含杂环碳酸衍生物的制作方法

专利名称：含杂环碳酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含杂环的碳酸衍生物和用于制造含杂环碳酸衍生物的中间体。更具体地说，本发明涉及具有优异的预防或治疗各种疾病的新颖含杂环碳酸衍生物。
视黄酸(维生素A酸)是人类和其它动物生长和生命维持的基本物质。据知该酸在个体发育中作为器官形成因子并就成体而论对分化和繁殖也有各种不同的作用。如，已知该酸参与角化、毛发的形成或参与关于表皮皮脂腺的机能;关于连接组织的骨骼和软骨的代谢作用;关于免疫系统的免疫功能的调节;关于神经系统神经细胞的分化;关于血液系统血液细胞的繁殖和分化以及在甲状腺分泌液和甲状旁腺激素及其在靶器官中的功能。因此，视黄酸是一种广泛参与无机物和基础代谢的物质。视黄酸的种种生理活性是通过存在于细胞核中视黄类物质(retinoid)受体族(RARS、RXRS)直接控制基因表达来显示的。已知不仅维生素过低症而且维生素过多症(如角化失调、脱发和骨骼及软骨的代谢紊乱)都与视黄酸有关。而且，近来已报导在急性前骨髓细胞白血病、头部及颈部扁平细胞癌、肺癌等中已经发现视黄类物质受体紊乱即受体的紊乱参与这些疾病的急性暴发和演变。在这些情况下，可认为对视黄类物质起拮抗作用化合物的开发有助于解释视黄类物质这些不同活性的详细机理及其临床应用性的研究。直至目前，TD-550、TD-560和Ro41-5253被通称为对视黄类物质具有拮抗作用的化合物〔见Cell Biol.Rev.，25，209(1991)，和Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，89，7129(1992)〕。但是可认为这些化合物缺乏与RARS的结合能力和视黄类物质的拮抗性。
鉴于上述问题，本发明已对此进行了广泛的研究并发现含杂环碳酸衍生物(将在下面说明)对RARs具有极高的结合能力并对视黄类物质显示有效的拮抗性。基于这一研究结果完成了本发明。
因此，本发明涉及的化合物(即含杂环碳酸衍生物)是以下述通式(Ⅰ)所代表的化合物或其生理用盐
式中D环代表以下式所表示的基团
〔式中R1和R2彼此可以是相同的或不相同的，每一个可代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、可以有取代基的环烷氧基、卤原子、可以有取代基的芳基、可以有取代基的芳氧基或可以有取代基的杂芳基或者R1和R2一起形成由一个或多个低级烷基取代的5至7元环烷基环或饱和的含杂原子S、O、SO、SO2或NR3(其中R3代表氢原子或低级烷基)的5-7元杂环，可被一个或多个低级烷基所取代;Ra和Rb彼此可以是相同的或不同的，每一个代表氢原子、低级烷基或低级烷氧基〕;
A代表O、S、SO2、NR3(R3定义如上)或CR4R5(其中R4和R5彼此可以是相同的或不相同的并且每一个代表氢原子或低级烷基);
E代表(CH2)n(其中n是0、1或2)、CHCH3或C(CH3)2;
符号“
”代表单键或双键;
环B代表选自下式所表示的基团
〔式中R6代表氢原子、低级烷基、链烯基烷基、链炔基烷基、桥环烃基、可以有取代基的环烷基、可以有取代基的环烷基烷基、低级烷氧基烷基、可以有取代基的芳基、可以有取代基的杂芳基、可以有取代基的芳烷基或可以有取代基的杂芳基烷基;R7代表由下式所表示的基团
(式中G环代表可以有取代基的亚苯基或含一个或二个可以有取代基的杂原子的五或六元杂环基团;R8代表氢原子、羟基、低级烷氧基吗啉基烷氧基或由式-NR9R10所代表的基团(其中R9和R10彼此可以是相同的或不相同的，且每个代表氢原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟烷基、芳基或杂芳基、或R9和R10可以和与R9、R10成键的氮原子共同形成环(该环可以含氮原子、氧原子或硫原子)，Ra如上规定，R11代表由式-COR8所表示的基团(R8如上规定)〕。
上述化合物及其生理用盐包括以下面通式(Ⅰ-A)所代表的化合物及其生理用盐
式中R1和R2共同构成具有一个或多个低级烷基取代的并可含S、O、SO、SO2或NR3(其中R3代表氢原子或低级烷基)的5-7元环烷基环;A代表O、S、SO2、NR3或C(R4)R5(其中R4和R5彼此可以是相同的或不相同的并每一个代表氢原子或低级烷基);n是0、1或2;符号“
”代表单键或双键;以及B代表不饱和的、取代的含一个或二个选自N、O及S的杂原子的5-7元杂环基并可与取代的苯环稠合形成双环杂环结构，杂环基团包括下述基团
式中R6代表氢原子、低级烷基、链烯基烷基、链炔基烷基、环烷基、环烷基烷基、低级烷氧基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基烷基;R7代表由下述通式所表示的基团
〔式中R8代表氢原子、羟基、低级烷氧基或由通式-NR9R10代表的基团(其中R9和R10彼此可以相同或不相同并每一个代表氢原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟烷基、芳基或杂芳基，或R9和R10可以和与R9、R10成键的氮原子共同构成环，该环可以含氮、氧或硫原子)〕，以及R11为由下述通式所代表的基团
某些含杂环的碳酸衍生物已被公开，如日本专利公开A No.240058/1990中公开的作为兴奋剂的化合物，其在由视黄类物质过量而引起的副作用的预防中有所改善。但是它们与本发明的化合物在化学结构上和活性方面是不同的。
另一方面，本发明者已经找到用于制备上述碳酸衍生物的中间体。
因此，本发明涉及作为中间体的化合物或其生理用盐，该化合物由下述通式(Ⅱ)所代表
式中D环代表由下式所表示的基团
〔式中R1和R2彼此可以是相同的或不相同的，且每一个代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、可以有取代基的环烷氧基、卤原子、可以有取代基的芳基、可以有取代基的芳氧基或可以有取代基的杂芳基或R1和R2共同构成由一个或多个低级烷基取代的5-7元环烷基环或含S、O、SO2、SO、NR3作为杂原子的饱和5-7元杂环(其中R3代表氢原子或低级烷基)，可取代有一个或多个低级烷基;Ra和Rb彼此可以是相同的或不相同的且每一个代表氢原子、低级烷基或低级烷氧基〕，A代表O、S、SO2、NR3(R3定义如上)或CR4R5(其中R4和R5彼此可以是相同的或不相同的并且每一个代表氢原子或低级烷基);
E代表(CH2)n(其中n是0、1或2)、CHCH3或C(CH3)2;
符号“
”代表单键或双键;
R12代表两个氢原子，选自由下式所代表的基团
式中R13和R14彼此可以是相同的或不相同的，并且每一个代表氢原子或低级烷基)，或氢原子和选自由下式所代表的基团
条件是符号“……”代表两个单键或一个双键。
上述中间体包括由下列化学式所代表的化合物
此外，本发明涉及(1)供疾病治疗和预防的药剂，该药剂对视黄类物质的拮抗性疾病有效，该药剂包括作为活性成分的由上述通式(Ⅰ)所代表的化合物或其生理用盐;(2)含有效治疗量的由上述通式(Ⅰ)所代表的化合物或其生理用盐及药物用赋形剂所组成的药物组合物;(3)用上述通式(Ⅰ)所代表的化合物或其生理用盐制造供治疗疾病的药剂的应用，该药剂对视黄类物质的拮抗性疾病有效;以及(4)供治疗疾病的方法，该法包括以有效治疗量的由上述通式(Ⅰ)所代表的化合物或其生理用盐对患者给药，该药剂对视黄类物质的拮抗性疾病有效。
本发明的另一范围和适用性在下文详细的说明中将是显而易见的。但是，当然详细的说明和具体的实施例(指本发明优选的实施方案)只是通过举例的方法给出的，因为根据本说明书在本发明的精神和范围内的各种改变和改进对本领域技术熟练人员是显而易见的。
本发明涉及由上述通式(Ⅰ)所代表的含杂环碳酸衍生物及其生理用盐。
就式(Ⅰ)所规定的低级烷基基团是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基及新戊基。这些基团中以甲基、乙基、丙基和异丙基是优选的。低级烷氧基包括，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。
可带有取代基的环烷氧基(与R1和R2定义相关)是可以有取代基的含3-7个碳原子的环烷基。其实例包括可以有取代基的环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基及环庚氧基。
就R9和R10所规定的芳基是苯基或萘基。就R1、R2和R6所规定的带有取代基的芳基是苯基或萘基，可取代有低级烷基如甲基和乙基、卤原子或低级烷氧基等。
就R1和R2所规定的带有取代基的芳氧基是苯氧基或萘氧基，可取代有低级烷基如甲基和乙基，卤原子或低级烷氧基等。
就R9和R10所规定的杂芳基由一杂环衍生，其实例包括吡啶基、噻唑基、嘧啶基、呋喃基及噻吩基。就R1、R2和R6所规定的可带有取代基的杂芳基由杂环衍生，并在杂环上可有取代基基团。
就R6所规定的可带有取代基的环烷基是具有3-7个碳原子的环烷基如可带有取代基的环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
就R6所规定的可以有取代基的环烷基烷基是由上述可有取代基的环烷基衍生的基团，其代表性实例包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基及环己基乙基。
就R6所规定的低级烷氧基烷基是由上述低级烷氧基衍生的基团，其代表性实例包括甲氧基乙基、甲氧基丙基及乙氧基乙基。
就R6所规定的可以有取代基的芳烷基是由上述可以有取代基的芳基衍生的一个基团，其优选的实例包括苄基及苯乙基。
就R6所规定的可以有取代基的杂芳基烷基是一个由上述可以有取代基的杂芳基衍生的基团，其实例包括吡啶基甲基和吡啶基乙基。
就R8所规定的吗啉基烷氧基包括如吗啉基乙氧基、吗啉基甲氧基及吗啉基丙氧基。
就R9和R10所规定的羟烷基是上面所述的烷基，其中1-3个羟基取代了氢原子。
就R6所规定的链烯基烷基由亚烷基和至少一个键合到亚烷基碳原子上的链烯基所组成。
就R6所规定的链炔基烷基由亚烷基和至少一个键合到该亚烷基碳原子的链烯基所组成。
在关于R1和R2的定义中，“R1和R2共同构成由一个或多个低级烷基取代的5-7元环烷基或含S、O、SO、SO2或NR3(R3定义如上)杂原子(该杂原子被一个或多个低级烷基取代)的五-七元饱和杂环”是指R1和R2共同构成如由下述化学式所代表的基团
在关于R9和R10的定义中，“R9和R10可以和与R9和R10成键的氮原子共同构成环，该环可含氮原子、氧原子或硫原子”是指R9和R10共同构成如由下述化学式所代表的基团
就R7所规定的可以有取代基的亚苯基包括其中低级烷基如甲基和乙基、卤原子或低级烷氧基取代了氢原子构成的亚苯基。就R7所规定的可有取代基的二羟基杂环基团是由如可有取代基的吡啶、呋喃、嘧啶或Pyradine衍生的二羟基杂环基团。
就R6所规定的桥环烃基包括如金刚烷基和金刚烷基甲基基团。
根据本发明的生理用盐可以是通常的无毒性的，其实例包括无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐及磷酸盐;有机酸盐如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐及甲苯磺酸盐;和氨基酸盐如精氨酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。而且，本发明的化合物可以形成金属盐，如钠、钾、钙或镁盐。本发明的生理用盐包括这些金属盐。
上面所叙述的本发明的化合物包括由下式所代表的化合物
(式中A和环B定义如上)。
根据本发明的化合物的优选实例包括由下述化学式所代表的化合物
下面将叙述制备本发明化合物的代表性方法。
制备方法1
式中环D、R6、R7、A和E每个定义如上;
X代表卤原子。
由通式(1)所代表的二酮化合物能用酮化合物(2)与酰氯(3)在碱存在下反应制备。利用二异丙基酰胺锂或双三甲基甲硅烷基酰胺锂作为碱可获得良好的结果。在该反应中所用的溶剂包括醚类如乙醚、四氢呋喃及1，2-二甲氧基乙烷。反应的温度范围可从-78℃至所用溶剂的沸点，优选为-78℃～+20℃。
然后，二酮化合物(1)与水合肼反应得到由通式(4)所代表的吡唑化合物。或者二酮化合物(1)与单取代肼(5)反应得到由通式(6)所代表的含吡唑化合物的异构体混合物。将异构体混合物经结晶或柱层析除去同时产生的不需要的异构体，得到由通式(6)所代表的吡唑化合物。
上述反应可用加入酸(如盐酸、硫酸、乙酸或多磷酸)的方法予以加速，酸也用作脱水剂，虽然该反应能在没有任何催化剂存在下进行。
在上述反应中所采用的溶剂可以是任何一种不与肼反应的溶剂。溶剂的实例包括醇如甲醇、乙醇及异丙醇;芳烃如苯、甲苯和二甲苯;非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜以及氯化烃如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷。虽然反应的范围可以从0℃至所用溶剂的沸点，优选的温度范围是从室温至溶剂的沸点。
由通式(4)所代表的吡唑化合物在碱存在下与由式R6X代表的卤化物反应得到由通式(6)所代表的含吡唑化合物的异构体混合物。将该将异构体混合物经结晶或柱层析除去同时产生的不需要的异构体，得到由通式(6)代表的吡唑化合物。
在该反应中所用的碱包括碱金属化合物如碳酸钾、氢化钠和氢化钾及碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。在此所采用的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃和1，2-二甲氧基乙烷，反应温度范围可从0℃至所采用溶剂的沸点温度。
制备方法2
式中环D、R6、R7、A和E每一个定义如上。
由通式(8)所代表的化合物能通过由通式(2)所代表的酮化合物在催化量碱存在下与由通式(9)所代表的醛反应形成醇化合物(10)并在酸存在下将该醇化合物(10)脱水来制备。
用在制备醇化合物(10)的碱优选是碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，而在此所采用的溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃及N，N-二甲基甲酰胺。虽然反应的温度范围可从0℃至所用溶剂的沸点，优选为20-40℃。
上述脱水所采用的酸包括酐盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、草酸及磷酸，而在此所采用的溶剂包括醚类如乙醚、四氢呋喃、1，4-二恶烷和1，2-二甲氧基乙烷;芳烃如苯、甲苯和二甲苯。上述脱水作用是在温度范围从0℃至所用溶剂的沸点温度内进行。由通式(8)所代表的某些化合物能不经脱水作用直接由化合物(2)制备。
其后，化合物(8)在硝基甲烷溶剂中(当化合物(8)在该溶剂中难溶解时可根据要求含有四氢呋喃、甲醇或乙醇)用催化量碱处理后转变为由通式(11)所代表的化合物。在该反应中所用的碱包括N-苄基三甲基氢氧化铵、三乙胺和二异丙基乙胺，优选的反应温度从0℃至室温，虽然反应温度也可在0℃至所用溶剂的沸点范围内。
由通式(12)所代表的缩醛化合物能通过将化合物(11)经Nef反应使其转变为γ-酮醛化合物〔见Chem.Rev.，55，137(1955)〕并将该醛缩醛化的方法制备的。在甲醇中加入无机酸(如硫酸或盐酸)并将酮醛加入到上述所得的混合物中进行缩醛化作用。反应温度虽然可采用从-78℃至所用溶剂的沸点范围内，但优选的反应温度为-40℃至室温。
二甲基缩醛化合物(12)与通式R6-NH2所代表的伯胺反应可制得通式(13)所代表的吡咯化合物。
用于该反应的溶剂可以是对此反应惰性的任何一种溶剂，其实例包括芳烃类和苯、甲苯及二甲苯;醚类如四氢呋喃及1，2-二甲氧基乙烷;和醇类如甲醇及乙醇。上述反应是在酸存在下进行的。在该反应中所用的酸用作脱水剂，其实例包括盐酸、硫酸、冰醋酸及多磷酸。
此外，二甲基缩醛(12)用酸处理可以转变为以通式(14)所代表的呋喃化合物。
在该反应中所采用的酸包括硫酸和多磷酸。反应在0°至100℃下进行。此外，二甲基乙缩醛(12)与硫化物(如五硫化磷或硫化氢)反应也能转变为以通式(15)所代表的噻吩化合物。所用的溶剂包括芳烃类如苯、甲苯和二甲苯以及吡啶，反应温度虽可采用从0℃至溶剂沸点温度范围内，但优选的反应温度为50℃至所用溶剂的沸点温度。
制备方法3
式中环D、R6、R7、A和E每一个定义如上;X代表卤原子。
酮化合物(2)与以通式(17)所代表的2-卤乙酰苯酮在碱存在下反应可制备以通式(16)所代表的γ-二酮化合物。用二异丙基酰胺锂或双三甲基甲硅烷基酰胺锂作为碱可获得良好的结果。用在该反应中的溶剂包括醚类如乙醚、四氢呋喃及1，2-二甲氧基乙烷。虽然反应温度范围由-78℃至所用溶剂的沸点温度但优选的反应温度为-78℃至室温。
采用制备方法2中将化合物(12)分别转变成化合物(13)、(14)及(15)的相同方法能将获得的γ-二酮化合物(16)转变为吡咯化合物(18)、呋喃化合物(19)及噻吩化合物(20)。
制备方法4
式中环D、R7、A和E每一个定义如上。
由通式(21)所代表的吡啶衍生物可按照在J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1230(1988)和J.Am.Chem.Soc.USA.，113，8016(1991)中所叙述的方法由通式(8)所代表的化合物进行制备。具体地说，将化合物(8)溶解于1，2-二氯乙烷中并与乙基乙烯基醚在催化量镱络合物存在下反应制得以通式(22)代表的二氢吡喃化合物;将所得的化合物溶解在乙腈中，加入盐酸羟胺并加热回流所得混合物可将二氢吡喃化合物转变为目标化合物。
制备方法5
式中环D、R7、A和E每一个定义如上。
酮化合物(2)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应能将酮化合物(2)转变为通式(23)所代表的化合物。在该反应中所用的溶剂可选自芳烃如苯、甲苯和二甲苯;非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜以及氯化烃类如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷。反应温度范围为0℃至所用溶剂的沸点。
然后，将化合物(23)与以通式(24)代表的乙酰化合物在碱存在下反应可制得通式(25)所代表的化合物。
在该反应中所用的碱包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾;碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。在该反应中所用的溶剂可以是对反应惰性的任何一种溶剂，优选的溶剂实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。虽然反应温度可在0℃至所用溶剂的沸点范围内，但在接近室温的温度下反应是优选的。
将所得的化合物(25)与氨或铵盐(如乙酸铵、或氯化铵)反应可将化合物(25)转变为通式(26)所代表的吡啶衍生物。可用加酸(如乙酸)的方法使反应加速，酸也用作为脱水剂。
制备方法6
式中环D、R7、A和E每一个定义如上;
X代表卤原子如Cl、Br或I;Y代表S或NH。
将酮化合物(2)的α位卤化所得的化合物(28)与以通式(29)所代表的硫代酰胺或脒反应可制备通式(27)所代表的噻唑或咪唑衍生物。用于卤化的卤化试剂包括溴、溴化铜、N-溴化丁二酰亚胺、氯、N-氯代丁二酰亚胺和溴。化合物(28)转变为杂环化合物(27)是在碱(如吡啶、三乙胺或碳酸钾)存在下在溶剂中(如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)、在温度为0℃至所用溶剂沸点范围内进行的。
制备方法7
式中环D、R6、R8、A和E每一个定义如上;X代表卤原子。
酮化合物(2)与肼(31)在酸催化剂(如盐酸、多磷酸或氯化锌)存在下按照合成吲哚的Fischer法制备以通式(30)代表的吲哚衍生物。
而且，将衍生物(30)与以通式(7)代表的卤化物用在前面制备方法1中所述的同样方法进行反应能将取代基引入吲哚衍生物(30)中。
制备方法8
式中环D、和R7每一个定义如上;X代表卤原子。
以通式(34)代表的水杨醛与通式(35)代表的卤化物反应形成通式(36)代表的化合物，再将化合物(36)与羟胺反应制备以通式(33)所代表的肟化合物。上述烷基化反应是用制备方法1中所述的同样方法进行的。在肟化合物(33)中加入氧化剂使其转变为腈氧化物并通过炔的分子内1，3-偶极加成反应能使所得的肟化合物(33)转变为目标化合物异恶唑化合物(37)。在本方法中所用的氧化剂包括次氯酸钠、亚硝酰氯、N-氯代丁二酰亚胺及N-溴代丁二酰亚胺。在此所用的溶剂包括二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺，接近室温的反应温度是优选的。
制备方法9
式中环D和B每一个定义如上。
通式(38)代表的化合物可通过通式(39)代表的化合物的脱氢反应制备。在本方法中所用的脱氢试剂包括2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌、披钯碳硫和二氧化硒。脱氢反应可在没有任何溶剂或在芳烃溶剂(如苯、甲苯或二甲苯)存在下，在0°-300℃温度下，优选80-300℃下进行。
制备方法10由上述制备方法1-9或其它方法制得的化合物可借通常的替代R7的方法使其转变为由通式(Ⅰ)代表的本发明的其它化合物。
如通式(Ⅰ)代表的碳酸酯(其中R7是含羰烷氧基的基团)能转变为游离羧酸或用碱水解成为它的生理用盐。碱水解是在过量的碱金属氢氧化物存在下进行的，具体地说在以氢氧化钠或氢氧化钾在水与醇(如甲醇、乙醇或丙醇、四氢呋喃或1，4-二恶烷)混合物中，在室温至所用溶剂的沸点的温度范围内进行水解。
本发明的酰胺化合物能用已知的方法通过将相应的羧酸化合物转变为相应的酰基氯、酰基叠氮或酸酐，并将酰基氯、酰基叠氮或酸酐与以通式NR9R10(其中R9和R10每一个定义如上)代表的胺反应来制备的。
能用已知的方法通过酯基转移作用制备本发明的酯化合物。或者用相应的羧酸化合物与以通式HO-R8a代表的醇化合物(式中R8a代表低级烷基或吗啉基烷基)在缩合剂(如二环己基碳化二亚胺)存在下反应制备本发明的酯;或将相应的羧酸化合物转变为相应的酰氯、酰基叠氮、或酸酐并使酰氯、酰基叠氮或酸酐与以通式HO-R8a(R8a定义如上)代表的醇化合物反应制备本发明的酯。
起始材料的制备用于上述各制备方法中的以通式(2)代表的化合物作为起始材料，可用下面的方法制备
式中环D、A和E每一个定义如上，环D′代表下式
(式中R1、R2、Ra和Rb每一个定义如上)。
化合物(2)能直接由通式(40)代表的羧酸化合物在多磷酸中环化的方法制备。或者，将羧酸化合物(40)用亚硫酰氯或五氯化磷转变为相应的酰氯并在Lewis酸(如氯化铝、四氯化钛或氯化锡)存在下，在溶剂中(如二硫酸化碳或二氯甲烷)在温度为0°至所用溶剂的沸点范围内环化酰氯的方法来制备化合物(2)。
根据本发明优选用于制造通式(Ⅰ)代表的化合物的起始材料或中间体表示为下面通式(Ⅱ)
式中环D、A、E和R12中每一个定义如上。
由上述通式(Ⅱ)代表的起始材料或中间体的优选实例包括下述那些化学式
而且，根据本发明上述通式(Ⅱ)代表的化合物的盐也可用作制造通式(Ⅰ)代表的化合物的起始材料或中间体。
这些化合物(起始材料或中间体)是新的化合物并对制备用作药物的本发明化合物是重要的。
下面用药理学的实验例子来说明本发明的效果。
实验例利用人体前骨髓细胞的白血病细胞HL60的受体结合试验据知全反式视黄酸受体〔即视黄酸受体(RAR)〕存在于HL60细胞核中(见Clara Nervi et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，86，5854(1989))。因此，全反式视黄酸对RAR的比结合程度可用HL60细胞核提取液进行测定;每一化合物对RAR的结合能力是以化合物对上述比结合活性的抑制程度为基础测定的。
上述细胞核提取液以下述方法制备。
将HL60细胞(5×108)悬浮在15ml溶液A中〔(由5mM磷酸钠(pH7.4)、10mM单硫代丙二醇、10%(V/V)丙三醇、1mM苯基甲基磺酰基氟(PMSF)、10μg/ml抑肽酶及25μg/ml亮肽素组成。所得的悬浮液用均质剂均化并离心除去形成的上清液。得到的沉降物悬浮在15ml溶液B中〔由10mM Tris-HCl(pH8.5)、10mM单硫代丙三醇、10%(V/V)丙三醇、1mMPMSF、10μg/ml抑肽酶、25μg/ml亮肽素及0.8M KCl所组成〕。将得到的悬浮液在4℃下放置1小时并超速离心(在4℃、100，000×g条件下离心1小时)。所得的上清液于-80℃下冷冻贮存并作为细胞核提取液使用(见Methods in Enzymology，189∶248)。
受体结合试验按下法进行将180μl上述提取液和10μl全反式视黄酸稀溶液或受试化合物置于有96个凹槽的聚丙烯板的每个凹槽中，接着在每个凹槽中加入10μl3H-全反式视黄酸。将聚丙烯板在4℃下放置16小时，向每一凹槽的反应混合物中加入含3%活性炭和0.3%葡聚糖溶液，将所得的混合物离心除去游离的3H-全反式视黄酸。用闪烁计数器测定上清液的放射性强度。全反式视黄酸对RAR的比结合量是通过当加入过量200倍的视黄酸时测定的非比结合的放射性强度减去以上每次测定的放射性强度而测得的。下列化合物对抑制3H-全反式视黄酸与RAR的结合取决于浓度。计算了每一化合物其50%抑制浓度并列于表1。
对全反式视黄酸在诱导HL60细胞变异的拮抗性已经知道在全反式视黄酸存在下人类前骨髓细胞白血病细胞株HL60是可变异为粒性白细胞的(见Breitman，T.，Selonick，S.，and Collins，S.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，77，2936(1980))。通常，当细胞已经达到变异时就是其表面形成特定的变异抗原。当HL60细胞变异为粒性白细胞时，在细胞表面形成了甄别粒性白细胞或单核细胞的抗原CD11b(见Fontana，J.A.，Reppuci，A.，Durham，J.P.，and Mirand，D.，Cancer Res.46，2469-2473(1986))。已利用上述现象研究对HL60变异为由全反式视黄酸诱导的粒性白细胞的拮抗性。
HL60细胞是在用10%无活性的牛胎血清、1mM丙酮酸钠、50μMβ-巯基乙醇、100I.U./ml青霉素和100μg/ml链霉素加到RPMI1640(Rosewell Park Memorial Institute配制的培养基)制备的培养基中培养和保存的。
将HL60细胞悬浮液(1×105细胞/毫升)置于有24个凹槽的板中，每个凹槽中加入量为1ml，接着再向凹槽中加入30mM全反式视黄酸和不同量的视黄类物质的拮抗物。将所得的凹槽板放在培养箱中(5%CO2/空气)培养5天。经培养后，将每一凹槽中细胞收集在试管中，接着向试管中加入FITC标记的能与CD11b反应的单克隆抗体，CD11b是对粒性白细胞或单核细胞特定的抗原。所得的细胞用0.2%多聚甲醛固定。经固定的细胞悬浮液用流动血球计数法检验每一凹槽中上述HL60细胞族的CD11b-阳性细胞的比率(见Miller，L.J.，Schwarting，R.，and Springer，T.A.，J.Immunol.137，2891-2900(1986))。下列化合物降低了由于全反式视黄酸(30M)诱导的CD11b-阳性细胞的比率，比率的降低决定于浓度，计算所得的每一化合物的50%抑制浓度列于表1。
表1
1)Cell Biol.Rev.，25，209(1991)2)Proc.Natl.Acad.sci.，89，7129，(1992)从上面实验例的结果可以了解本发明的化合物具有极高的RAR结合能力和抑制全反式视黄酸的拮抗性，因此可以期望化合物对下述疾病有效各种角化紊乱、牛皮癣、痤疮、白斑病和着色性干皮病，各种脱毛症如簇状脱毛症、脱发及恶病质脱毛，后经绝期、老年性的突发性骨质疏松、糖尿病骨质疏松、由风湿性关节炎引起的骨质疏松、肾脏性软骨病及形成骨髓异位，风湿性关节炎、骨关节炎及肩周炎，免疫缺陷疾病的免疫功能的激活，低免疫功能或胎儿的巨细胞病毒侵染性疾病及opportunistic感染，甲状腺机能亢进病毒感染如HIV感染、HVB感染、HCV感染及HILV-I感染，扁平细胞癌、膀胱癌、肺癌、食道癌及头部或颈部癌，血钙过多症肺纤维化、肝纤维化及肝硬化。
本发明的化合物用作这些疾病的治疗和预防药剂，它们可作为片剂、粉剂、颗粒状、胶囊或糖浆以口服方式给药或作为栓剂、注射剂、外用制剂或滴剂以非肠道方式给药。
可将本发明的化合物按通常方法采用常规的药用填料或载体转变为供口服的药剂和非肠道给药。
在活性成分中加入pH调节剂、缓冲液、稳定剂和/或增溶剂，根据需要可接着进行冷冻干燥，并将所得的混合物用通常方法按配方配制成本发明的注射剂(皮下注射剂、肌内注射剂或静脉注射剂)或滴剂。
实施例根据下面实施例将更详细地对本发明加以说明，但这些实施例不应认为是对本发明的限制。在实施例中使用的起始材料的制备也将在参考实施例中说明。
对于某些化合物在核磁共振光谱(NMR)中没有观察到可归属于羧酸的峰。
每一种化合物的熔点是用痕量样品熔点仪测定的(由Yanagi-moto Manufacturing Co.，Ltd.制造)。
实施例14-(1-乙基-4，5，7，8，9，10-六氢-7，7，10，10-四甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基〕苯甲酸
(1)4-(3，4，5，6，7，8-六氢-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮-2基羰基)苯甲酸甲酯
将1.5g二异丙基胺溶解在50ml无水四氢呋喃中，接着在0℃加入8.8ml含1.6M正丁基锂的己烷溶液。将所得的混合物搅拌10分钟并冷却至-78℃，接着向其中加入20ml含3.0g，3，4，5，6，7，8-六氢-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮的无水四氢呋喃溶液。将得到的混合物搅拌30分钟后滴加20ml含2.8g对苯二甲酸单甲酯酰基氯的无水四氢呋喃溶液。将反应混合物移至室温下并将其倾入冷的稀盐酸中。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐溶液逐次洗涤有机相并在无水硫酸镁上干燥。用减压蒸馏蒸去溶剂、残留物用硅胶柱层析纯化(展开剂5%乙酸乙酯/正己烷)。所得的固体用甲醇洗涤后得2.5g浅黄色固体的标题化合物。
m.p.131-132℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.30(s，6H)，1.34(s，6H)，1.70(s，4H)，2.67-2.80(m，4H)，3.95(s，3H)，7.14(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(s，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)(2)4-(4，5，7，8，9，10-六氢-7，7，10，10-四甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
将2.5g 4-(3，4，5，6，7，8-六氢-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮-2-基羰基)苯甲酸甲酯悬浮在80ml甲醇中，加入0.4g-水合肼。得到的混合物加热回流2小时，放置、冷却到室温。过滤沉淀的固体并用甲醇洗涤。得2.0g浅黄色固体的标题化合物。
m.p.;241-243℃1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ(ppm);
1.22(s，6H)，1.26(s，6H)，1.62(s，4H)，2.80-2.96(m，4H)，3.85(s，3H)，7.24(s，1H)，7.66(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)(3)4-(1-乙基-4，5，7，8，9，10-六氢-7，7，10，10-四甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
将0.45g 4-(4，5，7，8，9，10-六氢-7，7，10，10-四甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯溶解于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，接着在冰冷却下加入0.05g氢化钠(配成60%油溶液)。将所得混合物搅拌10分钟，然后加入0.13ml碘乙烷。搅拌该混合物10分钟，并在室温下继续搅拌30分钟。将反应混合物倾倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取所得到的混合物。用饱和食盐水溶液洗涤有机相并在无水硫酸镁上干燥。减压蒸馏除去溶剂，残留固体用甲醇洗涤后得到0.25g白色固体的标题化合物。
m.p.;180-181℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.31(s，6H)，1.33(s，6H)，1.62(t，J＝6.8Hz，3H)，1.70(s，4H)，2.90(s，4H)，3.93(s，3H)，4.55(q，J＝6.8Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.48(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H)(4)4-(1-乙基-4，5，7，8，9，10-六氢-7，7，10，10-四甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)苯甲酸
将0.25g4-(1-乙基-4，5，7，8，9，10-六氢-7，7，10，10-四甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)苯甲酸甲酯溶于10ml甲醇和10ml四氢呋喃混合物中，加入5ml 5N氢氧化钠水溶液。将混合物加热回流30分钟后放置冷却到室温，然后加入20ml水，用稀盐酸调节所得混合物的pH至4以沉淀固体，过滤并用水洗涤固体，得到0.22g白色固体的标题化合物。
m.p.;278-279℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.23(s，6H)，1.26(s，6H)，1.47(t，J＝6.8Hz，3H)，1.64(s，4H)，2.82(brs，4H)，4.50(q，J＝6.8Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.44(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)实施例2-5化合物的结构式等将在表2中说明，这些化合物是用与实施例1相同的方法制备的。
表2
实施例64-(4，5，7，8，9，10-六氢-7，7，10，10-四甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)-苯甲酸
将0.5g4-(4，5，7，8，9，10-六氢-7，7，10，10-四甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯悬浮在10ml甲醇中，加入5ml 5N氢氧化钠水溶液，所得的混合物加热回流1小时、放置冷却，然后加入20ml水。用稀盐酸将所得的混合物的pH调节到4以沉淀固体。过滤回收固体并用水洗涤，得到0.35g白色固体的标题化合物。
m.p.;＞300℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.23(s，6H)，1.26(s，6H)，1.64(s，4H)，2.82-2.96(m，4H)，7.24(s，1H)，7.65(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)
实施例74-(4，5，7，8，9，10-六氢-1，7，7，10，10-五甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)苯甲酸
4-(4，5，7，8，9，10-六氢-1，7，7，10，10-五甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)苯甲酸甲酯
将4.5g 4-(3，4，5，6，7，8-六氢-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮-2-基羰基)苯甲酸甲酯悬浮于100ml甲醇中，加入0.64g单甲基肼。将所得混合物加热回流2小时后放置冷却以沉淀固体，过滤回收固体用甲醇洗涤，得到3.0g浅黄色固体的标题化合物。
m.p.;233-235℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.30(s，6H)，1.33(s，6H)，1.70(s，4H)，2.89(brs，4H)，3.93(s，3H)，4.22(s，3H)，7.26(s，1H)，7.52(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)4-(4，5，7，8，9，10-六氢-1，7，7，10，10-五甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)苯甲酸
将3.0g 4-(4，5，7，8，9，10-六氢-1，7，7，10，10-五甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)苯甲酸甲酯溶解在30ml甲醇和30ml四氢呋喃混合物中，加入20ml 5N氢氧化钠水溶液。将该混合物加热回流40分钟后放置冷却到室温，然后加入50ml水。用稀盐酸将反应所得的混合物的pH调节到4以沉淀固体，过滤回收固体并用水洗涤。得到2.7g白色固体的标题化合物。
m.p.;284℃(dec.)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.23(s，6H)，1.30(s，6H)，1.64(s，4H)，2.82(s，4H)，4.17(s，3H)，7.31(s，1H)，7.54(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)实施例8和9化合物的结构式等将在表3中说明，这些化合物是用与实施例7相同的方法制备的。
表3
实施例10-13的化合物结构式等将在表4中说明，这些化合物是由参考实施例1、2和7中制备的酮化合物并用实施例1、6和7相同的方法制备的。
表4
实施例144-(7，8，9，10-四氢-1，7，7，10，10-五甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)苯甲酸
将0.48g 4-(4，5，7，8，9，10-六氢-1，7，7，10，10-五甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)苯甲酸甲酯溶解于30ml苯中，加入0.51g 2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌。将混合物加热回流20小时后放置冷却到室温，然后加入乙酸乙酯。有机相用1N氢氧化钠水溶液和水逐次地洗涤，在无水硫酸镁上干燥并经减压浓缩，所得残留物用硅胶柱层析法纯化(展开剂8%乙酸乙酯/正己烷)得到0.2g白色固体。
将该固体溶解于5ml甲醇和5ml四氢呋喃混合物中，加入5ml 5N氢氧化钠水溶液，将得到的混合物加热回流30分钟后放置冷却到室温，然后加10ml水，用稀盐酸调节反应混合物的pH至4以沉淀固体。过滤回收固体并用水洗涤固体。得到0.15g白色固体的标题化合物。
m.p.;272-274℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.37(s，6H)，1.43(s，6H)，1.76(s，4H)，4.58(s，3H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，8.11(d，J＝8.4Hz，2H)，8.43(s，1H)实施例15实施例15的化合物按实施例14相同的方法制备4-(7，8，9，10-四氢-7，7，10，10-四甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)苯甲酸
m.p.;＞300℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.34(s，6H)，1.40(s，6H)，1.74(s，4H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，8.50(s，1H)实施例164-(4，5，7，8，9，10-六氢-7，7，10，10-四甲基-1-(3-吡啶基甲基)蒽〔1，2-b〕吡唑-3-基)苯甲酸
4-〔(3，4，5，6，7，8-六氢-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮-2-基)羟甲基〕苯甲酸甲酯
将8g 3，4，5，6，7，8-六氢-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮和5.1g对苯二甲醛酸甲酯溶解于200ml甲醇中，加入0.3g氢氧化钠，所得之混合物在室温下搅拌24小时以沉析出固体。过滤回收固体并用甲醇洗涤。得到8.4g白色固体的标题化合物。
m.p.;186-187℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.28(s，6H)，1.32(s，3H)，1.33(s，3H)，1.75-1.84(m，1H)，1.98-2.13(m，1H)，2.76-2.92(m，3H)，3.08(d，J＝5.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，5.70-5.76(m，1H)，7.13(s，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02(s，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)
4-(3，5，6，7，8-五氢-5，5，8，8-四甲基-1(4H)-蒽酮-2-基亚基)苯甲酸甲酯
将8.4g 4-〔3，4，5，6，7，8-六氢-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮-2-基)-羟甲基〕苯甲酸甲酯悬浮于100ml 1，4-二恶烷中，加入5ml浓硫酸。所得之混合物在室温下搅拌3小时后用300ml乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐溶液逐次地洗涤，在无水硫酸镁上干燥并用减压浓缩。所得的残留物用正己烷洗涤，得到7.1g白色固体的标题化合物。
m.p.;137℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.30(s，6H)，1.33(s，6H)，1.70(s，4H)，2.90(t，J＝6.4Hz，2H)，3.08(t，J＝6.4Hz，2H)，3.93(s，3H)，7.17(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，8.10(s，1H)
4-〔1-(3，4，5，6，7，8-六氢-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮-2-基)-2，2-二甲氧基乙基〕-苯甲酸甲酯
将5.0g 4-(3，5，6，7，8-五氢-5，5，8，8-四甲基-1(4H)-蒽酮-2-亚基)苯甲酸甲酯溶解于40ml硝基甲烷和20ml四氢呋喃混合物中，加入0.5g40%苄基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液，所得的混合物在室温下搅拌4小时，然后加入乙酸乙酯进行萃取。由此得到的有机相用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液逐次地洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩，得到6.3g浅橙色粉末。
将该粉末溶解在20ml二氯甲烷和20ml四氢呋喃混合物中，在-35℃下将该溶液滴加到甲醇钠溶液中(将6.6ml 28%甲醇钠的甲醇溶液加到40ml甲醇中)。
在-35℃下将得到的溶液滴加到分别地准备的含35ml浓硫酸和100ml甲醇的混合物中。在室温下将所得的混合物搅拌30分钟后将其倾入到冷的饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取反应混合物，有机相用水洗涤、在无水硫酸镁上干燥并以减压浓缩。得到6.2g粗的浅棕色粉末的标题化合物。该粉末可用于下面反应中不需进一步纯化。
4-〔4，5，7，8，9，10-六氢-7，7，10，10-四甲基-1-(3-吡啶基甲基)蒽〔1，2-d〕吡咯-3-基〕苯甲酸
将含0.5g 4-〔1-(3，4，5，6，7，8-六氢-5，5，8，8-四甲基-1(2H)蒽酮-2-基)-2，2-二甲氧基乙基苯甲酸甲酯和0.14g 3-氨基甲基吡啶混合物加到10ml乙酸中，所得的混合物加热到100℃并在该温度下保持30分钟，放置冷却到室温并将其倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取反应混合物，用饱和食盐水溶液洗涤有机相、在无水硫酸镁上干燥并以减压浓缩。所获得的固体用二异丙醚洗涤后得到0.34g白蜡状固体。
将该固体溶解于10ml甲醇和20ml四氢呋喃混合物中，加入5ml 5N氢氧化钠水溶液，将所得的混合物加热回流30分钟并放置冷却到室温，然后加入30ml水，用稀盐酸调节反应混合物的pH至4以沉析固体。过滤回收并用水洗涤固体，得到0.25g白蜡状固体的标题化合物。
m.p.;282℃(dec.)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
0.91(s，6H)，1.17(s，6H)，1.50(s，4H)，2.68-2.85(m，4H)，5.58(s，2H)，6.90(s，1H)，7.15(s，1H)，7.34-7.43(m，3H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，8.37(brs，1H)，8.46(brs，1H)实施例17-48的化合物其结构式等列于表5-14中，这些化合物是按照与实施例16相同的方法制备的。
表5
表6
表7
表8
实施例49-55的化合物其结构式等列于表15和16中，这些化合物是按与实施例16相同的方法由参考实例1、3、4、5和6所制得的酮化合物制备的。
表15
表16
实施例56-62的化合物其结构式等列于表17-19中，这些化合物是按照与实施例16相同的方法由参考实施例3类似的方法所制得的酮化合物制备的。

实施例63-73的化合物其结构式等列于表20-23中，这些化合物是按照与实施例1或16相同的方法由与参考实施例8相类似的方法经参考实施例8制得的酮化合物而制备的。
实施例74-80的化合物其结构式等列于表24和25中，这些化合物是按照与实施例1、6、7或16相同的方法由参照实施例2、9或10相类似的方法经参考实施例2、9和10中制得的酮化合物而制备的。
实施例81-104重要的中间体其结构式等列于表26-33中，这些化合物是按照与实施例16相类似的方法由在参考实施例中制备的酮化合物制备的。
实施例1054(4，5，7，8，9，10-六氢-7，7，10，10-四甲基蒽〔1，2-b〕吡咯-3-基)苯甲酸
将1.0g 4〔1-(3，4，5，6，7，8-六氢-5，5，8，8-四甲基-1(2H)蒽酮-2-基)-2，2-二甲氧基乙基〕苯甲酸甲酯溶解于20ml冰乙酸中，加入0.8g乙酸铵，将混合物加热至100℃搅拌4小时并放置冷却至室温，然后加水，过滤回收沉淀的固体并用水和甲醇逐次洗涤。
将制得的固体溶解在含10ml甲醇和10ml四氢呋喃的混合物中，接着加入10ml 5N氢氧化钠水溶液，将所得的混合物加热回流30分钟，放置冷却至室温，然后向反应物中加20ml水，用稀盐酸调节反应混合物的pH至4以沉淀浅黄色固体。过滤回收沉淀的固体并用水洗涤，得到0.5g标题化合物。
m.p.;268-270℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.20(s，6H)，1.24(s，6H)，1.60(s，4H)，2.80(s，4H)，7.10(s，1H)，7.22(s，1H)，7.44(s，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，11.50(brs，1H)实施例1064(4，5，7，8，9，10-六氢-7，7，10，10-四甲基蒽〔1，2-b〕呋喃-3-基)苯甲酸
将0.6g 4〔1-(3，4，5，6，7，8-六氢-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮-2-基)-2，2-二甲氧基乙基)苯甲酸甲酯加到10ml浓硫酸中，所得的混合物在室温下搅拌20小时并将其倾入冰中，用乙酸乙酯萃取该混合物，有机相用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残留物用硅胶柱层析法纯化(展开剂5%乙酸乙酯/正己烷)，得到0.1g白色固体。
将上述制得的固体溶解于含5ml甲醇和5ml四氢呋喃混合物中，加入5ml 5N氢氧化钠水溶液，将混合物加热回流30分钟，并放置冷却至室温，然后加入20ml水。所得的混合物用稀盐酸酸化使白色固体沉淀，过滤回收固体并用水洗涤。得到0.09g标题化合物。
m.p.;248℃(dec.)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.23(s，6H)，1.25(s，6H)，1.62(s，4H)，2.84-2.95(m，4H)，7.22(s，1H)，7.32(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，8.14(s，1H)实施例1074-(4，5，7，8，9，10-六氢-7，7，10，10-四甲基蒽〔1，2-b〕噻吩-3-基)苯甲酸
将1g4〔1-(3，4，5，6，7，8-六氢-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮-2-基)-2，2-二甲氧基乙基〕苯甲酸甲酯溶解于50ml二甲苯中，加入0.6g五硫化磷，将混合物加热回流20分钟，放置冷却至室温并减压浓缩。残留物用硅胶柱层析法纯化(展开剂3%乙酸乙酯/正己烷)，得到0.25g黄色固体。
将上述固体溶解在含10ml甲醇和10ml四氢呋喃的混合物中，然后加入10ml 5N氢氧化钠水溶液，将混合物加热回流30分钟并放置冷却至室温，其后加入10ml水，用稀盐酸酸化所得的混合物使浅黄色固体沉淀。过滤回收该固体并用水洗涤，可得0.22g标题化合物。
m.p.;261-262℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.24(s，6H)，1.26(s，6H)，1.63(s，4H)，2.75-2.84(m，4H)，7.23(s，1H)，7.24(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)实施例1084-(4，5，7，8，9，10-六氢-7，7，10，10-四甲基蒽〔1，2-b〕呋喃-2-基)苯甲酸
将1.0g二异丙基胺溶解于30ml无水四氢呋喃中，在0℃下加入5.8ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液，将混合物搅拌10分钟并冷却至-78℃，然后加入20ml含2g3，4，5，6，7，8-六氢-5，5，8，8，-四甲基-1(2H)-蒽酮的无水四氢呋喃溶液。将所得混合物搅拌30分钟，然后滴加20ml含2.4g4′-甲氧甲酰-2-溴乙酰苯酮无水四氢呋喃溶液，将反应混合物移置于室温下并将其倾入稀盐酸中，用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有机相用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液逐次洗涤，并在无水硫酸镁上干燥，蒸馏除去溶剂，在残留物中加入甲醇以使晶体析出，过滤回收晶体并用甲醇洗涤，可得0.6g浅棕色固体。将该固体溶解于含10ml甲醇和20ml四氢呋喃的混合物中，加入5ml 5N氢氧化钠水溶液，将该混合物加热回流30分钟，放置冷却至室温，然后向其加入20ml水，用稀盐酸酸化所得的混合物至沉淀析出，过滤回收该沉淀并用水洗涤，得到0.5g白色固体的标题化合物。
m.p.;264-265℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.23(s，6H)，1.25(s，6H)，1.63(s，4H)，2.84-2.94(m，4H)，7.22(s，1H)，7.32(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，8.14(s，1H)实施例1094-(4，5，7，8，9，10-六氢-7，7，10，10-四甲基蒽〔2，1-d〕噻唑-2-基)苯甲酸
将5g 3，4，5，6，7，8-六氢-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮溶解于100ml四氢化碳中，在室温下向溶液滴加3.1g溴，在室温下搅拌此混合物30分钟并在低温减压浓缩，所得的残留物用甲醇洗涤后得到5.0g棕色固体。
将1.1g该棕色固体溶解于20ml异丙醇中，加入0.33g4-甲氧甲酰基苯基硫代酰胺和0.2ml吡啶。将得到的混合物搅拌9小时并放置冷却。过滤沉淀的固体并用硅胶柱层析法纯化(展开剂5%乙酸乙酯/正己烷)得到0.3g白色固体。
将该固体悬浮于20ml甲醇中，加入5ml 5N氢氧化钠水溶液，将该混合物加热回流30分钟并放置冷却，然后加入10ml水，用稀盐酸酸化制得的混合物使其沉淀，过滤沉淀并依次用水和甲醇洗涤，得到0.24g浅黄色固体。
m.p.;275-278℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.24(s，6H)，1.28(s，6H)，1.64(s，4H)，2.93-3.08(m，4H)，7.24(s，1H)，7.81(s，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)实施例1104-(5，6，8，9，10，11-六氢-8，8，11，11-四甲基蒽〔1，2-b〕吡啶-2-基)苯甲酸
N，N-二甲基-(3，5，6，7，8-五氢-5，5，8，8-四甲基-1(4H)蒽酮-2-亚基)胺
将3.0g 3，4，5，6，7，8-六氢-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮溶解于30mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入3.1ml N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，将所得混合物加热至100℃并搅拌5小时，放置冷却，接着加入50ml水，经过滤回收生成的沉淀并逐次用水和正己烷洗涤，得到2.0g浅黄色固体。
m.p.;181-184℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.28(s，6H)，1.30(s，6H)，1.66(s，4H)，2.77(t，J＝8.0Hz，2H)，2.90(t，J＝8.0Hz，2H)，3.10(s，6H)，7.06(s，1H)，7.68(s，1H)，7.99(s，1H)4-(5，6，8，9，10，11-六氢-8，8，11，11-四甲基-蒽〔1，2-b〕吡啶-2-基)苯甲酸
将1.4g叔丁醇钾悬浮在30ml无水四氢呋喃中，加入1.1g 4-乙酰基苯甲酸甲酯，所得混合物在室温下搅拌1小时，接着加入2.0g N，N-二甲基-(3，5，6，7，8-五氢-5，5，8，8-四甲基-1(4H)-蒽酮-2-亚基)胺，在室温下将混合物搅拌3小时，然后加入20ml冰乙酸和5.0g乙酸铵，将该混合物加热回流5小时、放置冷却至室温，随后加入50ml水，过滤形成的沉淀并依次用水和甲醇洗涤，得到0.7g浅黄色固体。
将该固体悬浮在30ml甲醇中，加入10ml 5N氢氧化钠水溶液，加热该混合物并回流30分钟，放置冷却至室温，然后加入20ml水，用盐酸调节制得的混合物的pH至4，用过滤回收生成的沉淀并依次用水和甲醇洗涤，得到0.5g浅黄色固体标题化合物。
m.p.;267-270℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.26(s，6H)，1.32(s，6H)，1.64(s，4H)，2.80-2.98(m，4H)，7.24(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，8.28(d，J＝8.4Hz，2H)，8.30(s，1H)实施例1114-(5，6，8，9，10，11-六氢-8，8，11，11-四甲基-蒽〔1，2-b〕吡啶-4-基)苯甲酸
将0.5g 4-(3，5，6，7，8-五氢-5，5，8，8-四甲基-1(4H)-蒽酮-2-亚基)苯甲酸甲酯溶解于15ml二氯乙烷中，加入5ml乙基乙烯基醚和0.063g三(6，6，7，7，8，8，8-七氟-2，2-二甲基辛烷-3，5-二酮酸)镱(Ⅲ)。将混合物加热回流48小时并真空蒸馏除去溶剂。所得的残留物溶解在20ml乙腈中，其后加入0.25g盐酸羟胺，加热并回流9小时，放置冷却至室温，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和的食盐水溶液洗涤、在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残留物用硅胶柱层析法纯化(展开剂20%乙醚/正己烷)得到0.33g浅黄色粉末。将该粉末悬浮于10ml甲醇中，加入5ml 5N氢氧化钠水溶液。加热所得的混合物并回流1小时，放置冷却至室温。用稀盐酸调节制得的混合物的pH至4。过滤形成的固体并用水洗涤，得到0.19g白色固体的标题化合物m.p.;286-289℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.24(s，6H)，1.28(s，6H)，1.64(s，4H)，2.68-2.84(m，4H)，7.18(d，J＝5.4Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，8.18(s，1H)，8.56(d，J＝5.4Hz，1H)
实施例1124-(7，8，9，10-四氢-7，7，10，10-四甲基萘并〔3，2-b〕-1-氮杂茚-4-基)苯甲酸
上列化合物是按实施例111相同的方法制备的。
m.p.;283℃(dec.)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.26(s，6H)，1.32(s，6H)，1.68(s，4H)，4.03(s，2H)，7.36(d，J＝5.4Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，8.60(d，J＝5.4Hz，1H)
实施例1134-(4，7，8，9，10-五氢-7，7，10，10-四甲基-5-氧蒽〔4，3-c〕异恶唑-3-基)苯甲酸
5，6，7，8-四氢-2-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基萘
在0℃将10ml含4.0g 5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘酚的N，N-二甲基甲酰胺溶液滴加到70ml1.01g氢化钠(60%油溶液)在无水N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌1小时并冷却至0℃，其后加入5ml含2.36g氯甲基甲基醚的N，N-二甲基甲酰胺溶液。该混合物温度逐渐升至室温(10分钟)。所得混合物再搅拌1小时，然后加入30ml饱和的碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有机相用饱和的食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并蒸馏除去溶剂。残留物用硅胶层析法纯化(展开剂5%乙酸乙酯/正己烷)得到5.2g无色油状标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.26(s，6H)，1.29(s，6H)，1.70(s，4H)，3.50(s，3H)，5.18(s，2H)，6.87(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.97(d，J＝2.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)3-甲酰-5，6，7，8-四氢-2-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基萘
在-78℃下将22ml 1.56M的正丁基锂的己烷溶液滴加到40ml含5.7g 5，6，7，8-四氢-2-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基萘的无水二乙醚溶液中。混合物的温度逐渐升至室温(10分钟)。将制得的混合物搅拌5小时并冷却至-78℃，然后滴加5ml的含2.6gN，N-二甲基甲酰胺的二乙醚溶液。所得混合物的温度逐渐升至室温(10分钟)。将制得的混合物搅拌3小时，然后加入30ml饱和的氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，有机相用饱和的食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥、蒸馏除去溶剂。残留物用硅胶层析法纯化(展开剂10%乙酸乙酯/正己烷)得到4.2g白色固体的标题化合物。
m.p.;84-85℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.26(s，6H)，1.28(s，6H)，1.68(brs，4H)，3.53(s，3H)，5.26(s，2H)，7.12(s，1H)，7.80(s，1H)，10.40(s，1H)3-甲酰-5，6，7，8-四氢-2-羟基-5，5，8，8-四甲基萘
在室温下将10%盐酸水溶液加到含2.4g3-甲酰-5，6，7，8-四氢-2-甲氧基甲氧基-5，5，8，8-四甲基萘的四氢呋喃溶液(30ml)，将该混合物于50℃下搅拌4小时，接着加入30ml水。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有机相用饱和的食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥、蒸馏除去溶剂。残留物用硅胶层析法纯化(展开剂10%乙醚/正己烷)，得到1.8g无色油状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.28(s，6H)，1.29(s，6H)，1.70(s，4H)，6.93(s，1H)，7.46(s，1H)，9.83(s，1H)，10.61(s，1H)4-(3-羟基-1-丙炔基)苯甲酸乙酯
在室温下将2.5g四(三苯膦)钯(O)加到50ml含10g对溴代苯甲酸乙酯的苯溶液中，将该混合物在该温度下搅拌1小时，接着加入2.5g炔丙基醇、0.84g碘化亚铜和19g二乙胺，所得的混合物在室温下搅拌26小时、用硅藻土过滤。加50ml水于滤液中并用乙酸乙酯萃取。有机相用10%盐酸水溶液和饱和的食盐水溶液洗涤、在无水硫酸镁上干燥。蒸馏除去溶剂。残留物用硅胶层析法纯化(展开剂20%乙酸乙酯/正己烷)，得到3.1g浅黄色固体的标题化合物。
m.p.;58-60℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，4.52(d，J＝6.0Hz，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)4-(3-溴-1-丙炔基)苯甲酸乙酯
在室温下将1.7g四溴化碳和1.15g三苯膦加到10ml含0.70g4-(3-羟基-1-丙炔基)苯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液中，在室温下将该混合物搅拌13小时，接着加入20ml水。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有机相用饱和的食盐水溶液萃取，在无水硫酸镁上干燥、蒸馏除去溶剂。残留物用硅胶层析法纯化(展开剂5%乙醚/正己烷)，得到1.0g浅黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，4.17(s，2H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，2H)
4-〔3-(3-甲酰-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘氧基)-1-丙炔基〕苯甲酸乙酯
在室温将0.71g碳酸钾和1.0g4-(3-溴-1-丙炔基)苯甲酸乙酯加到20ml含0.8g3-甲酰-5，6，7，8-四氢-2-羟基-5，5，8，8-四甲基萘的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在50℃将该混合物搅拌30分钟，接着加入20ml水。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有机相用饱和的食盐水溶液洗涤、在无水硫酸镁上干燥、蒸馏除去溶剂。残留物用硅胶层析法纯化(展开剂20%乙醚/正己烷)，得到0.87g浅黄色固体的标题化合物。
m.p.;114-115℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.28(s，6H)，1.30(s，6H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.68-1.72(m，4H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，5.4(s，2H)，7.11(s，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，10.41(s，1H)
4-〔3-(3-羟基亚氨基甲基-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘氧基)-1-丙炔基〕苯甲酸乙酯
在室温下将0.2g盐酸羟胺和0.26g乙酸钠加到15ml含0.51g4-〔3-(3-甲酰-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘氧基)-1-丙炔基〕苯甲酸乙酯的甲醇溶液中，在50℃将该混合物搅拌11小时并蒸馏除去甲醇，接着加20ml水。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有机相用饱和食盐水溶液洗涤、在无水硫酸镁上干燥、蒸馏除去溶剂。残留物用硅胶层析法纯化(展开剂30%乙醚/正己烷)，得到0.33g浅黄色油状标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.28(s，6H)，1.30(s，6H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，1.68(brs，4H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，4.94(s，2H)，7.04(s，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，8.50(s，1H)4-(4，7，8，9，10-五氢-7，7，10，10-四甲基-5-氧蒽〔4，3-c〕异恶唑-3-基)苯甲酸乙酯
在室温下将1.3ml6%次氯酸钠水溶液加到20ml含0.33g4-(3-(3-羟基亚胺基甲基-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基氧基)-1-丙炔基〕-苯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液中，在该温度下将混合物搅拌2小时，接着加入20ml饱和食盐水溶液。用二氯甲烷萃取所得的混合物，有机相用饱和食盐水溶液洗涤、在无水硫酸镁上干燥，蒸馏除去溶剂。残留物用乙醇洗涤，得到0.28g浅黄色固体的标题化合物
m.p.;174-175℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.27(s，6H)，1.31(s，6H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.70(s，4H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，5.44(s，2H)，6.99(s，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(s，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，2H)4-(4，7，8，9，10-五氢-7，7，10，10-四甲基-5-氧蒽〔4，3-c〕异恶唑-3-基)苯甲酸
在室温下将2ml 5N氢氧化钠水溶液加到20ml含0.07g4-(4，7，8，9，10-五氢-7，7，10，10-四甲基-5-氧蒽〔4，3-c〕异恶唑-3-基)苯甲酸乙酯的乙醇溶液中，将该混合物加热回流2小时，放置冷却至室温。用稀盐酸调节混合物的pH至4，过滤所形成的沉淀并用水洗涤，得到0.06g白色固体的标题化合物。
m.p.;292℃(dec.)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.23(s，6H)，1.26(s，6H)，1.63(s，4H)，5.54(s，2H)，7.04(s，1H)，7.67(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，8.05(d，J＝8.4Hz，2H)实施例114(6，7，9，10，11，12-六氢-9，9，12，12-四甲基-蒽-〔1，2-b〕吲哚-4-基)羧酸
将1.0g3，4，5，6，7，8-六氢-5，5，8，8-四甲基-1(2H)-蒽酮和0.8g 4-肼基苯甲酸盐酸盐悬浮在20ml冰乙酸中，将悬浮液加热回流4小时。放置冷却至室温，接着加入50ml水。过滤沉淀的固体，依次用水和正己烷洗涤，得到1.1g浅棕色的标题化合物固体。
m.p.;255-256℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.23(s，6H)，1.28(s，6H)，1.62(s，4H)，2.82-2.98(m，4H)，7.20(s，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.68(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，8.11(d，J＝2.6Hz，1H)实施例115(6，7，9，10，11，12-六氢-1，9，9，12，12-五甲基-蒽-〔1，2-b〕吲哚-4-基)羧酸
将实施例114制备的化合物1.0g溶解于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入0.84ml碘代甲烷和1.1g碳酸钾。在100℃下将该混合物搅拌20小时，放置冷却至室温，100ml乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水溶液萃取，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残留物用硅胶层析法纯化(展开剂3%乙酸乙酯/正己烷)，得到0.4g白色固体。
将上述固体悬浮在30ml甲醇中，加入10ml 5N氢氧化钠溶液，将悬浮液加热回流30分钟，放置冷却至室温，然后加入20ml水。用稀盐酸调节所得混合物的pH至3，沉淀白色固体。过滤沉淀的固体并用水洗涤，得到0.4g标题化合物。
m.p.;162-164℃1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.25(s，6H)，1.30(s，6H)，1.64(s，4H)，2.85(s，4H)，4.05(s，3H)，7.31(s，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.75(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，8.17(d，J＝2.6Hz，1H)实施例116N-苯基-4-(4，5，7，8，9，10-六氢-1，7，7，10，10-五甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)苯甲酰胺
将0.5g在实施例7制备的4-(4，5，7，8，9，10-六氢-1，7，7，10，10-五甲基蒽〔2，1-d〕吡唑-3-基)-苯甲酸溶解在10mlN，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷却下向溶液中加入0.21ml二乙基磷酰氯和0.2ml三乙胺并搅拌30分钟。将制得的混合物在室温下再搅拌30分钟，然后加入0.17g苯胺。将混合物搅拌5小时后加入100ml乙酸乙酯。有机相逐次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残留物用硅胶层析法纯化(展开剂25%乙酸乙酯/正己烷)，得到0.2g浅黄色固体的标题化合物。
m.p.;269-270℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.33(s，6H)，1.36(s，6H)，1.72(s，4H)，2.90(s，4H)，4.23(s，6H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(brs，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)实施例117和118的化合物其结构式等列于表34中，这些化合物是按与实施例116相同的方法制备的。
表34
实施例1194-〔4，5，7，8，9，10-六氢-7，7，10，10-四甲基-1-(3-吡啶基甲基)蒽〔1，2-d〕吡咯-3-基)苯甲酸吗啉代乙酯
将53g4-〔4，5，7，8，9，10-六氢-7，7，10，10-四甲基-1-(3-吡啶基甲基)蒽〔1，2-d〕吡咯-3-基)苯甲酸甲酯悬浮在150ml4-吗啉代乙醇中。在氮气流下将该悬浮液加热到220℃并搅拌6小时，放置冷却至室温，然后加入乙酸乙酯。有机相用饱和食盐水溶液洗涤、在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残留物用硅胶层析法纯化(展开剂乙酸乙酯)，纯化后产物用甲醇洗涤，得到23.6g白色固体的标题化合物。
m.p.;214-215℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
0.96(s，6H)，1.26(s，6H)，1.56-1.65(m，4H)，2.55-2.62(m，4H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.82-2.94(m，4H)，3.71(t，J＝4.8Hz，4H)，
4.47(t，J＝6.0Hz，2H)，5.50(s，2H)，6.94(s，2H)，7.18(s，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，8.53-8.60(m，2H)下述参考实施例涉及以通式(Ⅱ)所代表的酮化合物的制备
式中环D、A、E和R12中每一个都如上所规定。该化合物在前面的实施例中用作原材料。
参考实施例13，5，6，7，8-五氢-5，5，8，8-四甲基-4-硫杂-1(2H)-蒽酮
2-氯磺酰基-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8四甲基萘
将30g1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘在20分钟内滴加到50ml0℃的氯磺酸中，将该混合物搅拌30分钟，在室温下进一步搅拌4小时后将其倾入冰水中。用乙酸乙酯萃取所得的混合物。有机相用水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残留物不需进一步纯化可用于后面的反应中。
2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘)-硫醇
将30g2-氯磺酰基-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘溶解于200ml乙醇中，加入50g锌粉。在30分钟时间内向混合物滴加200ml浓盐酸。所得的混合物加热回流1小时，移到室温下用硅藻土过滤除去不溶物。减压蒸馏滤液除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和食盐水溶液洗涤该溶液，在无水硫酸镁上干燥、滤除干燥剂。将滤液减压蒸馏除去溶剂，得到30.5g棕色油状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.24(s，6H)，1.25(s，6H)，1.65(s，4H)，3.36(s，1H)，7.03(dd，J＝8.9Hz，2.5Hz，1H)，7.17(d，J＝8.9Hz，1H)，7.22(d，J＝2.5Hz，1H)3-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-萘基)硫醇丙酸
将14ml丙烯酸甲酯和1.1ml28%甲醇钠的甲醇溶液加到26g2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-萘)硫醇中。在室温下将混合物搅拌1小时，其后加入200ml乙酸乙酯。有机相依次用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥、减压蒸馏除去溶剂。残留物用硅胶层析法纯化(展开剂2%乙酸乙酯/正己烷)，得到24g黄色油状物。
将该油状物溶解于100ml甲醇中，加入100ml 5N氢氧化钠水溶液。在室温下将混合物搅拌2小时。然后加入200ml水。用稀盐酸酸化反应混合物并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥。
进行真空浓缩，所得残留物用正己烷洗涤。得到15.4g白色固体的标题化合物。
m.p.;101℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.24(s，6H)，1.26(s，6H)，1.66(s，4H)，2.66(t，J＝7.0Hz，2H)，3.10(t，J＝7.0Hz，2H)，7.14(dd，J＝8.9Hz，2.5Hz，1H)，7.23(d，J＝8.9Hz，1H)，7.32(d，J＝2.5Hz，1H)3，5，6，7，8-五氢-5，5，8，8-四甲基-4-硫杂-1(2H)-蒽酮
将上述所制得的15.4g羧酸化合物溶解在100ml无水苯中，加入7.7ml亚硫酰氯。加热所得的混合物并回流1小时，冷却至室温并减压浓缩。将得到的残留物溶解于30ml二硫化碳中，所得的溶液分批加到100ml含9.2g三氯化铝的二硫化碳悬浮液中。将混合物在室温下搅拌2小时并将其倾倒在冰水中。用300ml乙酸乙酯萃取混合物。有机相逐次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。残留物用正己烷洗涤，得到9.6g浅黄色固体的标题化合物。
m.p.;144-145℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.25(s，6H)，1.26(s，6H)，1.66(s，4H)，2.94(t，J＝9.0Hz，2H)，3.20(t，J＝9.0Hz，2H)，7.19(s，1H)，8.08(s，1H)参考实施例27，8，9，10-四氢-7，7，10，10-四甲基萘并-〔2，3-b〕环庚-1-酮
4-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-萘甲酰基)〕丁酸
将10g1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘和6.0g戊二酐溶解在100ml二氯甲烷中制成溶液。在冰冷却下将14.2g三氯化铝加到溶液中并将所得的混合物搅拌30分钟。该混合物在室温下再搅拌3.5小时并将其倾倒在冰水中。用乙酸乙酯萃取混合物，有机相用饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥、减压蒸馏除去溶剂。所得的残留物用正己烷洗涤，得到5.1g白色固体的标题化合物。
m.p.;117-118℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.28(s，6H)，1.30(s，6H)，1.70(s，4H)，2.03-2.13(m，2H)，2.50(t，J＝7.2Hz，2H)，3.04(t，J＝7.2Hz，2H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8Hz，2.5Hz，1H)，7.94(d，J＝2.5Hz，1H)
5-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-萘基)〕戊酸
将5.0g4-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘甲酰基)〕丁酸悬浮在100ml二甘醇中加入3.3g氢氧化钠和2.5g-水合肼。在180℃和在氮气流下强烈搅拌混合物6小时，冷却并将其倾入冷的稀盐酸中。用乙酸乙酯萃取所得的混合物。有机相用饱和的食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥、蒸馏除去溶剂，得到4.3g黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.25(s，6H)，1.26(s，6H)，1.60-1.76(m，4H)，1.66(s，4H)，2.38(t，J＝7.2Hz，2H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，6.92(dd，J＝8.8Hz，2.5Hz，1H)，7.08(d，J＝2.5Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)7，8，9，10-四氢-7，7，10，10-四甲基萘并-〔2，3-b〕环庚-1-酮
将4.3g5-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘基)〕戊酸溶解于100ml无水苯中，加入3.3ml亚硫酰氯。将混合物加热回流40分钟，放置冷却、减压浓缩。将残留物溶解于二硫化碳中，所得的溶液滴加到100ml含4.0g氯化铝在二硫化碳悬浮液中，将混合物加热回流30分钟、放置冷却到室温并倾入冰水中。用乙酸乙酯萃取混合物，有机相依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到3.5g浅棕色固体的标题化合物。
m.p.;102-105℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.28(s，12H)，1.67(s，4H)，1.76-1.90(m，4H)，2.66-2.74(m，2H)，2.83-2.92(m，2H)，7.09(s，1H)，7.71(s，1H)
参考实施例33，4，6，7，8-五氢-6，6-二甲基-9-硫杂-1(2H)蒽酮
γ-氧代-6-(4，4-二甲基硫代苯并二氢吡喃)丁酸
将18.8g4，4-二甲基硫代苯并二氢吡喃和21g氯化铝加到150ml二氯甲烷中制成混合物，在冰冷却下将18.1ml琥珀酸单乙酯酰氯滴加到混合物中并搅拌30分钟。然后在室温下将混合物再搅拌6小时后倾入冰水中。用30ml乙酸乙酯萃取该混合物，有机相逐次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥、减压浓缩。所得的残留物溶解于100ml乙醇中，加入50ml 5N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌3小时，用稀盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥、蒸馏除去溶剂。将得到的固体残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到11.4g无色晶体的标题化合物。
m.p.;116-117℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.35(s，6H)，1.96(t，J＝9.0Hz，2H)，2.78(t，J＝7.0Hz，2H)，3.04(t，J＝9.0Hz，2H)，3.25(t，J＝7.0Hz，2H)，7.15(d，J＝8.9Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.9Hz，2.5Hz，1H)，8.00(d，J＝2.5Hz，1H)4-〔6-(4，4-二甲基硫代苯并二氢吡喃基)〕丁酸
将11.4gγ-氧代-6-(4，4-二甲基硫代苯并二氢吡喃基)〕丁酸悬浮在100ml二甘醇中，加入8.2g氢氧化钠和6ml一水合肼，在140℃和氮气流下强烈搅拌6小时，放置冷却至室温，然后将混合物倾入稀盐酸中。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有机相用饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩。得到11.0g油状残留物，该残留物可用于后面的反应中不需进一步纯化。
3，4，6，7，8-五氢-6，6-二甲基-9-硫杂-1(2H)-蒽酮
将11.0g4-〔6-(4，4-二甲基硫代苯并二氢吡喃基)〕丁酸的粗制品溶解于100ml无水苯中，加入9ml亚硫酰氯，将混合物加热回流40分钟、放置冷却并减压浓缩。得到的残留物溶解于30ml二硫化碳中，并将该溶液滴加到100ml含7.2g氯化铝的二硫化碳悬浮液中，将得到的混合物加热回流4小时。放置冷却到室温并将其倾入冰水中。用200ml乙酸乙酯萃取该混合物，有机相逐次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。所得的残留物用异丙醚洗涤，得到5.0g标题化合物。
m.p.;88-89℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.32(s，6H)，1.93(t，J＝9.0Hz，2H)，2.05-2.14(m，2H)，2.59(t，J＝8.8Hz，2H)，2.85(t，J＝9.0Hz，2H)，3.02(t，J＝8.8Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.75(s，1H)参考实施例43，5，6，7，8-五氢-5，5，8，8-四甲基-4-氧代-1(2H)-蒽酮
5，6，7，8-四氢-2-羟基-5，5，8，8-四甲基-3-N，N-二甲基氨基乙炔基羰基萘
将25g 3-乙酰-5，6，7，8-四氢-2-羟基-5，5，8，8-四甲基萘溶解于100mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入27mlN，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛。所得的混合物在100℃下搅拌40分钟，放置冷却到室温，接着加入200ml乙酸乙酯。有机相用饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，减压蒸馏除去溶剂。所得的残留物用正己烷洗涤，得到13.4g黄色固体的标题化合物。
m.p.;147-149℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.26(s，6H)，1.28(s，6H)，1.67(s，4H)，3.00(brs，3H)，3.18(brs，3H)，5.75(d，J＝13.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，7.59(s，1H)，7.86(d，J＝13.0Hz，1H)，13.44(s，1H)5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-4-氧代-1(4H)-蒽酮
在室温下将13.4g 5，6，7，8-四氢-2-羟基-5，5，8，8-四甲基-3-N，N-二甲基氨基乙炔基羰基萘加到稀硫酸中(由30ml浓硫酸和200ml水配制)，加热回流1.5小时，放置冷却至室温，用200ml乙酸乙酯萃取。有机相逐次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩。所得的残留物用正己烷洗涤，得到10g浅棕色固体的标题化合物。
m.p.;161-163℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.32(s，6H)，1.33(s，6H)，1.73(s，4H)，6.27(d，J＝5.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.78(d，J＝5.6Hz，1H)，8.12(s，1H)3，5，6，7，8-五氢-5，5，8，8-四甲基-4-氧代-1(2H)-蒽酮
将10g5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-4-氧代-1(4H)-蒽酮溶解于100ml乙醇和100ml乙酸乙酯的混合物中，加入1g10%钯/碳，在室温和常压下氢化该混合物1.5小时。过滤反应混合物除去催化剂，减压浓缩滤液，残留物用硅胶层析法纯化(展开剂5%乙酸乙酯/正己烷)，得到6.2g白色固体的标题化合物。
m.p.;100℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.26(s，12H)，1.66(s，4H)，2.77(t，J＝6.4Hz，2H)，4.48(t，J＝6.4Hz，2H)，6.89(s，1H)，7.84(s，1H)参考实施例53，4，5，6，7，8-六氢-4，4，5，5，8，8-六甲基-1(2H)-蒽酮
5-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-萘基)〕-2-甲基-2-戊醇
在冰冷却下，将38ml溴化甲基镁的乙醚溶液(3mol/l)滴加到200ml含15g4-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-萘基)〕丁酸甲酯的无水乙醚溶液中，将混合物搅拌10分钟，其后在室温下将混合物再搅拌6小时并用冰冷却。将饱和的氯化铵水溶液小心地加到反应混合物中分解过量的试剂。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到14g白色固体的标题醇m.p.;75℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.21(s，6H)，1.26(s，4H)，1.27(s，6H)，1.48-1.56(m，2H)，1.62-1.73(m，3H)，1.65(s，4H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.8Hz，2.5Hz，1H)，7.10(d，J＝2.5Hz，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)
1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-1，1，4，4，5，5-六甲基-蒽
在用冰冷却下，将14g5-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘基)〕-2-甲基-2-戊醇加到100ml含10g氯化铝在硝基甲烷的悬浮液中并搅拌10分钟。其后在室温下将混合物进一步搅拌3小时并将其倾入冰水中。用200ml乙酸乙酯萃取所得的混合物，有机相逐次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到12g浅黄色固体的标题化合物。
m.p.;94-95℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.24(s，6H)，1.25(s，12H)，1.54-1.80(m，4H)，1.64(s，4H)，2.70(t，J＝7.0Hz，2H)，6.93(s，1H)，7.22(s，1H)
3，4，5，6，7，8-六氢-4，4，5，5，8，8-六甲基-1(2H)-蒽酮
在冰冷却下，将12g1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-1，1，4，4，5，5-六甲基蒽溶解于由80ml冰乙酸和80ml丙酮组成的混合物中，加入11g铬酸酐，在室温下搅拌混合物10小时并用冰冷却。然后加入亚硫酸钠水溶液，搅拌10分钟。向制得的混合物加300ml水以沉淀固体，过滤沉淀的固体并用水洗涤，得到11g浅棕色固体的标题化合物。
m.p.;136-138℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.29(s，12H)，1.36(s，6H)，1.67(s，4H)，1.97(t，J＝7.0Hz，2H)，2.68(t，J＝7.0Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.96(s，1H)参考实施例6
3，4，5，6，7，8-六氢-5，5-二甲基-8-氧代-1(2H)-蒽酮
γ-氧代-6-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃基)丁酸乙酯
在0℃下，将22g氯化铝和22g琥珀酸单乙酯酰氯加到200ml含17.9克4，4-二甲基苯并二氢吡喃的二氯甲烷溶液中，在室温下搅24小时后倾倒在冰水中。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有机相用饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，蒸馏除去溶剂。残留物用硅胶层析法纯化(展开剂30%乙酸乙酯/正己烷)，得到32g无色油状标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.35(s，6H)，1.83-1.88(m，2H)，3.24(t，J＝7.2Hz，2H)，4.10-4.21(m，2H)，4.22-4.28(m，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.97(d，J＝2.4Hz，1H)γ-氧代-6-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃基)丙酸
在室温下将14ml5N氢氧化钠水溶液加到140ml含32gγ-氧代-6-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃基)丁酸乙酯的乙醇溶液中，在50℃下搅拌5小时，加入100ml水和10%盐酸水溶液。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有机相用饱和食盐水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，蒸馏除去溶剂。得到的固体(23g)不需进一步纯化可用于后面的反应。m.p.;110-112℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.28(s，6H)，1.82-1.87(m，2H)，2.77(t，J＝7.2Hz，2H)，3.26(t，J＝7.2Hz，2H)，4.23-4.28(m，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.97(d，J＝2.4Hz，1H)
4-〔6-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃基)〕丁酸
在室温下，将13.1g一水合肼和17g氢氧化钠加到150ml含23gγ-氧代-6-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃基)丁酸的二甘醇溶液中，加热到180℃并保持5小时然后倾入10%盐酸水溶液中。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有机相用饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，蒸馏除去溶剂。得到的残留物用硅胶层析法纯化(展开剂40%乙酸乙酯/正己烷)，得19.5g浅黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.32(s，6H)，1.84(t，J＝7.2Hz，2H)，1.88-1.94(m，2H)，2.38(t，J＝7.2Hz，2H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，
6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88(dd，J＝8Hz，2.8Hz，1H)，7.04(d，J＝2.8Hz，1H)3，4，6，7，8，9-六氢-5，5-二甲基-8-氧代-1(2H)蒽酮
将8.7g亚硫酰氯加到80ml含9.2g-4-〔6-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃基)〕丁酸的1，2-二甲氧基乙烷溶液中，加热回流2小时，蒸馏除去溶剂。得到的残留物溶解于50ml二硫化碳中，在0℃加入0.35g氯化铝。在室温下将混合物搅拌1小时后将其倾倒到冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用饱和食盐水溶液萃取，在无水硫酸镁上干燥，蒸馏除去溶剂。所得的残留物用硅胶层析法纯化(展开剂10%乙酸乙酯/正己烷)得到1.16g浅黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.32(s，6H)，1.83(t，J＝7.0Hz，2H)，2.06-2.14(m，2H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，2.86(t，J＝7.0Hz，2H)，4.16(t，J＝7.0Hz，2H)，7.12(s，1H)，7.43(s，1H)
参考实施例77，8，9，10-四氢-7，7，10，10-四甲基萘并-〔2，3-b〕-5-氧代-环庚-1-酮
4-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘氧基)〕-2-丁酸乙酯
在室温下，将2.2g碳酸钾和2.4g4-溴丁烯酸乙酯加到30ml含2.2g 5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘酚的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，于50℃下搅拌6小时，然后加20ml水，用乙酸乙酯萃取该混合物，有机相用饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，蒸馏除去溶剂。得到的残留物用硅胶层析法纯化(展开剂10%乙醚/正己烷)，得到1.8g无色油状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.24(s，6H)，1.26(s，6H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.56(s，2H)，1.66(s，2H)，4.00(d，J＝6.0Hz，1H)，4.66(s，J＝6.0Hz，2H)，6.22(dt，J＝16Hz，1.4Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.8Hz，3.0Hz，1H)，6.84(d，J＝3.0Hz，1H)，7.08(dt，J＝16Hz，4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)4-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-萘氧基)〕丁酸乙酯
将10.1g10%钯/碳加到30ml含1.8g4-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘氧基)〕-2-丁烯酸乙酯的乙醇溶液中，在室温和氢气流下搅拌23小时并用硅藻土过滤。蒸馏滤液除去溶剂，所得的残留物用硅胶层析法纯化(展开剂10%乙醚/正己烷)，得1.04g无色油状标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.22-1.29(m，15H)，2.68(s，4H)，2.08-2.16(m，2H)，2.53(t，J＝7.0Hz，2H)，3.99(t，J＝7.0Hz，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，6.71(dd，J＝8.7Hz，3.0Hz，1H)，6.84(d，J＝3.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)7，8，9，10-六氢-7，7，10，10-四甲基萘并-〔2，3-b〕-5-氧代-环庚-1-酮
在室温下将6ml5N氢氧化钠溶液加到30ml含1.04g4-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘氧基)〕-丁酸乙酯的乙醇溶液中，在该温度下搅拌19小时，然后加15ml水和10%盐酸溶液。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有机相用饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，蒸馏除去溶剂。将得到的残余物(0.63g)溶解在30ml二甲氧基乙烷中，然后在室温下加入0.38g亚硫酰氯。将混合物加热回流4小时，蒸馏除去溶剂、所得的残留物溶解于10ml二硫化碳中，然后在0℃下加入0.35g氯化铝，在室温下搅拌2小时然后将混合物倾入冰水中。用乙酸乙酯萃取该混合物，有机相用饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，蒸馏除去溶剂。制得的固体残留物用甲醇洗涤，得到0.10g浅黄色固体的标题化合物。
m.p.;124-125℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.26(s，12H)，1.66(s，4H)，2.12-2.23(m，2H)，2.86(t，J＝7.0Hz，2H)，4.20(t，J＝7.0Hz，2H)，6.98(s，1H)，7.74(s，1H)参考实施例87-异丙氧基-6-异丙基-1-四氢萘酮
7-羟基-6-异丙基-1-四氢萘酮
将20ml乙硫醇加到用冰冷却的100ml含28g氯化铝的二氯甲烷悬浮液中，搅拌5分钟，然后缓慢滴加50ml含15.3g6-异丙基-7-甲氧基-1-四氢萘酮的二氯甲烷溶液。完成滴加后在室温下搅拌3小时并将其倾入冰水中。用乙酸乙酯萃取所得的混合物，有机相逐次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，蒸馏除去溶剂。制得的固体残留物用正己烷洗涤，得8.5g白色固体的标题化合物。
m.p.;149-150℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.25(d，J＝6.5Hz，6H)，2.06-2.15(m，2H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，2.88(t，J＝7.0Hz，2H)，3.29-3.38(m，1H)，6.42(s，1H)，7.05(s，1H)，7.63(s，1H)7-异丙氧基-6-异丙基-1-四氢萘酮
将5.4g7-羟基-6-异丙基-1-四氢萘酮溶解于50mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入7.3g碳酸钾和4.3ml 2-溴丙烷，在加热下搅拌混合物8小时。放置冷却到室温，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩。制得的残留物用硅胶层析法纯化(展开剂5%乙酸乙酯/正己烷)，得6.0g黄色油状标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.21(d，J＝6.5Hz，6H)，1.33(d，J＝6.5Hz，6H)，2.06-2.14(m，2H)，2.60(t，J＝7.0Hz，2H)，2.88(t，J＝7.0Hz，2H)，3.28-3.38(m，1H)，4.62-4.70(m，1H)，7.03(s，1H)，7.45(s，1H)参考实施例9
7-(2，5-二甲基吡咯并-1-基)-1-四氢萘酮
将3.3g 7-氨基-1-四氢萘酮和7.0g2，5-己二酮溶解于30ml冰乙酸中，将溶液加热回流30分钟，放置冷却到室温，倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩。制得的残留物用硅胶层析法纯化(展开剂5%乙酸乙酯/正己烷)，得4.3g黄色固体的标题化合物。
m.p.;119-120℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
2.03(s，6H)，2.16-2.24(m，2H)，2.70(t，J＝7.0Hz，2H)，3.04(t，J＝7.0Hz，2H)，5.89(s，2H)，7.03(dd，J＝8.9Hz，2.5Hz，1H)，7.36(d，J＝8.9Hz，1H)，7.88(d，J＝2.5Hz，1H)参考实施例10
6，8-二异丙基-1-四氢萘酮
3-〔3，5-二异丙基-4-(1-苯基四唑-5-基氧基)苯甲酰基〕丙酸甲酯
将11g3-(4-羟基-3，5-二异丙基苯甲酰基)丙酸甲酯溶解于200ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入8.15g 5-氯-1-苯基-1H-四唑和10.4g碳酸钾，在加热下搅拌1小时，放置冷却至室温，倾入冰水中。用乙酸乙酯萃取制得的混合物，有机相用饱和食盐水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，减压蒸馏除去溶剂。得到的残留物用硅胶层析法纯化(展开剂20%乙酸乙酯/正己烷)，得14.1g白色固体的标题化合物。
m.p.;122-123℃1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.21(d，J＝6.5Hz，12H)，2.78(t，J＝7.0Hz，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.35(t，J＝7.0Hz，2H)，3.72(s，3H)，7.52-7.67(m，3H)，7.83(m，4H)3-(3，5-二异丙基苯甲酰基)-丙酸甲酯
将14.1g3-〔(3，5-二异丙基-4-(1-苯基四唑)-5-基氧基)苯甲酰基〕丙酸甲酯溶解于100ml苯中，加入10g10%钯/碳。在室温下将混合物用压力为3kg/cm2的氢气处理14小时，然后过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。得到的残留物用硅胶层析法纯化(展开剂3%乙酸乙酯/正己烷)，得6.4g无色油状标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.26(d，J＝6.5Hz，12H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.88-3.00(m，2H)，3.32(t，J＝7.0Hz，2H)，3.71(s，3H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(d，J＝2.4Hz，2H)6，8-二异丙基-1-四氢萘酮
由6.4g3-(3，5-二异丙基苯甲酰基)丙酸甲酯按照参考实施例2相同的方法可制得4.8g棕色油状标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.22(d，J＝6.5Hz，6H)，1.26(d，J＝6.5Hz，6H)，2.02-2.09(m，2H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，4.10-4.20(m，1H)，6.93(s，1H)，7.17(s，1H)经对本发明的如此描述，本发明可以有很多种变化形式这一点是明显的。不能将这种变化看作是本发明的精神和范围相背离的，所有这种对本领域技术熟练人员是显而易见的改进都包括在下述的权利要求范围内。
权利要求
1.由通式(Ⅰ)所代表的化合物或其生理用盐
式中环D代表以下式所表示的基团
[式中R1和R2彼此可以相同或不相同，每一个可代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、可以有取代基的环烷氧基、卤原子、可以有取代基的芳基、可以有取代基的芳氧基或可以有取代基的杂芳基或者R1和R2一起形成由一个或多个低级烷基取代的五-七元环烷基环或五-七元饱和的含杂原子S、O、SO、SO2或NR3(其中R3代表氢原子或低级烷基)的杂环，可被一个或多个低级烷基所取代；Ra和Rb彼此可以是相同的或不相同的，每一个代表氢原子、低级烷基或低级烷氧基]；A代表O、S、SO2、NR3(R3定义如上)，或CR4R5(其中R4和R5彼此可以是相同的或不相同的，并且每一个代表氢原子或低级烷基)；E代表(CH2)n(其中n是0、1或2)，CHCH3或C(CH3)2；符号“
”代表单键或双键；环B代表选自下述式子所表示的基团
[式中R6代表氢原子、低级烷基、链烯基烷基、炔基烷基、桥环烃基、可以有取代基的环烷基、可以有取代基的环烷基烷基、低级烷氧基烷基、可以有取代基的芳基、可以有取代基的杂芳基、可以有取代基的芳烷基或可以有取代基的杂芳基烷基；R7代表由下式所表示的基团
式中环G代表可以有取代基的亚苯基或可以有取代基的含一个或二个杂原子的五或六元杂环基团；R8代表氢原子、羟基、低级烷氧基、吗啉基烷氧基或由式-NR9R10所代表的基团，其中R9和R10彼此可以相同或不相同，且每个代表氢原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟烷基、芳基或杂芳基、或R9和R10可以和与R9、R10成键的氮原子共同形成环，该环可以含氮原子、氧原子或硫原子，Ra定义如上，R11代表由式-COR8所表示的基团(R8如上规定)。
2.根据权利要求1的化合物或其生理用盐，其中化合物选自由下式所代表的化合物
式中A和环B定义如上。
3.根据权利要求1的化合物或其生理用盐，其中化合物由下式所代表
4.根据权利要求1的化合物或其生理用盐，其中化合物由下式所代表
5.根据权利要求1的化合物或其生理用盐，其中化合物由下式所代表
6.根据权利要求1的化合物或其生理用盐，其中化合物由下式所代表
7.由通式(Ⅱ)所代表的化合物或其生理用盐
其中D环代表以下式所表示的基团
式中R1和R2彼此可以是相同的或不相同，且每一个代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、可以有取代基的环烷氧基、卤原子、可以有取代基的芳基、可以有取代基的芳氧基或可以有取代基的杂芳基或R1和R2共同构成由一个或多个低级烷基取代的五-七元环烷基环或含S、O、SO2、SO、NR3作为杂原子的饱和五-七元杂环，其中R3代表氢原子或低级烷基，可被一个或多个烷基所取代;Ra和Rb彼此可以是相同的或不相同的，且每一个代表氢原子、低级烷基或低级烷氧基;A代表O、S、SO2、NR3(R3定义如上)或CR4R5，其中R4和R5彼此可以相同或不相同，并且每一个代表氢原子或低级烷基;E代表(CH2)n，其中n是0、1或2，CHCH3或C(CH3)2;符号“
”代表单键或双键;R12代表两个氢原子，选自由下列化学式所代表的基团
式中R13和R14彼此可以相同或不同，并且每一个代表氢原子或低级烷基，或氢原子以及选自由下列化学式所代表的基团
条件是符号“
”代表两个单键或一个双键。
8.根据权利要求7的化合物或其生理用盐，其中化合物由下式所代表
9.根据权利要求7的化合物或其生理用盐，其中化合物由下式所代表
10.根据权利要求7的化合物或其生理用盐，其中化合物由下式所代表
11.根据权利要求7的化合物或其生理用盐，其中化合物由下式所代表
12.对视黄类物质的拮抗性疾病治疗和预防的药剂，该药剂包括权利要求1中所述作为活性成分的化合物或其生理用盐。
13.由有效治疗量的权利要求1所述的化合物或其生理用盐和药物用赋形剂组成的药物组合物。
14.权利要求1所述化合物或其生理用盐用于制造治疗对视黄类物质的拮抗性疾病有效的药物的应用。
15.供治疗疾病的方法，包括对患者施用有效治疗量的权利要求1所述对视黄类物质的拮抗性疾病有效的化合物或其生理用盐。
全文摘要
由通式(I)代表的含杂环碳酸衍生物，或其生理用盐，它们对各种疾病具有优良的预防和治疗效果；以及用于制造含杂环碳酸衍生物的中间体。
文档编号A61K31/403GK1094052SQ9312122
公开日1994年10月26日 申请日期1993年12月27日 优先权日1992年12月28日
发明者吉村宽幸, 永井光雄, 日比滋树, 菊地浩一, 菱沼宇春, 永川纯一, 浅田诚, 宫本宪优, 飞弹隆之, 小笠原爱智, 山津功 申请人:卫材株式会社