专利名称：15，15-二烷基取代的雌二醇衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I的新的15，15—二烷基取代的雌二醇衍生物 其中R1和R2彼此独立地分别为氢原子、具有1至10个碳原子的直链烷酰基、具有3至10个碳原子的支链烷酰基、含有具有3至6个环碳原子的脂环结构的具有3至10个碳原子的烷酰基、或者苯甲酰基，以及R3和R4彼此独立地分别为具有1至10个碳原子的直链烷基，或者具有3至10个碳原子的支链烷基。
基团R1和R2可相同或不同。
基团R1和/或R2优选代表氢原子。R1和R2基团为酰基，适于选自具有1至10个碳原子的有机羧酸。该基团是由脂族、脂环族、脂—脂环族和芳香族单羧酸衍生的。环结构上的碳原子数可为3于6个。基团R1和R2的酰基优选自乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、3—环戊基丙酸和苯甲酸。
基团R3和R4优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。但也适于为高至癸基的直链和支链烷基同系基团。
R3和R4基团可相同或不同。
特别是，碳原子15优选被两个甲基取代。并会提及本发明的特别优选化合物15，15—二甲基—雌—1，3，5(10)—三烯—3，17β二醇。
本发明的通式I的化合物显示了对雌激素受体的强亲和力，并且，特别是经口服给药后也具有雌激素高效。
具有雌激素高效的化合物，例如有，已知的天然雌激素类雌二醇和雌三醇(E.Schrder，C.Rufer and R.Schmiechen，Phar-mazeutische Chemie〔药物化学〕，1982，Georg Thieme Verlag，Stuttgart—New York，568页以后)。但其代谢不稳定，且经口服给药后，17—羟基氧化使其降解为相应的低效的雌酮衍生物。由于该快速代谢失活，使其几乎不适于口服。
例如可以在17—碳原子上引入乙炔基(乙炔雌二醇，Loc.cit，574页)防止17—羟基氧化，结果其相应的衍生物经口服给药后具有其任意使用的雌激素高效。
直到最近才有可能不通过改变甾族骨架上的取代基而通过甾族骨架的自身改变来获得具有口服高效的雌激素化合物。这样，雌二醇的14—和17—碳原子与亚乙烯基—或桥亚乙基桥的桥连阻断了17β—羟基的氧化(J.Chem.Commun.，1986，451—453或国际专利申请PCT/DE87/00361)。
带有14α，15α亚甲基的雌二醇衍生物也代表经口服给药后具有雌激素高效的化合物(US—A—4,231,946)。
口服给药后，本发明通式I化合物的雌激素作用可与标准17α—乙炔雌二醇的相比。在本发明的化合物中，在C—15位上引入两个烷基阻断甾族—17β—脱氢酶的进攻，这样即使在17—C原子上存在氢原子，也能阻止17—羟基的代谢氧化。
结合附图考虑会更充分地了解及更好地理解本发明的其它各项目的、特点和附加优点，其中
图1表示雌二醇和15，15—二甲基—雌—1，3，5(10)—三烯—3，17β—二醇对于17β—羟甾族脱氢酶的稳定性。
为了测定雌二醇(A)本身及本发明的化合物，即15，15—二甲基—雌—1，3，5(10)—三烯—3，17β—二醇(B)，对于来自人体胎盘的17β—羟甾族脱氢酶的稳定性，将试验物质用存在有NADP(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；0.5毫摩尔)的胎盘微粒体进行培养。
用HPLC提取和分离该甾族化合物(起始底物和产品)。为了估测，由用电子方法积分得到的相应反应产物(即假定17—酮化合物)和起始物的峰面积形成比率，其相对于培养时间构成曲线(图1)。当雌二醇(A)被17β—羟甾族脱氢酶转化为雌二醇至相当大程度时，本发明的化合物15，15—二甲基—雌1，3，5(10)—三烯—3，17β—二醇(B)仅代表对17β—羟甾族脱氢酶的适宜底物。
这可以解释刚描述的物质的口服效力。
本发明化合物的雌激素效力可由雌激素受体结合试验的结果显示出来。在该已知的体外试验中，准备鼠的子宫组织及用经放射性标记的3H—雌二醇作参照物。本发明的化合物15，15—二甲基—雌—1，3，5(10)—三烯—3，17β—二醇相应地具有竞争因子K为1.5。
本发明也涉及采用通式I的化合物生产药剂的应用。
本发明的化合物可与最为常用的雌激素乙炔雌二醇同样进行调配和应用。它们由通常在草药学中用的添加剂、载体和/或调香物质以已知的技术方法加工成通常的药物剂型。适用于口服给药的，特别为片剂、包衣片、胶囊、丸剂、悬浮剂或溶剂。适用于非肠道给药的，特别为油溶液，象例如芝麻油或蓖麻油溶液，它还可任意含有稀释剂，象例如苯甲酸苄酯或苄醇。
活性成份在药物组合物中的浓度要视给药形式和应用领域而定。这样，例如，用于治疗雌激素缺乏症状的胶囊和片剂可含有约0.001—0.05mg的活性成份，用于肌肉注射的油溶液可含有约0.01—0.1mg的活性成份/ml，以及阴道用软膏可含有约0.1—10mg/100ml软膏。用于雌性避孕时，本发明的雌激素可与通常用于激素类避孕药的促孕激素配合使用，以及建议用于下列制剂，例如，孕酮、醋酸甲羟孕酮、孕酮己酸酯、氯地孕酮乙酸酯、炔雌烯醇、羟孕酮己酸酯、炔诺酮及其酯(例如，乙酸酯)、去孕酮、(norgestrel)、左旋去孕酮、醋酸氯羟甲烯孕酮、去氧孕酮norgestimate、dihy-drospirorenone及gestodene。每日服用的片剂或包衣片优选含有约0.003—0.05mg的本发明的雌激素及优选含有约0.05—0.5mg的促孕激素。
本发明的化合物可用于雌性的雌激素缺乏症状的病例，象例如，经闭、痛经、不孕、子宫内膜炎、阴道炎及更年期症状(激素替代治疗)，以及用于预防骨质疏松。另外，该化合的还可用作激素类避孕药(单相和多相和多层制剂)的雌激素成分。另外，它们还适于与其它活性成份结合用于带有激素的子宫托、可植入的活性成分载体以及透皮给药系统。用在该透皮给药系统内的本发明通式I的化合物可能的应用范围是用于雌性计划生育和激素替代治疗(HRT)。
与雌二醇和17α—乙炔雌二醇相比，由于在15—位有亲脂性烷基，提高了脂溶性，因此使本发明的化合物特别适用于这些贮存配方中。
通过式I的新化合物由用标准方法裂解通式II化合物的3—烷基醚的方法制得 其中R1和R2彼此独立地分别为氢原子、具有1至10个碳原子的直链烷酰基、具有3至10个碳原子的支链烷酰基、含有具有3至6个环碳原子的脂环结构的具有3至10个碳原子的烷酰基、或者苯甲酰基，以及R3和R4彼此独立地分别为具有1至10个碳原子的直链烷基、或者具有3至10个碳原子的直链烷基， 其中R1′是具有1至10个碳原子的直链烷基或具有3至10个碳原子的支链烷基，以及
R3和R4如式I中指定的含义。3—羟基可任意酯化，则其后，17—羟基可任意酯化。或另外，3—和17—羟基同时地任意酯化，可任意地将酯化产物3，17—二酰氧基选择性地皂化为3—羟基—17—酰氧基化合物。
R1′有最多至10个碳原子的烷基为，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基、或上述基团更高的同系物。优选甲基。
3—烷基醚的裂解是采用常用的甾醚裂解方法进行的。这样，3—烷基醚的裂解可在沸腾热下、例如与Lewis酸在惰性溶剂中进行。适用的Lewis酸例如有醚合三氟化硼或二异丁基氢化铝(DIBAH)。适用的溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、二噁烷等。
对后来的酚和叔羟基的任意酯化，可采用甾族化学已知的酯化方法。
例如，通过与相应的羧酸酰卤(氯或溴)或羧酸酐(碳数根据最后需要的R1和/或R2而定)在碱(例如，4—二甲基氨基—吡啶)存在下反应进行酯化，优选温度在约20—80℃下。若吡啶和4—二甲基氨基吡啶一起用作叔胺，酯化反应可采用低碳羧酸基团，优选在室温下进行，或采用高碳羧酸优选在40—80℃下进行。例如，会提及与乙酸或乙酸酐在强酸(象例如，三氟乙酸，高氯酸或p—甲苯磺酸)存在下，在室温或在稍高些的温度下的反应。
两种可能的半酯的合成是通过部分酯化或部分皂化进行的a)起始于3，17β—二羟基化合物，可通过酚羟基的选择性酯化得到3—酰氧基—17β—羟基化合物。该反应是通过将相应的酸酐在氮杂环芳香族化合物(优选吡啶)存在下进行反应而完成的。适宜的反应温度为，例如，室温至反应混合物的沸腾温度。也可通过所提供的酯化试剂的量来控制3—羟基的选择性酯化。
b)起始于3，17β—二酰氧基化合物，可通过酚酰氧基的选择性皂化得到3—羟基—17α—酰氧基化合物。通过采用碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐(优选碳酸钾和碳酸钙)在甲醇水溶液中反应而进行合成。反应温度可为，例如，室温至的反应混合物的沸腾温度。
以下图中表示了本发明的化合物的生产，其中也可看出碳原子15的各种立体化学改变。
为此，改善了所述的生产3—甲氧—15β—甲基—雌—1，3，5(10)—三烯—17—酮的方法(R.V.Coombs，美国专利3,766,224；Chem.Abstr.1974，80，27436K)。反应方案如下。
通过在铜(I)催化剂(例如，CuI，CuCN)下向3—甲氧—雌—1，3，5(10)，15—四烯—17—酮(化合物1)中加入二烷基铜锂LiCuR23或相应的卤化烷基镁(烷基＝R3，卤素＝Br，I)得到的烯醇盐，通过加入三甲基氯硅烷就地转化成相应的甲硅烯醇醚，它(可不再进一步纯化)与乙酸钯反应，进行Tsuji脱氢(J.Tsuji等人，Chem.Let-ters 1133，1984)，转化为3—甲氧—15—烷基—雌—1，3，5(10)，15—四烯(见化合物3，7或10)。此时另加二烷基铜锂LiCuR24或相应的卤化烷基镁(烷基＝R4，卤化物＝Br，I)在铜(I)催化剂(例如，CuI，CuCN)下到不饱和铜(见化合物3，7或10)中，从而得到15，15—二烷基取代的化合物(见化合物4，5，8或11)，再采用标准方法还原C—17—羰基，然后转变成17β—羟基化合物(见化合物12，13，14或15)，即通式II的起始化合物。
通过采用相应的二烷基铜锂，基团R3和R4可在所需的通式I的范围内变化，并且通过与制备化合物12，13，14或15类似的反应过程，得到要求合成通式I的所有化合物的通式II的起始化合物。
以上讨论描述了式II的3—甲氧基化合物的制备，其它式II的3—烷氧基化合物可通过采用适当的化合物1的高碳同系物作为起始原料进行制备。见U.S.3,766,224。
若R3和R4不同，可通过序列的烷基化步骤控制碳原子15的主体化学构象。两个基团中首先加在C15位上的基团R3，固定在最终产物的α—位上。
4R3，R4Me 12165R3，Me，R4Et 13178R3Et，R4Me 141811 R3Pr，R4Me 1519通式II的17β—羟基化合物和在其合成过程中出现的17—酮基化合物均是新的，(可一起作为通式IIa的起始化合物)也属于本发明的目的。 其中R1′是具有1—10个碳原子的直链烷基或具有3—10个碳原子的支链烷基；R3和R4，彼此独立地分别为具有1—10个碳原子的直链烷基或具有3—10个碳原子的支链烷基；以及Z是α—氢原子和β—羟基或酮基氧原子。
无需作进一步阐述，据信本领域的技术人员可采用前边的描述，可最圆满地实现本发明。以下优选的具体实施方式
，则仅作为举例说明，无论如何不能作为对其它未公开部分的限定。
在前述及下面实施例中，所有温度皆为摄氏度，除非另有指示，各部分及百分比都按重量计。
上文引述的所有申请、专利和公报的全部公开内容，以及相应的德国申请P4326240.6(1993年8月2日提交的内容，在此均作为参考并入本文。实施例以下实施例用于更详细地解释本发明实施例13—甲氧—15β—甲基雌—1，3，5(10)—三烯—17—酮(2)将在干燥乙醚(1ml)中的二甲铜锂(0.63mmol)〔由碘化铜(I)(120mg；0.63mmol)和甲基锂(0.75ml，1.6M；1.20mmol)制备〕冷却至—78℃。加入三乙胺(0.1ml；0.8mmol)和氯三甲基硅烷(0.1ml；0.78mmol)，此后中入在干燥四氢呋喃(4ml)中的Δ15—17—酮(1)(84mg；0.30mmol)。5分钟后，加入饱和的含水氯化铵和1M盐酸。在20℃下搅拌反应混合物15分钟。(乙酸乙酯)处理后的残余物(72mg)在硅胶(6g)上作色谱分析，用乙酸乙酯—甲苯(1∶4)洗脱，得到3—甲氧—15β—甲基雌—1，3，5(10)—三烯—17—酮(2)(65mg；92％)，熔点127—129℃(从丙酮—甲醇中)(lit.，1m.p.122-124℃)；[α]D＋74°(c 1.0)；νmax1725 cm-1(CO)；δH1.07(3H，s，13β-Me)；1.16(3H，d，J7.4Hz，15β-Me)，2.91(2H，m，6-H2)，3.79(3H，s，3-OMe)，6.69(1H，d，J2.7Hz，4-H)，6.73(1H，dd，J8.6和2.7Hz，2-H)，和7.21(1H，d，J8.6Hz，1-H)；δC17.0(15-Me)，17.9(C-18)，25.6(C-15)，26.8(C-11)，27.7(C-7)，29.5(C-8)，34.1(C-16)，35.9(C-12)，44.5(C-6)，44.8(C-9)，47.5(C-13)，55.2(3-OMe)，111.4(C-2)，113.9(C-4)，126.0(C-1)，132.5(C-10)，137.8(C-5)，157.7(C-3)，和221.3(C-17)(实测C，80.7； H，8.6％；M+，298.C20H26O2理论C，80.5；H，8.8％；M，298)。3—甲氧—15—甲基雌—1，3，5(10)，15—四烯—17酮(3)(a)将在干四氢呋喃(4ml)中的二异丙酰胺锂(5.28mmol)〔在0℃下由在干四氢呋喃(4ml)中的二异丙酰胺(1.5ml；10.58mmol)的丁基锂(3.3ml；1.6M，5.28mmol)制备〕冷却至-78℃，并慢慢加入在干四氢呋喃(5ml)中的15β—甲基—17—酮(2)(315mg；1.05mmol)。在—78℃下持续搅拌30分钟。加入氯三甲基硅烷(1.4ml；11.0mmol)，并可将混合物升至20℃。15分钟后，将该烧瓶再次冷却至0℃，并加入饱和含水氯化铵。(乙酸乙酯)处理后的残余物(385mg)溶于乙腈(10ml)中。加入乙酸钯(II)(233mg；1.04mmol)并将混合物在回流温度下搅拌15分钟。将反应混合物冷却至20℃，过滤、浓缩得到深色结晶产品(484mg)。在硅胶(24g)上作色谱分析，用乙酸乙酸—甲苯(1∶19)洗脱得到3—甲氧—15—甲基雌—1，.3，5(10)，15—四烯—17—酮(3)(267mg；2中的86％)，熔点156—158℃(从乙酸乙酯—甲醇中)；[α]D-17°(c1.0)；νmax1688 cm-1(CO)；δH1.11(3H，s，13β-Me)，2.25(3H，s，15-Me)，2.94(2H，m，6-H2)，3.79(3H，s，3-OMe)，5.77 br(1H，s，16-H)，6.66(1H，d，J2.5Hz，4-H)，6.75(1H，dd，J8.6和2.5Hz，2-H)，和7.23(1H，d，J8.6Hz，1-H)；δC20.9(C-18)，21.5(15-Me)，25.6(C-11)，27.7(C-7)，29.2(C-9)，29.3(C-8)，36.8(C-12)，45.2(C-6)，52.6(C-13)，55.2(3-OMe)，57.3(C-14)，111.5(C-2)，113.6(C-4)，126.1(C-1)，128.7(C-16)，132.0(C-10)，137.3(C-5)，157.7(C-3)，175.2(C-15)，和212.1(C-17)(实测C，81.3，H，8.15％；M+，296. C20H24O2理论C，81.0 ；H，8.2％；M，296).
(b)用前述方法制备在干乙醚(1ml)中的二甲基铜锂(0.79mmol)。将该试剂冷却至-78℃，先加入三乙胺(0.1ml；0.8mmol)和氯三甲基硅烷(0.1ml；0.78mmol)再加入在干四氢呋喃(4ml)中的Δ15—17—酮(1)(106mg；0.37mmol)。5分钟后，加入饱合的含水氯化铵。(乙酸乙酯)处理后的残余物含有无色油(109mg)。在与上述相同的脱氢硅烷化条件下〔在5ml乙腈中的66mg乙酸钯(II)〕处理该产品，得到15—甲基—Δ15—17酮(3)(93mg；1的85％)。3—甲氧—15，15—二甲基雌—1，3，5(10)—三烯—17—酮(4)向-78℃的在干乙醚(2ml)中的二甲基铜锂(0.79mmol)溶液〔通常在0℃下，由碘化铜(I)(150mg；0.79mmol)和甲基锂(1.3ml；1.6M；2.08mmol)制备)〕中加入三氟化硼—乙醚的配合物(0.1ml；0.80mmol)，再加入在干四氢呋喃(2ml)中的15—甲基—Δ15—17—酮(3)(163mg；0.55mmol)。30分钟后，加入饱和含水氯化铵。(乙酸乙酯)标准处理得到结晶状沉淀，将其在硅胶(5g)上作色谱分析，用乙酸乙酯—甲苯(1∶19)洗脱，得到15，15—二甲基酮(4)(146mg；70％)，熔点145—148℃(从乙酸乙酯—甲醇中)；[α]D＋75°(c1.0)；νmax1727cm-1(CO)；δH1.10(3H，s，13β-Me)，1.28和1.29(每个3H，s，15α-和15β-Me)，1.84(1H，d，J 10.9Hz，14α-H)，2.09和2.61(每个1H，d，J 19.4Hz，16α-和16β-H)，2.93(2H，m，6-H2)，3.78(3H，s，3-OMe)，6.63(1H，d，J 2.7Hz，4-H)，6.70(1H，dd，J 8.6和2.7Hz，2-H)，和7.21(1H，d，J 8.6Hz，1-H)；δC17.8(C-18)，24.5(15-Me)，26.0(C-11)，28.2(C-7)，29.8(C-6)，34.2(C-12)，34.6(15-Me)，35.5(C-15)，37.5(C-8)，44.9(C-9)，50.2(C-13)，53.6(C-16)，55.2(3-OMe)，58.4(C-14)，111.6(C-2)，113.6(C-4)，126.4(C-1)，132.2(C-10)，137.4(C-5)，157.6(C-3)，和221.4(C-17)(实测C，80.5；H，8.8％；M+，312.C21H28O2理论C，80.7 ；H，9.0％；M，312)。15β—乙基—3—甲氧—15α—甲基雌—1，3，5(10)—三烯—17酮(5)将在干乙醚(2ml)中的碘化乙基镁溶液(2.5mmol)〔在20℃下由镁(60mg；2.5mmol)和乙基碘(0.2ml；2.5mmol)制备〕冷却至0℃。加入铜(I)碘化物(47ml；0.25mmol)。将混合物搅拌5分钟。加入在干四氢呋喃(2ml)中的15—甲基—Δ15—17—酮(3)(148mg；0.5mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌15分钟。加入饱和含水氯化铵和氨水，(乙酸乙酯)处理后的残余物(150mg，92％)在二异丙醚中结晶得到15β—乙基—3—甲氧—15α—甲基雌—1，3，5(10)—三烯—17—酮(5)(135mg)，熔点104—107℃(从二异丙醚—甲醇中) [α]D＋90°(c1.0)；νmax1724cm-1；δH0.94(3H，t，J 7.6Hz，15β-CH2CH3)，1.09(3H，s，13β-Me)，1.22(3H，s，15α-Me)，1.63和1.76(每个1H，degen.dq.，J 15.2和3×7.6，15β-CH2CH3)，1.87和2.80(每个1H，d，J 19.3Hz，16α-和16β-H)，2.91(2H，m，6-H2)，3.78(3H，s，3-OMe)，6.64(1H，d，J 2.8Hz，4-H)，6.71(1H，dd，J 8.7和2.8Hz，2-H)，和7.21(1H，d，J 8.7Hz，1-H)；δC9.0(C-152)，18.3(C-18)，25.9(C-151)，27.4(C-11)，28.6(C-7)，29.8(C-6)，30.3(C-12)，34.4(15α-Me)；37.3(C-8)，39.4(C-15)，45.1(C-9)，48.9(C-16)，49.8(C-13)，55.2(3-OMe)，59.8(C-14)，
111.6(C-2)，113.6(C-4)，126.4(C-1)，132.3(C-10)，137.4(C-5)，157.6(C-3)，和220.3(C-17)(实测C，80.9；H，9.6％；M+，326.C22H30O2理论C，80.9；H，9.3％；M，326)。15β—乙基—3—甲氧雌—1，3，5(10)—三烯—17—酮(6)将在干乙醚(1ml)中的碘化乙基镁溶液(3.8mmol)〔由镁(91mg；3.8mmol)和乙基碘(0.3ml；3.8mmol)制备〕冷却至0℃。加入铜(I)碘化物(71ml；0.37mmol)。慢慢加入在干四氢呋喃(5ml)中的烯酮(1)(200mg；0.68mmol)的溶液，在20℃下持续搅拌10分钟。将混合物冷却至0℃，并加入饱和含水氯化铵。将(乙酸乙酯)处理后的残余物(207mg；93％)再结晶，得到15β—乙基—3—甲氧雌—1，3，5(10)—三烯—17酮(6)(198mg)，熔点125—129℃(从氯仿—甲醇中)；[α]D＋85°(c0.95)；νmax1727cm-1(CO)；δH0.95(3H，t，J 7.5Hz，15β-CH2CH3)，1.02(3H，s，13β-Me)，1.34和1.65(每个2H，m，15β-CH2CH3)，1.90(1H，dd，J9.3和2.7Hz，14α-H)，2.39(2H，m，16α-和16β-H)，2.92(2H，m，6-H2)，3.79(3H，s，3-OMe)，6.66(1H，d，J 2.9Hz，4-H)，6.72(1H，dd，J 8.4和2.9Hz，2-H)，和7.20(1H，d，J8.4Hz，1-H)；δC13.9(C-152)，17.8(C-18)，23.8(C-151)，25.6(C-11)，26.8(C-7)，29.5(C-6)，34.0(C-12)，36.0(C-8)，36.5(C-15)，42.2(C-9)，44.6(C-16)，47.1(C-13)，52.9(C-14)，55.2(3-OMe)，111.4(C-2)，113.9(C-4)，126.0(C-1)，132.4(C-10)，137.8(C-5)，157.7(C-3)，和221.4(C-17)(实测C，80.6；H，8.9％；M+，312.C21H28O2理论C，80.7；H，9.0％；M，312)。15—乙基—3—甲氧雌—1，3，5(10)，15—四烯—17酮(7)将在干四氢呋喃(3ml)中的二异丙酰胺锂(7.8mmol)的溶液〔在0℃下由在四氢呋喃(3ml)中的二异丙胺(2.2ml；15.8mmol)和丁基锂(4.9ml；1.6M；7.8mmol)制备〕冷却至-78℃。慢慢加入在干四氢呋喃(12ml)中的15β—乙基酮(6)(495mg；1.58mmol)溶液。30分钟后，于-78℃下加入氯三甲基硅烷(2.5ml；19.7mmol)，并在0℃下持续搅拌15分钟。加入饱和含水氯化铵。将(乙酸乙酯)处理后的残余物(577mg)溶解在干乙腈(20ml)中。加入乙酸钯(II)(340mg；1.51mmol)并将溶液升温至回流温度，保持20分钟。将溶液冷却至20℃，过滤并蒸发。将残余物(470mg)在硅胺(25g)上作色谱分析，并用乙酸乙酯(1∶19)洗脱得到15—乙基—3—甲氧雌—1，3，5(10)，15—四烯—17—酮(7)(419mg；6的85％)，熔点103—106℃(从氯仿—甲醇中)；[α]D-14°(c0.9)；νmax1689cm-1；δH1.11(3H，s，13β-Me)，1.20(3H，t，J7.6Hz，15-CH2CH3)，2.40(2H，m，15-CH2CH3)，3.78(3H，s，3-OMe)，5.79br(1H，s，16-H)，6.64(1H，d，J 2.8Hz，4-H)，6.73(1H，dd，J 8.3和2.8Hz，2-H)，和7.22(1H，d，J8.3Hz，1-H)；δC11.6(C-152)，21.5(C-18)，25.6(C-11)，27.3(C-7)，28.0(C-12)，29.2(C-151)，29.4(C-6)，37.0(C-8)，45.3(C-9)，52.6(C-13)，55.2(3-OMe)，57.0(C-12)，111.6(C-2)，113.6(C-4)，125.7(C-16)，126.2(C-1)，132.1(C-10)，137.3(C-5)，157.5(C-3)，181.1(C-15)，和212.2(C-17)(实测C，81.1；H，8.5％；M+，310.C21H26O2理论C，81.25；H，8.4％；M，310)。15α—乙基—3—甲氧—15β—甲基雌—1，3，5(10)—三烯—17—酮(8)将在干乙醚(2.5ml)中的碘化甲基镁(2.5mmol)的溶液〔在20℃下由镁(60mg，2.5mmol)和甲基碘(0.16ml；2.5mmol)制备〕冷却至0℃。加入铜(I)碘化物(46mg；24mmol)。5分钟后，在0℃下加入在干四氢呋喃(3ml)中的15—乙基—Δ15—17—酮(7)(150mg；0.48mmol)的溶液。在20℃下将混合物搅拌15分钟。加入饱和含水氯化铵和氨水，并且将(乙酸乙酯)处理后的残余物(150mg；96％)在氯仿中重结晶，得到15α—乙基—3—甲氧—15β—甲基雌—1，3，5(10)—三烯—17—酮(8)(127mg；81％)；熔点110—113℃(从氯仿—甲醇中)；[α]D＋90°(c1.0)；νmax1724cm-1(CO)；δH0.89(3H，t，J7.4Hz，15α-CH2CH2)，1.12(3H，s，13β-Me)，1.25(3H，s，15β-Me)，1.36和1.76(每个2H，degen.dq，J14.8和3×7.4 Hz，15α-CH2CH3)，2.18和2.44(每个1H，d，J 19.4Hz，16α-和16β-H)，2.88(2H，m，6-H2)，3.77(3H，s，3-OMe)，6.62(1H，d，J2.9Hz，4-H)，6.71(1H，dd，J8.6和2.9Hz，2H)，和7.20(1H，d，J8.6Hz，1-H)；δC9.4(C-152)，18.2(C-18)，21.8(C-151)，26.1(C-11)，28.3(C-7)，29.9(C-6)，34.2(C-12)，37.5(C-8)，38.1(15β-Me)，38.9(C-15)，44.9(C-9)，49.8(C-16)，50.0(C-13)，55.2(3-OMe)，56.6(C-14)，111.6(C-2)，113.6(C-4)，126.5(C-1)，132.2(C-10)，137.4(C-5)，157.6(C-3)，和220.4(C-17)(实测C，81.2；H，9.5％；M+，326.C22H30O2理论C，80.9；H，9.3％；M，326)。15β—异丙基—3—甲氧雌—1，3，5(10)—三烯—17—酮(9)将碘化铜—二乙硫醚(107mg；0.42mmol)和六甲基磷三酰胺(1.1ml；6.3mmol)加入0℃的在干乙醚(5ml)中的溴化异丙基镁(4.25mmol)溶液〔0℃下由镁102mg；4.25mmol)和异丙基溴(0.4ml；4.26mmol)制备〕中。5分钟后，同温度下慢慢加入在干四氢呋喃中的烯酮(1)(200mg；0.71mmol)和氯三甲基硅烷(0.8ml；6.30m-mol)的溶液。在0℃下搅拌混合物20分钟。加入饱和含水氯化铵和氨水。将(乙酸乙酯)处理后的残余物(205mg)在硅胶(20g)上作色谱分析，在乙酸乙酯—甲苯(1∶49)中洗脱得到15β—异丙基—3—甲氧雌—1，3，5(10)—三烯—17—酮(9)(201mg；87％)，熔点104—108℃(从二异丙基醚中)；[α]D＋106°(c1.0)；νmax1724cm-1(CO)；δH0.96和1.10(每个3H，d，J6.4Hz，15β-CHMe2)，1.08(3H，s，13β-Me)，1.92(1H，dd，J9.6和3.0Hz，14α-H)，2.41(2H，m，16-H2)，2.89(2H，m，6-H2)，3.79(3H，s，3-OMe)，6.66(1H，d，J 2.8Hz，4-H)，6.73(1H，dd，J8.4和2.8Hz，2-H)，和7.20(1H，d，J8.4Hz，1-H)；δC17.4(C-18)，21.8和24.3(15β-CHMe2)，25.4(C-11)，28.2(C-7)，29.5(C-6)，32.3(C-8)，34.8(C-12)，38.0(C-15)，42.4(C-9)，45.0(C-16)，45.5(C-14)，46.5(C-13)，55.2(3-OMe)，55.4(15β-CHMe2)，111.4(C-2)，113.9(C-4)，126.6(C-1)，132.4(C-10)，137.9(C-5)，157.7(C-3)，和222.8(C-17)(实测C，80.5；H，9.3％；M+，326C22H30O2理论C，80.9；H，93％；M，326)。15—异丙基—3—甲氧雌—1，3，5(10)，15—四烯—17—酮(10)将在干四氢呋喃(10ml)中的15β—异丙基酮(9)(210mg；0.64mmol)的溶液加入-78℃的二异丙酰胺锂(3.2mmol)溶液〔0℃下由在四氢呋喃(2ml)中的二异丙胺(0.9mlp；6.35mmol)和丁基锂(1.9ml；3.04mmol)制备〕中。30分钟后同温度下，加入氯三甲基硅烷(1ml；7.88mmol)。可在20分钟内将混合物升温至0℃。加入饱和含水氯化铵，并将(乙酸乙酯)处理后的残余物(242mg)溶解于干乙腈(20ml)中。加入乙酸钯(II)(140mg；0.62mmol)并将混合物加热至回流温度，保持20分钟。将溶液冷却至20℃，过滤并蒸发。将残余物(230mg)在硅胶(23g)上作色谱分析，并用乙酸乙酯—甲苯(1∶19)洗脱，得到15—异丙基—3—甲氧雌—1，3，5(10)—15—四烯—17—酮(10)(170mg；9的81％)，熔点113—116℃(从氯仿—甲醇中)；[α]D-18°(c1.0)；νmax1690cm-1(CO)；δH1.10(3H，s，13β-Me)，1.16和1.22(每个3H，d，J6.6Hz，15-CHMe2)，2.57(1H，dd，J11.2和2.7Hz，14α-H)，2.92(2H，m，6-H2)，3.79(3H，s，3-OMe)，5.80(1H，dd，J2.7和1.2Hz，16-H)，6.65(1H，d，J2.7Hz，4-H)，6.74(1H，dd，J8.6和2.7Hz，2-H)，和7.24(1H，d，J8.6Hz，1-H)；δC21.1(C-18)，21.6和21.7(15-CHMe2)，25.6(C-11)，28.1(C-7)，29.1(C-6)，29.7(C-8)，30.8(15-CHMe2)，37.4(C-12)，45.4(C-9)，52.6(C-13)，55.2(3-OMe)，56.3(C-14)，111.6(C-2)，113.6(C-3)，123.9(C-16)，126.3(C-1)，132.2(C-10)，137.2(C-5)，157.7(C-3)，185.7(C-15)，和212.4(C-17)(实测C，81.6；H，8.9％；M+，324，C22H28O2理论C，81.4；H，8.7％；M，324)。15α—异丙基—3—甲氧—15β—甲基雌—1，3，5(10)—三烯—17—酮(11)将在干乙醚(1.5ml)中的二甲基铜锂(0.61mmol)溶液〔0℃下由碘化铜(I)(118mg；0.61mmol)和甲基锂(0.81ml；1.6M；1.28mmmol)制备〕冷却至-78℃。然后加入三乙胺(0.1ml；0.72mmol)和氯三甲基硅烷(0.1ml；0.79mmol)。在-78℃下持续搅拌5分钟，然后滴加干四氢呋喃(3ml)中的异丙基酮(10)(100mg；0.31mmol)。0℃下再将反应物搅拌30分钟。加入饱和含水氯化铵和稀盐酸。将混合物在20℃下搅拌15分钟，使烯醇甲硅烷基醚完全水解。将(乙酸乙酯)处理后的残余物(97mg)在硅胶(10g)上作色谱分析，并用乙酸乙酯—甲苯(1∶49)洗脱得到15α—异丙基—3—甲氧—15β—甲基雌—1，3，5(10)—三烯—17—酮(11)(92mg；86％)，熔点113—115℃(从二异丙醚中)；[α]D＋87°(c0.9)；νmax1724cm-1(CO)；δH(C6D6)，0.68(6H，d，J6.0Hz，15α-CHMe2)，0.87(3H，s，15β-Me)，0.98(3H，s，13β-Me)，1.62obsc(1H，q，J6.0Hz，15α-CHMe2)，1.95和2.15(每个1H，d，J19.1Hz，16α-和16β-H)，2.68(2H，m，6-H2)，3.44(3H，s，3-OMe)，6.70(1H，d，J2.6Hz，4-H)，6.79(1H，dd，J8.8和2.6Hz，2-H)，和7.09(1H，d，J8.8Hz，1-H)；δH(CDCl3)0.87和0.89(每个3H，d，J6.7Hz，15α-CHMe2)，1.13(3H，s，13β-Me)，1.32(3H，s，15β-Me)，2.23obsc.(2H，d，J18.7Hz，16α-和16β-H)，2.87(3H，m，6-H2)，3.77(3H，s，3-OMe)，6.68(1H，d，J2.8Hz，4-H)，6.75(1H，dd，J8.8和2.8Hz，2-H)，和7.20(1H，d，J8.8Hz，1-H)；δC17.8(C-18)，18.4和18.8(15α-CHMe2)，23.0(C-11)，26.1(C-7)，27.8(15β-Me)，30.0(C-8)，34.5(C-12)，36.9(15α-CHMe2)，37.7(C-6)，41.5(C-15)，44.6(C-9)，45.0(C-16)，49.9(C-13)，51.6(C-14)，55.2(3-OMe)，111.6(C-2)，113.6(C-4)，126.5(C-1)，132.2(C-10)，137.4(C-5)，2—甲氧—15，15—二甲基雌—1，3，5(10)—三烯—17β—醇(12)将氢化锂铝(30mg；0.79mmol)加入0℃的在干四氢呋喃中的二甲基酮(4)(50mg；0.16mmol)的溶液。0℃下将混合物搅拌5分钟。加入饱和含水碳酸氢钠，并将混合物过滤。由(乙酸乙酯)处理滤液得到3—甲氧—15，15—二甲基雌—1，3，5(10)—三烯—17β—醇(12)(43mg；85％)熔点87—91℃(从氯仿—己烷中)，[α]D＋75°(c1.1)；νmax3606cm-1(OH)；δH0.92(3H，s，13β-Me)，1.06(1H，d，J11.2Hz，14α-H)，1.11和1.14(每个3H，s，15α-和15β-Me)，1.61和1.90(每个1H，dd，J13.0和10.2，和13.0和7.9Hz，16α-和16β-H)，2.86(2H，m，6-H2)，3.71(1H，dd，J10.2和7.9Hz，17α-H)，3.77(3H，s，3-OMe)，6.62(1H，d，J2.7Hz，4-H)，6.71(1H，dd，J8.6和2.7Hz，2-H)，7.21(1H，d，J8.6Hz，1-H)；δC13.5(C-18)，25.6(15-Me)，26.1(C-11)，28.5(C-7)，29.9(C-6)，35.0(C-12)，36.2(C-15)，37.1(C-8)，38.8(15-Me)，44.9(C-9)，45.6(C-13)，50.1(C-16)，55.2(3-OMe)，58.1(C-14)，79.8(C-17)，111.4(C-2)，113.6(C-4)，126.3(C-1)，132.9(C-10)，137.7(C-5)，和157.5(C-3)(实测C，80.0；H，9.5％；M+，314.C21H30O2理论C，80.2；H，9.6％；M，314)。15β—乙基—3—甲氧—15α—甲基雌—1，3，5(10)—三烯—17β—醇(13)将氢化锂铝(58mg；0.31mmol)加入0℃的在干四氢呋喃(2ml)中的15β—乙基—15α—甲基酮(5)(100mg；0.31mmol)溶液中。将溶液在0℃下搅拌5分钟。加入饱和含水氯化铵并将混合物过滤。由标准滤液处理得到油状15β—乙基—3—甲氧—15α—甲基雌—1，3，5(10)—三烯—17β—醇(13)(92mg；90％)，[α]D＋70°(c1.0)；νmax3604cm-1(OH)；δH0.88(3H，t，J7.2Hz，15β-CH2CH3)，0.90(3H，s，15α-Me)，1.10(3H，s，13β-Me)，1.51obsc(2H，m，15α-CH2CH3)，1.73obsc(2H，m，16α-和16β-H)，2.84(2H，m，6-H2)，3.74(1H，dd，J9.9和8.2Hz，17α-H)，3.78(3H，s，3-OMe)，6.63(1H，d，J2.8Hz，4-H)，6.71(1H，dd，J8.4和2.8Hz，2-H)，和7.21(1H，d，J8.4Hz，1-H)；δC8.6(C-152)，13.9(C-18)，25.9(C-151)，28.6(C-11)，29.0(C-7)，29.9(C-6)，30.3(C-12)，36.8(C-8)，39.0(15α-Me)，40.0(C-15)，45.2(C-9)，45.5(C-14)，55.2(3-OMe)，59.6(C-13)，79.5(C-16)，80.0(C-17)，111.4(C-2)，113.6(C-4)，126.2(C-1)，133.0(C-10)，137.7(C-5)，和157.5(C-3)。15α—乙基—3—甲氧—15β—甲基雌—1，3，5(10)—三烯—17β—醇(14)
将氢化锂铝(48mg；1.26mmol)加入0℃的在干四氢呋喃中的15α—乙基—15β—甲基酮(8)(80mg；0.25mmol)溶液。在低温下持续搅拌5分钟。加入饱和碳酸氢钠并将混合物过滤。由标准滤液(乙酸乙酯)处理得到15α—乙基—3—甲氧—15β—甲基雌—1，3，5(10)—三烯—17β—醇(14)(75mg；89％)，熔点133—136℃(从氯仿—甲醇中)；[α]D＋67°(c0.9)；νmax3604cm-1(OH)；δH0.88(3H，t，J7.2Hz，15α-CH2CH3)，0.93(3H，s，15β-Me)，1.06(3H，s，13β-Me)，1.10(1H，d，J11.1Hz，14α-H)，1.32obsc(2H，m，15α-CH2CH3)，1.39和2.04(每个1H，dd，J13.2和10.0，和13.2和7.9Hz，16α-和16β-H)，2.84(2H，m，6-H2)，3.60(1H，dd，J10.0和7.9Hz，17α-H)，3.77(3H，s，3-OMe)，6.61(1H，d，J2.9Hz，4-H)，6.70(1H，dd，J8.6和2.9Hz，2-H)，和7.20(1H，d，J8.6Hz，1-H)；δC9.4(C-152)，13.9(C-18)，23.7(C-151)，26.1(C-11)，28.6(C-7)，29.9(C- 6)，37.1(C-12)，37.7(C-8)，38.9(15β-Me)，39.7(C-15)，45.0(C-9)，45.6(C-14)，55.2(3-OMe)，55.6(C-13)，79.3(C-16)，80.2(C-17)，111.4(C-2)，113.6(C-4)，126.3(C-1)，133.0(C-10)，137.7(C-5)，和157.5(C-3)(实测C，80.0；H，9.7％；M+，328.C22H32O2理论C，80.4；H，9.8％；M，328)。15α—异丙基—3—甲氧—15β—甲基雌—1，3，5(10)—三烯—17β—醇(15)将氢化锂铝(35mg；0.92mmol)加入0℃的干四氢呋喃(4ml)中的15α—异丙基—15β—甲基酮(11)(63mg；0.19mmol)溶液中。10分钟后同温度下，加入饱和含水碳酸氢钠。过滤该混合物，用标准(乙酸乙酯)处理清液得到15α—异丙基—3—甲氧—15β—甲基雌—1，3，5(10)—三烯—17β—醇(15)(60mg；95％)[α]D＋54°(c1.3)；νmax3604cm-1(OH)；δH(200MHz)，0.88和0.92(每个3H，d，J 6.8Hz，15α-CHMe2)，0.96(3H，s，13β-Me)，1.13(3H，s，15β-Me)，1.73(1H，dd，J13.4和10.2Hz，16-H)，2.13(1H，dd，J13.4和7.9Hz，16-H)，3.54(1H，dd，J10.2和7.9Hz，17α-H)，3.78(3H，s，3-OMe)，6.64(1H，dd，J2.7Hz，4-H)，6.71(1H，dd，J8.5和2.7Hz，2-H)，和7.22(1H，d，J8.5Hz，1-H)；δC14.1(C-18)，18.2和18.6(15α-CHMe2)，23.6(C-11)，26.2(C-7)，28.5(15β-Me)，29.9(C-8)，36.6(C-12)，37.3(15α-CHMe2)，39.3(C-6)，40.7(C-15)，42.7(C-13)，44.7(C-9)，45.0(C-16)，51.8(C-14)，55.2(3-OMe)，80.8(C-17)，111.4(C-2)，113.6(C-4)，126.3(C-1)，133.0(C-10)，137.6(C-5)，和157.7(C-3)(实测C，80.4；H，9.9％；M+，342.C23H34O2理论C，80.65；H，10.0％；M，342)。实施例2—515，15—二烷基—17β—醇(12—15)的3—脱甲基化反应实施例2代表方法将二异丁基氢化铝(0.5ml；1.5M；0.75mmol)加入在干甲苯(5ml)中的15，15—二甲基—17β—醇(12)的溶液中。将溶液加热至回流温度保持24小时。将混合物冷却至0℃，加入饱和含水氯化铵，再将水相用稀HCl进一步酸化。由标准滤液(乙酸乙酯)处理得到15，15—二甲基雌—1，3，5(10)—三烯—3，17β—二醇(16)(43mg；90％)，熔点167—170(从乙酸乙酯中)；[α]D＋49°(c1.1乙醇)(实测；C，79.6；H，9.3％；M+，300.C20H28O2理论C，80.0；H，9.4％；M，300)。实施例315β—乙基—15α—甲基雌—1，3，5(10)—三烯—3，17β—二醇(17)熔点132—136℃(从乙醇乙酯中)；[α]D＋54°(c1.0在乙醇中(实测C，80.4；H，9.5％；M+，314.C21H32O2理论C，80.2；H，9.6％；M，314)。实施例415α—乙基—15β—甲基雌—1，3，5(10)—三烯—3，17β—二醇(18)得到泡沫状产品；[α]D＋59°(c1.0在乙醇中)(实测C，79.8；H，9.5％；M+，314.C21H30O2理论C，80.2，H，9.6％；M，314)。实施例515α—异丙基—15β—甲基雌—1，3，5(10)—三烯—3，17β—二醇(19)熔点201—205℃(从乙酸乙酯中)；[α]D＋71°(c1.0在四氢呋喃中)(实测C，80.7；H，9.8％；M+，328.C22H32O2理论C，80.4；H，9.8％；M，328)。
用同属或特征取代前述本发明的实施例中所述应用的反应剂和/或操作条件，前述实施例仍可同样成功再现。
由以上描述，本领域的技术人员可容易地确定本发明的基本特点，而不偏离本发明的精神和范围。并且可作各种改变和改变使其适应多种用途和条件。
权利要求
1.一种式I的15，15—二烷基—甾族化合物 其中R1和R2，彼此独立地分别为氢原子，具有1至10个碳原子的直链烷酰基，具有3至10个碳原子的支链烷酰基，含有具有3至6个环碳原子的脂环结构的具有3—30个碳原子的烷酰基，或者苯甲酰基；以及R3和R4，彼此独立地分别为具有1至10个碳原子的直链烷基，或者具有3至10个碳原子的支链烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢原子。
3.权利要求1的化合物，其中R2是氢原子。
4.权利要求2的化合物，其中R2是氢原子。
5.权利要求1的化合物，其中R3和R4彼此独立地分别为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
6.权利要求4的化合物，其中R3和R4彼此独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
7.权利要求5的化合物，其中R3和R4分别为甲基。
8.权利要求7的化合物，其中所述的化合物为15，15—二甲基—雌—1，3，5(10)—三烯—3，17β—二醇。
9.权利要求6的化合物，其中所述的化合物为15β—乙基—15α—甲基雌—1，3，5(10)—三烯—3，17β二醇、15α—乙基—15β—甲基雌—1，3，5(10)—三烯—3，17β—二醇、或15α—异丙基—15β—甲基雌—1，3，5(10)—三烯—3，17β—二醇。
10.一种生产权利要求1中化合物的方法，其中式II的化合物经3—烷基醚基的裂解； 其中R1′是具有1—10个碳原子的直链烷基、具有3—10个碳原子的支链烷基；以及R3和R4彼此独立地分别为具有1—10个碳原子的直链烷基或具有3—10个碳原子的支链烷基；而且3—羟基任意酯化，其后17—羟基任意酯化，或者3—和17—羟基同时地任意酯化，任意酯化产物3，17—二酰氧基可选择性地皂化形成3—羟基—17—酰氧基化合物。
11.式IIa的化合物 其中R1′是具有1—10个碳原子的直链烷基或具有3—10个碳原子的支链烷基；R3和R4彼此独立地分别为具有1—10个碳原子的直链烷基或具有3—10个碳原子的支链烷基；以及Z是α—氢原子和β—羟基或者酮基氧原子。
12.一种药物组合物，其至少含有一种权利要求1的化合物和可药用的载体。
13.权利要求12的药物组合物，所述的组合物含有0.001—0.05mg所述的至少一种化合物。
14.权利要求12的药物组合物，所述的组合物每毫升含有0.01—0.1mg所述的至少一种化合物。
15.权利要求12的药物组合物，所述的组合物每毫升含有0.1—10mg所述的至少一种化合物。
16.一种生产式II化合物的方法 其中R1′为具有1—10个碳原子的直链烷基、具有3—10个碳原子的支链烷基；以及R3和R4彼此独立地分别为具有1—10个碳原子的直链烷基或具有3—10个碳原子的支链烷基；所述的方法包括将3—R1′O—雌—1，3，5(10)，15—四烯—17—酮化合物与LiCuR23或卤化烷基镁(其中烷基为R3且卤素为Br或I)在铜(I)催化剂下反应，得到3—R1′O—15β—R3—雌—1，3，5(10)—三烯—17—酮；通过加入氯三甲基硅烷和其后加入乙酸钯(II)使所述的3—R1′O—15β—R3—雌—1，3，5(10)—三烯—17—酮就地转化，得到3—R1′O—15β—雌—1，3，5(10)，15—四烯—17—酮；将所述的3—R1′O—15β—R3—雌—1，3，5(10)，15—四烯—17—酮与LiCuR24或卤化烷基镁(其中烷基为R4，且卤素为Br或I)在铜(I)催化剂下反应，得到3—R1′O—15α—R3—15β—R4—雌—1，3，5(10)—三烯—17—酮；以及还原所述的3—R1′O—15α—R3—15β—R4—雌—1，3，5(10)—三烯—17—酮的C—17—羰基得到所述的式II的化合物。
全文摘要
描述了通式I的新的15，15-二烷基取代的雌二醇衍生物、其制法和该方法的初始产物，其中的R基定义见说明书。该新化合物(即使在口服后)具有雌激素高效并适于生产药物制剂。
文档编号A61P5/00GK1128031SQ94192968
公开日1996年7月31日 申请日期1994年8月1日 优先权日1993年8月2日
发明者J·R·布尔, K-H·弗里策迈尔, C·赫格尔-哈通 申请人:舍林股份公司