专利名称：三氟甲基甾体化合物、制备及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及甾体有机化合物，具体地说是一种具有生理活性的17-三氟甲基甾体化合物、制备及其用途。
世界人口的急骤增长，将给人类的自我发展平衡带来许多问题，为有效控制人口，寻找效果显著，安全可靠的避孕方法就是科学家所努力探求的课题，抗孕药物则是实行计划生育和控制人口增长的重要措施之一，但是，目前广泛使用的甾体抗孕药物均存在一定的缺点和不足，寻找疗效独特，副作用小，生物效价高，使用方便的甾体药物成为各国计划生育研究者共同的目标。
根据长期来甾体抗孕药物的研究表明，分子结构和生物效价有密切的联系，当甾体分子中除去10位甲基，增加了分子的柔性和引起不同的电荷分布，使分子增加了和孕激素受体的亲和力，从而达到抗孕目的。另外，当甾体延长共轭双键，从4(5)双键变成4(5)，9(10)双烯，则可使A环变形，导致与雄激素受体的亲和力减小，当4(5)，9(10)双烯变成4(5)，9(10)，11(12)三烯，则使A环构象更加稳定，又增加了和孕激素受体的亲和力，同时，也增加了与雄性激素受体的亲和力等等。
中国科学院上海有机化学研究所曾报导了18-甲基炔诺酮，三烯炔诺酮和18-甲基三烯炔诺酮的合成方法[化学学报，33(2)，139(1975)；37(1)，1(1979)]，炔诺酮和18-甲基炔酮都是目前国内外常用的口服避孕药，三烯炔诺酮和18-甲基三烯炔诺酮都是很好的避孕药，后者和前列腺素配伍用于抗早孕早已在上海鉴定，但是，它们都存在一定的不足之处，或者是需天天服用，或者是在用药期间会引起肝功能异常。
化学家及药物学家们在从分子的构效关系研究和发展新药过程中，发现很多氟原子引入的化合物，其活性(物理、化学、生物等)都有很大改变，特别是在分子中引入三氟甲基后它们的性质变化尤其明显，因此合成化学家和药物学家都对三氟甲基引入分子的合成和药理进行了长期和深入的研究。
在分子中引入三氟甲基比引入单个氟原子有更大的困难，到目前为止，人们对这方面的研究付出了艰苦的努力，已发现了很多有效的方法和试剂，各种方法、试剂都有它们各自的特点，利用三氟甲基化试剂对羰基的加成反应作用而引入三氟甲基当属Me3SiCF3(TMSCF3)最为有效，它不仅能和立体位阻较小的羰基化合物发生加成反应，而且该试剂还能与芳基和烯基卤代物发生偶联反应，在对羰基的加成反应中，具有条件温和，副反应少，产率高，且该试剂容易保存等优点，所以在合成上成为一种很有用的三氟甲基化工具。徐元耀等人用三氟甲基砌块方法在甾体侧链上方便地引入三氟甲基[CN90106105]，也曾报导用TMSCF3引进三甲基合成了甾体化合物[Bioorganic Chem，21，330(1993)]。王钟麒等报导了一种以C17位或其可延伸的侧链上的同碳原子上有三氟甲基和羟基的三氟甲基甾体化合物及其制备方法[CN93112563.4]即在17位或其侧链上具有羰基的甾体化合物与Me4NF和CF3SiMe3分别以克分子比为1∶0.5-5∶0.5-10进行加成反应生成三氟甲基硅醚甾体化合物，反应温度为-10-80℃，反应时间1分钟至10小时，然后三氟甲基硅醚甾体化合物用10-50％的HF水溶液和与水互溶的极性溶剂进行水解，溶剂和HF水溶液的体积比可以是1∶0.2-5，水解温度为0-80℃，反应时间为0.5-20小时。该方法为合成含三氟甲基甾体新药提供了一条重要途径。至今合成三氟甲基甾体类似物，并探索它们的生理活性，寻找开发有价值的各类新药，仍是各国化学家们关注的课题。
本发明的目的是提供一种三氟甲基甾体化合物、制备及其用途。
本发明提供的三氟甲基甾体化合物是一种13-甲基或乙基-3，3-双甲氧基或羰基-17-羟基或三甲基硅氧基-17-三氟甲基-4(5)单烯或5(10)单烯或-2(3)，5(10)二烯或-4(5)，9(10)二烯或-5(10)，9(11)二烯或-4(5)，9(10)，11(12)三烯甾体化合物。
本发明的三氟甲基甾体合物物具有下述结构式 其中R1＝CH3或C2H5，R2＝OH或OSi(CH3)3，R3＝R4或R3或R4＝CH3O，R3R4＝0 或
如13-甲基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)雌甾烯-3-酮(1)，13-乙基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)性甾烯-3-酮(2)，13-甲基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-5(10)雌甾烯-3-酮-3，3-双甲醚(3)，13-乙基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-5(10)性甾烯-3-酮-3，3-双甲醚(4)，13-甲基-17-羟基-17-三氟甲基-5(10)雌甾烯-3-酮(5)，13-乙基-17-羟基-17-三氟甲基-5(10)性甾烯-3-酮(6)，13-甲基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-5(10)雌甾烯-3-酮(7)，13-乙基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-5(10)性甾烯-3-酮(8)，13-甲基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)-雌甾二烯-3-酮(9)，13-乙基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)-性甾二烯-3-酮(10)，13-甲基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)雌甾二烯-3-酮(11)，13-乙基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)性甾二烯-3-酮(12)，13-甲基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-5(10)，9(11)雌甾二烯-3-酮-3，3-双甲醚(13)，13-乙基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-5(10)，9(11)性甾二烯-3-酮-3，3-双甲醚(14)，13-甲基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-5(10)，9(11)雌甾二烯-3-酮(15)，13-乙基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-5(10)，9(11)性甾二烯-3-酮(16)，13-甲基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)，11(12)雌甾三烯-3-酮(17)，13-乙基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)，11(12)性甾三烯-3-酮(18)，13-甲基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)，11(12)雌甾三烯-3-酮(19)，13-乙基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)，11(12)性甾三烯-3-酮(20)等。
本发明提供的三氟甲基甾体化合物也可以具有以下结构式 其中R1＝CH3或C2H5，R2＝OH或OSi(CH3)3，R3＝R4或R3或R4＝CH3O，R3R4＝0， 或 本发明提供的上述17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基的甾体化合物是重要的中间体，经水解可以成为17-羟基-17-三氟甲基甾体-3-酮化合物，而这类化合物是具有生理活性，是一种抗早孕的药物。
本发明还提供合成上述三氟甲基甾体化合物方法。本发明的方法主要是对工业半成品在3位用甲醚、双甲醚或四氢吡咯基保护的17-酮甾体化合物用TMSCF3和TMAF试剂在17位引入三氟甲基和三甲基硅氧基，得到17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-3-甲醚或3，3-双甲醚的甾体化合物。可以再水解除去-3-甲醚或3，3-双甲醚而成相应的17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基甾体3-酮化合物，也可以同时除去3-甲醚或3，3-双甲醚及17-三甲基硅氧基成17-羟基-17-三氟甲基甾体3-酮化合物。甾体环内的烯键可以转移或单烯转化成双烯，进而可转成叁烯。也可以在水解前进行甾体环内烯的转化，或再进行水解。本发明中的17-羟基-17-三氟甲基甾体抗早孕药物可以由17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基甾体化合物水解而成。
本发明的方法可以从工业半成品作为起始原料。简捷的方法描述如下以13-甲基或乙基-5(10)雌甾或性甾烯-3，17-二酮-3，3-双甲醚(21)或13-甲基或乙基-2(3)，5(10)-雌甾二烯或性甾二烯-17-酮-3-甲醚(22)为原料，经三氟甲基化反应引入三氟甲基，生成甾体化合物(3)、(4)或13-甲基或乙基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-2(3)，5(10)-雌甾二烯(23)或性甾二烯(24)-3-甲醚，甾体化合物(3)、(4)、(23)或(24)经脱单甲醚或双甲醚和三甲基硅后生成甾体化合物(5)、(6)或(1)、(2)。甾体化合物(5)和(6)，可以用浓盐酸反应转化成甾体化合物(1)和(2)。
甾体化合物(3)、(4)或(23)、(24)也可用经脱甲醚或双甲醚反应生成甾体化合物(7)或(8)。甾体化合物(7)和(8)可以通过烯烃转位生成甾体化合物(9)和(10)。
甾体化合物(9)和(10)经脱三甲基硅反应生成甾体化合物(11)和(12)。
用工业半成品13-甲基或乙基-5(10)，9(11)雌甾二烯(25)或性甾二烯(26)-3，17-二酮-3，3-双甲醚为原料经三氟甲基化反应生成甾体化合物(13)和(14)，(13)或(14)经脱双甲醚和三甲基硅反应可以获甾体化合物(11)或(12)。(13)或(14)也可以经脱双甲醚得甾体化合物(15)或(16)。
甾体化合物(9)或(10)可经四氢吡咯保护羰基得到13-甲基或乙基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-3，5(10)，9(11)雌甾三烯(27)或性甾三烯(28)-3-(1-四氢吡咯基)，甾体化合物(27)或(28)经脱四氢吡咯保护基得甾体化合物(15)或(16)。
甾体化合物(15)或(16)可通过转位反应生成三烯甾体化合物(17)或(18)。
甾体化合物(17)或(18)脱三甲基硅反应得甾体化合物(19)或(20)。
反应途径可用下式表示本发明方法中所述三氟甲基化反应是具有17-酮基的甾体化合物与(CH3)4NF和CF3Si(CH3)3分别以克分子比为1∶0.5-5∶0.5-10进行加成反应，反应温度为-10-80℃，反应时间1分钟至10小时。推荐克分子比依次为1∶0.5-1.5∶0.5-2，加成反应温度为0-40℃，反应时间为1分钟至5小时。
本发明中脱三甲基硅反应或同时脱三甲基硅和单或双甲醚的条件是将含上述基团的甾体化合物用10-50％的HF水溶液与水互溶的极性溶剂进行水解。溶剂和HF水溶液的体积比可以是1∶0.2-5，水解温度为0-80℃，反应时间为0.5-20小时。推荐相应体积比为1∶0.5-2，温度为10-30℃.反应时间为0.5-5小时。通常HF与甾体化合物的克分子比是等当量或0.8-50∶1。
本发明中脱甲醚、双甲醚或四氢吡咯的条件是具上述基团的 甾体化合物用水和与水互溶的极性溶剂在有机酸存在下室温反应，反应时间5-200分钟，有机酸与甾体化合物克分子比为2-10∶1。该反应中还可以加入硅胶，有利于反应进行。硅胶加入量为甾体原料重量比0.5-2倍。所述的有机酸通常采用草酸、丙二酸。
本发明中3-酮甾体化合物用四氢吡咯保护的反应条件是3-酮甾体化合物与四氢吡咯克分子比为1∶1-10，推荐为1∶1-5。反应时间0.1-1小时。通常反应是在极性溶剂存在下回流。
本发明中将5(10)单烯甾体化合物转成4，9(10)二烯甾体化合物的反应条件是在极性溶剂中，用过溴化吡啶氢溴酸盐加热反应1-10小时。5(10)单烯甾体化合物与过溴化吡啶氢溴酸盐重量比为1∶1-3。
本发明中将5(10)，9(11)双烯甾体化合物转成4，9(10)，11(12)三烯甾体化合物的反应条件是在极性溶剂或混合溶剂存在下，与二氯二氰苯醌在室温下反应1-3天，二烯甾体化合物与二氯二氰苯醌的克分子比为1∶1-5。
本发明中甾体化合物(5)或(6)可以在酸性条件下方便地转换成(1)或(2)。通常使用无机酸，如盐酸。反应时间0.5-5小时。
本发明合成的三氟甲基甾体化合物的合成路线短、操作方便、条件温和、收率高。而且本发明的17-羟基-17-三氟甲基甾体-3-酮类化合物具有生理活性，是一类抗早孕的药物，本发明的其它甾体化合物是重要的药物中间体。如甾体化合物(1)在体外试验其抗早孕效果比RU486高三倍，为开发新一代避孕药提供了有力的证据。
可以通过下述实施例进一步理解本发明，但不限止本发明的内容。实施例中化合物测试方法如下所述熔点由Buchi535熔点仪测定，所有化合物熔点均未校正。
旋光由Perkin Elmer241MC型旋光仪测定，溶剂为CHCl3浓度单位为g/100ml。
红外有Shimadazu IR-440红外光谱仪测定，吸收单位为cm-1，未经说明均为KBr压片法。
紫外由HP8451A型快速紫外分光光度计测定，溶剂为EtOH。
核磁共振氟谱由Jeol FX-90Q型，EM360核磁共振仪测定，CF3COOH为外标，化学位移为ppm，J值单位为Hz，溶剂为CDCl3。
核磁共振氢谱由Bruker AM-300型核磁共振仪测定TMS为内标，化学位移为ppm，溶剂为CDCl3。
核磁共振碳谱由Bruck AM-300型核磁共振仪测定，化学位移单位为ppm，CDCl3为溶剂。
质谱由HP-5989A型质谱仪测定。
元素分析由本所分析室测定。
柱层析青岛海洋化工厂的硅胶H(10-40μ)，洗脱剂为石油醚(60-90)和乙酸乙酯。
X-Ray晶体衍射厦门大学X-Ray测试组。
实施例113甲基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-5(10)-雌甾烯-3-酮-3，3-双甲醚(3)的合成干燥的25ml反应瓶中，将104mg(21-1)13-甲基-5(10)雌甾-3，7-二酮-3，3-双甲醚溶于0.5mlTHF中，加入5mgTMAF.4H2O，冰水浴下，加入0.5mlTMSCF3，升至室温搅拌反应，体系迅速颜色加深，并放出气体，搅拌1小时后，补加0.2mlTMSCF3和5mgTMAF.4H2O，再搅拌0.5小时，抽去THF，余留物用20ml CH2Cl2溶解，用少量硅胶过滤，有机相抽去溶剂，柱层析分离[石油醚(pet)∶EtOAc∶Et3N＝100∶1∶1]得136mg无色片状固体3，产率90％。
mp77.6-79.7℃[α]20D+94.3°(C.0.8，CHCl3)19FNMR(Py-D6) -4.0(S，CF3)ppm1HNMR(Py-D6)3.14(S，3H，CH3O)，3.11(S，3H，CH3O)，0.76(S，3H，18-CH3)，0.11(S，9H，Si(CH3)3)ppmIR(KBr) 1600，1160cm-1MS460(M+，8)，445(M+-CH3，1)，428(M+-CH3OH，100)，396(M+-2CH3OH，17)元素分析 C24H39F3O3Si计算 C.62.57％ H.8.53％ F.12.37％实侧 C.62.55％ H.8.75％ F.12.34％实施例213-甲基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)-雌甾烯-3-酮(1)的合成室温下，50ml蛋形瓶中，将1.785g 3(3.88mmol)溶于8mlTHF中，注入6ml 40％HF(aq)，搅拌反应过夜，然后加入1.5ml浓HCl，继续搅拌3.5小时，冰水浴下，用3N NaOH水溶液中和至碱性，减压下抽去THF，残留水溶液用EtOAc提取(50ml×3)，合并有机相用柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1)得1.227g白色柱状晶体1，产率92％。
mp 225.5-227℃[α]20D +48.3°(C.0.27，CHCl3)IR(KBr) 3350，1620，1160cm-1UV(EtOH) λmax＝242nm(εmax＝1.04×104)19FNMR -2.6(S，CF3)ppm1HNMR 5.84(S，1H，4-H)，1.01(S，3H，18-CH3)ppmMS 342(M+，7.5)，324(M+-H2O，2)元素分析 C19H25F3O2计算 C.66.65％ H.7.36％ F.16.65％实侧 C.66.34％ H.7.31％ F.17.28％实施例313-甲基-17-羟基-17-三氟甲基-5(10)-雌甾烯-3-酮(5)的合成25℃时，将735mg 3(1.60mmol)溶于1ml丙酮和2mlTHF中，注入2ml 40％HF水溶液，并在该温度下搅拌反应2小时，混合物用3MNaOH(aq)中和至碱性，减压下抽去丙酮和THF，残留物中加入5mlH2O，并用CH2Cl2提取(20ml×3)，合并有机相，用少量硅胶滤一次，有机相用柱层析分离(Pet∶EtOAc＝7∶1)得无色柱状晶体1和5分别为163mg和241mg。产率1，30％ 5，44％。化合物5mp 202.9-204.9℃[α]20D +135.9°(C.0.91，CHCl3)IR 3400，1710，1150cm-1
19FNMR-2.2(S，CF3)ppm1HNMR 0.97(S，3H，18-CH3)ppmMS342(M+，100)元素分析 C19H25F3O3计算 C.66.65％ H.7.36％ F.16.65％实测 C.66.58％ H.7.31％ F.16.95％实施例413-甲基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-5(10)-雌甾烯-3-酮(7)的合成室温时，25ml反应瓶中，将342mg 3(0.74mmol)溶于4ml丙酮-H2O(75∶15)溶液中，加入189mg丙二酸(1.82mmol)，搅拌反应2.5小时，冰水浴下，用饱和NaHCO3中和至微碱性，抽去丙酮，水溶液用Et2O萃取(15ml×3)，合并有机相，用饱和NaCl(aq)洗至中性，干燥(NaSO4)，过滤，抽去溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)得269mg无色片状晶体7。产率87.4％。
mp 106.2-106.5℃[α]20D +135.9°(C.0.38，CHCl3)IR(KBr)1730，1170cm-119FNMR -4.2(S，CF3)ppm1HNMR2.750(d，1H，4-H)，2.747(d，1H，4-H)，0.88(S，3H，18-CH3)，0.14(S，9H，Si(CH3)3)ppmMS 414(M+，31)元素分析 C22H33F3O2Si
计算C.63.37％ H.8.02％ F.13.75％实测C.63.66％ H.8.09％ F.13.54％实施例513-甲基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-4，9(10)-雌甾双烯-3-酮(9)的合成16℃时，干燥的50ml反应瓶中，将1.174g 7(2.84mmol)溶于8mlPy(干)中，滴入C5H5N.Br2.HBr/Py(1g/8ml)，在15分内滴完，在该温度下继续搅拌反应3.5小时，然后升至100℃下搅拌反应1小时，减压下抽去Py，冰水浴下，用5％HCl水溶液中和至微酸性，水溶液用EtOAc提取(30ml×3)，合并有机相，依次用饱和NaCl溶液，5％NaHCO3溶液，饱和NaCl溶液洗涤，干燥，过滤，减压抽去溶剂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶3)得869mg无色片状晶体9，产率74.4％。化合物9mp 113.0-115.2℃[α]16D -181.2°(C.0.44，CHCl3)IR(KBr) 1670，1170cm-1UV(EtOH)λmax＝302nm(εmax＝1.92×104)19FNMR-3.33(S，CF3)ppm1HNMR 5.68(S，1H，4-H)，1.00(S，3H，18-CH3)，0.15(S，9H，Si(CH3)3)ppmMS412(M+，61)，397(M+-CH3，6)，343(M+-CH3，15)，322(M+-(CH3)3SiOH，68)
元素分析C22H31F3O3Si计算C.64.04％ H.7.57％ F.13.02％实测C.63.97％ H.7.48％ F.13.08％实施例613-甲基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)-雌甾二烯-3-酮(11)的合成室温下，在25ml蛋形瓶中，将1.230g 9(2.98mmol)溶于3mlTHF中，加入4ml 40％HF水溶液(84.22mmol)，在该温度下搅拌反应1.5小时，在冰水浴下，用3M NaOH(aq)中和至微碱性，混和液用EtOAc提取(50ml×3)合并有机相，用饱和NaCl(aq)洗至中性，有机相干燥(NaSO4)，过滤，减压下抽去溶剂柱层析分离(Pet∶EtOAc∶EtOH＝70∶30∶0.3)得到无色柱状晶体(Pet-EtOAc)11，950mg。产率93％。
mp 202.9-204.9℃[α]16D -224.3°(C.0.37，CHCl3)IR(KBr) 3350，1640，1595，1150cm-1UV(EtOH) λmax＝304nm(εmax＝1.36×104)19FNMR -2.3(S，CF3)ppm1HNMR 5.69(S，1H，4-H)，1.12(S，3H，18-CH3)ppmMS 340(M+，70)，325(M+-CH3，6)，322(M+-H2O，7)元素分析 C19H23F3O2计算 C.66.92％ H.6.80％ F.16.72％实测 C.66.94％ H.6.66％ F.16.36％
实施例713-甲基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-3-(1-四氢比咯基)-3，5(10)，9(11)-雌甾三烯(27)的合成25ml干燥蛋形状中，将134mg 9(0.32mmol)溶于1.5ml无水甲醇中，加热至沸腾回流，注入0.2ml(2.4mmol)四氢吡咯，1min后，出现黄色固体，继续搅拌回流反应1小时，用冰水浴冷却，过滤固体用冰冻CH3OH洗涤，真空干燥得132mg黄色固体27。产率90％。
mp 153.6-155.4℃[α]20D -49.3°(C.0.367，CHCl3)IR(KBr) 1660，1620，1170cm-1UV(EtOH) λmax＝342nm(εmax＝1.41×104)19FNMR -3.6(S，CF3)ppm1HNMR 5.12(t，J＝2.37，2.53Hz，1H，11-H)4.87(S，1H，4-H)，3.13(t，J＝6.66，6.62Hz，4H，2.5-H-四氢吡咯)，0.87(S，3H，18-CH3)，0.13(S，9H，Si(CH3)3)ppmMS 467(M+，+2，100)实施例813-甲基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮(15)的合成25ml蛋形瓶中，向132mg 27(0.29mmol)在2ml丙酮/H2O(v/v75/15)的悬浊液中，加入85mg丙二酸(0.81mmol，3eq)和100mg200-300目的硅胶，在20℃下搅拌反应1小时，将混合物搅拌下倒入50ml冰水中，用EtOAc提取(100ml×3)，减压下抽去大量溶剂(EtOAc)，余下的有机相依次用饱和NaHCO3(aq)饱和NaCl(aq)洗涤，干燥，抽去溶剂，柱层析分离(Pet∶EtOAc＝100∶3，V/V)得到无色柱状晶体(Pet/EtOAc)15，92mg。产率76％。
mp 95.0-96.1℃[α]20D +103.05°(C.0.16，CHCl3)IR(KBr) 1720，1660，1160cm-1UV(EtOH) λmax＝240nm(εmax＝1.47×104)19FNMR -3.3(S，CF3)ppm1HNMR 5.63(t，J＝2.68，2.58Hz，1H，11-H)2.87(S，2H，4-H)，0.87(S，3H，18-CH3)，0.15(S，9H，Si(CH3)3)ppmMS 412(M+，88)，397(M+-CH3，5)，343(M+-CF3，4)，322(M+-[(CH3)3]SiOH，26)，307(M+-[(CH3)3SiOH-CH3，14)高分辨质谱 C22H31F3O2Si计算412.2046实测412.2077实施例913-甲基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)，11(12)-雌甾三烯-3-酮(17)的合成25℃时，N2流下，干燥的250ml带支管反应瓶中，将431mg15(1.04mmol)溶于20ml无水乙酸乙酯和5ml无水苯中，加入620mgDDQ(2.58mmol，2.5eq)，室温，N2保护下搅拌反应3天，减压抽去乙酸乙酯和苯，残留物用EtOAc-Pet(60-90℃)重结晶(二次)去掉固体DDQ及DDQH2，合并母液有机相(200ml)，用饱和NaHCO3水溶液洗至碱层无色，用饱和NaCl水溶液洗至中性，干燥，抽去溶剂，柱层析分离(Pet∶EtOAc＝100∶1)得343mg无色针状结晶(Prt/EtOAc)17。产率74.98％。
mp 112.9-114.0℃[α]15D -19.2°(C.0.14，CHCl3)IR(KBr)1660，1580，1170cm-1UV(EtOH) λmax＝338nm(εmax＝2.91×104)19FNMR -2.3(S，CF3)ppm1HNMR 6.48(d，J＝11.87，1H，11-H or 12-H)，6.43(d，J＝10.20，1H，11-H or 12-H)，5.78(S，1H，4-H)，1.00(S，3H，18-CH3)，0.16(S，9H，Si(CH3)3)ppmMS 410(M+25.52)，395(M+-CH32.45)，320(M+-HOSi(CH3)3，12.51)，305(M+-CH3-HOSi(CH3)3，5.80)元素分析 C22H29F3O2Si计算 C.64.36％ H.7.12％ F.13.89％实测 C.64.37％ H.7.13％ F.13.94％实施例1013-甲基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)，11(12)-雌甾三烯-3-酮(19)的合成将189mg 17(0.4mmol)溶于1.2mlTHF溶剂中，加入1.0ml 40％HF水溶液(21.05mmol，4aq)，在室温下搅拌反应16小时，混合物用3M NaOH(aq)中和至微碱性，用EtOAc提取(50ml×3)，合并有机相，用饱和NaCl(aq)洗至中性，干燥，过滤，抽去EtOAc，柱层析分离(Pet∶EtOAc＝7∶1)得到132mg浅黄色柱状晶体(Pet/EtOAc)19。产率85％。
mp 196.1-197.2℃[α]15D -56.3°(C.0.28，CHCl3)IR 3350，1660，1570，1160cm-1UV(EtOH) λmax＝340nm(εmax＝3.42×105)19FNMR -1.6(S，CF3)1HNMR 6.48(S，2H，11，12-H)，5.80(S，1H，4-H)，1.09(S，3H，18-CH3)ppm13CNMR17.656，23.459，24.328，27.094，31.397，33.883，36.586，38.185，48.374，48.760，82.983(q，2J＝0.34ppm，17-C)，123.711，123.844，126.792(q，1J＝3.79ppm，CF3)，127.614，139.357，140.828，156.4，199.488MS 338(M+，100)，320(M+-H2O，13)，296(M+-CF3，6.69)元素分析 C19H21F3O2计算 C.67.44％ H.6.26％ F.16.85％实测 C.67.45％ H.6.33％ F.16.86％实施例1113-乙基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-2(3)，5(10)-性甾二烯-3-甲醚(24)的合成将1g 13-乙基-2(3)，5(10)-性甾二烯-17-酮-3-甲醚(22)溶于35ml新蒸无水THF中，冰水浴冷却下加入180mgTMAF，2.3ml(CH3)3SiCF3，室温搅拌反应10小时，溶剂浓缩至干，柱层析得241.367g，产率92.8％。
mp 143.8-144.5℃IR(KBr)1250，1170cm-1MS 442(M+)，427(M+-CH3)，413(M+-C2H5)1HNMR 3.48(S，3H，-OMe)，0.98(t，3H，J＝7Hz，C13-CH2CH3)，0.17(S，9H，-Si(CH3)3)ppm19FNMR +73.0ppm元素分析 C24H37F3O2Si计算 C.65.12％ H.8.43％ F.12.88％实测 C.65.44％ H.9.00％ F.12.64％实施例1213-乙基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)-性甾烯-3-酮(2)的合成取(24)250mg溶于3mlTHF中，加入2.5ml 40％HF水溶液，室温搅拌10小时，再加入2ml浓HCl，室温搅拌2小时，按相同方法(3→1)处理，柱层析得(2)165mg，产率81.94％。
mp 168-170℃IR(KBr)3430，1660，1615，1150cm-1UV(EtOH) 240nm(εmax＝1.66×104)
MS356(M+)，327(M+-C2H5)1HNMR 5.8(S，1H，4-H)，1.02(t，3H，J＝7Hz，C13-CH2CH3)ppm19FNMR+74.4ppm元素分析 C20H27F3O2计算 C.67.40％ H.7.64％ F.15.99％实测 C.67.60％ H.7.79％ F.16.21％实施例1313-乙基-17-三甲硅氧基-17-三氟甲基-5(10)-性甾烯-3-酮(8)的合成取(24)1g加入60ml CH3COCH3，12ml H2O，1g草酸，室温搅拌6小时，待溶液清亮后在冰水浴冷却下加入饱和NaHCO3液中和至微碱性，过滤，滤渣用CH2Cl2洗，滤液在减压下抽去大部分溶剂后用CH2Cl2萃取，合并CH2Cl2液，干燥，减压除去溶剂，柱层析得(8)870mg，产率89.8％。
mp 136-137℃IR(KBr)1720，1250，1165cm-1MS 428(M+)，399(M+-C2H5)1HNMR 0.95(t，3H，J＝7Hz，C13-CH2CH3)，0.18(S，9H，SiMe3)ppm19FNMR +72.3ppm元素分析 C23H35F3O2Si计算 C.64.45％ H.8.23％ F.13.30％实测 C.64.40％ H.8.65％ F.13.38％
实施例1413-乙基-17-三甲硅氧基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)-性甾二烯-3-酮(10)的合成取(8)870mg，加入4ml无水吡啶，搅拌下滴加4ml含630mg过溴化吡啶氢溴酸盐的无水吡啶溶液，按相同方法(7→9)处理，柱层析得(9)810mg，产率93.54％。
mp 123-124℃IR(KBr) 1665，1660，1250，1170cm-1UV(EtOH)304nm(εmax＝1.98×104)MS 426(M+)，397(M+-C2H5)1HNMR 5.65(S，1H，4-H)，1.0(t，3H，J＝7Hz，C13-CH2CH3)，0.16(S，9H，SiMe3)ppm19FNMR +72.5ppm元素分析 C23H33F3O2Si计算 C.64.70％ H.7.87％ F.13.35％实测 C.64.96％ H.8.05％ F.13.02％实施例1513-乙基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)-性甾二烯-3-酮(12)的合成190mg(10)溶于1.5mlTHF中，加入2ml 40％HF水溶液，室温搅拌10小时，按相同方法(9→11)处理，柱层析得(12)125mg，产率79.17％。
mp 168.6-169.2℃
IR(KBr) 3400，1640，1660，1150cm-1UV(EtOH)302nm(εmax＝2.12×104)MS 354(M+)，336(M+-H2O)，325(M+-C2H5)1HNMR 5.65(S，1H，C4-H)，1.05(S，3H，J＝7Hz，C13-CH2CH3)ppm19FNMR +74.2ppm元素分析C20H25F3O2计算 C.67.78％ H.7.11％ F.16.08％实测 C.67.96％ H.7.18％ F.16.17％实施例1613-乙基-17-三甲硅氧基-17-三氟甲基-3-(1-四氢吡咯基)-3，5(10)，9(11)-性甾三烯(28)的合成800mg(10)中加入5ml处理过的无水甲醇，加热至沸后加入1.3ml四氢吡咯，继续回流半小时，浴温80℃左右，冷后过滤，用冰冻甲醇洗两次，干燥得(28)839mg，产率93.27％。
实施例1713-乙基-17-三甲硅氧基-17-三氟甲基-5(10)，9(11)-性甾二烯-3-酮(16)的合成将(28)800mg放入150ml烧瓶中，加入CH3COCH360ml，H2O12ml，丙二酸550mg，200-300目硅胶1g，室温搅拌40分钟，溶液清亮后分去硅胶，冰水浴冷却下用饱和NaHCO3中和至微碱性，减压抽去大部分溶剂，EtOAc提取，干燥，柱层析得(16)481mg，产率67.6％。
IR(KBr) 1720，1258，1160cm-1
UV(EtOH)240nm(εmax＝1.35×104)MS 426(M+)，397(M+-C2H5)1HNMR 5.65(d，1H，J＝5.6Hz，C11-H)，0.91(t，3H，J＝7.2Hz，C13-CH2CH3)ppm19FNMR +73.1ppm高分辨质谱 C23H33F3O2Si计算426.2202实测426.2212实施例1813-乙基-17-三甲硅氧基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)，11(12)-性甾三烯-3-酮(18)的合成400mg(16)中加入8.7ml无水EtOAc 11.6ml无水苯，N2加入二氯二氰苯醌560mg，N2气氛下室温搅拌20小时，EtOAc稀释反应液，饱和NaHCO3将其洗至碱水层基本无色，有机层用无水Na2SO4干燥，减压抽去溶剂，柱层析得(18)262mg，产率65.8％。
IR(KBr) 1670，1580，1258，1170cm-1UV(EtOH)338nm(εmax＝2.36×104)MS 424(M+)，395(M+-C2H5)，409(M+-CH3)1HNMR 6.52(m，2H，C11及C12-H)，5.78(S，1H，4-H)，1.0(t，3H，J＝7.3Hz，C13-CH2CH3)，0.18(S，9H，SiMe3)ppm19FNMR +73.2ppm高分辨质谱 C23H31F3O2计算424.2045
实测 424.2043实施例191 3-乙基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)，11(12)-性甾三烯-3-酮(20)的合成20℃将(18)200mg溶于2.5mlTHF中，加入2.5ml 40％HF水溶液，搅拌反应10小时，3N NaOH中和至碱性，EtOAc提取，无水Na2HO4干燥，减压抽去溶剂，柱层析得(20)130mg，产率78.3％。
mp180.2-181℃IR(KBr) 3360，1650，1570，1162cm-1UV(EtOH) 340nm(εmax＝2.49×104)238nm(εmax＝6.89×103)MS352(M+)，323(M+-C2H5)1HNMR 6.55(m，2H，C11，C12-H)，5.8(S，1H，C4-H)，1.02(S，3H，J＝7.35Hz，C13-CH2CH3)ppm19FNMR+74.7ppm高分辨质谱 C20H28F3O2计算 352.1650实测 352.1652实施例20化合物11的单晶X-Ray晶体衍射法测定的绝对构型 实施例21三种化合物对大鼠子宫胞液孕酮受体的亲和力。
实验采用低温，超速离心，DCC法，根据[3H]R5020和Pre具有高度专一性亲和力的特征，应用竞争试验比较化合物1，11，19和RU486与大鼠子宫胞液孕酮受体的结合活性。如以RU486与孕酮受体的亲和力为100，则它们与RU486相比较，其相对亲和力分别为1∶291.6，11∶77.8，19∶38.9，从上述数据可知，化合物1的活性为RU486的3倍，而11，19的活性仅比RU486稍差。
权利要求
1.一种三氟甲基甾体化合物，其特征是具有如下结构式 其中R1＝CH3或C2H5，R2＝OH或OSi(CH3)3，R3＝R4或R3或R4＝CH3O，R3R4＝0， 或
2.如权利要求1所述的三氟甲基甾体化合物，其特征是具有如下结构式 其中R1＝CH3或C2H5，R2＝OH或OSi(CH3)3，R3＝R4或R3或R4＝CH3O，R3R4＝0， 或
3.一种如权利要求1所述的三氟甲基甾体化合物，其特征是13-甲基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)-雌甾烯-3-酮。
4.一种如权利要求1所述的三氟甲基甾体化合物，其特征是13-乙基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)-性甾烯-3-酮。
5.一种如权利要求1所述的三氟甲基甾体化合物，其特征是13-甲基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)-雌甾二烯-3-酮。
6.一种如权利要求1所述的三氟甲基甾体化合物，其特征是13-乙基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)-性甾二烯-3-酮。
7.一种如权利要求1所述的三氟甲基甾体化合物，其特征是13-甲基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)，11(12)-雌甾三烯-3-酮。
8.一种如权利要求1所述的三氟甲基甾体化合物，其特征是13-乙基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)，11(12)-性甾三烯-3-酮。
9.一种如权利要求1所述的三氟甲基甾体化合物的制备，包括具有羰基甾体化合物与Me4NF和CF3SiMe3进行三氟甲基化反应，或者生成的三氟甲基硅醚甾体化合物用10-50％的HF水溶液与水互溶的极性溶剂进行水解，或者三氟甲基硅醚甾体化合物用水和与水互溶的极性溶剂在有机酸存在下脱甲醚或双甲醚，或者经脱甲醚或双甲醚的三氟甲基硅醚甾体化合物用过溴化吡啶氢溴酸盐或二氯二氰苯醌进行甾体环内烯键转化，或者经烯键转化后的甾体化合物再用10-50％的HF水溶液与水互溶的极性溶剂进行水解，其特征是可以用下述步骤分别制得a.所述的羰基甾体化合物是13-甲基或乙基-5(10)-雌甾烯或性甾烯-3，17-二酮-3，3-双甲醚(21)，13-甲基或乙基-2(3)，5(10)-雌甾二烯或性甾二烯-17-酮-3-甲醚(22)，13-甲基或乙基-5(10)，9(11)雌甾二烯或性甾二烯-3，17-二酮-3，3-双甲醚(25，或26)。所述的三氟甲基硅醚化合物是13-甲基或乙基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-5(10)-雌甾烯或性甾烯-3-酮-3，3-双甲醚(3或4)，13-甲基或乙基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-2(3)，5(10)-雌甾二烯或性甾二烯-3-甲醚(23或24)，13-甲基或乙基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-5(10)，9(11)-雌甾二烯或性甾二烯-3-酮-3，3-双甲醚(13或14)；或b.将上述甾体化合物(3)，(4)，(23)，(24)，(13)，(14)经脱甲醚或双甲醚及三甲基硅基分别得13-甲基或乙基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)-雌甾烯或性甾烯-3-酮(1或2)，13-甲基或乙基-17-羟基-17-三氟甲基-5(10)-雌甾烯或性甾烯-3-酮(5或6)，13-甲基或乙基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)-雌甾二烯或性甾二烯-3-酮(11或12)；或c.将上述甾体化合物(3)，(4)，(23)，(24)，(13)，(14)经脱甲醚或双甲醚所得到的13-甲基或乙基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-5(10)-雌甾烯或性甾烯-3-酮(7或8)，13-甲基或乙基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-5(10)，9(11)-雌甾二烯或性甾二烯-3-酮(15或16)；或d.将上述甾体化合物(7)，(8)或(15)，(16)分别经转化为二烯或三烯得13-甲基或乙基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)-雌甾二烯或性甾二烯-3-酮(9或10)，13-甲基或乙基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)，11(12)-雌甾三烯或性甾三烯-3-酮(17或18)；或e.将上述甾体化合物(9)，(10)，(17)，(18)经脱三甲基硅基反应得13-甲基或乙基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)-雌甾二烯或性甾二烯-3-酮(11或12)，13-甲基或乙基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)，9(10)，11(12)-雌甾三烯或性甾三烯-3-酮(19或20)，或f.将上述甾体化合物(9)，(10)经四氢吡咯保护得13-甲基或乙基-17-三甲基硅氧基-17-三氟甲基-3(4)，5(10)，9(11)-雌甾三烯或性甾三烯-3-四氢吡咯基，再经脱四氢吡咯保护基得甾体化合物(15)，(16)；或g.将上述甾体化合物(5)，(6)用浓盐酸进行环内双键转位反应得到甾体化合物(1)，(2)。
10.一种如权利要求3、4、5、6、7或8所述的三氟甲基甾体化合物的用途，其特征是一种抗早孕的药物。
11.一种如权利要求1或2所述的三氟甲基甾体化合物的用途，其特征是13-甲基或乙基-17-羟基-17-三氟甲基-4(5)-雌甾烯或性甾烯-3-酮是一种抗早孕的药物。
全文摘要
本发明提供一种13-甲基或乙基-3，3-双甲氧基或羰基-17-羟基或三甲基硅氧基-17-三氟甲基-4(5)单烯或5(10)单烯或2(3)，5(10)二烯或4(5)，9(10)二烯或5(10)，9(11)二烯或4(5)，9(10)，11(12)三烯甾体化合物。可以用三氟甲基化反应，或再经脱甲醚或脱三甲基硅氧基，或甾体环内烯键转位或转化反应合成。不仅合成路线短，操作方便，得率高，而且提供了合成抗早孕药物的中间体和抗早孕药物。
文档编号A61P15/18GK1097763SQ9411218
公开日1995年1月25日 申请日期1994年5月30日 优先权日1994年5月30日
发明者王钟麒, 卢寿福, 张建蓉 申请人:中国科学院上海有机化学研究所