺乳动物，人和动物，仍遭受呕吐和晕动病的折磨。因此，至今仍需要更有选择性的用于治疗呕吐和晕动病的药剂。因此本发明进一步的目的在于提供适用于上文陈述方法的新配方，以及可用于所述方法的新化合物。
本发明提供一种治疗哺乳动物呕吐或晕动病的方法，包括给需要上述治疗的哺乳动物施用有效量的式1化合物，或其药学上可接受的盐。
其中R1是氢，C1-C4烷基，C3-C4链烯基，环丙甲基，芳基(C1-C4烷基)，-(CH2)nS(C1-C4烷基)，-C(O)R4，-(CH2)nC(O)NR5R6;
R2是氢，C1-C4烷基，环丙甲基或C3-C4链烯基;
R3是氢，C1-C4烷基或氨基保护基;
n是1-4;
R4是氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基或苯基;
R5和R6分别是氢，C1-C4烷基，或C5-C8环烷基，前提是当R5或R6中的有一个是环烷基时，另一个是氢;
HET是四唑基环，取代的四唑基环或芳香的5或6员杂环，所述杂环具有一个至3个相同或不同的杂原子，它们选自硫，氧，氮，条件是6员杂环只能含有碳和氮，且进一步的条件是5员环至多只能含有一个氧或一个硫，且不能同能含有氧和硫。
至此式1化合物还能被用于治疗呕吐或晕动病，因此，本发明进一步的实施方案是适于治疗呕吐或晕动病的药物配方，包括式1化合物或其药学上可接受的盐与一种或几种药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂相混合。
式1一些化合物，即其中HET是四唑基环或取代的四唑基环且R1，R2，R3如式1中所定义的那些化合物是新的。因此本发明最后实施方案是这样的新化合物，制备这些新化合物的方法及其使用它们的方法。
这里所使用的术语“烷基”代表具有指定碳原子数的直链或支链烷基。例如，“C1-C4烷基”是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基和叔丁基。“C1-C8烷基”包括C1-C4烷基中所列的基团以及正戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，正己基，4-甲基戊基，正庚基，3-乙基戊基，2-甲基己基，2，3-二甲基戊基，正辛基，3-丙基戊基，6-甲基庚基等等。
术语“C3-C4链烯基”指烯属的不饱和烃基例如-CH2CH＝CH2，-CH2CH2CH＝CH2，-CH(CH3)CH＝CH2等等。
术语“芳基”指具有6至10个碳原子的芳香碳环结构，这样环结构的例子是苯基，萘基等等。
术语“环烷基”指环中具有指定数目碳原子的脂肪碳环结构。例如术语“C3-C7环烷基”指环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
术语“芳基(C1-C4烷基)”指与一个C1-C4烷基相连接的一个芳香结构。这种基团的例子是苄基，苯乙基，α-甲基苄基，3-苯丙基，α-萘甲基，β-萘甲基，4-苯丁基等等。相似术语“芳基(C1-C3烷基)”指与C1-C3烷基相连接的芳香碳环结构。
C1-C8烷基，芳基，芳基(C1-C4烷基)和芳基(C1-C3烷基)基团可以被一个或两个基团取代。典型的芳基和/或烷基取代基是C1-C3烷氧基，卤素，羟基，C1-C3硫烷基，硝基，等等。而且，芳基，芳基(C1-C4烷基)和芳基(C1-C3烷基)也可以被一个C1-C3烷基或一个三氟甲基所取代。
前文中术语“C1-C3烷基”指甲基，乙基，正丙基和异丙基中的任一个;术语“C1-C3烷氧基”指甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基中的任一种;术语“卤素”指氟，氯，溴，碘中的任一个;术语“C1-C3硫烷基”指甲硫基，乙硫基，正丙硫基和异丙硫基中的任一个。
取代的C1-C8烷基的例子是甲氧基甲基，三氟甲基，6-氯己基，2-溴丙基，2-乙氧基-4-碘代丁基，3-羟基戊基，甲硫基甲基等等。
取代的芳基的例子是p-溴苯基，m-碘苯基，p-甲苯基，o-羟基苯基，β-(4-羟基)-萘基，p-甲硫基苯基，m-三氟甲基苯基，2-氯代-4-甲氧基苯基，α-(5-氯代)萘基等等。
取代的芳基(C1-C4烷基)的例子是p-氯代苄基，o-甲氧基苄基，m-甲硫基-α-甲基苄基，3-(4′-三氟甲基苯基)丙基，o-碘代苄基，p-甲基苄基等等。
这里所用的术语“氨基保护基”正如它经常用于合成有机化学中的那样是指在一个反应中所用的，涉及阻止氨基参与分子中其它功能基的反应，但在需要时又可从胺上除去的基团。T.W.Greene在Protecteve Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，New York，1981中第7章以及J.W.Barton在Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie，ed.，Plenum出版，New York，1973中的第2章中讨论了这些基团，本申请将它们全部引入本文作为参考。这样的基团包括苄基和取代的苄基例如3，4-二甲氧基苄基，o-硝基苄基，和三苯甲基;式-COOR基团，其中R包括基团例如甲基，乙基，丙基，异丙基，2，2，2-三氯乙基，1-甲基-1-苯乙基，异丁基，叔丁基，叔戊基，烯丙基，乙烯基，苯基，苄基，p-硝基苄基，o-硝基苄基，和2，4-二氯苄基;酰基和取代的酰基例如甲酰基，乙酰基，氯代乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，和p-甲氧基苯甲酰基;以及其它基团例如甲基磺酰基，p-甲苯磺酰基，p-溴苯磺酰基，p-硝基苯基乙基，及p-甲苯磺酰基氨基羰基。优选的氨基保护基是苄基(-CH2C6H5)，酰基[C(O)R]或SiR3，其中R是C1-C4烷基，卤甲基，或2-卤-取代的-(C2-C4烷氧基)。
术语“芳族5或6员杂环”指含有1至3个杂原子的环，杂原子可以是氮，氧或硫。5员杂环可以含有碳和氮原子以及最多一个氧或一个硫，但不是每个都有一个。在不含有氧或硫的5员环中，一个氮原子可以被氢，C1-C3烷基，苯基中的一个或(C1-C3烷基)苯基之中之一取代。6员杂环可以只含有碳和氮原子。5员或6员环中可以含有一个或两个分别被C1-C3烷基，卤素，OH，C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，NH2，CN或苯基取代的碳原子。杂环环中相邻的碳原子可以通过-CH＝CH-CH＝CH-桥相连生成杂环上的苯并稠合环。
这些芳族5或6员杂环化合物可以被取代或不被取代，且包括呋喃，噻吩，噻唑，噁唑，异噁唑，异噻唑，噁二唑，噻二唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，吡咯，吡唑，咪唑，和三唑。杂环可通过杂环中任何碳与苯环相连例如2或3-呋喃。
术语“取代的四唑基环”是指在环中2位氮原子上有-C1-C3烷基或苯基取代基的四唑基环系统。
本文所使用的下面的术语指所指结构及包括所有的结构异构体
在认为本文所描述的所有化合物可用于本文所提供的治疗呕吐和晕动病的方法的同时，一些上述化合物对于这样的用途是优选的。优选的R1和R2两者都是C1-C4烷基，特别是正丙基，R3是氢，且HET是异噁唑，噁唑，吡唑，吡啶，噻唑，呋喃，噻吩或噁二唑中的一种。本发明其它优选方面在下文中陈述。
本发明的化合物，及用于本发明方法的化合物至少有两个手性中心，因此每个至少能存在四种立体异构体。手性中心存在于式1的2a和4位。如果一个取代基含有一个手性中心，则存在其它的立体异构体。外消旋混合物以及基本上纯的式1的立体异构体被认为在本发明的范围内。术语“基本上纯的”是指所需的异构体与其它可能的立体异构体相比至少占大约90摩尔百分比，更优选的是至少占大约95摩尔百分比，最优选的是至少98摩尔百分比。特别优选的是式1的立体异构体，其中2a位上手性中心的构型是S，4位上的是R，即2aS，4R，或2a位上手性中心的构型是R，4位上是S，即2aR，4S。
本文所用的术语“R”和“S”正如有机化学中通常使用的一样，用于说明手性中心的特别构型。术语“R”指“右旋”，是指当沿着朝向最低优先基团的键的方向看时基团优先(最高到次最低)呈顺时针的手性中心构型。术语“S”或“左”指的是沿键向最低优先基团方向看时基团优先(最高到次最低)呈逆时针的手性中心构型。
基团的优先基于它们的原子序数(最重的同位素在前)。部分优先序列和立体化学的讨论包括在书中The Vocabulary of Organic Chemistry，Orchin，等人.，John Wiley and Sons Inc.，出版本第126页。本文将其引入作为参考。
如上所述，本发明包括式1化合物的药学上可接受的盐。因为式1化合物是胺，它们是碱性，因此能和任何的无机和有机酸反应生成药学上可接受的盐，使用的酸例如盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，氢溴酸，氢碘酸，亚磷酸及其它，以及由非毒性有机酸生成的盐，有机酸包括脂肪单和双羧酸，氨基酸，苯基取代的链烷酸，羟基链烷酸和羟基链烷双酸，芳香酸，脂肪和芳香磺酸。上述药学上可接受的盐包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸-氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯盐，溴盐，碘盐，醋酸盐，丙酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，酒石酸盐，异丁酸盐，癸酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐(反式)，顺丁烯二酸盐，扁桃酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐，马尿酸盐，苯甲酸盐，氯代苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，对苯二甲酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，氯苯磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，β-羟基丁酸盐，甘醇酸盐，苯甲酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐和甲磺酸盐。
用于本文公开的治疗呕吐和晕动病方法的优选的式1化合物包括其中R3是氢，R1和R2是正丙基或甲基的两者其一，并且HET是3-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，5-噁唑基，3-异噻唑基，5-异噻唑基，2-咪唑基或4-咪唑基的化合物。这些化合物包括可能的立体异构体的外消旋混合物以及基本上纯的在2a和4位上具有不同构型的立体异构体，即2aR，4R或2aR，4S或2aS，4R或2aS，4S。
如图Ⅰ所描述，用于本发明方法中的化合物，以及本发明的化合物，可以通过使结构2所代表的4-氨基-6-金属取代的六氢化苯并[cd]吲哚与结构4所代表的杂环化合物反应而制得。结构2中，M代表金属部分如锂，镁，锌，锡，汞，硼酸(-BO2H2)等等，且Z是一个氨基保护基。当金属部分是多价的时，通常与其它基团相连，例如卤与镁(格林试剂)和烷基与锡(三烷基锡)。结构4代表的杂环含有一个离去基团“L”，例如氯，溴或三氟甲基磺酰氧基，它可以被金属-吲哚取代。如上文所述杂环可以被取代。
图1
金属-二氢吲哚2和杂环4的反应是在钯或镍催化剂，例如Pd[P(C6H5)3]4，PdCl2，Pd[P(C6H5)3]2Cl2，Ni(acac)2，NiCl2[P(C6H5)3]2等等存在的情况下进行的，其中“acac”代表乙酰丙酮化物，“C6H5”代表一个苯基。有机金属试剂2可用本领域常规制备方法制备，例如在溶剂例如乙醚或四氢呋喃中锂或镁试剂可通过将适当的6-氯，6-溴或6-碘取代的六氢苯并吲哚与有机锂试剂或镁金属反应制备。可使用其它的有机金属衍生物例如锌，锡，汞或硼酸(-BO2H2)。锌，锡，和汞试剂可通过将锂盐化苯并吲哚与锌，锡或汞衍生物例如氯化锌，氯代三烷基锡烷或氯化汞反应而制得。硼酸衍生物可通过使锂试剂与三甲基硼酸酯反应，然后将所得硼酸酯水解而制得。将醋酸汞直接与六氢苯并吲哚反应得到汞化产物。
1-氮六氢苯并吲哚优选用基团例如三苯甲基(trityl)，苄基或苯甲酰基保护。在结构2中这些保护基团用Z表示。偶联反应完成后可以除去保护基团得到1-氢化苯并吲哚化合物。
制备式1化合物的另一方法包括将由杂环化合物制备的有机金属试剂与6-溴或6-碘-4-氨基苯并吲哚反应。反应是在存在例如图1反应中所使用的催化剂的情况下完成的。杂环有机金属衍生物中的金属可以是锂，镁(格林试剂)，锌，锡，汞，或硼酸(-BO2H2)。可用标准方法如制备上文中苯并吲哚的方法制备这些有机金属化合物。或者，可通过用强碱例如烷基锂或二烷基氨化锂处理杂环制备锂盐化杂环化合物。
除非特别指明，下面制备方法中，Ra和Ra′可以分别为氢，C1-C3烷基，卤素，OH，O(C1-C3烷基)，S(C1-C3烷基)，NH2，CN或苯基。Rb可以是氢，C1-C3烷基，苯基，或(C1-C3烷基)苯基。Rc可以是氢或C1-C3烷基。Rd可以是OH，O(C1-C3烷基)，O(苯基)，O(C1-C3烷基苯基)，卤素，S(C1-C3烷基)，S(苯基)，S(C1-C3烷基苯基)，NH2，NH(C1-C3烷基)，N(C1-C3烷基)2，OCO(C1-C3烷基)，OCO(苯基)，OCO(C1-C3烷基苯基)等等。
在另一制备方法中，在6位上具有一个5员杂环的式1化合物可通过结构8代表的化合物，其中R1和R2如上文定义，且B是一个氨基保护基或氢，与+T＝U-V-类型的1，3-二偶极进行环加成反应而制备，其
中T，U和V选自下表(a)至(i)。
T U V(a) CRa N CHRa(b) CRa N NRb(c) CRa N O(d) N N O(e) CRa CRa' NRb(f) CRa CRa' O(g) N CRa' CHRa(h) N CRa' NRb(i) N CRa' O在这个表中Ra和Ra′不是OH或NH2，N代表氮，O代表氧。环加成反应得到结构10的产物，其中R1和R2如上文定义，且B是氨基保护基或氢。
可用标准保护基团优选的是(C2H5)2NC(O)-，三异丙基甲硅烷基，苯甲酰基，或苯磺酰基，保护结构8和10中的1-氮，或者，式8的6-炔-取代的吲哚与+T-U＝V-类型的的二偶极反应，其中T，U，V选自下表中的(j)和(k)T U V(j) CHRa N N(k) NRb N N在表中Ra不是OH或NH2，而N是氮。这个反应得到式12产物，
12
其中R1，R2，Ra和B如上文定义。
在下文图2至19中列出了用于本发明方法的某些化合物的其它制备方法。特别是公开了制备本发明新的四唑基和取代的四唑基化合物。在这些反应图中，“Ar”是指1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚，在其6位上有指定的取代基。在这些图中，“Me”是甲基，“Et”是乙基，“NBS”代表N-溴代琥珀酰亚胺，Ra，Rb，Rc和Rd如上定义，“MsCl”代表甲磺酰氯，“△”代表加热，“φ”和“Ph”代表苯基，“DMF”代表二甲基甲酰胺，“DMS”甲硫醚，“TMS”代表三甲基甲硅烷基，“[O]”代表一个氧化剂，Lawesson′s试剂是p-甲氧基苯基硫羰基膦化硫二聚物，“Ac”代表乙酰基，“NCS”代表N-氯代琥珀酰亚胺，“DCC”代表二环己基羰二亚胺，“Im”代表1-咪唑基，且“[H]”代表还原剂。如上所述，通常用氨基保护基优选的是三异丙甲硅烷基保护苯并[cd]吲哚中的1-氮。
图4
图5
图6
例如，DCC或Im2CO.
图7
＊当Rd是OH时，也优选应用偶联剂如DCC或IM2CO。
图8
图
图10
图11
图12 ＊，例如，SOCl2或SCl2或S2Cl2或SO2Cl2
图19
其中R是氢，C1-C3烷基或苯基图20例证说明反应图1中原料的制备方法。
图20
在图20中，式16的环氧化物是本领域公知的或从本领域公知的化合物用一般试剂和技术能制备出来，参见Flaugh，et al.，J.Med.Chem.，31，1746(1988);Nichols et al.，Org.Prep.and Proc.，Int.，9，277(1977);and Leanna et al.，Teh.Lett.，30，No.30，3935(1989)，公开了用不同实施例制备结构16的化合物。有机化学领域熟练人员公知式16有4种立体异构体
结构16a和16b两者是外型异构体;同样，结构16c和16d是内型异构体。上文Leanna等人研究了按需要制备基本都是外型或基本上都是内型的结构16环氧化物的方法。优选的起始原料是结构16的化合物，其中Z是苯甲酰基，且X是氢，最优选的起始物是其基本都是外型异构体的混合物。
结构16的环氧化物与式R10NH2的胺反应生成结构18的氨基醇。上述胺是容易获得的。环氧化物开环反应实质上是与5位上的氨基和4位上的羟基是配向性的。在这种意义上说反应是立体有择的，结构18a-d立体异构体分别由结构16a-d立体异构体生成的。
用基本上纯的式R10NH2胺的对映体，其中R10含有至少一个手性中心，能影响结构18氨基醇的立体选择合成，以及相应的图20中的中间体和产物。可用本领域公知的几种方法例如色谱法和结晶分离所得氨基醇的非对映异构体。用于重结晶的适当溶剂包括例如二乙醚，正丁醇，及己烷和乙酸乙酯的混合物。在图20中描述了实现立体有择合成的另一种方法，包括将结构18所有非对映异构体转变为结构20相应的非对映异构体，然后将结构20非对映异构体分离。下面讨论了另外的方法。如果不要求立体有择合成，则不要求分离结构18氨基醇的立体异构体，则也不需要胺R10NH2具有有旋光性。
一种非常优选的结构18化合物，1-苯甲酰基-4-羟-5-(1-苯基乙基)氨基-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并吲哚的特别有效的立体有择合成方法包括在溶剂正丁醇中使式结构16环氧化物相应的基本都是外型的异构体的混合物，或结构16环氧化物相应的基本都是内型的异构体的混合物与基本上纯的1-苯乙胺对映体反应，然后有选择地结晶两种氨基醇异构体中的一种。反应温度可从大约50℃至大约150℃，优选的是大约80℃至约100℃。
反应完全后，象例如用薄层色谱或液体色谱测定那样，所需的氨基醇要在大约-20°至约40℃结晶;优选的结晶温度是大约0℃至约15℃。因为反应和立体异构体的分离是在一个步骤中有效完成的，所以这种方法有意义。根据环氧化物异构体外型或内型以及1-苯乙胺R或S对映体的适当选择，可确定从反应混合物中沉淀出哪种结构18化合物的立体异构体来。
本领域公知许多从氨基醇例如结构18化合物生成氮丙啶例如结构20化合物的方法。两个例子是偶氮二羧酸乙酯和三苯基膦的使用(O.Mitsunobu，Synthesis，January，1981，page 1)，和用溴和三苯基膦的使用(J.P.Freemer和P.J.Mondron，Synthesis，December，1974，page894)。
可替代上述方法的一种特别有效的方法是包括在惰性溶剂中用叔胺处理结构18中的化合物，然后加入氯化甲磺酰。下面是在保留取代基Z，R10或X中任何手性中心构象下由相应式18a-d立体异构体衍生的式20，20a-d氮丙啶立体异构体
适当的叔胺具有式(R11)3N，其中R11独立地为C1-C4烷基。适当的溶剂是氯化烃，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，和二氯乙烷;芳烃例如苯，甲苯，和二甲苯;醚例如四氢呋喃，二乙醚，和甲基t-丁基醚。反应可在大约-35℃至大约45℃的温度下进行。在优选的实施方案中，在约-20°至大约0℃的二氯甲烷中用三乙胺处理氨基醇，然后将反应混合物的温度提高到大约15°至大约35℃以便完成反应。如果需要，产物结构20的氮丙啶可在水液后处理后用适当溶剂例如乙腈或异丙醇结晶。结果在基本上纯的立体构型中Z含有至少一个手性中心，且合成出的结构20氮丙啶是立体异构体混合物，则可用例如色谱法和结晶法分离所需立体异构体，从而提供结构20氮丙啶及随后产物的立体有择合成。
可打开氮丙啶环生成结构22仲胺中间体。公知许多打开氮丙啶环的方法。然而关键是打开氮丙啶开环生成式22仲胺的方法实际是区域专一的。必须将氮丙啶开环生成基本都是4-氨基化合物而不是5-氨基化合物。一种方法是按照Y.Sugi和S.Mitsui，Bull.Chem.Soc.Jap.，43，1489～1496页(1970)进行催化氢解。适当的催化剂是通常氢化和氢解催化剂例如贵金属催化剂;优选的催化剂是钯。适当的溶剂包括烃例如己烷和庚烷;芳烃例如苯，甲苯，二甲苯，乙苯，和叔丁基苯;醇例如甲醇，乙醇和异丙醇;和例如乙酸与所述醇的混合溶剂。用于制备结构22化合物的优选溶剂是四氢呋喃和磷酸或乙酸的混合物，结构22中Z是苯甲酰基，X是氢，R10是1-苯乙基。氢的来源可以是一个气压或更高些气压的元素氢氛围，或者氢的来源也可以是适在催化转移氢解反应中适于作为氢供体的化合物，例如甲酸，肼，环己烯。优选氢源是约1至大约10个气压提供的氢气氛围。反应温度可以从大约-20℃至大约80℃;其中Z是苯甲酰，X是氢，且R10是1-苯乙基的氮丙啶的氢解反应优选的温度是大约-20℃至大约0℃。
由结构20化合物至结构22化合物的反应没有改变结构22中2a-或4位手性中心的立体化学构型或在自取代基中存在的手性中心的立体化学构型。
如果需要，可用通常的方法例如结晶法分离结构22的化合物。可通过用有机化学领域公知的许多方法可将结构22的仲胺转变为结构24的伯胺，或者也可将仲胺本身分离。
然而优选的由结构22仲胺转变为结构24伯胺的方法是不分离仲胺，而是不中断生成结构22化合物的氢解反应而将反应简单地直接进行。因此，其优选的试剂和催化剂是与用于制备结构22仲胺的反应相同。与结构20氮丙啶的氢解反应相比，结构22仲胺的氢解需要在与结构20氮丙啶氢解不同的温度或不同的压力或者不同的温度和不同的压力下进行。对于结构22优选化合物的氢解其中Z是苯甲酰基，X是氢，且R10是1-苯乙基，其优选的温度和压力是大约50℃至大约60℃且大约1至大约20大气压。在这样的条件下由结构22化合物氢解至结构24化合物的过程不改变4位手性中心的立体化学构型。
用通常的方法例如结晶分离结构24化合物。如果需要可将结构24化合物进一步纯化，例如重结晶。
当然本领域熟练技术人员知道图20的变异对于本发明特定实施例方案来讲是令人满意或需要的。例如不期望X是卤素的化合物经图20的催化氢解步骤，因为不必要的卤素取代反应会与所需要的碳-氮键氢解反应竞争。另一方法是延缓卤化反应直至氢解以后。另外可选择的办法是用温和的方法使适当位置的卤素离去。第三种选择是当卤素是一个离去基团的情况下，在氢解前完成所需的卤素取代。
不管其是作为立体异构体混合物还是基本上纯的对映体，可以用本领域公知的普通试剂和方法由结构24化合物制备式1的化合物。本发明化合物优选的中间体是6-溴代衍生物。优选的Z是氨基保护基例如苯甲酰基。优选的将溴取代基引入6位的方法是在用醋酸钠缓冲的与冰醋酸中的溴反应。如果需要，可用上文Geene和Barton公开的那些方法在4-位氨基取代基上引入氨基保护基。如果需要，用通常方法，例如Morrison和Boyd，第22章，Organic Chemistry，第三版，Allyn和Bacon，Boston，1973中讨论的适当卤化物的氨解反应，在4-氨基取代基上引入烷基，给出结构26化合物，其中R1和R2如上文所定义的。如果需要，用公知方法离去1-位上的苯甲酰基，而用其它氨基保护基任意取代。优选的是在金属取代生成结构2之前用三苯甲基取代用Z代表的苯甲酰基。按需要可以在溴化前或溴化后引入氨基保护基和烷基。
可以用其它方法例如反应图2中描述的公开于美国专利No.4，576，959，Flaugh的方法，(这里将其作为参考)用4-氨基-6-溴代六氢化苯并[cd.]吲哚制备式1的化合物。
图20的方法提供了用4，5-环氧化物制备式1化合物的旋光活性异构体的方便途径。这样的异构体也可以通过拆分外消旋混合物进行分离。拆分可以在拆解试剂存在下通过色谱法或重复结晶进行。特别有用的拆解试剂是d-和l-酒石酸，d-和l-二甲苯酰酒石酸等等。
图2-19描述的制备方法提供了杂芳环可以被取代或不被取代的化合物。下面提供了杂芳环上化合，互变和离去基的一般反应。完成这些转变的其它方法见Richard C.Larock的Comprehensive Organic Transformations VCH出版公司，New York(1989)，(这里将其引入本文作为参考)。“HET”指与六氢化苯并[cd]吲哚的C-6位相连接的杂芳族基团。
1.卤取代(X)HET-OH→HET-X POX3，PX3，SOX2，PPh3·X2，或P(OR)3·X2HET-NH2→HET-X 1.HONO;2.CuX，或KI，或HBF4，加热2.O(C1-C3烷基)，即[OR)HET-X→HET-OR RO-，CuI，(DMF，或DMAc，或NMP)，加热HET-OH→HET-OR 碱RX;或CH2N23.羟基取代HET-NH2→HET-OH 1.HONO;2.H3O+，加热HET-OMe→HET-OH 48%HBr，加热，或BBr34.氰基取代HET-NH2→HET-CN 1.HONO;2.CuCNHET-X→HET-CN CuCN，(DMF，或DMAc，或NMP)，△;或CN-，△5.S(C1-C3烷基)，即[SR]HET-NH2→HET-SR 1.HONO;2.RSH，碱HET-X→HET-SR RS-，CuI，(DMF，或DMAc，或NMP)，△
6.氨基取代HET-NO2→HET-NH2H2，催化剂(即，Pt或Pd)7.氢取代HET-X→HET-H H2，催化剂;或R3SnH，2，2′-偶氮(2-甲基)-丙腈)，△HET-OH→HET-H 1.5-氯代-1-苯基四唑，2.H2，催化剂HET-NH2→HET-H 1.HONO，2.H3PO2HET-CH2Ph→HET-H H2催化剂(即Pd)(适应于当苄基与杂环中的氮相连接时)HET-SR→HET-H 阮内镍6-酰基取代-六氢化苯并[cd]吲哚是优选的制备某些式1化合物的中间体，特别是6-异噁唑-吲哚和6-吡唑吲哚。如图21中所描述用结构30的6-碘取代二氢吲哚通过几条途径以制备6-酰基取代的二氢吲哚，其中R1，R2和Z如上文定义。
图21
图21中描述的优选的制备方法是在标准条件下使腈化合物32与有机金属试剂例如格林试剂反应得到6-酰基衍生物34。在这一反应中优选的Z是苯甲酰基或三苯甲基。或者制备结构36的6-炔基中间体，然后水解得到其酰基衍生物38。由这种方法得到与羰基相邻的亚甲基。尽管未被保护的1-氮是优选的，即Z是氢，在这一方法中Z也可以是氨基保护基例如苯甲酰基。结构30化合物能在钯催化剂Pd(PPh3)4(其中Ph是苯基)存在下与锡炔化合物R12-C≡C-Sn(CH3)3反应，其中R12是C1-C7烷基，取代的C1-C7烷基。芳基(C1-C3烷基)，取代的芳基(C1-C3烷基)，或C3-C7环烷基。这个反应通常是在例如甲苯的溶剂中在高温度例如100℃下进行的。对于30化合物，其有代表性的情况是将典型过量的锡炔与0.25当量的以化合物30为基础的钯化合物一起使用。然后式36 6-炔基化合物在水中与HgSO4反应得到式38酮化合物。
在图22中描述的另一种制备方法是直接用30的6-碘代衍生物制备6-酰基化合物。这个反应按关于卤代芳基的文献中所描述的在钯催化剂Pd(PPh3)4[其中Ph是苯基]存在下使6-碘代化合物与三烷基锡烷基复合物与一氧化碳反应而完成的该反应。[A.Schoenberg和R.F.Heck，J.Org.Chem.，39，P.3327(1974);和A.Schoenberg，I.Bartoletti，和R.F.Heck，J.Org.Chem.，39，P.3318(1974)]。尽管在这种方法中可使用例如二乙基氨甲酰的保护基团Z，在Z代表氢时这种反应也可完成，或者可离去保护基团得到结构式40的化合物，其中R1，R2和R12如上文所定义。
图22
下面的实施例进一步说明了用于本发明方法的化合物的制备。这些实施例只为了说明的目的而不在任何方面限制本发明的范围。
除特别标明，用于本发明实施例的术语和缩写具有它们通常的意义。例如“C”指摄氏温度;“N”指当量或当量浓度;“mmol”指毫摩尔;“g”指克;“mL”指毫升;“M”指摩尔浓度;“min”指分钟;“hr”指小时;“NMR”指核磁共振;“MS”指质谱法。
实施例1A.制备(±)-1-苯甲酰基-6-氰-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚氮气保护下向(±)-1-苯甲酰基-6-溴-4-(二正丙氨基)六氢化苯并[cd]吲哚(5.5g，12.5mmol)的DMF(100mL)溶液中加入3.4g(37.5mmol)的CuCN和7.1g(37.5mmol)的CuI。在140℃下搅拌反应混合物6小时。将反应混合物倒在冰中用水稀释，加入CH2Cl2并搅拌30分钟，用硅藻土柱过滤反应混合物，滤液用CH2Cl2提取两次。用饱和NaCl溶液两次洗涤有机溶液。用MgSO4干燥CH2Cl2溶液，然后蒸发溶剂得到4g固体。用硅胶色谱法纯化粗产品，用1∶19 MeOH/CH2Cl2洗脱，得到3g(62%)产品。mp＝122-124℃。
B.制备(-)-(2aS，4R)-1-苯甲酰基-6-氰-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚向500ml(-)-(2aS，4R)-6-溴代化合物(30.0g;0.068mol)的DMF溶液中加入CuCN(18.3g;0.2mol)和CuI(38.0g;0.2mol)。在140℃下将反应混合物搅拌6小时，将反应混合物倒入4L水中。收集沉淀并用水洗涤数次。沉淀物悬浮在稀释的NH4OH中再用乙酸乙酯沉淀(泥状物)。将全部混合物用硅藻土层过滤。将乙酸乙酯溶液分离出并用盐水溶液洗涤。将乙酸乙酯溶液干燥(MgSO4)并浓缩至干燥，得到21.3g(-)-6-腈。
C.制备实施例1B的(+)(2aR，4S)-6-氰类似物用与上文实施例1B类似的方法，在300ml DMF中使(+)-(2aR，4S)-6-溴代化合物(17.1g，0.039mol)与CuCN(10.75g，0.12mol)及CuI(22.8g，0.12mol)反应，得到11.6g(+)-6-氰代化合物。
实施例2制备(±)-6-氰-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚氮气保护下，将搅拌着的4.8g(0.0124mol)(±)-1-苯甲酰基-6-氰-4-(二正丙氨基)1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚的THF(200mL)溶液冷却至-78℃，并加入16mL(0.025mol)1.6M的正丁基锂己烷溶液。在-78℃下搅拌反应混合物30分钟，然后升温至-20℃。向反应混合物中加入100mL的1N HCl。用乙醚一次萃取混合物。加入冷的5N NaOH，使酸性溶液变为碱性。用CH2Cl2两次萃取碱性混合物。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机溶液。用MgSO4干燥CH2Cl2溶液，蒸发溶剂得到4g油状物。硅胶色谱法纯化油状物，用乙酸乙酯洗脱，得到3g(85%)油状产物，该油放置后固化。
实施例3制备(+)(2aS，4R)-1-三苯甲基-6-氰-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚室温下，向(+)(2aS，4R)-6-氰-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚(12.8g，0.045mol)和三乙胺(4.5g，0.045mol)的二氯甲烷(400mL)溶液中滴加三苯甲基氯(trityl chloride)(12.6g，0.045mol)的二氯甲烷(100mL)溶液。室温下将反应混合物搅拌16小时。用水和冷的1N HCl萃取反应混合物。用饱和的NaHCO3溶液和饱和的盐水溶液洗涤有机溶液。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩并干燥得到残余物。用温的己烷将残余物调为泥浆状，冷却并滤去不溶物，滤液浓缩得到油状物。用色谱法(硅胶，20%乙酸乙酯的己烷)纯化得到20.6g(+)-三苯甲基腈化合物。
实施例4制备(+)(2aS，4R)-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚用25mL 2.0M溴甲基镁的二乙醚溶液处理2.4g(4.6mmol)(+)-(2aS，4R)-1-三苯甲基-6-氰-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚的THF(100mL)溶液。将反应混合物回流16小时。将反应混合物冷却，加入饱和NH4Cl溶液分解过量的格林雅试剂。用乙酸乙酯萃取反应混合物。蒸发有机溶液得到一油状物。将油状物溶于25mL 5N HCl中，在室温下将这一溶液搅拌30分钟。加入过量浓缩的NH4OH溶液，使酸性溶液变为碱性。用乙酸乙酯两次萃取碱性混合物，用饱和NaCl溶液洗涤一次合并的有机溶液，并用MgSO4干燥。将该乙酸乙酯溶液蒸发得到1.4g的油状物。用硅胶色谱法纯化油状物，用乙酸乙酯洗脱，得到1.2g(87%)产物。用己烷重结晶，得到840mg(+)酮产物。
mp＝121-122℃[α]D+67.40°(甲醇)。
实施例5制备(±)-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚用5mL 2.0M溴甲基镁的二乙醚溶液处理0.5g(1.8mmol)(±)-6-氰-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚的苯(75mL)溶液。将反应混和物回流2天。将反应混合物冷却并加入饱和NH4Cl溶液分解过量的格氏试剂，分出苯层并以饱和NaCl溶液洗涤一次。蒸发有机溶液得到一油状物。在25mL的5N HCl中重新溶解油状物，在室温下搅拌溶液30分钟。加入过量浓NH4OH溶液使酸性溶液变为碱性。用CH2Cl2萃取碱性混合物两次。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机溶液一次，并用MgSO4干燥。蒸发CH2Cl2溶液得到0.5g油状物。用硅胶色谱法纯化油状物，以乙酸乙酯为洗脱剂，得到0.4g(75%)产品油状物，该油放置后固化。
mp＝76-77℃实施例6制备(+)(2aS，4R)-6-(3-吡唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚·2HCl使(+)-(2aS，4R)-1-三苯甲基-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚(1.67g，3mmol)和3mL三(二甲氨基)甲烷的甲苯(50mL)溶液回流5小时。真空下浓缩反应物，并将残余物重新溶于100mL甲醇中。向甲醇溶液中加入2mL 85%的肼，在室温下搅拌混合物16小时。向反应混合物中加入50ml 1N HCl后再搅拌1小时。真空下浓缩溶液，除去CH3OH，并用乙酸乙酯萃取酸性溶液。分离酸性溶液，并加入过量的浓NH4OH使之变为碱性。用乙酸乙酯萃取碱性混合物，用盐水洗涤乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并真空下浓缩得到900mg油状物，粗产物用硅胶色谱法纯化(快速柱，乙酸乙酯)得到700mg吡唑化合物。再将油状物溶解于50mL CH3OH中，并加入2克当量的0.1N HCl。真空下浓缩所得溶液，残余物用乙醇/二乙醚结晶。
产量-400mgmp＝260dMSm/e 324(FD)[α]D+19.84°(甲醇)C20H28N4·2HCl的计算分析理论值 C，60.45;H，7.61;N，14.10;
实际值 C，60.21;H，7.60;N，14.26。
实施例7制备(±)-6-(5-异噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚·2HCl氮气保护下，向(±)-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚(2.3g，7.7mmol)和三乙胺(1.1ml，8mmol)的CH2Cl2(90ml)溶液中滴加2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯溶液。室温下搅拌混合物1小时。用水和1N HCl萃取CH2Cl2溶液。用饱和NaHCO3溶液和盐水溶液洗涤有机溶液。用MgSO4干燥CH2Cl2溶液，真空下浓缩得到3.3g 1-氨甲酰二氢吲哚。
回流温度下，将此1-氨甲酰二氢吲哚(3.3g，7.7mmol)和三(二甲氨基)甲烷(5mL)的甲苯(70mL)溶液搅拌16小时。真空下将反应混合物浓缩至干燥。将残余物溶解于50mL乙酸中，并加入盐酸羟胺(2.5g，36mmol)。室温下搅拌反应混合物16小时，然后真空浓缩至干燥。残余物悬浮于水中并加入过量浓NH4OH。用CH2Cl2萃取碱性混合物。用盐水洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)并真空下浓缩得到3.1g油状物，粗产品用色谱法纯化(快速柱，硅胶，20%己烷的乙酸乙酯溶液)得到2.0g(±)-1-氨甲酰-6-异噁唑基二氢吲哚。
将所得异噁唑氨基甲酸酯溶解于20mL乙酸中并立刻一次加入1g锌粉。室温下搅拌反应混合物4小时。用硅藻土层过滤反应混合物，真空下将滤液浓缩至干燥。将残余物悬浮在饱和的NaHCO3溶液中并用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)，浓缩成油状物。粗产物用色谱法纯化(快速柱，硅胶，乙酸乙酯)得到500毫克异噁唑二氢吲哚。将产物溶于50mL CH3OH中并加入2克当量0.1N HCl。浓缩溶液至干燥，用乙醇/二乙醚结晶残余物得到85mg异噁唑取代的二盐酸产物。
mp＝226℃dMSm/e 325(FD)C20H27N3O·2HCl分析计算理论值C，60.30;H，7.34;N，10.55;
实验值C，58.83;H，7.18;N，10.01。
实施例8制备(+)(2aS，4R)-6-(3-异噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚·2HCl将(+)-(2aS，4R)-1-三苯甲基-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚(3.33g，6mmol)，5g盐酸羟胺，20mL吡啶和30mL乙醇溶液回流16小时。真空下将反应混合物浓缩至干燥，将残余物溶解于5N HCl中。用乙酸乙酯萃取酸性混合物。加入过量NH4OH使酸性溶液变为碱性并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)，真空下浓缩得到1.5g粗产品，色谱法纯化(快速柱，硅胶，乙酸乙酯)得到1.2g肟。
mp＝129-130℃。
N2气保护下，将所得肟(1.2g，3.8mmol)的100mLTHF溶液冷却至-5℃，搅拌下向其中滴加7.5mL正丁基锂(1.6M己烷溶液)。冷却下将反应混合物持续搅拌1小时。向反应混合物中一次加入2mL(26mmol)DMF，然后室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入50mL 1N H2SO4中，在蒸汽浴中加热此酸性溶液1小时。将此酸性溶液冷却，用二乙醚萃取，用过量5N NaOH使其变为碱性。用乙酸乙酯萃取所得碱性混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，真空下浓缩得到1g油状油。色谱法(快速柱，硅胶，乙酸乙酯)纯化油状物得到500mg油状产物。将油状物溶解于50mL CH3OH中并加入2克当量0.1N HCl。真空下将溶液浓缩并干燥，残余物用乙醇/二乙醚结晶。结晶作用得到300mg 6-异噁唑基二盐酸盐产物。
mp＝215℃dMSm/e 325(FD)[α]D+26.4°(MeOH)。
实施例9制备(±)-1-苯甲酰基-6-[4-(2-氨基-噻唑基)]-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚向(±)-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚(205mg，0.7mmol)和三乙胺(81mg，0.8mmol)的CH2Cl2(20mL)中加入苯甲酰氯(112g，0.8mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。室温下搅拌反应混合物2小时。用水，饱和NaHCO3溶液，盐水洗涤反应混合物，并干燥(MgSO4)。真空下将有机层浓缩并干燥得到200mg 1-苯甲酰基衍生物。
用HBr(气体)饱和所得N-苯甲酰基化合物(200mg，0.5mmol)的20mL乙酸溶液。向此溶液中滴加Br2(0.2mL)的5mL乙酸溶液。室温下搅拌反应物30分钟，然后在真空下浓缩至干燥。将残余物溶解于30mL乙醇中，向其中加入500mg硫脲，反应物回流16小时。真空下将反应物浓缩至干燥，并将残余物溶于水中。加入NH4OH浓溶液使上述溶液变为碱性。用CH2Cl2萃取所得碱性混合物。用盐水洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂至干燥得到200mg油状物。油状物用色谱法纯化(快速柱，硅胶，乙酸乙酯)得到140mg上述6-氨基噻唑化合物。
MSm/e 460(FD)实施例10制备(+)(2sS，4R)-6-(5-异噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚·2HCl向(+)(2aS，4R)-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚(1.7g，5.7mmol)和三乙胺(0.8mL，6mmol)的90ml CH2Cl2溶液中滴加2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.3g，6mmol)10ml CH2Cl2溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用水和1N HCl萃取，用饱和NaHCO3溶液，饱和盐水洗涤有机溶液，用MgSO4干燥，真空下浓缩至干燥得到2.5g 1-氨基甲酰二氢吲哚。
将所得1-氨基甲酰二氢吲哚(2.5g，5.7mmol)和三(二甲氨基)甲烷(5ml)的100mL甲苯溶液搅拌回流16小时。反应16小时后在真空下浓缩反应混合物至干燥。将所得残余物溶解于50ml乙酸中并加入1.5g(22mmol)盐酸羟胺溶液。室温下搅拌所得反应混合物16小时，并在真空下浓缩至干燥。所得残余物悬浮在水中并向其中加入过量浓NH4OH溶液。用CH2Cl2萃取碱性混合物，用饱和盐水洗涤所得有机萃取液，用MgSO4干燥，真空下浓缩得到2.1g油状物。色谱法纯化(快速柱，硅胶，EtOAc)得到1.9g(+)(2aS，4R)-6-(5-异噁唑基二氢吲哚)。将异噁唑基二氢吲哚溶解于30ml乙酸中并立即加入全部1.5g锌粉。室温下搅拌反应混合物4小时，并用硅藻土层过滤。所得滤液在真空下浓缩至干燥。将所得残余物悬浮在饱和NaHCO3溶液中，然后用CH2Cl2萃取。用饱和盐水洗涤有机萃取液，用MgSO4干燥，真空下浓缩得一油状物。色谱法纯化油状物(快速柱，硅胶，EtOAc)得到400mg异噁唑基二氢吲哚。将此化合物溶解于50ml甲醇中并加入2克当量0.1N HCl。真空下浓缩所得溶液至干燥，用乙醇/二乙醚结晶得到170mg标题化合物。
mp＝235℃dMSm/e325(FD)[α]D+27.29°(甲醇)C20H27N3O·2HCl计算分析理论值C，60.30;H，7.34;N，10.55;
实际值C，60.53;H，7.54;N，10.26。
实施例11制备(-)-(2aR，4S)-6-(5-异噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚·2HCl基本上根据上文实施例10的描述的方法制备标题化合物，使2.5g(8.3mmol)(-)(2aR，4S)-6-乙酰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚(实质上参照实施例4描述的方法制备)和1.5g(22mmol)盐酸羟胺溶液反应，得到500mg标题化合物。
m.p.235℃dMSm/e325(FD)[α]D-29.18°(甲醇)C20H27N3O·2HCl分析计算理论值C，60.30;H，7.34;N，10.55;
实际值C，60.11;H，7.41;N，10.43。
实施例12制备2aR，4S)-6-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚将49mg(2.1mmol)Na溶解于35ml乙醇中制备乙氧基钠溶液。向乙氧化物溶液中加入苯羟基脒(1.73g，12.71mmol)和6-乙氧羰基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚(890mg，2.1mmol)，所得溶液加热回流并在此温度下搅拌6.25小时，然后在室温下搅拌过夜。第二天早晨再加入乙氧化钠溶液(50mg Na溶于10ml乙醇中)，再将反应混合物在回流下搅拌过夜。第二天早晨向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取所得溶液。依次用水和饱和盐水洗涤有机萃取液，用硫酸钠干燥，然后真空下浓缩得到2.33g棕色油状物。用快速色谱法纯化所得油状物(2.5%氯仿中的异丙醇加0.5%氢氧化铵)得到260mg浅黄色固体标题产物。用己烷重结晶纯化所得产物。
C25H30N4O的分析计算理论值C，74.59;H，7.51;N，13.92;
实际值C，74.59;H，7.52;N，13.90。
实施例13制备(-)(2aR，4S)-6-(2-呋喃基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚向含有13ml干燥四氢呋喃的胶线密封试管中加入1.2g(2.46mmol)(+)(2aR，4S)-1-苯甲酰基-6-碘代-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚，968mg(2.71mmol)2-(三丁基甲锡烷基)呋喃和200mg双(三苯基膦)Pd(Ⅱ)氯化物。用氩气除去空气15分钟。除去空气后，用聚四氟乙烯盖密封试管并将其加热至100℃保持24小时。24小时以后，将反应混合物冷却，用硅藻土板过滤，真空下浓缩滤液得到粘稠状橙色油状物。用色谱法纯化该油状物，用60%乙酸乙酯/己烷加0.5%氢氧化铵洗脱硅胶柱，得到61%产率的标题化合物的保护的类似物。
将上述保护的类似物(635mg，1.4mmol)溶解于10ml无水四氢呋喃中，并将所得溶液冷却至-78℃。一旦冷却，用注射管滴加1.5ml(2.39mmol)1.7M正丁基锂的己烷溶液。一旦加完正丁基锂，将反应混合物升至室温，用饱和NaHCO3溶液中止反应，反应混合物于乙酸乙酯和水中分配。用乙酸乙酯萃取水层，合并有机相，用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空下浓缩得到粘状橙色油状物。用硅胶色谱法纯化(用20%乙酸乙酯/己烷加0.5%氢氧化铵洗脱)得到161mg淡黄色油状物。
MSm/e324(FD)[α]D-45.63°(甲醇)C21H28N2O计算分析理论值C，77.74;H，8.70;N，8.63;
实际值C，78.74;H，8.82;N，8.27。
实施例14制备(+)(2aS，4R)-6-(2-呋喃基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚基本上参照上文实施例13的方法制备标题化合物，用1.5g(3.07mmol)(-)(2aS，4R)-1-苯甲酰基-6-碘代-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚，250mg双(三苯基膦)钯(Ⅱ)氯化物和1.21g(3.38mmol)2-(三丁基甲锡烷基)呋喃反应，得到592mg粘状棕色油状标题化合物。
MSm/e325.22(FD)D+42.0°(甲醇)C21H28N2O计算分析理论值C，77.74;H，8.70;N，8.63;
实际值C，77.59;H，8.10;N，8.83。
实施例15制备(+)(2aS，4R)-6-(3-呋喃基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚基本上参照上文实施例13描述的方法制备标题化合物，用1.50g(3.07mmol)(+)(2aS，4R)-1-苯甲酰基-6-碘代-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚，1.21g(3.38mmol)3-(三丁基甲锡烷基)呋喃和250mg双(三苯膦)钯(Ⅱ)氯化物反应，得到711mg浅黄色粘稠油状标题产物。
MSm/e324(FD)C21H28N2O计算分析理论值C，77.24;H，8.70;N，8.63;
实际值C，77.49;H，8.68;N，8.45。
实施例16制备(+)(2aS，4R)-6-(2-噻吩基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚基本上参照上文实施例13中的方法制备标题化合物，用1.5g(3.1mmol)(-)(2aS，4R)-1-苯甲酰基-6-碘代-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚，150mg双(三苯膦)钯(Ⅱ)氯化物和1.27g(3.41mmol)2-(三丁基甲锡烷基)噻吩反应，得到719mg浅棕色粘稠状油状物的标题化合物。
MSm/e341(FD)C21H28N2S计算分析理论值C，74.07;H，8.29;N，18.60;S，9.42;
实际值C，74.24;H，8.60;N，17.52;S，9.15。
实施例17制备(+)(2aS，4R)-6-(2-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚基本上参照上面实施例13的方法制备标题化合物，用1.50g(3.07mmol)(-)(2aS，4R)-1-苯甲酰基-6-碘代-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚，250mg双(三苯膦)钯(Ⅱ)氯化物和1.24g(3.38mmol)2-(三丁基甲锡烷基)吡啶反应，得到474mg无色泡沫状标题化合物。将所得泡沫状化合物溶解于二乙醚中，然后用饱和的盐酸甲醇溶液处理制备标题化合物的盐酸盐。真空浓缩后得到黄色泡沫状盐。
MSm/e336.24(FD)C22H29N3·HCl计算分析理论值C，71.04;H，8.13;N，11.30;
实际值C，70.60;H，8.46;N，10.58。
实施例18制备(+)(2aS，4R)-6-(3-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚基本上参照上文实施例13中的方法合成标题化合物，用1.50g(3.07mmol)(-)(2aS，4R)-1-苯甲酰基-6-碘代-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚，250mg双(三苯膦)钯(Ⅱ)氯化物和1.24g(3.38mmol)3-(三丁基甲锡烷基)吡啶反应，得到475mg浅黄色油状标题产物。将此油状物溶解于二乙醚中并滴加饱和的盐酸甲醇溶液制备标题化合物的二盐酸盐。一旦加入过量的盐酸，真空下浓缩混合物得到浅黄色泡沫物。
MSm/e336.24(FD)C22H29N3·2HCl计算分析理论值C，64.70;H，7.65;N，10.29;
实际值C，65.84;H，7.55;N，9.76。
实施例19制备(-)(2aR，4S)-6-(2-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚A.2-三丁基甲锡烷基噁唑在-78℃下，用10.21ml(14.6mmol)的1.43M丁基锂己烷溶液处理1.00g(14.5mmol)噁唑的THF(25ml)溶液。搅拌30分钟后，再加入3.93ml(14.5mmol)三丁基锡氯化物，将溶液升至室温。真空下蒸发大部分溶剂后继续再搅拌1小时。用50ml己烷溶解所得残余物。用滤槽过滤分离沉淀。将滤液溶剂蒸发得到5.13g无色油状物，用NMR分析是2-甲锡烷基衍生物及少量四丁基甲锡烷。
B.(2aR，4S)-1-苯甲酰基-6-(2-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚用0.7g(0.6mmol)四个三苯膦基钯处理5.0g(13.8mmol)上面制备的粗产物2-三丁基甲锡烷基噁唑和6.8g(13.9mmol)(+)(2aR，4S)-1-苯甲酰基-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚的甲苯(100ml)溶液，氮气保护下回流20小时。冷却后用饱和盐水洗涤反应混和物然后用Na2SO4干燥。真空下浓缩得到粘稠油状物，过硅胶色谱柱，用甲苯至1∶1甲苯/乙酸乙酯梯度洗脱，得到的产物溶解于1M HCl中。用醚洗涤该溶液，用5M NaOH使其变为碱性，用CH2Cl2萃取。真空下浓缩萃取液得到约4g棕色油状物。将该油状物溶解于戊烷，少量红/棕树脂分离出，得清澈黄色溶液。将树脂分离，蒸发戊烷得到残留物。将残留物溶解于少量CH2Cl2中并缓慢加入异辛烷结晶。四次结晶出的(-)(2aR，4S)-1-苯甲酰基-6-(2-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚总和重量2.63g.mp 103-104℃。
C.(-)(2aR，4S)-6-(2-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚在-78℃，搅拌下向1.00g(2.33mmol)上述1-苯甲酰化合物的25ml THF溶液中加入3.0ml(4.29mmol)1.43M丁基锂己烷溶液。将所得溶液升至0℃，然后倒入水中用CH2Cl2萃取。然后用1M HCl萃取CH2Cl2萃取液。用1M NaOH使所得水溶液萃取液变为碱性，然后用CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥后，真空下浓缩萃取液，得到粘稠油状标题化合物。m.p.103-104℃MSm/e326(FD)[α]D＝-60°(甲醇)。
C20H27N3O计算分析理论值C，73.81;H，8.36;N，12.91;
实际值C，73.37;H，8.26;N，12.09。
实施例20制备(-)(2aR，4S)-6-(5-异噁唑基)-4-[二(环丙甲基)氨基]-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚向(-)(2aR，4S)-6-乙酰基-4-[二(环丙甲基)氨基]-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚(2.5g，7.7mmol)和三乙胺(1.1ml，8mmol)的90ml CH2Cl2溶液中滴加2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.7g，8mmol)10ml CH2Cl2溶液。室温下搅拌反应混合物1小时，然后用水和1N HCl萃取。用饱和NaHCO3溶液和饱和盐水洗涤有机溶液，用MgSO4干燥，真空下浓缩干燥得到3.1g 1-氨基甲酰基二氢吲哚。
将1-氨基甲酰基二氢吲哚(3.1g，6.2mmol)和3个(二甲氨基)甲烷(5ml)的100ml甲苯溶液回流下搅拌16小时。16小时后真空浓缩反应混合物至干燥。将所得残余物溶解于50ml乙酸中并加入2.0g(29mmol)盐酸羟胺溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩干燥。所得残余物悬浮于水中，加入过碱浓NH4OH溶液碱化混合物。用CH2Cl2萃取碱性混合物，用饱和盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，真空下浓缩得到2.1g油状物。用色谱法纯化(快速柱，硅胶，EtOAc)油状物得到1.7g保护的(+)(2aR，4S)-6-(5-异噁唑基)二氢吲哚。
将上面化合物(1.7g，3.2mmol)溶于30ml乙酸中并立即全加入1.5g锌粉。室温下搅拌反应混合物4小时，然后用硅藻土板过滤。真空下浓缩滤液至干燥。残余物悬浮于饱和NaHCO3溶液中，然后用CH2Cl2萃取。用饱和盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，真空下浓缩得一油状物。色谱法纯化油状物(快速柱，硅胶，EtOAc)得660mg标题化合物。
实施例21制备(-)(2aR，4S)-6-(5-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚A.(-)(2aR，4S)-6-溴代-1-三苯甲基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚氮气保护下，冷却至-78℃，向搅拌着的12.8g(29mmol)(+)(2aR，4S)-1-苯甲酰基-6-溴-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚的200ml四氢呋喃溶液中加入20ml(32mmol)1.6M正丁基锂己烷溶液。在-78℃将反应混和物搅拌30分钟，然后升温至-20℃。向反应混合物中加入50ml 1N盐酸溶液。用乙酸乙酯一次萃取混合物。加入冷的5N氢氧化钠溶液使酸性溶液变为碱性。用二氯甲烷两次萃取碱性混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机溶液。用硫酸镁干燥二氯甲烷溶液，蒸发溶剂得到9.6g(-)(2aR，4S)-6-溴-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚。
室温下向上面产物(9.6g，0.028mol)和三乙胺(3.03g，0.03mol)的100ml二氯甲烷溶液中滴加三苯甲基氯(7.8g，0.028mol)的100ml二氯甲烷溶液。室温下搅拌反应混合物16小时。用水和冷的1N盐酸溶液萃取反应混合物。用饱和碳酸氢钠溶液和盐水溶液洗涤有机相。用硫酸镁干燥有机溶液。真空下浓缩至干燥得残余物。残余物用温热己烷溶成浆状，冷却，过滤除去不溶物。滤液浓缩得一油状物。油状物用色谱法纯化(硅胶，20%乙酸乙酯己烷溶液)得到12.7g标题化合物B.(-)(2aR，4S)-6-甲酰-1-三苯甲基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚
N2气保护下，冷却至-78℃，向(-)(2aR，4S)-6-溴-三苯甲基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚(6.8g，12mmol)的100ml四氢呋喃中滴加1.6M正丁基锂己烷溶液。在-18℃搅拌反应混合物1小时。向反应混合物中加入Dimethyltomamide(3ml)且在室温下将混合物搅拌30分钟。用水终止反应，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯溶液，用硫酸镁干燥并浓缩至干得5.6g油状标题化合物。
C.(-)(2aR，4S)-6-(5-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚氮气保护下，将反应混合物(-)(2aR，4S)-6-甲酰基-1-三苯甲基-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚(1.06g，2mmol)，甲苯磺酰基甲基异氰化物(390mg，2mmol)及钾(304mg，2.2mmol)的100ml甲醇溶液回流搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干，并将水加入残余物。用乙酸乙酯萃取水溶液混合物。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯溶液，用硫酸镁干燥，浓缩至干燥得1g油状物。将油状物溶解于20ml四氢呋喃和50ml 5N盐酸溶液中。室温下将反应混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯两次萃取反应混合物，加入过量浓氢氧化铵溶液使酸性溶液变为碱性。用乙酸乙酯两次萃取碱性混合物。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯溶液，用硫酸镁干燥，并浓缩至干得到0.5g油状物。用硅胶色谱法纯化油状物，用乙酸乙酯洗脱，得到0.3g标题化合物。
MS(FD)m/e 325
实施例22制备(2aR，4S)-6-(3-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚A.3-吡啶基硼酸向4.0ml(6.56g，42mmol)3-溴代吡啶和9ml(8mmol)三甲基硼酸酯的100ml二乙醚溶液中(冷却至-70℃)缓慢加入33ml(83.8mmol)2.54M叔丁基锂的戊烷溶液。将所得泥状物升至室温后，真空下蒸发溶剂。小心地用50ml 1M盐酸溶液处理残余油状物。加入几毫升二氯甲烷，搅拌混合物直到油状物溶解。用新鲜的二氯甲烷洗涤水层。用5M氢氧化钠溶液使水溶液的pH值升至12。重复洗涤。用浓盐酸溶液使水溶液pH降低至6。冷却后过滤，用氯化钠饱和，然后用2∶1的二乙醚与异丙醇的混合物萃取几次。蒸发萃取液得到无色固体。将粗产物溶于甲醇进一步纯化，蒸发得稠浆，加入几毫升水，真空下进一步浓缩，冷却后收集结晶产物。母液中的产品通过重复这一方法分离。在0.1mm压力下干燥这种水合产物得到2.2g细粉末。元素分析和质谱表明这样分离出的产品基本上是酐(三吡啶基硼氧烷)。
B.(2aR，4S)-1-苯甲酰基-7-(3-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚使4.00g(2aS，4R)-1-苯甲酰基-6-碘-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚和0.60g(0.525mmol)四(三苯膦)钯的50mL甲苯与10ml 2M碳酸氢钠溶液反应。用1.1g(9.0mmol)上述3-吡啶基硼酸酐。氮气保护下于105℃剧烈搅拌24小时。反应未完全时再加入1.0g 3-吡啶基硼酸酐，再继续加热24小时。混合物冷却后用滤槽过滤。用饱和氯化钠洗涤有机层。蒸发甲苯，将残余物溶于1M盐酸溶液和二氯甲烷中，用5M氢氧化钠溶液碱化水相，产物用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠洗涤后，用硫酸钠干燥，蒸发二氯甲烷得到粘稠油状物。粗产物用硅胶色谱柱纯化，洗脱液依次是10%乙酸乙酯的甲苯溶液，25%乙酸乙酯的甲苯溶液，最后是1∶1乙酸乙酯/甲苯。纯化的(2aR，4S)-1-苯甲酰基-6-(3-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚是一油状物，重2.99g。
C.(2aR，4S)-6-(3-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚在-78℃下搅拌2.75g(6.26mmol)上述1-苯甲酰基化合物的50ml四氢呋喃溶液，向其中加入7.7ml(11.3mmol)1.47M丁基锂己烷溶液。将溶液升至0℃，倒入水中，用二氯甲烷萃取，蒸发二氯甲烷。用50g硅酸镁载体色谱柱纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到浅黄色2.0g油状标题化合物。
实施例23制备(-)(2aR，4S)-6-(3-异噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚向冷的(-5℃)2.6g(3.6mmol)(-)(2aR，4S)-1-三苯甲基-6-(1-aximidoethane)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚(基本上参照实施例8制备肟的方法制备)的100ml四氢呋喃溶液中加入6.9ml 1.6M正丁基锂己烷溶液。所得溶液在-5℃下搅拌1小时，然后立即一次加入2ml(26mmol)二甲基甲酰胺。所得溶液升至室温，再搅拌1小时。室温搅拌1小时后，将反应液倒入50ml 1N硫酸溶液中。酸性溶液在蒸汽浴上加热1小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取除去杂质。用过量5N氢氧化钠溶液使酸性溶液变为碱性，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取液，用硫酸镁干燥，真空下浓缩得到1g油状物。用快速色谱法纯化油状物(用乙酸乙酯洗脱)得到400mg油状标题化合物。
已经发现式1化合物对大脑中的5HT受体具有选择性亲合性，而对其它受体几乎没有亲合性。因为式1化合物能选择性地与5HT受体结合，因此它可用来治疗需要改变5-HT受体功能的疾病尤其是5-HT1A，和/或5HT1D而没可能与较低选择性化合物相关的副作用。这种改变包括再造(兴奋剂)或抑制(拮抗剂)血清素的功能。这些疾病包括焦燥症，抑郁症，胃酸分泌过剩，晕动病，高血压，恶心呕吐，性机能障碍，识别，老年性痴呆，偏头痛，耗损疾病例如食欲障碍，酒精中毒和吸烟。前提条件是用药物有效量的式1化合物或其药物学可接受的盐治疗。
术语“药物有效量”在这里代表能减少特定疾病(例如晕动病或呕吐)不利症状的本发明化合物的量。服用根据本发明化合物特殊剂量的当然由周围特殊环境而定，包括服用的化合物，给药途径，特殊治疗条件及其它。本发明化合物可以通过各种途径给药，包括口服，直肠，经皮肤传递，皮下，静脉内，肌内或鼻内途径。典型的预防治疗单剂量，在口服时，含有大约0.01mg/Kg至约50mg/Kg本发明的活性化合物。优选口服剂量为大约0.01至约3.0mg/Kg，理想的是大约0.01至大约0.1mg/Kg。若口服本发明化合物时，需要每日服用几次，例如每八小时一次。一天四次服用大药丸，其剂量是大约10μg/Kg至大约300μg/Kg，优选的是大约20μg/Kg至大约50μg/Kg。
完成下面实验以证明式1化合物与5-HT受体结合的能力。这样的实验证明了式1化合物在治疗需要改变5-HT受体功能的疾病中(例如呕吐和晕动病)的用途。
根据Taylor等.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，236，118-125(1986)描述的结合分析的方法，测定式1化合物在中枢5-HT1A受体上的亲合力。从雄性Sprague-Dawley大鼠(150-250g)身上制得结合分析用膜。去头宰杀动物，将其大脑快速淬冷并解剖得到海马状突起。或是当天制备海马皮层。要在当天制备来自海马的膜组织或是将海马冷冻储存(-70℃)至制备的那天。用Techmar Tissumizer(设定于65，15秒)在40体积的冰冷Tris-HCl缓冲液(50mM，pH7.4，22℃)中匀浆组织制备膜，将匀浆物在39800×g下离心10分钟。将所得小丸状物重新悬浮在相同的缓冲液中，将离心再悬浮再重复三次以洗涤膜。在第二次和第三次之间，将悬浮膜温育10分钟(37℃)以利于除去内源配体。将最后的丸状物再悬浮于67mM Tris-HCl，pH7.4，得到浓度2mg原组织湿重量/200μl。冷冻保存(-70℃)匀浆物至结合分析那天。每个用于结合分析的试管的最后体积是800μl，含有下列成分Tris-HCl(50mM)，甲丙苄胺(10μM)，CaCl2(3mM)，[3H]8-OH-DPAT(1.0nM)，适当的所需药剂稀释剂，相当于2mg原组织湿重量的膜悬浮体，最后pH值为7.4。将分析试管于37℃下温育10分钟，然后将内装物快速通过GF/B过滤器(预先用0.5%聚乙烯亚胺处理)过滤，然后用冰缓冲液洗涤4次(每次1ml)。被过滤器截留的放射性用液体闪烁谱测量法定量测出。将与5-HT1A位点结合的特异性[3H]8-OH-DPAT定义为存在或不存在10μM 5-HT的情况下结合的[3H]8-OH-DPAT之间的不同。
上文描述的试验系统中对不同式1化合物的评价结果见下面表1。在表1中第一栏是评价化合物的实施例序号，第二栏是抑制50%(以IC50计)[3H]8-OH-DPAT结合需要试验化合物的量(以毫微摩尔浓度表示)。
表1在5HT1A受体上的体外结合活性实验序号 5-HT1A体外结合(IC50,nM)6 6.377 1.958 0.9110 0.7311 2.0812 105.0013 21.0914 5.3015 2.7417 17.3418 1.92参照Heuring和Peroutka，J.Neurosci.，7，894(1987)中描述的结合分析方法的改进测定式1化合物在中枢5-HT1D结合位点的亲合力。选用牛脑并去除尾状核，在-70℃下冷冻至为结合分析制备膜的那天。届时，用Techmar Tissumizer(置于65经15秒)在40体积的冰冷Tris-HCl缓冲液(50mM，PH7.4，22℃)中匀浆组织，在39800×g将匀浆物离心10分钟。然后将所得丸状物重新悬浮于相同的缓冲液中，将离心和再悬浮过程重复三次以洗涤膜。在第二次和第三次洗膜之间，将悬浮膜在37℃温育10分钟以利于去除内源5-HT。最后的丸状物再悬浮在缓冲液中得到25mg原组织湿重量/ml的浓度以用于结合分析。每个用于结合分析的试管的最后体积为800μl，含有下列成分Tris-HCl(50mM)，甲丙苄胺(10μM)，抗坏血酸(5.7mM)，CaCl2(3mM)，8-OH-DPAT(100nM掩蔽5-HT1A受体)，mesulergine(100mM掩蔽5-HT1C受体)，[3H]5-HT(1.7-1.9nM)，所涉及药剂的适当稀释，相当于5mg原组织湿重量的膜悬浮液，最后pH值为7.4。将分析试管在37℃下温育10分钟，然后快速通过GF/B过滤器(预先用0.5%聚乙烯亚胺处理)过滤，用冰缓冲液洗涤4次(每次1ml)。用液体闪烁谱定量测出过滤器截留的放射活性。因此可以确定将与5-HT1D位点结合的特异性[3H]5-HT定义为存在或不存在10μM5-HT的情况下结合的[3H]5-HT之间的不同。
在上文描述的试验体系中不同式1化合物的评价结果列于下面表2。在表2中，第一栏是被评价化合物的实验序号，第二栏是抑制50%(以IC50标记)[3H]5-HT结合作用需要的试验化合物的量(以毫微摩尔浓度表示)。
表2体外5-HT·1D受体结合活性实验序号 5-HT1D体外结合(IC50,nM)6 30.007 23.588 9.1210 11.2411 1375.0013 1887.6214 43.1415 19.4017 163.0218 40.29表1和表2中的数据说明式1化合物可以被用来治疗呕吐或晕动病。用于本发明目的中的术语“呕吐”意为呕吐(将胃中的东西倒出)和干呕(没有物质溢出的呕吐动作)。因此，式1化合物可以用来抑制对于剧烈晕动(晕动病)和各种化学刺激物例如溶癌试剂(例如顺氯氨铂)或其它对精神起显著作用的试剂(例如二甲苯腈，止痛的，麻醉试剂，多巴胺能的(dopaminergic)试剂)等等的反应。
本发明方法涉及用预防手段(即在实际发生或再发生之前给对上述条件敏感的哺乳动物敏感，使用式1化合物以防止呕吐或晕动病)治疗呕吐或晕动病。这种服药预防方法特别适用于，对有晕动病敏感而又打算出门乘船，汽车或飞机旅行的病人，通常会引发病人的晕动病或者病人要经历使用能引起呕吐的各种化学刺激剂(癌化疗和放射治疗，止痛的，麻醉的试剂等)进行治疗。
本发明的化合物，用于本发明方法的化合物最好在给药之前配制。因此本发明另外的实施方案是含有式1化合物或其药学上可接受的盐与一种或几种药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂相混合的药物配方。
用已知和易于得到的成份通过已知方法制备本发明药物制剂。为制备本发明组合物，通常使活性成份与赋形剂相混合，用赋形剂稀释，或被作为载体的赋形剂包裹，可以是以胶囊，香囊，纸或其它包裹物的形式。当赋形剂作为稀释剂时，它可以是作为活性成份的赋形剂，载体或介质的固体，半固体或液体材料。因此组合物的形态可以是片剂，丸剂，粉剂，锭剂，香囊，扁形胶囊剂，酏剂，悬浮剂，乳状剂，溶液，糖浆，气雾剂(作为固体或在液体介质中)，含有例如多至10%重量活性化合物的软膏，软和硬明胶胶囊，栓剂，无菌注射溶液和无菌包装的粉末。
一些适合的赋形剂的例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露糖醇，淀粉，金合欢胶，磷酸钙，藻酸盐，黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水，糖浆，和甲基纤维素。制剂中另外还可含有润滑剂例如滑石，硬脂酸镁和矿物油，润湿剂，乳化剂和悬浮剂，防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯和丙酯，甜味剂或香味剂。用本领域公知的方法配制本发明组合物以便给病人服用后，活性成份效果快速，持续或延缓释放活性组分。
最好将组合物配制成单位剂量形式，每一剂量含有大约0.5至大约50mg，更通常是大约1至大约10mg的活性成份。术语“单位剂量形式”是指对于人或其它哺乳动物不同生理学单位适合的单元剂量，每个单位含有预计能达到所期望治疗效果的预先测定量的活性成份以及适当的药物赋形剂。
下面制剂实施例只是陈述本发明但在任何方法不限制本发明的范围。
制剂1用下面组成制备用于治疗晕动病的硬明胶胶囊(量mg/胶囊)(+)-6-(3-异噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚 25干燥的淀粉 425硬脂酸镁 10总量 460mg以460mg的量把上面各成份混合并装填硬明胶胶囊。
制剂2用下面各成份制备片剂 量(mg/片)(±)-6-[3-(5-乙基四唑基)]-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚 25微晶纤维素 625二氧化硅胶体 10硬脂酸 5
将各成份混合，压制成片，每片665mg。
制剂3制备含有下面成份，用于治疗呕吐的干燥粉末吸入剂重量%(±)-6-(5-异噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚 5乳糖 95使活性化合物与乳糖混合，将混合物加至干燥粉末吸入器中。
制剂4每片含有60mg活性成份适于治疗呕吐的片剂其组成如下(+)-6-(2-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚 60mg淀粉 45mg微晶纤维素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液) 4mg羧甲基淀粉钠盐 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石 1mg总计 150mg将活性成份，淀粉和纤维素过No.20目U.S.筛并充分混合，使所得粉末与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然后过No.4目U.S.筛。将所得颗粒在50-60℃下干燥，并通过No.16目U.S.筛。预先将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石通过No.30目U.S.筛，然后加入上述颗粒中，混合后在压片机上压片，每片重150mg。
制剂5每个含有20mg活性成份，按如下制备用于治疗晕动病的胶囊(±)-6-(5-噁二唑基)-4-(二甲氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚 20mg淀粉 169mg硬脂酸镁 1mg总计 190mg将活性成份，淀粉和硬脂酸镁混合，过No.20目U.S.筛，填入硬硅胶胶囊，每个胶囊的量是190mg。
制剂6每个含有225mg活性成份，适于治疗晕动病的栓剂的制备如下(+)-6-(4-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚 255mg饱和脂肪酸甘油酯 2，000mg
使活性成份通过No.60目U.S.筛，并悬浮于事先微热融化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入2g容量的栓剂模具中，让其冷却。
制剂7每5ml剂量含有50mg药物的悬浮剂如下制得(+)-6-(2-四唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚 50mg黄原胶 4mg羧甲基纤维素钠盐(11%) 50mg微晶纤维素(89%)蔗糖 1.75g苯甲酸钠 10mg香料 适量色剂 适量纯化的水至 5ml将药物，蔗糖和黄原胶混合，通过No.10目U.S.筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠盐的水溶液混合。用水稀释苯甲酸钠，香料，色剂，搅拌下加入。然后加入足量水得到所需的体积。
制剂8每个含有50mg药物，用于治疗呕吐的胶囊如下制得(+)-6-(5-异噁唑基)-4-(二甲基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚 50mg淀粉 507mg硬脂酸镁 3mg总计 560mg将活性成份，淀粉和硬脂酸镁混合，通过No.20目U.S.筛，填入硬明胶胶囊。
权利要求
1.一种制备适用于治疗呕吐或晕动病的药物组合物的方法，包括使下式化合物或其药学上可接受的盐，与一种或多种药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂相混合，
其中R1是氢原子，C1-C4烷基，C3-C4链烯基，环丙甲基，芳基(C1-C4烷基)，-(CH2)nS(C1-C4烷基)，-C(O)R4或-(CH2)nC(O)NR5R6；R2是氢原子，C1-C4烷基，环丙甲基或C3-C4链烯基；R3是氢原子，C1-C4烷基或氨基保护基；n是1-4；R4是氢原子，C1-C4烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基或苯基；R5和R6分别是氢，C1-C4烷基，或C5-C8环烷基，前提是当R5或R6中的有一个是环烷基时，另一个是氢原子；HET是四唑环，取代的四唑环或芳香的5-或6-员杂环，所述环状物具有一至三个相同或不同的杂原子，选自S，O，和N，条件是6员杂环只能含有碳和氮，进一步的条件是5员环只能含有一个氧或一个硫原子，而不能同时含有O或S。
2.根据权利要求1的方法，其中的化合物是其中R1和R2分别为C1-C3烷基时的化合物。
3.根据权利要求1或2的方法，其中的化合物是其中R3是氢的化合物。
4.权利要求1，2或3中的方法，其中的化合物是其中HET为异噁唑，噁唑，吡唑或噁二唑的化合物。
5.权利要求1的方法，其中化合物选自6-(3-异噁唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚;6-(5-异噁唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚;6-(3-吡唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并[cd]吲哚;6-(4-吡唑基)-4-(二甲基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚;6-(4-吡啶基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚;6-(2-吡啶基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚;6-(3-吡啶基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚;6-(2-噻唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚;6-(5-噻唑基)-4-(二正丙基氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚;6-(2-噁二唑)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚;6-(3-呋喃基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚;6-(2-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚;6-(5-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚或它们的药学上可接受的盐。
6.权利要求5的方法，其中的化合物是6-(2-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚或其药学上可接受的盐。
7.权利要求5的方法，其中的化合物是6-(5-噁唑基)-4-(二正丙氨基)-1，2，2a，3，4，5-六氢化苯并[cd]吲哚或其药学上可接受的盐。
8.制备式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中R1是氢原子，C1-C4烷基，C3-C4链烯基，环丙甲基，芳基(C1-C4烷基)，-(CH2)nS(C1-C4烷基)，-C(O)R4或-(CH2)nC(O)NR5R6;R2是氢原子，C1-C4烷基，环丙甲基或C3-C4链烯基;R3是氢原子，C1-C4烷基或氨基保护基;n是1-4;R4是氢原子，C1-C4烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基或苯基;R5和R6分别为氢原子，C1-C4烷基，或C5-C8环烷基，前提是当R5和R6中的一个是环烷基时，另一个是氢原子;HET是四唑环或取代的四唑环;包括a)使具有下式的4-氨基-6-金属取代的六氢化苯并[cd]吲哚
其中R1和R2如上文所定义;Z是氨基保护基，且M是金属部分，与下式杂环化合物反应HET-L，其中HET如上文所定义且L是离去基团;b)下式化合物的去保护
其中HET，R1和R2如上文所定义，且R3是氨基保护基，从而得到R3是氢原子的式Ⅰ化合物;c)使下式4-氨基-6-卤代六氢化苯并[cd]吲哚
其中R1，R2和R3与上文定义相同，且X是卤原子，与下式有机金属衍生物反应M-HET其中HET如上文定义且M是锂，镁，锌，锡，汞或硼酸;d)在催化剂存在下使下式4-氨基-6-卤代六氢化苯并[cd]吲哚
其中R1，R2和R3如上文所定义，且X是卤原子，与下式化合物反应H-HET其中HET如上文所定义且H是氢原子;e)下式腈化合物
其中R1，R2，和R3如上文定义，与叠氮化物反应得到其中HET是四唑环的化合物，f)使下式化合物
其中R1，R2和R3如上文所定义，与叠氮化物反应，得到其中HET是四唑环的化合物;或g)使下式化合物
其中HET，R1，R2和R3如上文所定义，与药学上可接受的有机或无机酸反应，得到所述化合物的药学上可接受的酸加成盐。
9.制备药物组合物的方法包括使下式化合物或其药学上可接受的盐与一种或几种药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂混合，
其中R1是氢原子，C1-C4烷基，C3-C4链烯基，环丙甲基，芳基(C1-C4烷基)，-(CH2)nS(C1-C4烷基)，-C(O)R4或-(CH2)nC(O)NR5R6;R2是氢原子，C1-C4烷基，环丙甲基或C3-C4链烯基;R3是氢原子，C1-C4烷基或氨基保护基;n是1-4;R4是氢原子，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基或苯基;R5和R6各自独立地为氢原子，C1-C4烷基，或C5-C8环烷基，条件是当R5或R6中的一个是环烷基时，另一个是氢原子;HET是四唑基环或取代的四唑基环。
全文摘要
本发明提供了一种应用6-杂环-4-氨基-1，2，2a，3，4，5，-六氢化苯并[cd]吲哚及其适当的药物制备剂治疗呕吐和晕动病的方法。用于本发明方法的化合物是新的，因此本发明公开了这些化合物的制备方法，使用方法及其药物制剂。
文档编号A61K31/404GK1092423SQ9311960
公开日1994年9月21日 申请日期1993年9月29日 优先权日1992年9月30日
发明者R·N·布赫, M·E·弗劳, D·E·罗霍恩, M·J·马丁奈利, 小C·J·帕盖特, J·M·肖斯 申请人:伊莱利利公司