专利名称：2-丙基戊酰胺和2-丙基戊烯酰胺衍生物及作抗惊厥药用的制作方法
技术领域：
本发明的背景本发明涉及2-丙基戊酸(丙戊酸，以后称为VPA)和2-丙基-2-戊烯酸的新衍生物，它们的制备和作为抗癫痫药的应用。
VPA及其碱金属盐是治疗癫痫发作及惊厥的诸多药物中的主要药物。但是，约25%的癫痫患者对目前的治疗没有反应。另外，VPA本身有相当大的有害作用，包括肝毒害性和产生畸形。参见T.A.Baille和A.W.Rettenmeier在“AntiepilepticDrugs”(R.H.Levy，F.E.Dreifuss，R.H.Mattson，B.S.Meldrum和J.K.Penry.编，RavenPress，NewYork，1989)第601-619页。
获得改进的抗癫痫药的一种方法是制备VPA及其类似物的伯酰胺衍生物。参见M.Bialer，Clin.Pharmacokinet，20114-122(1991);M.Bialer，A.Haj-Yehia，N.Barzaghi，F.Pisani和E.Perucca，Eur.J.Clin.Pharmacol.，289-291(1990);A.Haj-Yehia和M.Bialer，J.Pharm.Sci.79719-724(1990)。虽然R.Roncucci等在美国专利4，639，468(1987年1月27日公布)中公开了某些甘氨酰胺衍生物，但是这些化合物一般未被允许临床应用。因此，工艺上仍然急需研制效力改进、治疗剂量与神经中毒剂量之间有较大差值的抗惊厥药。
与VPA和2-烯-VPA有关的甘氨酰胺已由Grannemax等作为VPA的次要代谢产物公开(Xenobiotica，14，375，1984)。但是，对质谱数据的检查表明，这些化合物实际上是VPA和2-烯-VPA甘氨酸，不会是其中的甘氨酸氮原子与VPA或2-烯-VPA的羰基相连的甘氨酰胺共轭物。虽然，Granneman等说明这些化合物是甘氨酸共轭物，但是他们错误地将它们称作VPA和2-烯-VPA甘氨酰胺，而不是VPA和2-烯-VPA甘氨酸;后一名称是与Granneman等报导的制备方法和质谱数据相一致的。
发明的概要本发明提供了具有以下通式Ⅰ的化合物 其中A是X或Y，X包括 Y包括
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、一个C1-C6烷基、一个芳烷基或一个芳基和n是0、1、2或3。
本发明提供了以下通式Ⅱ的一种化合物 其中A是X或Y，X包括 Y包括
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、一个C1-C6烷基、一个芳烷基或一个芳基和n是0、1、2或3。
本发明提供了药物组合物，该组合物中含有治疗上有效数量的一种通式Ⅰ或Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明提供了治疗癫痫、情感性精神病、识别障碍、神经变性病、运动障碍、神经中毒性损伤，减缓癫痫患者的惊厥发作，治疗中风或脑局部缺血的各种方法，其中包括使患者服用有效数量的通式Ⅰ或Ⅱ的化合物。
附图的简要说明参照下面的详细说明及附图，对本发明的更全面的了解及本发明的很多优点将是显而易见的。
图1说明了用所示药物治疗28天的小鼠在被动回避试验中的表现，每日的口服剂量如下化合物1.200mg/kgVPA，500mg/kg。试验是在药物治疗后第10天进行的。等待时间(秒)表示进入暗室的响应时间。最大等待时间为300秒等待期长说明表现改善。横线代表平均标准偏差(SEM)。
图2说明了用所示药物治疗28天的小鼠在主动回避试验中的表现，每日的口服剂量如下化合物1，200mg/kg;VPA，500mg/kg。试验是在开始服药后的第16-17天(期间1)和第22-23天(期间2)进行的。回避分数增加、等待时间减小和横穿次数增加表示表面较好。
本发明的描叙由VPA在羧基处与氨基酰胺偶合，得到特别高活性和低毒性的化合物。本发明提供了下述的通式Ⅰ的化合物 其中A是X或Y，X包括 Y包括
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、一个C1-C6烷基、一个芳烷基或一个芳基;和n是0、1、2或3。
在一项实施例中，A是Y，R4是氢。
在另一项实施例中，本发明提供了上述的式Ⅰ化合物，其中的C1-C6烷基是一个直链烷基。在另一实施方案中，本发明提供了上述的式Ⅰ化合物，其中C1-C6烷基是支链烷基。在又一实施方案中，本发明提供了上述的式Ⅰ的化合物，其中的芳烷基是苄基、烷基苄基、羟基苄基、烷氧基羰基苄基、芳氧基羰基苄基、羧基苄基、硝基苄基、氰苄基或卤苄基。在另一实施方案中，本发明提供了式Ⅰ的化合物，其中芳基是苯基、萘基、蒽基、吡啶基、引哚基、呋喃基、烷基苯基、羟苯基、烷氧基羰基苯基、芳氧基羰基苯基、硝基苯基、氰苯基、卤苯基、巯苯基或氨基苯基。
在优选的实施方案中，本发明的化合物的实例包括N-(2-正丙基戊酰)甘氨酰胺;
N-(2-正丙基戊酰)-N-甲基-甘氨酰胺;
N-(2-正丙基戊酰)甘氨酸-N′-甲基酰胺;
N-(2-正丙基戊酰)甘氨酸-N′-丁基酰胺;
N-(2-正丙基戊酰)亮氨酰胺;
N-(2-正丙基戊酰)丙氨酸-N′-苄基酰胺;
N-(2-正丙基戊酰)丙氨酰胺;
N-(2-正丙基戊酰)-2-苯基甘氨酰胺;
N-(2-正丙基戊酰)-4-氨基丁酰胺;
N-(2-正丙基戊酰)-β-丙氨酰胺;
N-(2-正丙基戊酰)苏氨酰胺;
N-(2-正丙基戊酰)甘氨酸-N，N′-二甲基酰胺;
和N-(2-正丙基戊酰)氨基乙腈。
另外，显示出高活性和低毒性的通式Ⅱ的新化合物与通式Ⅰ化合物相似，只是在2位上有一个双健。
因此，本发明提供了以下的通式Ⅱ的化合物 其中A是X或Y，X包括 Y包括
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、C1-C6烷基、芳烷基或芳基;和n是0、1、2或3。
在一项实施方案中，A是Y，R4是氢。
在另一实施方案中，本发明提供了上述的式Ⅱ的化合物，其中C1-C6烷基是直链烷基。在又一实施方案中，本发明提供了上述的式Ⅱ化合物，其中C1-C6烷基是支链的烷基。在另一实施方案中，本发明提供了上述的式Ⅱ化合物。其中芳烷基是苄基、烷基苄基、羟基苄基、烷氧基羰基苄基、芳氧基羰基苄基、羧基苄基、硝基苄基、氰苄基或卤苄基。在又一实施方案中，本发明提供了上述的式Ⅱ的化合物，其中芳基是苯基、萘基、蒽基、吡啶基、吲哚基、呋喃基、烷基苯基、羟基苯基、烷氧基羰基苯基、芳氧基羰基苯基、硝基苯基、氰苯基、卤苯基、巯苯基或氨基苯基。
在优选的实施方案中，本发明化合物的实例包括N-(2-正丙基戊-2-烯酰)甘氨酰胺;
N-(2-正丙基戊-2-烯酰)丙氨酰胺;和N-(2-正丙基戊-2-烯酰)甘氨酸-N′-甲基酰胺。
本发明还提供了一种药物组合物，该组合物中含有治疗上有效数量的上述任何一种化合物或其药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的载体。本发明提供了一种药物组合物，其中治疗上有效的数量是从约10到约500mg。本发明包括一种上述的药物组合物，其中的载体是固体，该组合物是片剂。本发明还包括一种上述的药物组合物，其中的载体是凝胶，该组合物是栓剂。本发明还包括一种上述的药物组合物，其中的载体是液体，该组合物是溶液。
本发明提供了一种治疗癫痫患者的方法，包括使患者服用对治疗该患者的癫痫有效的一定数量的本发明化合物。
本发明还提供了一种治疗情感性精神病患者的方法，包括使患者服用对治疗该患者的识别障碍有效的一定数量的本发明化合物。
本发明还提供了一种治疗识别障碍患者的方法，包括使患者服用对治疗该患者的识别障碍有效的一定数量的本发明化合物。
本发明还提供了一种治疗神经变性病患者的方法，包括使患者服用对治疗该患者的神经变性病有效的一定数量的本发明化合物。
本发明还提供了一种治疗运动障碍患者的方法，包括使患者服用对治疗该患者的运动障碍有效的一定数量的本发明化合物。
本发明还提供了一种治疗神经中毒性损伤患者的方法，包括使患者服用对治疗该患者的神经中毒性损伤有效的一定数量的本发明化合物。
本发明还提供了一种减缓癫痫患者惊厥发作的方法，包括使患者服用对减缓该患者惊厥发作有效的一定数量的本发明化合物。
本发明还提供了一种治疗中风患者的方法，包括使患者服用对治疗该患者的中风有效的一定数量的本发明化合物。
本发明还提供了一种治疗脑局部缺血患者的方法，包括使患者服用对治疗该患者脑局部缺血有效的一定数量的本发明化合物。
本发明还提供了一种治疗头部损伤患者的方法，包括使患者服用对治疗该患者头部损伤有效的一定数量的本发明化合物。
通式Ⅰ和Ⅱ化合物是常规型式人类癫痫症的有效的抗惊厥药。几种这类化合物具有令人惊奇的比米拉醋胺、VPA、VPA酰胺类似物或N-丙戊酰甘氨酸更好的治疗效果。另外，它们还可用于治疗其它的中枢神经系统机能障碍。
出乎意料的是，本发明的化合物在MES(最大电休克)、电激发模式和scMet(皮下戊四氮)试验中极其有效。本申请提出要求的药剂的半数有效剂量(EDso)大大低于造成神经损伤所需的剂量。因此，动物模型试验的结果显示出本发明化合物与其它抗癫痫药剂不同，表明这里公开的某些化合物除了其它形式的癫痫以外，在防治全身性和局部性癫痫发作方面也有效，包括失神性癫痫发作。
本发明的某些化合物有手性中心。本发明的另一实施方案是这些化合物可以基本上由纯的右旋或左旋对映体或外消旋混合物构成。应当清楚，通式Ⅱ的化合物可以是E-(反式)或Z-(顺式)几何构型，或是它们的混合物。
通式Ⅰ的化合物是2-丙基戊酸的二酰胺，可以通过常规的酰胺化过程制备，例如，将上述酸的活化形式与通式Ⅲ的氨基酰胺反应，通式Ⅲ中的R1、R2、R3可以相同或不同，它们可以是氢、(C1-C6)烷基、芳烷基或芳基，n为0到3或者与通式Ⅳ的氨基酸衍生物反应，其中R1和n与式Ⅲ的相同，和R4是氢或C1-C3烷基。所形成的2-丙基戊酰氨基酸衍生物V与通式Ⅶ的胺反应(V中R4是一个低级烷基时)，或是先被活化，然后使活化形式的酸Ⅵ与Ⅶ反应(V中的R4是氢时)。
X＝卤素或活化的酯，例如N-羟丁二酰亚胺例如，化合物Ⅰ和V可以在一个两相体系中制备，该两相体系由一个氨基酰胺Ⅲ或氨基酸酯Ⅳ的碱性水溶液和2-丙基戊酰氯在惰性的水不溶性有机溶剂(例如二氯甲烷或甲苯)中的溶液构成，反应在0至50℃，优选在0-10℃下进行1到24小时，最好是1到5小时。
用作此用途的碱性物质可以是碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾)或是脂族或芳族叔胺，优选三乙胺，其数量必须足以中和反应期间形成的氢卤酸。
化合物Ⅰ和V也可以通过VPA的活化酯与氨基酰胺Ⅲ或氨基酸酯Ⅳ反应来制备。例如，VPA与一种活化剂(例如N-羟基丁二酰亚胺、五氟苯酚、五氯苯酚或1-羟基苯并三唑)在脱水剂(例如二烷基碳化二亚胺，如二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺或N-(二甲氨基丙基-N′-乙基碳化二亚胺)存在下于0-50℃(优选0-25℃)在惰性溶剂(如四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺)中反应。所形成的活化的酯可以分离和纯化，或是就地直接使用。将活化的酯，不管是纯化过或直接使用，在导致上面详述的缩合反应的相同条件下进行反应。
化合物V与胺R2R3NH的反应可以在许许多多种有机溶剂中进行，包括在饱和烃或芳族烃(例如己烷、苯或石油醚)或是卤化溶剂(例如氯仿或二氯甲烷)等质子惰性溶剂中，或是在质子性或醇类溶剂中(例如甲醇或乙醇)或水中。最好是用甲醇作为溶剂。反应在从室温到回流的温度下均可有效地进行，但最好是在50-70℃。
化合物Ⅲ可以以游离碱或其加成盐的形式使用，加成盐可以通过用无机酸(例如四氟硼酸、盐酸、磷酸或硫酸)或有机酸(例如对甲苯磺酸、乙酸或苯甲酸)处理游离碱来形成。化合物Ⅲ可以是纯的对映体(D或L构型)形式，也可以是外消旋的混合物。
通式Ⅲ和Ⅳ的氨基酸酰胺和氨基酸酯是市场上可买到的，或者可以如以下实施例中所详述的，由合适的前体制得。
通式Ⅱ的化合物是2-丙基戊烯酸的二酰胺，可以与通式Ⅰ的化合物相似地由2-丙基戊烯酸制备。
丙基戊烯酸[2-丙基戊-(E)-2-烯酸]可以根据工艺中已知的步骤制备。参见G.Taillandier等，Arch.Pharm.(Weinheim)，310，394(1977)C.V.Vorhees等，Teratology，43，583(1991);R.C.Neuman，Jr.和G.D.Holmes，J.Amer.Chem.Soc.，93，4242(1971)。
在实施本发明时，掺入到药物组合物中的本发明化合物的数量可以在很大范围内变化。在决定准确的数量时需要考虑的因素是本领域技术人员所熟知的。这些因素的实例包括但不限于所治疗的对象，具体的药用载体，服药途径和服用组合物的频率。一种用于治疗上述病症的单位剂量形式的药物组合物含有10到500mg活性组分。
在一项优选的实施方案中，以含有本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物的形式服用该化合物。这里使用的术语“药学上可接受的载体”，包括任何标准的药物上可接受的载体，例如磷酸盐缓冲的盐水溶液、水、乳状液(如油/水乳状液或甘油三酯乳状液)、各类润湿剂、片剂、包衣片剂和胶囊剂。可用于静脉内和腹膜内用药的一种甘油三酯乳状液的实例是商品名称Intralipid的甘油三酯乳状液。
通常，这些载体包括赋形剂，例如淀粉、牛奶、糖、某些类型的粘土、明胶、Stensicacid滑石、植物油或脂、树胶、甘醇或其它的已知赋形剂。这些载体也可以包括香味剂、着色剂或其它组分。
在实施本发明时，药物组合物的服用可以用任何熟知的方法进行，包括但不限于口服、静脉用药、腹膜内用药、肌内、皮下或局部用药。局部用药可以用本领域技术人员通常已知的方法进行，包括但不限于将药物组合物掺入乳油、膏剂或经皮用药的贴剂中。
列出以下的实验细节以有助于了解本发明，它们的用意不是、也不应理解成是对下面的权利要求中陈述的本发明的任何形式的限制。
实施例1N-(2-正丙基戊酰)甘氨酰胺(化合物1)将2-丙基戊酰氯(108克，0.66摩尔)在CH2Cl2(500ml)中的溶液逐滴加到甘氨酰胺·Hcl(72g，0.65摩尔)和(C2H5)3N(138g，1.37摩尔)在水(200ml)中的冰冷溶液中。停止冷却，在室温下搅拌此两相混合物3小时，冷却到5-8℃，用1N Hcl酸化到pH2。过滤收集固体，在300ml水中浆化，过滤，干燥，自乙酸乙酯中结晶，得到75克(0.375摩尔，50%)标题化合物，为白色晶状固体，熔点127℃。
分析计算值 C10H20N2O2C，59.97;H，10.06 N，13.99;
实测值C，60.09;H，10.25;N，14.00.
1H NMR δ(CDCl3)6.72(br s，1H，CONH2)，6.65(br t，1H，CONH)，5.75(br s，1H，CONH2)，3.98(d，2H，gly CαH2)，2.18(m，1H，Pr2CH)，1.57，1.40(m，4H，CH3CH2CH2)，1.29(m，4H，CH3CH2CH2)，0.89(t，6H，CH3)ppm.
MS201(MH+，100)，184(MH+-NH3，24).
IR3240，3312，3181，2953，2932，2872，1676，1630，1549，1431，1325，1271，1221 cm-1实施例2N-(2-正丙基戊酰)亮氨酰胺此标题化合物是根据实施例1中所述的步骤由2-丙基戊酰氯(2.0g，12.3毫摩尔)和DL-亮氨酰胺盐酸盐(2.0g，12.05毫摩尔)制备的。得到2.36克(9.2毫摩尔，76%)白色晶状固体，熔点151-152℃。
分析计算值 for C14H23N2O2C，65.58;H，11.01; N，10.93;
实测值C，65.28;H，10.89;N，10.86.
1H NMR δ(DMSO)7.85(br d，1H，CONH).7.20(br s，1H，CONH2)，6.89(br s，1H，CONH2)，4.27(m，1H，leu CαH)，2.25(m，1H，Pr2CH)，1.60，1.42，1.20(m，11H，CH3CH2CH2，Me2CHCH2)，0.88(d，3H，leu Me)，0.83(d，3H，leu Me)，0.83(br t，6H，Me)ppm.
MS257(MH+，100)，240(MH+-NH3，32).
IR3410，3300，2955，2925，1720，1655，1645，1540，1260 cm-1.
实施例3N-(2-正丙基戊酰)-2-苯基甘氨酰胺。
将2-丙基戊酰氯(1.95g，12毫摩尔)在1，2-二甲氧基乙烷(DME，30ml)中的溶液加到苯基甘氨酰胺(1.80g，12毫摩尔，由DL-苯基甘氨腈制备，德国专利2637204)和(C2H5)3N(2.4g，24毫摩尔)在DME(35ml)中的冰冷的悬浮液里。在氮气氛和室温下将反应混合物搅拌24小时，过滤收集所形成的产物，用冷己烷(50ml)洗，溶入乙酸乙酯/水(200ml∶175ml)中。分离出有机层，依次用饱和的NaHCO3、0.1N Hcl和饱和的NaCl洗，干燥，蒸发至干。该粗产物从乙酸乙酯中结晶，得到2.50g(9.06毫摩尔，75%)标题化合物，为白色晶状固体，熔点190-191℃。
分析计算值 C16H24N2O2C，69.53;H，8.75;N，10.14;
实测值C，68.26;H，8.57;N，9.96.
1H NMR δ(DMSO)8.36(br d，1H，CONH)，7.65(br s，1H，CONH)，7.46-7.22(m，5H，Ph)，7.10(br s，1H，CONH2)，5.46(d，1H，Ph-CH)，2.44(m，1H，Pr2CH)，1.40，1.22，1.10(m，8H，CH3CH2CH2)，0.85(t，3H，Me)，0.78(t，3H，Me)ppm.
MS277(MH-，56)，201(100).
IR3400，3300，2950，2910，1735，1685，1560，1400 cm-1.
实施例4N-(2-正丙基戊酰)丙氨酸甲酯将DL-丙氨酸甲酯盐酸盐(13.7g，98毫摩尔)和(C2H5)3N(20.2g，200毫摩尔)在水(50ml)中的溶液逐滴加到2-丙基戊酰氯(15.0g，92毫摩尔)在CH2Cl2(150ml)中的冰冷溶液中。加完后将反应混合物在室温下搅拌4小时。分出两层，将水层用CH2Cl2萃取。合并的有机相依次用水、饱和NaHCO3、0.1N Hcl和饱和NaCl洗，干燥并蒸发至干。残余物用60ml己烷处理，过滤收集所得的固体，用己烷洗，干燥，得到14.2g(62毫摩尔，63%)标题化合物，为白色固体，熔点72-73℃。
1H NMR δ(CDCl3)6.02(br d，1H，NH)，4.63(五重峰，1H，ala CαH)，3.75(s，3H，OMe)，2.08(m，1H，Pr2CH)，1.6，1.4，1.32(m，8H，CH3CH2CH2)，1.40(d，3H，ala Me)，0.89(t，6H，Me)ppm.
MS230(MH+，100)，127(7)，104(16).
IR3300，2925，1740，1630，1540 cm-1.
实施例5N-(2-正丙基戊酰)甘氨酸甲酯此标题化合物根据实施例4中所述的步骤由2-丙基戊酰氯(19.34g，119毫摩尔)和甘氨酸甲酯盐酸盐(15.0g，119毫摩尔)制备。得到22g(102毫摩尔，86%)灰白色固体，熔点68℃。
1H NMR δ(CDCl3)5.97(br t，1H，NH)，4.06(d，2H，gly CH2)，3.76(s，3H，OMe)，2.14(m，1H，Pr2CH)，1.60，1.45-1.25(m，8H，CH3CH2CH2)，0.90(t，6H，Me)ppm.
MS216(MH-，100)，127(13).
IR3300，2945，2920，1765，1650，1550，1220 cm-1.
实施例6N-(2-正丙基戊酰)丙氨酰胺向N-(2-丙基戊酰)丙氨酸甲酯(6.87g，30毫摩尔)在甲醇(20ml)中的溶液逐滴加入氨水(25%，50ml)，将该反应混合物在回流下搅拌4小时。滤出冷却时沉淀的固体，用冷己烷洗，干燥，从乙酸乙酯中结晶，得到1.90g(8.92毫摩尔，30%)标题化合物，为白色晶状固体。熔点165-166℃。
分析计算值 C11H22N2O2C，61.64;H，10.35;N，13.08;
实测值C，61.35;H，10.26;N，13.32.
1H NMR δ(DMSO)7.84(br d，1H，CONH)，7.21(br s，1H，CONH2)，6.92(br s，1H，CONH2)，4.25(quintet，1H，ala CαH)，2.24(m，1H，Pr2-CH)，1.42，1.20(m，8H，CH3CH2CH2)，1.17(d，3H，ala Me)，0.833(t，3H，Me)，0.827(t，3H，Me)ppm.
MS214(M+，1)，170(M+-CONH2，100).
IR3390，3295，1675，1620 cm-1.
实施例7N-(2-正丙基戊酰)丙氨酸-N′-苄基酰胺此标题化合物根据实施例6中所述的步骤由N-(2-丙基戊酰)丙氨酸甲酯(3.67g，16毫摩尔)制备，但是使用苄胺(过量1.5摩尔)的甲醇溶液，而且该反应混合物回流搅拌24小时。得到1.4g(4.6毫摩尔，29%)标题化合物，为白色固体，熔点139℃。
分析计算值 C18H28N2O2C，71.01;H，9.27;N，9.21;
实测值C，70.88;H，9.15;N，9.24.
1H NMR δ(DMSO)7.25(m，6H，PhCH2NH)，6.40(br d，1H，CONH)，4.61(quintet，1H，ala CαH)，4.39(m，2H，Ph-CH2)，2.06(m，1H，Pr2CH)1.50，1.25(m，8H，CH3CH2CH2)，1.34(d，3H，ala Me)，0.87(t，3H，Me)，0.82(t，3H，Me)ppm.
MS304(M+，34)，198(M+-PhCH2NH，11)，171(44).
IR3280，2945，2925，1640，1550，1445 cm-1.
实施例8N-(2-丙基戊酰)甘氨酸-N′-甲基酰胺此标题化合物根据实施例7中所述的步骤由N-(2-丙基戊酰)甘氨酸甲酯(5.0g，23.2毫摩尔)和35%的甲胺水溶液(56.4毫摩尔)制备。得到2.86g(13.4毫摩尔，58%)白色结晶状固体，熔点146℃。
分析计算值 for C11H22N2O2C，61.65;H，10.35;N，13.07;
实测值C，61.36;H，10.14;N，12.78.
1H NMR δ(DMSO)7.99(br t，1H，CONHCH2)，7.69(m，1H，CONHCH3)，3.62(d，2H，gly CH2)，2.58(d，3H，NHMe)，2.22(m，1H，Pr2CH)，1.45，1.22(m，8H，CH3CH2CH2)，0.83(t，6H，Me)ppm.
MS215(MH+，100)，197(MH+-H2O，23)，184(MH+-MeNH2，65)，127(8).
IR3300，2960，2920，2870，1660，1630，1555，1440，1420 cm-1.
实施例9N-(2-正丙基戊酰)甘氨酸-N′-丁基酰胺此标题化合物根据实施例7中所述的步骤由N-(2-正丙基戊酰)甘氨酸甲酯(5.0g，23.0毫摩尔)和丁胺制备(4.1g，55.0毫摩尔)制备。得到2.2g(8.5毫摩尔，37%)，熔点101℃。
分析计算值 C14H28N2O2C，65.58;H，11.01;N，10.93;
实测值C，65.87;H，11.23;N，11.38.
1H NMR δ(DMSO)7.99(br t，1H，NH)，7.65(br t，1H，NH)，3.63(d，2H，gly CH2)，3.05(m，2H，CH3CH2CH2CH2NH)，2.22(m，1H，Pr2CH)，1.50-1.16(m，12H，CH3CH2CH2，CH3CH2CH2CH2NH)，0.85(t，3H，CH3CH2CH2NH)，0.83(t，3H，CH3CH2CH2)ppm.
MS257(MH+，100)，184(MH+-C4H9NH2，19).
IR3300，2940，1660，1635，1555，1470，1435，1300 cm-1.
实施例10N-(2-正丙基戊酰)甘氨酸-N′-甲基酰胺此标题化合物根据实施例1中所述的步骤由2-丙基戊酰氯(404mg，2.5毫摩尔)和2-氨基-N-甲基乙酰胺(220mg，2.5毫摩尔，由甘氨酸甲酯盐酸盐和甲胺制备)制得。得到318mg(1.49毫摩尔，59%)白色晶状固体，与实施例8中所述的产物相同。
实施例11N-(2-正丙基戊酰)-4-氨基丁酰胺在1小时内向N-(2-丙基戊酰)-4-氨基丁酰氯(由N-(2-丙基戊酰)-4-氨基丁酸和SOCl2制备，(5.9g，24.0毫摩尔)在二噁烷(25ml)中的冰冷的溶液里逐滴加入34ml NH4OH。然后在室温下搅拌该反应混合物20小时，减压蒸发至干。将该残余物溶于水(20毫升)和乙酸乙酯(30ml)的混合物中，激烈搅拌此混合物5分钟。分离出有机相，减压蒸发至干，残余物从乙酸乙酯中结晶，得到1.4g(6.1毫摩尔，26%)晶状固体，熔点138℃。
分析计算值 C12H24N2O2C，63.13;H，10.60;N，12.27;
实测值C，63.12;H，10.69;N，12.54.
1H NMR δ (DMSO)7.81(br t，1H，NH)，7.26(br s，1H，(CH2)3CONH2)，6.73(br s，1H，(CH2)3CONH2)，3.02(m，2H，CH2CH2CH2CONH2)，2.11(m，1H，Pr2CH)，2.03(t，2H，CH2CONH2)，1.58(m，2H，CH2CH2CONH2)，1.42(m，2H，CH2CHCO)，1.19(m，6H，CH2CH2CHCO)，0.84(t，6H，Me)ppm.
MS229(MH+，100)，127(17).
IR3405，3300，3190，2960，2935，2880，1660，1655，1635，1550，1445 cm-1实施例12N-[2-正丙基戊-(E)-2-烯酰]甘氨酰胺将甘氨酰胺盐酸盐(6.63g，60毫摩尔)在水(18ml)和(C2H5)3N(12.7g，126毫摩尔)中的冷溶液在搅拌下慢慢加到2-丙基戊-(E)-2-烯酰氯在甲苯(40ml)中的冰冷溶液里。加完后将两相的反应混合物在室温下搅拌3小时。按照实施例1中的步骤进行后处理和结晶，得到6.92克(34.8毫摩尔，58%)标题化合物，为白色晶状固体，熔点112℃。
分析计算值 C10H18N2O2C，60.58;H，9.13;N，14.13;
实测值C，60.53;H，8.86;N，14.04.
1H NMR δ (CDCl3)6.97(br s，1H，CONH2)，6.91(br t，1H，NH)，6.29(t，1H，vinyl)，6.05(br s，1H，CONH2)，2.28(m，2H，CH3CH2CH＝)，2.17(m，2H，CH3CH2CH2)，1.42(m，2H，CH3CH2CH2)，1.05(t，3H，Me)，0.93(t，3H，Me)ppm.
MS199(MH+，83)，182(MH+-NH3，79)，125(100).
IR3341，3179，2955，2872，1680，1601，1535，1433，1319 cm-1实施例13N-[2-正丙基戊-(E)-2-烯酰]丙氨酸甲酯此标题化合物根据实施例4中所述的步骤由2-丙基戊-(E)-2-烯酰氯(10.95g，68.1毫摩尔)和丙氨酸甲酯盐酸盐(10.14g，72.6毫摩尔)制备。粗产物自己烷中结晶，得到13.25g(58.4毫摩尔，86%)白色晶状固体，熔点25℃。
1H NMR δ(CDCl3)6.30(br d，1H，NH)，6.23(t，1H，vinyl)4.65(m，1H，ala CH)，3.76(s，3H，OMe)，2.29(m，2H，CH3CH2CH＝)，2.17(m，2H)，1.43(d，3H，ala CH3)，1.43(m，2H，CH3CH2CH2)，1.04(t，3H，Me)，0.92(t，3H，Me)ppm.
MS228(MH+，100)，196(NH++-NH3，100)，168(30)，125(76).
实施例14N-[2-正丙基戊-(E)-2-烯酰]甘氨酸-N′-甲基酰胺此标题化合物是根据实施例7中所述的步骤，由按照实施例5中所述自2-丙基戊-2-烯酰氯和甘氨酸甲酯盐酸盐制得的N-[2-正丙基戊-(E)-2-烯酰]甘氨酸甲酯(13.5，63.9毫摩尔)和35%的甲胺水溶液(15ml，169.2毫摩尔)制得。此酰胺产物用柱状色谱纯化，自乙酸乙酯中结晶，得到7.8g(36.8毫摩尔，58%)白色晶状固体，熔点68-69℃。
分析计算值 C11H2ON2O2C，62.23;H，9.50;N，13.20;
实测值C，62.42;H，9.50;N，13.05.
1H NMR δ(DMSO)7.94(br t，1H，NH)7.67(m，1H，NHCH3)，6.23(t，1H，vinyl)，3.65(d，2H，gly)，2.58(d，3H，NHCH3)，2.21(m，2H，CH3CH2CH＝)，2.13(m，2H，CH3CH2CH2)，1.32(m，2H，CH3CH2CH2)，0.99(t，3H，Me)，0.85(t，3H，Me)ppm.
MS213(MH+，73)，195(37)，182(MH+-CH+3NH2，100)，125(74).
IR3300，2955，2925，1660，1620，1560，1540，1460 cm-1.
实施例15N-[2-正丙基戊-(E)-2-烯酰]丙氨酰胺。
此标题化合物按照与实施例6中所述的方式由N-[2-正丙基戊-(E)-2-烯酰]丙氨酸甲酯(9.08g，40毫摩尔)和氨水(67ml)制备，得到5.0g(59%)白色晶状固体，熔点141-142℃。
分析计算值 C11H20N2O2C，62.23;H，9.50;N，13.20;
实测值C，62.48;H，9.25;N，13.18.
1H NMR δ(DMSO)7.63(d，1H，NH)7.25(br s，1H，CONH2)，6.96(br s，1H，CONH2)，6.18(t，1H，vinyl)4.25(m，1H，ala CH)，2.21(m，2H，CH3CH2CH2)，1.31(m，2H，CH3CH2CH＝)，2.11(m，2H，CH3CH2CH2)，1.31(m，2H，CH3CH2CH2)，1.23(d，3H，ala CH3)，0.99(s，3H，Me)，0.84(s，3H，Me)ppm.
MS213(MH+，74)，196(MH+-NH3，100)，125(76).
IR3725，3180，2950，1700，1650，1605，1530，cm-1实施例16N-(2-正丙基戊酰)-β-丙氨酰胺将由2-丙基戊酰氨和β-丙氨酸乙酯盐酸盐根据实施例4中所述制得的N-(2-正丙基戊酰)-β-丙氨酸乙酯(4.45g，18.29毫摩尔)干燥的甲酰胺(2.74g，61.27毫摩尔)和无水四氢呋喃(9.2ml)的混合物加热到100℃，在20分钟内逐滴加入新制备的甲醇钠(12.7毫摩尔)的甲醇(2.93ml)溶液。将此混合物在100℃下加热4小时，加入100ml异丙醇。将该悬浮液加热回流，过滤，滤液蒸发至干。将残余物在水和乙酸乙酯中回流溶解。分离两层，用乙酸乙酯(4×100ml)萃取水层。合并的有机层用水洗，干燥，蒸发至干。粗产物(2.5g)自乙酸乙酯中结晶，得2.20g(10.28毫摩尔，56%)白色固体，熔点167-168℃。
分析计算值 C11H22N2O2C，61.64;H，10.35;N，13.08.
实测值C，61.41;H，10.16;N，12.91.
1H HMR δ(DMSO)7.82(br t，1H，CONH)，7.29(br s，1H，CONE2)，6.79(br s，1H，CONH2)，3.20(q，2H，β-ala)，2.21(t，2H，α-ala)，2.12(m，1H，(Pr)2CH)，1.41，1.18(m，8H，CH3CH2CH2)，0.83(t，6H，Me)ppm.
MS215(MH+，100)，197(MH+-NH3，69)，172(13)，127(3).
IR3389，3303，3202，2957，2928，1653，1634，1551，1456，1439 cm-1.
实施例17N-(2-正丙基戊酰)苏氨酰胺将2-丙基戊酰氯(3.15g，19.4毫摩尔)在无水1，2-二甲氧基乙烷(DME，48ml)中的溶液慢慢加到苏氨酰胺盐酸盐(3.0g，19.4毫摩尔)和(C2H5)3N(3.88g，38.8毫摩尔)在无水DME(60ml)中的10-15℃的悬浮液中。该反应混合物在N2和室温下搅拌24小时，减压除去溶剂，残余物按照实施例16中所述进行后处理。将产物自乙酸乙酯中重结晶，得到1.0g(4.1毫摩尔，21%)白色固体，熔点172-174℃。
分析计算值 C12H24N2O3C，58.99，H，9.90;N，11.47;
实测值C，58.12;H，9.42;N，11.43.
1H HMR δ(DMSO)7.58(d，1H，CONH)，7.05(br s，2H，CONH2)，4.84(d，1H，OH)，4.18(dd，1H，α-thr，3.99(m，1H，β-thr)，2.35(m，1H，Pr2CH)，1.44，1.22(m，8H，CH3CH2CH2)，1.02(d，3H，Me-thr)，0.85(t，3H，Me)，834(t，3H，Me)ppm.
MS245(MH+，37)，228(MH+-NH3，100).
IR3405，3281，2957，2930，2854，1688，1665，1624，1549 cm-1.
实施例18N-(2-正丙基戊酰)甘氨酸-N′，N′-二甲基酰胺将根据实施例4中的步骤由2-丙基戊酰氯和甘氨酸甲酯盐酸盐制得的N-(2-正丙基戊酰)甘氨酸甲酯(6.0g，29.9毫摩尔)溶解在15ml甲醇中，逐滴加入11ml 40%的二甲胺水溶液。将该反应混合物回流19小时，蒸发至干。该反应混合物用热的乙酸乙酯处理，冷却后过滤。滤液依次用饱和的NaHCO3和饱和NaCL溶液洗，干燥并蒸发至干。将固体残余物自乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到1.50g的白色固体，熔点78-80℃。
分析计算值 C12H24N2O2C，63.12，H，10.59;N，12.27.
实测值C，62.80，H，10.64;N，11.93.
1HNMR δ(DMSO)7.73(br t，1H，CONH)，3.79(d，2H，gly)，2.84(s，3H，Me)，2.72(s，3H，Me)，2.16(m，1H，(Pr)2CH)，1.34(m，2H)，1.12(m，6H)，0.74(t，6H，Me)ppm.
MS229(MH+，100)，184(18).
IR3314，2951，2924，2872，1662，1630，1522，1466 cm-1.
实施例19N-(2-丙基戊酰)甘氨酰胺的生物活性对本文提供的所有化合物进行筛选，评价它们在至少两种型式的癫痫中防治化学和电学诱发的癫痫的能力。第一种型式是皮下戊四氮(s.c.Met)癫痫发作阈值试验，这是显示药剂对抗失神性癫痫发作能力的标准筛选方法。第二种型式是最大电休克(MES)试验，用来显示抗癫痫药物对抗全身癫痫发作的效力。在这些研究中，通过腹膜内(i.P)对小鼠用药和/或对鼠口服(P.O)本发明化合物来抑制或防止惊厥。
对N-(2-丙基戊酰)甘氨酰胺(以后称为化合物1)还在另两种型式中进行试验。第三种型式是鼠的电激发，已知这显示了抗癫痛药防治会发展成全身性肌肉运动癫痫症的综合性局部癫痫发作的能力。在这些试验中用角膜电极每日两次对鼠进行电激发约5天，然后每日一次再进行10天。一旦符合如R.J.Racine等在Electroenceph.Clin.Neurophysiol.，32∶281-294(1972)中所述的癫痫发作标准，使鼠口服试验物质，对鼠电激发，观察发生或不发生癫痫。此外，还按照皮下荷包牡丹碱(s.c.Bic)型式对式Ⅰ化合物作了试验。所有这些试验的详细步骤，请参看E.A.Swinyard等在“AntiepilepticDrugs”(R.H.Levy等编，RavenPress，NewYork，1989)一书的85-100页及上述的Racine文章。
化合物1在所有上述试验中(MES，s.c.Met，s.c.Bic和电激发)都对啮齿动物显示出抗、惊厥活性。在MES型式中ED50(鼠，口服)是73mg/kg(表1)，此值比VPA的低7倍(效力高7倍)，约为苯妥英的2倍(表1;见E.A.Swinyard等，同上)。另外，在电激发鼠型式的试验中，化合物1(口服)防止癫痫发作的ED50为162mg/kg(表1)。这些结果表明，化合物1具有对抗全身性癫痫发作和发展成全身性肌肉运动癫痫症的综合性局部癫痫发作的能力。
此外，在s.c.Bic型式中，化合物1在剂量约为文献中VPA的ED50剂量时，完全防止了小鼠的癫痫发作。文献值还表明，被认为是局部和全身性的强直一阵挛型癫痫发作首选药物的苯妥英，在这种型式中无效。参见B.J.Wilder和R.J.Rangel在“Antiepileptic Drugs”(R.H.Levy等，Raven Press，New York，1989)一书的233-239页。
在s.c.Met型式中(小鼠，腹膜内)，化合物1的ED50是127mg/kg(表1)，而VPA的文献值是146mg/kg。这些结果进一步表明了化合物1防止失神性癫痫发作的能力。
实施例20化合物1的神经毒性还用小鼠(腹膜内用药)作了旋转棒运动失调试验以评价提出权利要求的各药剂的神经毒性，在某些情形还用鼠(口服)作了位置感觉试验和步态姿态试验。参见E.A.Swinyard等在“AntiepilepticDrugs”(R.H.Levy等编，RavenPress，NewYork，1989)一书的85-100页。本发明化合物中没有一个在试验剂量100mg/kg下对小鼠显示出神经毒性。化合物1在鼠中的半数神经中毒剂量(TD50)大于1000mg/kg。作为比较，VPA的TD50是280mg/kg。对于小鼠，化合物1和VPA的TD50的差别较小，但是化合物1的TD50仍明显较高(神经毒性较小)(表1)。对于在MES试验中的鼠，化合物1的保护指数(PI.PI＝TD50/ED50)比VPA的高23倍(表1)。这些结果表明，可以采用较大的治疗剂量范围而不会造成常常观察到的神经学上的副作用。
化合物1对于小鼠(腹膜内服用)的半致死量大于4000mg/kg。与之相比，在同一试验中VPA的LD50是658mg/kg。因此，这些结果表明化合物1的毒性比VPA小得多。
实施例21化合物1的神经病学活性在用抗癫痫药治疗的患者中观察到的主要的神经学副作用是识别能力损伤。现有的数据还表明，在使MES试验中的鼠完全防止发作诱发的癫痫所需的最低剂量下，化合物1造成的识别损伤比VPA小。由采用的模型动物得到的结果被作为人类识别能力主要组分的标志。
进行了关于动机、联想以及短期和长期记忆水平的试验研究。具体研究的是化合物1对鼠在运动试验和被动及主动响应试验中的表现的影响。在以下的识别研究中。化合物1和VPA的剂量是在MES试验中完全防止癫痫发作的最低剂量(化合物1＝200mg/kg和VPA＝500mg/kg)。
在运动试验中，在开始药物治疗8-9天后记录肌肉运动活性。运动评分是在25×26cm的笼子内进行，笼内有间隔4cm的红外光束网格。记录两类运动小的动作(起源于静态活动，例如梳毛和抓搔)和大的运动(造成移动并被记录成同时横跨两个以上光束的动作)。因为鼠是夜间活动的动物，所以常常在下午1800-上午600之间记录。
运动试验中的结果(表2)表明，对照样与化合物1之间的肌肉运动活性没有明显差别。
为测定被动回避反应，在开始药物治疗后第10、12、14、20和26天进行试验。试验装置由一个彼此用拉门隔开的亮室和暗室构成。在实验时，将鼠放在亮室内30秒，然后打开门，鼠进入暗室，记下等待时间。在进入暗室的同时，将门关上，放出3秒钟0.3mA的足部电击。48小时后重复此试验并记录等待时间，以确定对此经验的记忆力，任意地指定300秒为最大等待时间。较长的等待时间被看作是记忆改进的反映。
此研究的结果表明，在试验的第16天，服用化合物1的一组和对照组一样保留了所获得的避免电击的知识(图1)。但是，VPA治疗的鼠显然受治疗的影响，表现差得多。这些结果表明，化合物1没有这种有害作用。
鼠的条件性回避响应(主动回避试验)在一台Hugo-Basile自动式条件反射装置中测定，该装置由一个带两个分开的地板格线的梭箱构成。在此装置中，训练鼠从箱子的一边跳到另一边。训练的条件是10秒钟光和电蜂音器刺激。在刺激结束时未能跳到箱子另一边的鼠要受到20秒来自网格地板的电击(50V，0.3mA)。跳到箱子另一边的鼠不受电击。7天后用同样的鼠重复这一试验。试验是在开始药物治疗后的第16-17天和第22-23天进行，每只鼠试验60次，每次间隔30秒。
记录以下参数a)成功地避免了可能的电击的次数;b)避免可能电击的等待时间响应(秒);和(c)在整个试验中穿过箱子的总数目。在此试验中，回避电击的增加、跳到笼子另一边的等待时间减小和鼠穿过笼子另一边的次数增多都表示表现较好。
用化合物1治疗的鼠的表现比用VPA治疗的显示地好。用化合物1治疗的动物的表现与对照组相似，而VPA治疗的鼠表现较差(图2和表3)。
上述的试验与化合物1造成的识别力损伤比VPA小的结论是一致的。
根据化合物1与VPA相比ED50较低而TD50和LD50较高这一事实，可以认为化合物1是通过特有的机制而不是作为VPA的前驱药物起作用。另外，由于2-丙基戊酰甘氨酸和米拉醋胺在小鼠(腹膜内用药剂量高达300mg/kg)的MES和s.c.Met模式试验中均无活性。这些结果是相当出乎意料的。
实施例22N-(2-正丙基戊酰)氨基乙腈将2-丙基戊酰氯(3.26g，20毫摩尔)在甲苯(20ml)中的溶液在搅拌下逐滴加到氨基乙腈盐酸盐(1.85g，20毫摩尔)和(C2H5)3N(4.24g，42毫摩尔)的冰冷溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后加入10ml甲苯和10ml水，两相分离。将甲苯层在CH2Cl2(80ml)中稀释，分离两相。该有机层用硫酸镁干燥，减压蒸发至干。该残余物加到30ml己烷中，在室温下搅拌2小时，将所形成的悬浮液过滤，用己烷(10ml)洗。粗产物自6∶1的己烷∶乙酸乙酯中结晶，得到2.41g(13.22毫摩尔，66%)白色晶状固体，熔点76-77℃。
分析计算值 C10H18N2OC，65.90;H，9.95;N，15.37.
实测值C，65.90;H，10.22;N，15.51.
1H-NMR δ(CDCl3)6.40(br s，1H，NH)，4.19(d，2H，CH2)，2.19(m，1H，Pr2CH)，1.60，1.42(m，4H，CH3CH2CH2)，1.29(m，4H，CH3CH2CH2)0.90(t，6H，CH3)ppm.
MS183(MH+，100)，156(MH+-HCN，19)，127(23)IR3287，2959，2930，2250，1657，1543，1466，1420，1260cm-1实施例23N-(2-正丙基戊酰)-N-甲基甘氨酸乙酯将甲基甘氨酸乙酯盐酸盐(3.26g，21.2毫摩尔)和(C2H5)3N(4.37g，43.3毫摩尔)在12ml水中的溶液逐滴加到2-乙基丙酰氯(3.25g，20毫摩尔)在CH2Cl2(35ml)中的冰冷溶液里。将该混合物回流搅拌3小时，然后冷至室温。分离两相，有机层依次用水(15ml)、饱和碳酸氢钠(15ml)和0.1N HCl(15ml)洗。然后将残余物用硫酸镁干燥，减压蒸发至干，得到浅黄色油状的标题产物(15.2毫摩尔，76%)。
1H-NMR δ (CDCl3)4.18(q，2H，Et)，4.13(s，2H，CH2)，3.12(s，3H，CH3)，2.74(m，1H，Pr2CH)，1.65，1.35(m，8H，CH3CH2CH2)，1.27(t，3H，Et)，0.90(t，6H，CH3)ppm.
MS244(MH+，100)，201(28)，198(25，MH+-EtOH)
实施例24N-(2-正丙基戊酰)-N-甲基甘氨酰胺将6.8ml氨水加到N-(2-正丙基戊酰)-N-甲基甘氨酸乙酯(1.0g，4.1毫摩尔)在3ml乙醇中的溶液里。将该反应混合物回流搅拌15小时，减压蒸干。残余物溶在5ml乙酸乙酯中，该溶液依次用碳酸氢钠水溶液(5ml)、0.1NHCl(2×5ml)和饱和的NaCl溶液(5ml)洗，用硫酸镁干燥，减压蒸干。粗产物用己烷处理(2×2ml)，过滤，干燥，得到120mg(14%)白色固体状标题化合物。熔点138-140℃。
1H-NMR δ(CDCl3)6.32(br s，1H，CONH2)，5.45(br s，1H，CONH2)，4.02(d，2H，glyCH2)，3.17(s，3H，NCH3)，2.70(m，1H，Pr2CH)，1.60，1.40(m，4H，CH3CH2CH2)，1.25(m，4H，CH3CH2CH2)，0.90(t，6H，CH3).
MS215(MH+，100)，198(MH+-NH3，46)，172(5)，158(9).
实施例25根据实施例19和20的步骤，用小鼠(腹膜内用药)、鼠(口服)或二者皆用，试验了各化合物在最大电休克(MES)试验和皮下戊四氮(s.c.Met)癫痫发作阈值试验中的生物活性及神经毒性。实验结果列在表4。
表1本发明的及参照的抗癫痫药剂的抗惊厥效果 化合物1的抗惊厥效果与定型的抗惊厥药VPA及苯妥英的文献值比较(采用的文献值的抗惊厥活性实验方案与本研究相同)。用皮下注射戊四氮(s.c.Met试验)或电激发(MES试验)在小鼠和鼠中诱发惊厥。N.E.＝无效。
表2用化合物1长期治疗的鼠的活动性分数 药物治疗的鼠的活动性分数，在开始逐日口服指定药物后的第8-9天于活动性笼子内测定。数字是穿过笼子的次数±标准平均偏差。括号内是每组的鼠的个数。
表3本发明化合物和参照化合物的主动回避响应 用化合物1和有关药物治疗的鼠在主动回避试验(条件性回避响应)中的分数。此试验的第一阶段在开始用药后的第16-17天进行，第二阶段在第22-23天进行，即第一阶段的7天之后，括号内是每组内的鼠数。
表4本发明各化合物的生物活性和神经毒性 数值的单位是mg/kg，化合物与它们的实施例编号相同(例如，化合物22是合成实施例22公开的N-(2-正丙基戊酰)氨基乙腈)。
权利要求
1.一种结构如下的化合物 其中A是X或Y，X包括 Y包括 R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、C1-C5烷基、芳烷基或芳基；和n是0、1、2或3。
2.权利要求1的化合物，其中A是Y，和R4是氢。
3.权利要求1的化合物，其中C1-C6烷基是直链烷基。
4.权利要求1的化合物，其中C1-C6烷基是支链烷基。
5.权利要求1的化合物，其中芳烷基是苄基、烷基苄基、羟基苄基、烷氧基羰基苄基、芳氧基羰基苄基、羧基苄基、硝基苄基、氰苄基或卤苄基。
6.权利要求1的化合物，其中芳基是苯基、萘基、蒽基、吡啶基、吲哚基、呋喃基、烷基苯基、羟基苯基、烷氧基羰基苯基、芳氧基羰基苯基、硝基苯基、氰苯基、卤苯基、巯苯基或氨基苯基。
7.选自以下化合物的一种权利要求1的化合物N-(2-正丙基戊酰)甘氨酰胺;N-(2-正丙基戊酰)-N-甲基甘氨酰胺;N-(2-正丙基戊酰)甘氨酸-N′-甲基酰胺;N-(2-正丙基戊酰)甘氨酸-N′-丁基酰胺;N-(2-正丙基戊酰)亮氨酰胺;N-(2-正丙基戊酰)丙氨酸-N′-苄基酰胺;N-(2-正丙基戊酰)丙氨酰胺;N-(2-正丙基戊酰)-2-苯基甘氨酰胺;N-(2-正丙基戊酰)-4-氨基丁酰胺;N-(2-正丙基戊酰)-β-丙氨酰胺;N-(2-正丙基戊酰)苏氨酰胺;N-(2-正丙基戊酰)甘氨酸-N，N′-二甲基酰胺;和N-(2-正丙基戊酰)氨基乙腈。
8.一种结构如下的化合物 其中A是X或Y，X包括 Y包括 R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、C1-C6烷基、芳烷基或芳基;n是0、1、2或3。
9.权利要求8的化合物，其中A是Y，和R4是氢。
10.权利要求8的化合物，其中C1-C6烷基是直链烷基。
11.权利要求8的化合物，其中C1-C6烷基是支链烷基。
12.权利要求8的化合物，其中芳烷基是苄基、烷基苄基、羟基苄基、烷氧基羰苄基、芳氧基羰基苄基、羧基苄基、硝基苄基、氰苄基或卤苄基。
13.权利要求8的化合物，其中芳基是苯基、萘基、蒽基、吡啶基、吲哚基、呋喃基、烷基苯基、羟基苯基、烷氧基羰基苯基、芳氧基羰基苯基、硝基苯基、氰苯基、卤苯基、巯苯基或氨基苯基。
14.权利要求8的一种化合物，选自N-(2-正丙基戊-2-烯酰)甘氨酰胺;N-(2-正丙基戊-2-烯酰)丙氨酰胺;和N-(2-正丙基戊-2-烯酰)甘氨酸-N′-甲基酰胺。
15.一种药物组合物，其中含有治疗上有效数量的权利要求1或8的化合物或其药学上可接受的盐以及药物上可接受的载体。
16.权利要求15的药物组合物，其中治疗上有效的数量是从约10到约500mg。
17.权利要求16的药物组合物，其中载体是固体，该组合物是片剂。
18.权利要求16的药物组合物，其中载体是凝胶，该组合物是栓剂。
19.权利要求16的药物组合物，其中载体是液体，该组合物是溶液。
20.治疗癫痫患者的一种方法，该方法包括使患者服用对治疗患者的癫痫有效的一定数量的权利要求1或8的化合物。
21.一种治疗情感性精神病患者的方法，该方法包括使患者服用对治疗患者的情感性精神病有效的一定数量的权利要求1或8的化合物。
22.一种治疗识别障碍患者的方法，该方法包括使患者服用对治疗患者的识别障碍有效的一定数量的权利要求1或8的化合物。
23.一种治疗神经变性病患者的方法，该方法包括使患者服用对治疗患者的神经变性病有效的一定数量的权利要求1或8的化合物。
24.一种治疗运动障碍症患者的方法，该方法包括使患者服用对治疗患者的运动障碍症有效的一定数量的权利要求1或8的化合物。
25.一种治疗神经中毒性损伤患者的方法，该方法包括使患者服用对治疗患者的神经中毒性损伤有效的一定数量的权利要求1或8的化合物。
26.一种减缓癫痫患者惊厥发作的方法，该方法包括使患者服用对减缓患者惊厥发作有效的一定数量的权利要求1或8的化合物。
27.一种治疗中风患者的方法，该方法包括使患者服用对治疗患者的中风有效的一定数量的权利要求1或8的化合物。
28.一种治疗脑局部缺血患者的方法，该方法包括使患者服用对治疗患者的脑局部缺血有效的一定数量的权利要求1或8的化合物。
29.一种治疗头部损伤患者的方法，该方法包括使患者服用对治疗患者的头部损伤有效的一定数量的权利要求1或8的化合物。
全文摘要
本发明提供了结构式为(I)的化合物，其中A是X或Y，X是(a)、Y是(b)、R
文档编号A61P21/00GK1111907SQ9419047
公开日1995年11月15日 申请日期1994年7月6日 优先权日1993年7月6日
发明者M·比亚勒, S·哈达德, J·赫齐格, J·施特林, D·伦纳, M·希尔万 申请人:耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司, 特瓦制药工业有限公司