专利名称：杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于抑制角鲨烯合酶的杂环化合物，其制备方法及含有它们的药物组合物。本发明还涉及使用这种杂环化合物治疗需要抑制角鲨烯合酶的那些疾病的方法，例如治疗血胆甾醇过高的动脉粥样硬化。
已经报道过有几种不同类型的化合物具有降低血浆中胆甾醇的能力。例如，已报道抑制对于产生胆甾醇十分重要的HMG CoA还原酶的药剂能降低血清中胆甾醇的水平。这类化合物是被作为lovastatin的HMG CoA还原酶抑制剂并公开在USP No 4，231，938中，报道的另一类降低血清胆甾醇水平的药剂包括那些在肠道是和胆汁酸一起起复合作用的药剂并因之称为“胆汁酸多价螯合剂”。可以确信，许多这种药剂的作用是螯合肠道中的胆汁酸。这样就降低了在肠肝系统中循环的胆汁酸水平并通过在肝脏中从胆甾醇开始的合成促进胆汁酸的代换。因之就打乱了肝LDL受体的调节，从而降低了循环血中的胆甾醇水平。
角鲨烯合酶(现有技术中也叫作角鲨烯合成酶)是一种微粒体酶，它催化胆甾醇生物合成中最初的定型步骤。两分子的法呢基焦磷酸酯(FPP)在还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(NADPH)存在下进行缩合形成角鲨烯，抑制导致生成胆甾醇的这个定型的步骤可能导致不受阻碍的生物合成途径，从而形成泛醌(辅酶Q)，多萜醇及异戊烯基t-RNA。众所周知，胆甾醇水平的提高是局部缺血心血管疾病的一个最危险的因素。因此，抑制角鲨烯合酶的药剂可以治疗那些需要降低胆甾醇水平的疾病，如血胆甾醇过高及动脉粥样硬化。
至今，角鲨烯合酶抑制剂的设计集中考虑在制备底物法呢基焦磷酸酯(FPP)，即含磷基团的化合物方面。例如EP A-409，181报道了制备含磷的角鲨烯合酶抑制剂;Biller等人(J.Med.Chem.，1988，31，1869)报道了制备类异戊二烯(氧膦基甲基)膦酸酯作为角鲨烯合酶抑制剂。又如，EP458，214公开了奎宁环衍生物可作为蝇毒碱激动剂，最近又报道了某些奎宁环衍生物可以抑制角鲨烯合酶(WO92/15579及US5，135，935)。
本发明公开的某些杂环化合物是角鲨烯合酶抑制剂，因之可用于治疗需要抑制角鲨烯合酶的那些疾病。
本发明提供了式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐(结构式在其后与相关罗马数字的其它化学结构式一起给出)。
其中R1是氢或羟基;
R2是氢;或者R1和R2连在一起使CR1-CR2是双键;
X选自-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，CH2O-，-OCH2-，-CH2NH-，-NHCH2-，-CH2CO-，-COCH2-，-N＝CH-，-CH＝N-，-CH2S-及-SCH2-(在较后两个基团中的硫原子可任意连一或二个氧原子);
Ar是含有分别选自氮，氧和硫的至多三个杂原子的杂环部分;和Ar可以是未取代的或可任意连有一个或多个取代基，这些取代基分别选自卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰基，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷氨基，二[(1-6C)烷基]氨基，N-(1-6C)烷基氨基甲酰基，二-N，N-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，(1-6C)烷氧羰基，(1-6C)烷硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，卤代-(1-6C)烷基，(1-6C)烷酰氨基，脲基，N′-(1-6C)烷基脲基，(1-6C)烷酰基及其肟衍生物以及所述肟衍生物的O-(1-6C)烷基醚;
其条件是当R1是羟基时，X不选自-OCH2-，-N＝CH-，-NHCH2-及-SCH2(在硫原子上任意连一或两个氧原子)，以及当R1和R2两者均是氢时，X是-CH2O-，-OCH2-，-CH2S或-SCH2-(其中后两个基团中的硫原子任意连一或两个氧原子)，Ar不是5、6或7元杂环部分。
应该明白，当式Ⅰ化合物含手性中心时，本发明的化合物能以光学活性或对映体的形式存在并游离出来。本发明包括在抑制角鲨烯合酶方面具有有用药理学作用的式Ⅰ化合物的任何光学性或对映体形式。光学活性形式的化合物的合成可以通过本技术领域公知的有机化学中的标准技术实现，例如例如外消旋体的拆分，从光学活性原料开始合成或不对称合成。
还应该明白，当某些式Ⅰ化合物存在互变异构体现象时，例如其中Ar连有羟基取代基的式Ⅰ化合物，本发明包括在抑制角鲨烯合酶方面具有有用药理学作用的式Ⅰ化合物的任何互变异构体形式。
还应该明白，一般术语如“烷基”包括直链及支链基团两者，如丁基及叔丁基。但当使用特定术语“丁基”时，此时是特指直链的或“正丁基”，支链异构体如“叔丁基”也是特指的。
还应该理解，(1-6C)烷酰基肟衍生物包括如式-C(Ra)＝N-OH(Ra是H或烷基)的醛肟或酮肟，以及这些肟的O-烷基醚的结构式为-C(Ra)＝NORb(Ra是H或烷基及Rb是烷基)。
还应理解，当R1和R2连在一起使CR1-CR2为双键时，式Ⅰ化合物的奎宁环部分将是如式Ⅰa所表示的2，3-脱氢奎宁环。
杂环部分Ar包括含有选自氮、氧和硫的一，二或三个杂原子(除碳原子外)的单环芳杂环;有约8-10个环原子并含选自氮，氧和硫的一，二或三个杂原子的(除碳原子之外)双环芳杂环，特别是上述单环芳杂环的苯并-衍生物以及由含选自氮，氧和硫的一，二或三个杂原子(除碳原子之外)的非芳香5-或6-元杂环组成的并稠合到苯环上的双杂环。还应明白，杂环部分可以通过任何适当的环原子连Ar1。
因之，合适的Ar应包括例如含选自氮，氧和硫的一，二或三个杂原子的芳香性与5-或6-元杂环;含选自氮，氧或硫的一，二或三个杂原子并稠合到苯环上的芳香性5-或6-杂环;或者含选自氮，氧和硫的一、二或三个杂原子并稠合到苯环上的非芳香性5-或6-杂环。
具体的X例如是-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2NH-，-NHCH2-，-CH2CO-或-COCH2-，更特指的X例如是-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-或-CH2O-。
Ar上的具体的任选取代基例如是
烷基(1-4C)烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基。
链烯基(2-4C)链烯基如烯丙基，丙-2-烯基，丁-2-烯基或2-甲基-2-丙烯基;
炔基(2-4C)炔基如丙-2-炔基或丁-2-炔基;
烷氧基(1-4C)烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基;
烷基氨基(1-4C)烷基氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基或丁氨基;
二烷基氨基二(1-4)烷基氨基如二甲氨基，二乙氨基、甲丙氨基或二丙氨基;
烷基氨基甲酰基N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基或N-丙基氨基甲酰基;
二烷基氨基甲酰基二(1-4C)烷基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基或N，N-二乙基氨基甲酰基;
烷氧羰基甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基;
烷硫基甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基或丁硫基;
烷基亚磺酰基甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、异丙亚磺酰基或丁亚磺酰基;
烷基磺酰基甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基或丁磺酰基;
卤素氟、氯、溴或碘;
卤代烷基含有选自氟、氯、溴及碘中的一，二或三个卤素，并含有选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基及仲丁基中的烷基的卤代烷基(特别是氟甲基、二氟甲基或三氟甲基);
烷酰基甲酰基、乙酰基、丙酰基及丁酰基;
烷基脲基N′-甲基脲基、N′-乙基脲基、N′-丙基脲基、N′-异丙基脲基、N′-丁基脲基;
烷酰基肟的O-(1-6C)烷基醚所述肟的甲基、乙基、丙基、异丙基及丁基醚;以及烷酰氨基甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、异丙酰氨基、丁酰氨基或异丁酰氨基。
具体的Ar包括例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并二氢呋喃基、苯并二氧杂环戊烷基，(如1，3-苯并二氧杂环戊烯基)，和苯并二氧杂环己基)如(1，4-苯并二氧杂环己基)。
一般而言，Ar优选可以是未取代的或任意被分别选自上述的一、二或三个取代基所取代的。
一般而言，优选例如R1是羟基及R2是氢。
一般而言，优选例如X选自-CH＝CH-，-C≡C-及-CH2O-，特别是-C≡C-。
一般而言，优选例如Ar是含选自氮、氧和硫的一、二或三个杂原子(除碳原子外)的芳香性5-或6-杂环，并且该杂环可以任意稠合到苯环上。更优选Ar是吡啶基或喹啉基部分(特别是吡啶基)。
一般而言，优选例如Ar可任意连一个或多个选自卤素，羟基，硝基，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷酰氨基，卤代-(1-6C)烷基，(1-6C)烷酰基及肟衍生物和所述肟的O-(1-6C)烷基醚的取代基。
特别有兴趣的Ar例如包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和咪唑基(特别是吡啶基)。
更具体的Ar包括2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、3-吡嗪基、2-哒嗪基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-3-基、3-喹啉基、4-喹啉基、2-噻唑基、5-噻唑基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、1-苯并咪唑基、2-吲哚基、3-吲哚基，它们可任意地连接一或二个独立选自下列的取代基氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基，上述后四个基团的肟衍生物及所述肟的O-甲基、乙基、丙基、异丙基及丁基醚，乙酰氨基、丙酰氨基、异丙酰氨基、氟甲基、二氟甲基及三氟甲基更有兴趣的Ar例如包括2-吡啶基和3-吡啶基。
特定的Ar例如包括6-丁氧吡啶-3-基、3-吡啶基、5-溴吡啶-2-基、3-喹啉基、2-喹啉基、5-甲基吡啶-2-基及5-甲氧羰基吡啶-2-基。
在具体实例中，当R1是羟基及R2是氢或者R1和R2连在一起使CR1-CR2是双键时，X选自-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2NH和-CH2S-(其中硫原子可任意连一或二个氧原子)，并且Ar定义如上，以及当R1和R2两者均为氢时，X选自-CH2CH2-，-CH＝CH-及-C≡C-;并且Ar定义如上，其条件是Ar不是咪唑基。
具体地说，R1是羟基并且R2是氢;或R1和R2连在一起使CR1-CR2是双键;X选自-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-OCH2-，-CH2NH-，-NHCH2-，-CH2CO-，-COCH2-，-N＝CH-，-CH＝N-，-CH2S-及-SCH2-(其中后两个基团中的硫原子可任意连一或二个氧原子);或R1和R2两者均为氢，并且X选自-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-NHCH2-，-CH2NH-，-N＝CH-，-CH＝N-，-CH2CO-及-COCH2-;Ar是含有独立地选自氮、氧和硫中的至多三个杂原子的杂环，并且该杂环可任意地是未取代的或可连接一个或多个分别选自下列的取代基卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-N，N[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、卤代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰氨基、脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、(1-6C)烷酰基及其肟衍生物以及所述肟衍生物的O-(1-6C)烷基醚;
条件是当R1是羟基时，X为选自-OCH2-，-NHCH2-及-SCH2-(硫原子可任意连一或二个氧原子)。
在本发明的一个具体实例中，R1和R2二者皆为氢;且Ar和X具有上述定义的任一含义。
在本发明的一个进一步的具体实例中，R1是羟基，R2是氢;X选自-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH＝N-，-CH2CO-，COCH2-及-CH2S-(其中后两个基团中的硫原子可任意地连一或二个氧原子);Ar是含分别选自氮，氧和硫中的至多三外杂原子的杂环;并且该杂环可以是未取代的或任意地连有一或多个分别选自下列的取代基卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-N，N-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、卤代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰氨基、脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、(1-6C)烷酰基及其肟衍生物以及所述肟衍生物的O-(1-6C)烷基醚。
具体的，优选的及特别指定的基团是上述提到的适当的基团。
在本发明的另一些实例中，R1和R2连在一起使CR1-CR2是双键以及Ar和X定义如上。
在本发明的具体实例中提供了式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。其中R1是氢或羟基;R2是氢或者R1和R2连在一起使CR1-CR2是双键;
X选自-CH2CH2-，CH＝CH-，-C≡C-，-CH2NH-及-NHCH2-，Ar是含选自氮，氧和硫的一、二或三个杂原子的杂环基，该Ar可未被取代或任意地连有一个或多个分别选自下列的取代基卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-N，N-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、卤代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰氨基、脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、(1-6C)烷酰基及其肟衍生物以及所述肟衍生物的O-(1-6C)烷基醚;条件是当R1和R2两者均为氢时，Ar不是咪唑基。
具体的，优选的，特别指定的基团是上面提到的适当的基团。
有兴趣的另一实例提到了式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
其中R1是羟基;R2是氢;X选自-CH2O-，-CH＝CH-及-C≡C-，(特别是-CH＝CH-及-C≡C-);
Ar是含一或二个氮原子的杂环(特别是吡啶基)以及Ar可未被取代或任意地连一个或多个分别选自下述的取代基卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-N，N-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、卤代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰氨基、脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、(1-6C)烷酰基及其肟衍生物以及所述肟衍生物的O-(1-6C)烷基醚。
具体的，优选的及特别指定的基团是上面提到的适当的基团。
在本发明的另一实例中，提供了式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是羟基，R2是氢;X是-C≡C-及Ar是含选自氮，氧和硫中的一、二或三个杂原子的杂环，它任意被一、二或三个分别选自下述的取代基所取代卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、二-N，N-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、卤代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰氨基、脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、(1-6C)烷酰基及其肟衍生物以及所述肟衍生物的O-(1-6C)烷基醚。
具体地，优选的及特别指定的基团是上面提到的适当的基团。
特别有兴趣的另一些化合物(及其药学上可接受的盐)包括下述化合物，其中的R1是羟基，R2是氢，X是-C≡C-及Ar是喹啉基或吡啶基(特别是吡啶基)，它们可以是未被取代的或者任意连一、二或三个选自下述的取代基卤素、羟基、硝基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷酰氨基、卤代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷酰基及其肟衍生物以及所述肟衍生物的O-(1-6C)烷基醚。
特别兴趣的本发明的化合物包括实施例中所述的化合物(及其药学上可接受的盐)，因之提供了本发明的进一步的特征。
本发明中的合适的药学上可接受的盐包括能提供药学上可接受的阴离子的从无机或有机酸得到的加成盐。因之，本发明中的盐的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸或乙酸形成的酸加成盐。除此，合适的药学上可接受的盐还包括的能给出药学上可接受的阳离子的碱形成的盐[当式Ⅰ化合物有足够的酸性，例如式Ⅰ化合物带有酸性取代基如羧基时]。合适的碱包括碱金属盐(如钠或钾盐)，碱土金属盐(如钙和镁盐)，铵盐或者能给出药学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，如和甲胺，二甲胺，三甲胺，吡啶或吗啉形成的盐。
本发明的化合物可以通过有机化学领域已经公知的适用于制备结构类似化合物的标准方法得到。制备式Ⅰ化合物其药学上可的接受的盐的这种方法是作为本发明的又一个特征被提供并用下述优选的方法加以说明，在这些方法中，各类取代基例如R1，R2，X，Ar，可以是上述定义中的任何含意。
因之，本发明还提供了制备式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的方法，这些方法包括(a)通过还原其中R1和R2连在一起，CR1-CR2是双键的式Ⅰ化合物来制备其中R1和R2均是氢的式Ⅰ化合物(条件是X不是-CH＝CH-或-C≡C-)。
还原反应例如可以通过催化氢化或和适当的还原剂反应来完成。合适的还原条件包括例如使用包括贵金属的催化剂进行催化氢化。具体的催化剂包括钯、铂、镍(特别是当处于精细分散状态时称为瑞尼镍)以及贵金属被载于惰性载体如碳上的那些催化剂。载体催化剂的特例是Pd/C，还原反应通常在例如醇类溶剂中(如乙醇中)，在近于环境温度及任选的压力下完成。
另一合适的还原条件例如包括用硼烷如二硼烷进行还原。还原反应通常在惰性溶剂例如四氢呋喃或甲基叔丁基醚中，在例如0-60℃下完成。优选在还原过程中将反应物冷却到环境温度以下(如约0℃)。所产生的硼烷可以通过用有机酸如乙酸处理被水解，这种水解反应可以在0-60℃下进行，加热(例如回流)可加速反应。
(b)通过使其中R1是羟基及R2是氢的式Ⅰ化合物脱水制备其中R1和R2连在一起的CR1-CR2中是双键的式Ⅰ化合物。
脱水反应使用酸例如硫酸(如浓硫酸)或对甲苯磺酸来完成。反应通常在加热下进行，通常采用惰性溶剂。例如反应可使用硫酸在约70-130℃下;或使用对甲苯磺酸，在烃类溶剂如甲苯或二甲苯，在环境温度至回流下(优选回流)完成。脱水反应还可使用三氟乙酸，在惰性溶剂如二氯甲烷中(在环境温度至回流温度下)进行。
(c)用碱处理Z是离去基团的式Ⅱ化合物制备式中R1和R2相连结因而CR1-CR2是双键的式Ⅰ化合物。
Z的合适含义包括，例如，卤素如氯、溴、碘，或甲基磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。合适的碱包括氢氧化物(如钾或钠的氢氧化物)，和醇盐(如叔丁醇钾或乙醇钠)。
反应适于在溶剂存在下进行，优选极性有机溶剂。合适的溶剂包括，例如，醇(如乙醇)，或非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。反应可以在室温或升高的温度下，如室温和反应混合物回流温度之间完成。当X是-OCH2-或-SCH2-时，本方法通常优于(b)中所述方法。
由R1是羟基的式Ⅰ化合物可制备式Ⅱ化合物。例如，当Z是卤素时，R1是羟基和R2是氢的式Ⅰ化合物可与适当的卤化磷(如PCl5，PBr3或PI3)反应，或当Z是氯时，与亚硫酰氯反应。式中R1是羟基的式Ⅰ化合物与甲磺酰氯反应得到式中Z是甲基磺酰氧基的化合物;与甲苯磺酰氯反应得到Z是甲苯磺酰氧基的化合物。
(d)使M是金属原子的式Ar-M有机金属化合物或其衍生物与式Ⅲ化合物反应制备式中X是-CH2CO-的那些式Ⅰ化合物。
M的合适含义包括，例如，镁和锂。在M是镁的情况下，它适于以式-MgX(式中X是卤原子如碘或溴)衍生物的形式存在，因而有机金属化合物具有式Ar-MgX且是称为格利雅试剂的形式。反应通常在惰性溶剂如无水乙醚或四氢呋喃中进行。例如，反应可以在0℃和反应混合物回流温度之间进行。
式Ar-M化合物可如现有技术中已知的方法从相应的式Ar-“hal”化合物制备，其中“hal”是卤原子如碘或溴。
(e)还原式中X是-CH＝N或-N＝CH-的式Ⅰ化合物(当合适时)制备式中X是-CH2-NH-或-NHCH2-的那些式Ⅰ化合物。
本反应可使用化学还原剂如氢化物在溶剂如醇于室温下进行。这样，在特定实施例中，还原反应可用硼氢化钠在甲醇溶剂中于室温下进行。本还原可以用上述(a)中所述类似条件，通过选择催化氢化来进行。
显然，还原的优选方法取决于X的性质。这样，例如，当可能有脱苄基作用时(如当X是-NHCH2-)，通常优选使用化学还原剂。
式中X是-CH＝N-的式Ⅰ化合物可由式Ⅳ化合物与式Ar-NH2化合物反应来制备。反应通常在惰性烃溶剂如甲苯或苯中，加热(例如回流下)下完成，且通过共沸蒸馏除去反应中产生的水可加速反应。类似地，X是-N＝CH-的式Ⅰ化合物可通过式Ar-CHO化合物与式Ⅴ化合物反应来制备。
(f)当合适时使式中Z是-NH2，-OH或SH的式Ar-Z化合物与式Ⅵ化合物反应来制备式中X是-CH2NH-，-CH2O-，-CH2S-，R1是羟基和R2是氢的那些式Ⅰ化合物。
反应适于在溶剂如惰性烃(如甲苯)中，加热下进行。在酸或碱存在下反应易于进行。
式Ⅵ化合物适于就地产生，例如，通过在碱如碱金属氢化物(如氢化钠)存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺中，或碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)在溶剂如水溶液中，用碘化三甲基氧化锍处理奎宁环-3-酮。
式Ⅵ化合物也可从现有技术中已知的“卤代醇”制备。卤代醇例如可通过将HOCl加入相应的烯烃来制备，并用碱(如NaOH)处理卤代醇得到式Ⅵ化合物。
(g)在碱存在下，用式Ⅳ化合物处理式Ar-CH2-P+Ph3W-化合物制备X是-CH＝CH-的式Ⅰ化合物。
适合的碱包括醇盐(如叔丁醇钾)，且反应适于在惰性溶剂如四氢呋喃中，冷至低于室温(如-40℃至0℃)下;和金属氢化物(如氢化钠)在溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中完成。特别合适的碱是，例如，二甲磺酰钠(Sodium dimesyl)，它可以方便地用于溶剂如二甲基亚砜中。
通过使式中“hal”是卤素如氯的式ArCH2-hal化合物与现有技术中已知的三苯基膦反应可制备式Ar-CH2-P+Ph3W-的化合物。
(h)还原式中X是-CH＝CH-或式中X是-C≡C-的式Ⅰ化合物制备式中X是-CH2CH2-的那些式Ⅰ化合物。
反应适于在类似上述(a)中所述的条件下，通过催化氢化完成。
在另一合成中，在仲丁基锂存在下，冷却(例如-70℃)下，于惰性溶剂如四氢呋喃中使其中“hal”表示卤原子(如溴)的式ArCH2CH2-hal化合物与奎宁环-3-酮反应。
(i)用式中M是金属原子的式Ar-CH2M化合物或其衍生物与式Ⅶ化合物反应制备式中X是-COCH2-的式Ⅰ化合物。
M的合适的含义和合适的反应条件是上述(d)中所指出的那些。式Ar-CH2M化合物可从相应的卤代化合物制备，所用方法类似上述(d)中所述制备式Ar-M化合物的方法。
(j)使式ArCH2Z1化合物与式Ⅷ反应制备式中X是-CH2O-或-CH2S-的那些式Ⅰ化合物，式中Z1是离去基团，Z2是-YM，或Z1是-YM和Z2是离去基团，且其中Y是氧或硫(如果合适)和M是金属原子。
合适的离去基团包括，例如，卤素(如氯、溴或碘)，甲基磺酰氧基，甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基;而合适的金属包括，例如，钠和锂。
本方法通常在合适的溶剂，例如，烃(如甲苯或二甲苯)，或醚(如二噁烷或四氢呋喃)存在下，并于例如20-150℃温度范围下完成。
如下述(1)中所述，反应期间，特别当Z1是-YM时，需要保护奎宁环氮原子。当R1表示羟基，例如，需要以甲硅烷基醚形式保护R1。
(k)使式中Y是氧或硫(如果合适)的式ArYH化合物与式中Z是离去基团的式Ⅸ化合物反应，制备式中X是-OCH2-或-SCH2-和R1和R2两者是氢的那些式Ⅰ化合物。
合适的离去基团包括卤素(如氯、溴、碘)，甲基磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。该反应通常在碱(如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或钾)存在下，并于溶剂(如二甲亚砜或二甲基甲酰胺)中进行。
(l)使式中Q是保护基的式Ⅹ化合物脱保护，以制备式中X是-OCH2-，-SCH2-，-CH2O或-CH2S-的式Ⅰ化合物。
Q的合适的含义包括，例如，-BH3或氧原子。当Q是-BH3时，可用酸(如盐酸)在溶剂(如丙酮)中处理进行脱保护。当Q是氧原子时，可用合适的还原剂如二氧化硫还原来进行脱保护。
式中X是-CH2O-或-CH2S-的式X化合物可用类似于(j)中所述的方法来制备，式中X是-OCH2-或-SCH2-时，可用类似于上述(k)中所述的方法，但其中含奎宁环部分的起始原料被Q所保护。制备式中X是-CH2O或-CH2S-和R1是羟基和R2是氢的式X化合物的优选途径类似于(f)中所述方法，其中式X化合物被Q所保护。各种起始原料中的奎宁环部分用现有技术中已知的方法保护。这样，例如，其中Q是BH3的那些可通过合适的奎宁环部分与BH3·THF反应来制备，反应通常在冷却(例如-70℃)下进行;其中Q是氧原子的那些可通过(例如用30%过氧化氢)氧化合适的奎宁环部分来制备。
(m)通过使式中X是-CH＝CH-的式Ⅰ化合物与卤素反应，接着用碱处理来制备那些式中X是-C≡C-的式Ⅰ化合物。
合适的卤素是溴，且反应适于在惰性溶剂如四氯化碳中进行。合适的碱，包括例如，叔丁醇钾。本处理适于在溶剂如THF中，加热(例如于室温和约70℃之间温度下)下进行。
(n)使式中M是金属原子的式Ar-C≡C-M化合物与奎宁环-3-酮反应，制备式中R1是羟基，R2是氢和X是-C≡C-的那些式Ⅰ化合物。
合适的金属是锂，合适的反应条件包括上述(d)中所述的那些。(o)使式中M是金属原子的式Ar-C≡C-M化合物与式中Z是离去基团的式Ⅷ化合物反应，制备式中R1和R2是氢和X是-C≡C-的那些化合物。
Z的合适的含义包括，例如，卤素(如氯、溴或碘)，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基;M的合适含义包括，例如，锂;合适的反应条件包括上述(d)中所述的那些。
(p)使式Ⅸ化合物与式中Z是离去基团的式Ar-Z化合物在催化剂存在下反应，制备式中X是-C≡C-和R1是氢或羟基和R2是氢的那些化合物。
合适的催化剂包括，例如，过渡金属元素配合物如钯或镍配合物。特定的催化剂是钯(Ⅱ)配合物，其具体实例是Pd(PPh3)Cl2。Z的合适的含义包括，例如，卤素(如氯、溴或碘)，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。反应通常在碱，例如，胺(如三乙胺)存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺中，加热(例如60至100℃)下进行。反应优选在碘化亚酮(Ⅰ)存在下进行。式ⅩⅩ化合物可按照流程1a和2b制备。
(q)使式Ⅻ化合物与式中Z是离去基团的式Ar-Z化合物在催化剂存在下反应，制备式中X是-C＝C-和R1是氢或羟基和R2是氢的那些化合物。
合适的反应条件是上述(p)中所述的那些。式Ⅻ化合物可按流程1b和2a制备。
(r)还原式中X是-C≡C-的式Ⅰ化合物制备式中X是-CH2CH2-或-CH＝CH-的那些式Ⅰ化合物。
反应适于用类似上述(a)中所述条件，通过催化氢化来进行。
当期望式Ⅰ化合物中的X是-C＝CH-时，优选使用选择性催化剂例如沉积在硫酸钡上的钯，然后用喹啉(“Lindlars催化剂”)处理。
(s)氧化相应的式中X是-SCH2-或-CH2S-的式Ⅰ化合物制备式中X是-SCH2-或-CH2S-，其中硫原子结合有一或两个氧原子的那些式Ⅰ化合物。
使用，例如，适当量的高碘酸钠可将式中X是-SCH2-的式Ⅰ化合物氧化为式中硫原子结合有一个氧原子(即“亚砜”)的那些化合物。使用过酸例如过乙酸或过氧化氢可进行进一步氧化为式中硫原子结合有两个氧原子(即“砜”)的化合物。将硫化合物氧化为相应的亚砜和砜是化学现有技术中已知的。用同样的方法可将式中X是-CH2S-的式Ⅰ化合物氧化成相应的亚砜或砜。
在某些情况下氧化式Ⅰ化合物得到砜时，伴随着奎宁环中的氮原子进行某些氧化成为N-氧化物。在这种情况下，使用现有技术中已知的还原剂(如二氧化硫)可将奎宁环的N-氧化物部分还原成奎宁环部分且不影响砜。
当然，在此所述的某些反应中，保护化合物中的任何敏感基团可能是必须/需要的。在必要或需要保护的场合，合适的保护方法是本领域熟练技术人员熟知的。这样，如果反应物包括基团例如氨基、羧基或羟基基团时，可能期望保护在此所述的某些反应中的基团。羟基的合适保护基包括，例如，甲硅烷基如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，四氢吡喃和酯化基如甲基或乙基酯;氨基保护基包括苄氧羰基和叔丁氧羰基。羧基基团可以还原形式保护例如以相应的保护了的醇形式，随后可以将其氧化得到羧基基团。在合成中用化学领域熟知的方便技术，于任何合适的阶段可除去保护基。
当然，制备式Ⅰ的特定化合物的优选方法将取决于多种基团的性质。类似地，优选选择的试剂取决于存在的各种基团的性质。例如，当需要还原特定的化合物时，通常选择的还原剂应不影响其他存在的基团。
当然，用标准的芳族取代反应可在本发明化合物中引入某些不同的任意取代基，或者在上述过程之前或紧接上述过程之后，采用方便的官能团修饰方法产生上述取代基，并且这些均包括在本发明方法的范围内。这样的反应和修饰方法包括，例如，通过芳族取代反应，取代基还原，取代基烷基化和取代基氧化的方法引入取代基。这种工艺过程的反应试剂和反应条件在化学技术中是已知的。芳族取代反应的特定实例包括用浓硝酸引入硝基，使用例如酰基卤和路易斯酸(如三氯化铝)于弗瑞德克莱福特条件下引入酰基基团，用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)在弗瑞德克莱福特条件下引入烷基基团;及引入卤代基团。特定的修饰方法实例包括用例如镍催化剂催化氢化或在盐酸存在下加热用铁处理将硝基还原成氨基;氧化烷硫基为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
当需要式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐时，例如可使所说化合物与合适的酸(它能给出生理学上可接受的阴离子)，或与合适的碱(它能给出生理学上可接受的阳离子)反应，或者用任何其他通常的成盐方法得到。
如先前所述，式Ⅰ化合物(和其药学上可接受的盐)是酶角鲨烯合酶的抑制剂。这样，本发明化合物能通过抑制角鲨烯再产生抑制胆甾醇的生物合成。
使用一个或多个下述方法可确定本发明化合物的有益药理学性质。
(a)抑制角鲨烯合酶在本实验中，评价化合物防止从放射活性的底物(氘化的法尼基焦磷酸酯)生成角鲨烯的能力。
试验化合物于25微摩尔浓度下在200μl含磷酸钾(50mM)，MgCl2(4.95mM)，KF(9.9mM)，NADPH(0.9mM)和鼠肝微粒蛋白(20μg)的缓冲溶液中孵育。鼠肝微粒体用欧洲专利公开No.324421中所述方法制备，在评定前于液氮中贮存。在整个孵育过程中试验小瓶保持37℃。
通过加入底物(1-[3H]-法尼基焦磷酸酯)开始反应，最终浓度20μM，并于反应15分钟后通过加入50μl 4%KOH终止反应。加到C-18 十八烷基1CC键合柱(Analytichem Int产品No.617101)后，从未反应的底物分离反应产物。用250μl 0.1M KOH洗脱亲水的馏分。然后用1.0ml 10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱角鲨烯并测定放射活性。用本试验化合物存在和不存在时的放射活性的差测定抑制水平。如果于25微摩尔时该试验化合物抑制大于约70%时，于25和2.5微摩尔下通常再进行试验。该试验化合物的IC50(导致抑制50%角鲨烯生成的浓度)能通过试验化合物的几个(例如，五个)由上述两个浓度结果预测的浓度来测定。然后，从抑制百分率对试验化合物的浓度曲线确定IC50。
通常，式Ⅰ化合物在上述试验中于约0.001至25μM范围浓度下表现出显著的抑制。
通过式Ⅰ化合物角鲨烯合酶抑制剂性质的具体说明，在下述实施例1中所述式Ⅰ化合物于2.5μM给出约99%抑制。
(b)急性鼠胆甾醇合成评定这是鼠体内急性试验，通过外源施用14C-乙酸酯测量肝胆甾醇合成。
将雌鼠(35-55g)于试验前约2周期间养于逆光照明条件下(红光0200h-1400h)。在此期间允许动物自由接近食物和饮水。试验时动物应是125-150g体重。
将溶于或悬浮于0.5%多乙氧基醚的试验化合物用管饲法口服给药或腹膜内或静脉内给药。对照动物仅给以载体，1小时后，给鼠腹膜内注射在0.25ml体积盐水内的25μci[2-14C]-乙酸酯(NEN DUPONT放射性比度，45-60mCi/mmol NEC-085H或AMERSHAM放射性比度，50-60mCi/mmolCFA14)(100μci/ml)。再过1小时将鼠用氟烷进行端麻醉且从腹腔静脉取血样。
将1ml血浆冻干，然后于75℃将其在2ml乙醇KOH(1份33%KOH，9份乙醇)中皂化2小时。加入等量水后，用两个5ml体积己烷萃取不能皂化的类脂，将己烷萃取液蒸发至干并将残留物溶于乙醇，以测定胆甾醇放射性比度。用标准方法可测定ED50值。
通常，式Ⅰ化合物在约0.1至100mg/Kg范围表现出活性。
通过例证说明，在实施例1中所述式Ⅰ化合物以71%的比率降低在鼠体内的胆甾醇生物合成。
在另一体内试验中，通过外源施用3H-3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯测量肝胆甾醇再合成。使用了上述操作程序但施用3H-3，5-二羟基-3-甲基戊酸内酯(2.5μci)而不是14C-乙酸酯，试验化合物通常以在0.5%羟丙基甲基纤维素中的10%二甲基亚砜中的溶液或悬浮液给药。
当式Ⅰ化合物以其最低抑制剂量或浓度的数倍给药时，未测出毒性。
当用其治疗期望抑制胆甾醇生物合成疾病时，例如治疗血胆甾醇过多或动脉粥样硬化，预计口服，静脉内或某些其他医学可接受的途径施用式Ⅰ化合物(或其药学上可接受的盐)，以使每公斤体重接受一般范围剂量，例如0.01至50mg。然后，当然精确的施用剂量应根据疾病的性质和严重程度，受治病人的年龄和性别和给药途径而必需不同。
通常，式Ⅰ化合物(或其药学上可接受的盐)一般以药物组合物形式给药，即与药学上可接受的稀释剂或载体一起给药。因而本发明的进一步目的是提供组合物。
本发明的药物组合物可以是多种剂量形式。例如，可以是口服给药的片剂、胶囊剂、溶液或悬浮液，直肠给药的栓剂;肠胃外给药例如静脉内或肌内注射的无菌溶液或悬浮液。
用现有技术已知的药学上可接受的稀释剂和载体通过一般的方法可得到组合物。口服片剂和胶囊剂通常可用包衣形成，例如包有肠溶衣(例如以乙酸纤维素邻苯二甲酸酯为基的一种)，使式Ⅰ化合物成分(或其药学上可接受的盐)在胃中的溶解降到最小或掩盖不好的滋味。
如上所述，本发明化合物是角鲨烯合酶抑制剂，因而具有抑制角鲨烯生物合成的性质。这样，本发明化合物能用于治疗期望抑制角鲨烯合酶的疾病，例如其中需要降低血浆中的胆甾醇水平的那些疾病。特别是，本发明化合物将用于治疗血胆甾醇过多和/或与动脉粥样硬化血管变化有关的局部缺血疾病例如动脉粥样硬化。本发明化合物也可用于治疗真菌感染。
按照本发明的进一步的目的，提供了在需要这种治疗的温血动物(如人)体中抑制角鲨烯合酶的方法，所述方法包括向所述动物施用有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢或羟基;
R2是氢;或R1和R2连结在一起使CR1-CR2是双键;
X选自-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-OCH2-，-CH2NH-，-CH＝N-，-N＝CH，-NHCH2-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2S-和-SCH2-(其中后面两个基团的硫原子可任选地具有一个或二个氧原子);
Ar是含有独立地选自氮、氧和硫的多至三个杂原子的杂环部分;并且其中Ar可任意地是未取代的或可具有一个或多个独立地选自下述基团的取代基卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰基，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷氨基，二[(1-6C)烷基]氨基，N-(1-6C)烷基氨基甲酰基，二-N，N-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，(1-6C)烷氧羰基，(1-6C)烷硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，卤代-(1-6C)烷基，(1-6C)链烷酰氨基，(1-6C)链烷酰基和其肟衍生物和所说肟衍生物的O-(1-6C)烷基醚;但需，当R1是羟基时，X不选自-OCH2-、-NHCH2-、-N＝CH-和-SCH2。
具体的，优选的和特别的含义包括上述那些。
特别是，本发明提供了抑制胆甾醇生物合成的方法，更特别是提供了治疗血胆甾醇过多和动脉粥样硬化血管变性(例如动脉粥样硬化)的方法。
这样，本发明还提供了用式Ⅰ化合物(如在此定义)，或其药学上可接受的盐制备治疗希望降低血浆中胆甾醇水平(如血胆甾醇过多和动脉粥样硬化)的疾病的药物的方法。
如果需要，本发明化合物可与(或随后与)一种或多种已知用于治疗心血管疾病的药理学试剂一起施用，这些试剂，例如，NMG-CoA还原酶抑制剂，胆汁酸螯合剂，其他血胆甾醇降低剂如fibrates，例如二甲苯氧庚酸，还可以和治疗冠状心脏病的药物一起施用。如进一步的实施例，如果需要，本发明化合物可与(或顺序地)血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂，如巯甲丙脯氨酸，lisinopril，zofenopril或enalapril一起施用。
本发明化合物也发现可用作抗真菌剂，因而本发明也提供治疗真菌感染的方法，它包括向需要这种治疗的温血动物如人施用有效量的式Ⅰ化合物，或其药学上可接受的盐。当在这方面使用本发明化合物时，除上面提及的剂形外，还可采用局部给药，且提供这样的组合物是本发明进一步的目的。这样的组合物可以是多种剂形，例如乳膏或洗剂。
现用下述非限制性实施例说明本发明，其中除非另有说明，其中(ⅰ)蒸发用真空旋转蒸发器进行;
(ⅱ)在室温操作即18-26℃范围内进行操作;
(ⅲ)快速柱色谱或中压液相色谱(MPLC)在硅胶(Merck Kieselgel Art.9385，由E Merck，Darmstadt，Germany获得)上完成;
(ⅳ)给出产率仅只为了证明，而并不是必须通过不断的方法改进能达到的最大产率;
(ⅴ)通常使用四甲基硅烷(TMS)作内标于200MHz测定质子NMR谱，并以TMS为基准，以百万分之几化学位移(δ值)表示，用一般的缩写表示主峰s，单峰;m，多重峰;t，三重峰;br，宽峰;d，双峰;
(ⅵ)所有最终产物用微量元素分析，NMR和/或质谱表征;和
(ⅶ)对各个基团和重结晶溶剂使用一般的缩写，例如，Me＝甲基，Et＝乙基，Pr＝丙基，Pri＝异丙基，Bu＝丁基，Bui＝异丁基，Ph＝苯基;EtOAc＝乙酸乙酯，Et2O＝乙醚，MeCN＝乙腈，MeOH＝甲醇，EtOH＝乙醇，PriOH＝2-丙醇，H2O＝水。
实施例1氩气氛下，于90℃将搅拌的3-乙炔基-3-羟基奎宁环(600mg)，5-溴-2-正丁氧基吡啶(920mg)，双(三苯基膦)-钯(Ⅱ)氯化物(140mg)，碘化亚铜(Ⅰ)(70mg)和无水三乙胺(10ml)的混合物在无水二甲基甲酰胺(20ml)中加热6小时。冷却反应混合物并蒸发除去二甲基甲酰胺和三乙胺。用2M氢氧化钠水溶液(20ml)处理残留物并用二氯甲烷(3×20ml)萃取所得混合物。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)并蒸发，得到褐色残留物，将其从乙腈中结晶，得到固体3-[2-(6-丁氧基-3-吡啶基)乙炔基]奎宁环-3-醇(300mg)。
m.p.149-151℃;微量元素分析，测定值C，71.3;H，7.9;N，8.9%;
C18H24N2O20.1H2O计算值C，71.47;H，8.08;N，9.26%;
NMR(DMSOd6)0.9-1.0(3H，t)，1.2-1.35(1H，m)，1.35-1.5(2H，m)，1.5-1.65(1H，m)，1.65-1.75(2H，m)，1.75-2.0(3H，m)，2.6-2.75(4H，t)，2.8-2.85(1H，d)，3.02-3.17(1H，d)，4.2-4.3(2H，t)，5.55(1H，s)，6.75-6.83(1H，d)，7.65-7.72(1H，d)和8.2(1H，s);m/Z 301(M+H).
用作起始物质的5-溴-2-正丁氧基吡啶按下述制备搅拌下，于20分钟期间将氢化钠(60% W/V矿物油中的分散体;1.8g)分几份加到正丁醇(100ml)中。然后将混合物搅拌至未发现进一步析出氢。加入2，5-二溴吡啶(7.1g)并将所得混合物回流搅拌6小时。冷却后，蒸发除去正丁醇并用水(50ml)处理残留物，并用二氯甲烷(2×20ml)萃取。合并有机萃取液，用水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到浅黄色油状5-溴-2-正丁氧基吡啶(6.3g)。
NMR(DMSOd6)0.9-0.96(3H，t)，1.32-1.5(2H，m)，1.62-1.76(2H，m)，4.2-4.28(2H，t)，6.79-6.82(1H，d)，7.85-7.9(1H，d或d)and 8.26(1H，d).
用作起始物质的3-乙炔基-3-羟基奎宁环按下述得到于-70℃，20分钟期间，分几份将正丁基锂溶液(100ml2M戊烷溶液)加入到搅拌的乙炔基三甲基硅烷(19.6g)的无水四氢呋喃(400ml)溶液中。于-70℃将混合物搅拌1小时，然后将奎宁环-3-酮(2.4g)的无水四氢呋喃(100ml)溶液加入该混合物中，将该混合物于-70℃搅拌1小时。然后将甲醇(1ml)加入该混合物中并让混合物温热至室温。蒸发除去溶剂。将甲醇(500ml)和碳酸钾(40g)加入到残留物中并将该混合物搅拌1小时。蒸发除去溶剂。水(500ml)中研制残留物，并将所得固体真空干燥。这样得到固体3-乙炔基-3-羟基奎宁环。
m.p.193-197℃;NMR(DMSO-d6)1.5-1.3(1H，m)，1.4-1.6(1H，m)，1.7-1.95(3H，m)，2.55-2.8(5H，m)，2.95(1H，d)，3.3(1H，d)和5.4(1H，s);m/Z 152(M+H).
实施例2用3-溴吡啶代替5-溴-2-正丁氧基吡啶重复实施例1中所述工艺步骤。用快速色谱法在硅胶上纯化，用含1%氨的10%甲醇/二氯甲烷(比重，0.88/cm3)作洗涤液，接着从丙-2-醇和乙醚的混合物中重结晶，得到3-[2-(3-吡啶基)乙炔基]奎宁环-3-醇，将其用乙醚-氯化氢处理，得到3-[2-(3-吡啶基)乙炔基]奎宁环-3-醇盐酸化物。NMR(DMSOd6)1.7-1.85(1H，m)，1.87-2.05(1H，m)，2.05-2.26(2H，m)，2.3(1H，br)，3.05-3.39(3H，m)，3.65(1H，d)，5.1(1H，br+HO)，7.65(2H，m)，8.12(1H，br)，8.65(1H，br)，8.85(1H，br)和10.6(1H，br).
实施例3用2，5-二溴吡啶代替5-溴-2-正丁氧基吡啶重复实施例1中所述工艺步骤。用快速色谱法在硅胶上纯化，用含1%氨的10%甲醇/二氯甲烷(比重，0.88g/cm3)为洗脱液，得到固体3-[2-(5-溴吡啶-2-基)乙炔基]奎宁环-3-醇。
m.p.194-198℃;NMR(DMSOd6)1.25-1.42(1H，m)，1.55-1.72(1H，m)，1.80-2.0(2H，m)，2.02(1H，br)，2.75(4H，t)，2.9(1H，d)，3.16(1H，d)，5.18(1H，s)，7.45(1H，d)，8.05(1H，d of d)and 8.67(1H，d).
实施例4用3-溴喹啉代替5-溴-2-正丁氧基吡啶重复实施例1中所述工艺步骤，从二氯甲烷和正己烷的混合物中结晶，得到3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]奎宁环-3-醇，为固体。m.p.194-198℃;NMR(DMSOd6，100℃)1.25-1.42(1H，m)，1.55-1.72(1H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.02(1H，br)，2.75(4H，t)，2.9(1H，d)，3.16(1H，d)，5.65(1H，s)，7.43-7.55(1H，m)，7.6-7.7(1H，m)，7.82-7.92(2H，m)，8.35(1H，d)和8.72(1H，s).
实施例5用2-碘喹啉代替5-溴-2-正丁氧基吡啶重复实施例1中所述工艺步骤。用快速色谱法在硅胶上纯化，用含1%氨的10%甲醇/二氯甲烷(比重，0.88g/cm3)作洗脱液，得到3-[2-(2-喹啉基)乙炔基]奎宁环-3-醇。NMR(DMSOd6)1.25-1.42(1H，m)，1.55-1.72(1H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.02(1H，br)，2.75(4H，t)，2.9(1H，d)，3.16(1H，d)，5.8(1H，s)，7.5-7.7(2H，m)，7.77-7.85(1H，m)，8.0(2H，d)和8.4(1H，d).
实施例6用2-溴-5-甲基吡啶代替5-溴-2-正丁氧基吡啶重复实施例1中所述工艺步骤。用快速色谱法在硅胶上纯化，用含1%氨的10%甲醇/二氯甲烷(比重，0.88g/cm3)作洗脱液，得到固体3-[2-(5-甲基吡啶-2-基)乙炔基]奎宁环-3-醇。
m.p.176-180℃;NMR(DMSOd6)1.25-1.42(1H，m)，1.55-1.72(1H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.02(1H，br)，2.35(3H，s)，2.75(4H，t)，2.9(1H，d)，3.16(1H，d)，5.8(1H，s)，7.37(1H，d)，7.6(1H，d)和8.4(1H，br).
实施例7用2-氯-5-(甲氧基羰基)吡啶代替5-溴-2-正丁氧基吡啶重复实施例1中所述的工艺步骤。用快速色谱法在氧化铝(ICNBiomedicals N32-63)上纯化，用2%甲醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，得到固体3-[2-(5-甲氧基羰基吡啶-2-基)乙炔基]奎宁环-3-醇。
m.p.180-182℃，NMR(DMSOd6)1.25-1.42(1H，m)，1.55-1.72(1H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.02(1H，br)，2.75(4H，t)，2.9(1H，d)，3.16(1H，d)，3.92(3H，s)，5.8(1H，s)，7.52(1H，d)，8.28(1H，d of d)和9.01(1H，d).
实施例8适于为治疗或预防用途而提供的本发明化合物的说明性的药物剂量形式包括下述片剂和胶囊剂形，可用药剂学现有技术中已知的常规方法制备他们且适于人体的治疗或预防用途(a)片剂Ⅰ mg/片化合物Z＊1.0乳糖Ph.Eur 93.25交联的羧甲醚纤维素钠 4.0玉米淀粉糊(5%W/V水糊) 0.75硬脂酸镁 1.0(b)片剂Ⅱ mg/片化合物Z＊50乳糖Ph.Eur 223.75交联的羧甲醚纤维素钠 6.0
玉米淀粉 15.0聚乙烯吡咯烷酮 2.25硬脂酸镁 3.0(c)片剂Ⅲ mg/片化合物Z＊100乳糖Ph.Eur 182.75交联的羧甲醚纤维素钠 12.0玉米淀粉糊(5%W/V水糊) 2.25硬脂酸镁 3.0(d)胶囊 mg/胶囊化合物Z＊10乳糖Ph.Eur 488.5硬脂酸镁 1.5注＊活性成分化合物Z是式Ⅰ化合物，或其盐，例如，任一前述实施例中所述的式Ⅰ化合物。
片剂组合物(a)-(c)可用一般的方法进行肠溶包衣，例如，用纤维素乙酸酯邻萃二甲酸酯涂覆。
流程1 1.CBr4/PPh/Zn，CH2Cl2，室温2.(a)nBuLi(2equiv.，THF，-60℃，氩气氛(b)H2O3.Br2/H2O4.t-BuOK，tBuOH，回流
1.H2/pd-CaCO3，EtOH2.PH CH3Br ，KOBut，THF3.苯二甲酸酐，苯磺酸，280℃。
二、汉字编码类型的判断现行的许多汉字系统(如五笔字型)单字和词组都采用等长的编码。从码长上系统无法识别用户输入的是单字还是词组，系统只能到单字和词组的混合链表中去查找该编码，找到单字就是单字，找到词就是词。因为我们的的确确是有意识地把一句话划分为单字或词进行输入的，所以说这种系统又将我们有意识的输入变成了机器无意识的查找。
如果计算机能根据用户输入的编码判断出用户要输入的是单字还是词的话，便可查询相应的单字或词的链表。这无疑可以消除以前那种混合链表所带来的单字和词的重码，缩短链表长度，节省查找时间，为了实现这种设想，我们可以给系统再增加一个新的判断功能，来判断用户输入的汉字编码类型，我们可以利用结束符前码数来作为判断依据。例如我们规定单字为两码+结束符，词至少三码+结束符的话，上述逻辑判断过程如图5所示。在方框1输入(下一)编码，在方框2判断是否为合法输入，若否就到达方框3按西文处理后返回方框1，若是就到达方框4按汉字编码处理后返回方框1。这就是中西文识别的判断过程;汉字编码类型的判断由方框4开始，在方框5判断结符前是否为二码，若是就到达方框6到单字链表中查找，若否就到达方框7到词组链表中查找。
当然我们还可以把词组链表再细分为双字词链表，多字词链表等，但无论怎样划分，系统都会根据码长来判断编码类型，并到相应链表中去查找相同编码。
总之，有了以上这两种判断功能，系统就具有了很高智能，不但能够判断出用户输入信息是西文符号还是汉字编码;而且还能判断出汉字编码类型，并作出相应处理。
化学式
权利要求
1.式Ⅰ化合物(结构式和其它化学结构式一起列于其后)或其药学上可接受的盐，其中R1是氢或羟基；R2氢；或者R1和R2连在一起使CR1-CR2是双键；X选自-CH2CH2-，-CH=CH-，-C≡C-，CH2O-，-OCH2-，-CH2NH-，-NHCH2-，-CH2CO-，-COCH2-，-N=CH-，-CH=N-，-CH2S-及-SCH2-(其中后两个基团中的硫原子可任意带一或二个氧原子)；Ar是含有分别选自氮，氧和硫的至多三个杂原子的杂环基；和其中的Ar可以是未取代的或可任意连有一个或多个分别选自下列的取代基卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰基，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷氨基，二-[(1-6C)烷基]氨基，N-(1-6C)烷基氨基甲酰基，二-N，N-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，(1-6C)烷氧羰基，(1-6C)烷硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，卤代-(1-6C)烷基，(1-6C)烷酰氨基，脲基，N′-(1-6C)烷基脲基，(1-6C)烷酰基及其肟衍生物以及所述肟衍生物的O-(1-6C)烷基醚；条件是当R1是羟基时，X不选自-OCH2-，-N=CH-，-NHCH2-及-SCH2(在硫上可任意带一或两个氧原子)，以及当R1和R2二者均是氢时，X是-CH2O-，-OCH2-，-CH2S或-SCH2-(其中最后两个基团中的硫原子可任意地带一或两个氧原子)，Ar不是5、6或7元杂环部分。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1是羟基，及R2是氢。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中X选自-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-及-CH2O-。
4.按照权利要求1，2或3的化合物，其中Ar选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并二氢呋喃基、苯并二氧环戊基及苯并二氧杂环己基。
5.按照前述权利要求中任何一项的化合物，其中Ar选自吡啶基和喹啉基。
6.按照前述权利要求中任何一项的化合物，其中Ar选自6-丁氧基吡啶-3-基、3-吡啶基、5-溴吡啶-2-基、3-喹啉基、2-喹啉基、5-甲基吡啶-2-基及5-甲氧羰基吡啶-2-基。
7.按照前述权利要求中任何一项的化合物其中X是-C≡C-。
8.按照前述权利要求中的任何一项的化合物，其中Ar可以是未取代的或者可任意地连有一个或多个分别选自下列的取代基卤素、羟基、硝基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷酰氨基、卤代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基及其肟衍生物以及所述肟衍生物的O-(1-6C)烷基醚。
9.按照权利要求1的化合物，选自3-[2-(6-丁氧吡啶-3-基)乙炔基]奎宁环-3-醇;3-[2-(3-吡啶基)乙炔基]奎宁环-3-醇;3-[2-(6-溴吡啶-3-基)乙炔基]奎宁环-3-醇;3-[2-(3-喹啉基)乙炔基]奎宁环-3-醇;3-[2-(2-喹啉基)乙炔基]奎宁环-3-醇;3-[2-(5-甲基吡啶-2-基)乙炔基]奎宁环-3-醇;3-[2-(5-甲氧羰基吡啶-2-基)乙炔基]奎宁环-3-醇;及其药学上可接受的盐。
10.制备权利要求1中的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法选自(a)还原其中R1和R2连在一起使CR1-CR2为双键的式Ⅰ化合物以制备其中R1和R2两者均为氢的式Ⅰ化合物。(条件是X不是-CH＝CH-或-C≡C-);(b)将其中R1是羟基，R2是氢的式Ⅰ化合物脱水以制备其中R1和R2连在一起使CR1-CR2为双键的式Ⅰ化合物;(c)用碱处理其中Z是离去基团的式Ⅱ化合物以制备其中R1和R2连在一起使CR1-CR2为双键的式Ⅰ化合物;(d)使其中M是金属原子的式Ar-M有机金属化合物或其衍生物和式Ⅲ化合物反应以制备其中X是-CH2CO-的式Ⅰ化合物;(e)还原其中X是-CH＝N-或-N＝CH-的式Ⅰ化合物(当适当时)以制备其中X是-CH2NH-或-NHCH2-的式Ⅰ化合物;(f)当适当时使其中Z是-NH2，-OH或SH的式Ar-Z化合物和式Ⅵ化合物反应以制备其中X是-CH2NH-，-CH2O-，-CH2S，R1是羟基及R2是氢的式Ⅰ化合物;(g)在碱存在下使式Ar-CH2-P+Ph3W-化合物和式Ⅳ化合物反应以制备其中X是-CH＝CH-的式Ⅰ化合物;(h)还原其中X是-CH＝CH-或-C≡C-的式Ⅰ化合物以制备其中X是-CH2CH2-的式Ⅰ化合物;(i)使其中M是金属原子的式Ar-CH2M化合物或其衍生物和式Ⅶ化合物反应以制备其中X是-COCH2-的式Ⅰ化合物;(j)使式ArCH2Z1化合物和式Ⅷ化合物反应，式Ⅷ中Z1是离去基及Z2是-YM或者Z1是-YM，Z2是离去基;Y是氧或硫(适当时)及M是金属原子，以制备其中X是-CH2O-或-CH2S的式Ⅰ化合物;(k)使其中Y是氧或硫的式ArYH化合物(当适当时)和其中Z是离去基的式Ⅸ化合物反应以制备其中X是-OCH2-或-SCH2及R1和R2两者均是氢的式Ⅰ化合物;(l)使其中Q为保护基的式X化合物脱保护以制备其中X是-OCH2-，-SCH2-，-CH2O-，-CH2S-的式Ⅰ化合物;(m)使其中X是-CH＝CH-的式Ⅰ化合物和卤素反应，随后用碱处理，以制备其中X是-C≡C-的式Ⅰ化合物;(n)使其中M是金属原子的式Ar-C≡C-M化合物和奎宁环-3-酮反应以制备其中R1是羟基，R2是氢及X是-C≡C-的式Ⅰ化合物;(o)使其中M是金属原子的式Ar-C≡C-M化合物和其中Z是离去基的式Ⅷ化合物反应以制备其中R1和R2均是氢，X是-C≡C-的式Ⅰ化合物;(p)使式Ⅺ化合物在催化剂存在下与其中Z是离去基的式Ar-Z化合物反应，以制备其中X是-C≡C-及R1是氢或羟基及R2是氢的式Ⅰ化合物;(q)使式Ⅻ化合物在催化剂存在下和其中Z是离去基的式Ar-Z化合物反应以制备其中X是-CH＝CH-及R1是氢或羟基及R2是氢的式Ⅰ化合物;(r)还原其中X是-C≡C-的式Ⅰ化合物以制备其中X是-CH2CH2-的式Ⅰ化合物，以及(s)氧化其中X是-SCH2-或-CH2S-的式Ⅰ的相应化合物以制备其中X是-SCH2-或-CH2S-，其中的硫原子连有一或二个氧原子的式Ⅰ化合物;以及其后当需要制备药学上可接受的盐时，用能给出生理学上可接受的阴离子的酸或能给出生理学上可接受的阳离子的碱来处理式Ⅰ化合物。
11.一种药物组合物，它包括权利要求1-9中任何一项中的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
12.在需要治疗的温血动物中(例如人类)抑制角鲨烯合酶的方法，该方法包括对所述的动物施用有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢或羟基;R2氢;或R1和R2连在一起使CR1-CR2是双键;X选自-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，CH2O-，-OCH2-，-CH2NH-，-CH＝N-，-N＝CH-，-NHCH2-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2S-及-SCH2-(其中后两个基团中的硫原子可任意带一或二个氧原子);Ar是含有分别选自氮，氧和硫的至多三个杂原子的杂环基;和该Ar可以是未取代的或任意连有一个或多个分别选自下列的取代基卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰基，(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷氨基，二[(1-6C)烷基]氨基，N-(1-6C)烷基氨基甲酰基，二-N，N-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，(1-6C)烷氧羰基，(1-6C)烷硫基，(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基，卤代-(1-6C)烷基，(1-6C)烷酰氨基，(1-6C)烷酰基及其肟衍生物以及所述肟衍生物的O-(1-6C)烷基醚;条件是当R1是羟基时，X不选自-OCH2-，-NHCH2-，-N＝CH-及-SCH2-。
13.按照权利要求12的抑制角鲨烯合酶的方法，其中的式Ⅰ化合物如权利要求1-9中的任何一项所定义。化学结构
全文摘要
式I化合物及其药学上可接受的盐鲨烯合酶抑制剂并用于治疗需要降低胆甾醇的疾病，制备这种衍生物的方法以及含有它们的药学组合物也同它们的医药用途一起被公开。
文档编号A61P9/10GK1094404SQ9311993
公开日1994年11月2日 申请日期1993年12月21日 优先权日1992年12月21日
发明者P·R·O·韦塔摩尔 申请人:曾尼卡有限公司