专利名称：吲哚美辛贴膏的制作方法
技术领域：
本发明公开了一类由主药吲哚美辛和透皮促剂、潜溶剂、压敏粘胶剂等组成的新型透皮治疗的吲哚美辛贴膏的系统技术，它属于药剂学技术领域，也属于高分子材料技术领域，其国际专利分类代码分别为A61，C08。
吲哚美辛(Indomethacin，IND)是临床上常用的强效非甾体抗炎药，具有优良的抗炎镇痛效果，对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎等疾病的治疗，效果显著，其作用机理主要是抑制致炎因子前列腺素的合成。
但是，非甾体抗炎药特别是吲哚美辛，当以片剂，胶囊剂口服给药时，存在着以胃肠道障碍(如对胃肠道刺激，诱发胃溃疡等)为主的不良反应。其发生率约为36.5％，约有20％以上口服该药的病人因为毒副反应而不得不中断治疗。为了减少这些毒副反应，药剂工作者尝试以栓剂直肠给药和注射剂注射给药的方式。
虽然直肠给药避免了药物经过口服直接作用于胃肠道导致胃肠道不良反应的缺点，但是吲哚美辛必须有足够的量进入血液循环到达作用部位(患部)才能发挥治疗效果。由于较高的血药浓度，所以还是存在一定的不良反应，如中枢神经系统的毒副反应头痛、头晕等。另外，栓剂在使用上很不方便，直肠对药物的吸收也很不规则，个体差异大，可接受性差。因此在使用上受到一定的限制。吲哚美辛注射剂型在国内外也有不少研究报道，因其难溶于水，不但要加入增溶剂，而且还要调节pH值至7.0以下，因而大多稳定性差，注射后生物利用度低，难以推广使用。
近年来，为了克服上述缺点，人们正在研究开发以吲哚美辛为有效成分的外用透皮制剂，使吲哚美辛能透过皮肤，直接作用于患部，到达局部组织(患部)的药物浓度远远高于进入血液中的药物浓度。既达到治疗效果，同时又避免了不良反应的发生。吲哚美辛搽剂、软膏剂即是如此。但是搽剂、软膏剂外用时易被衣服擦掉，作用时间短，另外在软膏剂中，吲哚美辛必须用少量的碱(如NaHCO3)溶解，造成吲哚美辛不稳定，水解产物为对氯苯甲酸与5-甲氧基-2-甲基-3-吲哚醋酸(Yi-Hung Tsai et al.《Int.J.pharm.》1986，2847-58)。由此，人们想到开发以吲哚美辛为主药的橡胶基质贴膏较为合适。
以橡胶为基质的吲哚美辛贴膏，在有吸收促进剂丙二醇和尿素存在的条件下，作用时间明显长于软膏剂和搽剂，也不易为衣服擦掉。但是橡胶基质贴膏的生产过程中，以汽油为溶剂，不仅消耗了工业上的紧俏物资，还会造成环境污染，同时在生产过程中引进了不安全因素，因汽油极易挥发，易燃易爆。更令人不满意的是，因橡胶中含有植物蛋白，贴于患部，会发生过敏反应；为增强橡胶贴膏粘性及防止橡胶老化而加入的增粘剂和防老剂，对皮肤会产生刺激性；由于橡胶基质粘性极强易造成剥落反应。橡胶易老化，放置一年就失去粘性，上述的诸多问题至今没有一个很好的解决方法。所以开发新的不以橡胶为基质的贴膏剂成为药剂工作者的奋斗目标之一。
本发明的目的是本发明的发明者为解决上述问题，拟研究开发以吲哚美辛为有效成分，以丙烯酸酯共聚物压敏胶为基质，以乙醇、丙二醇、甘油、PEG400等为潜溶剂，以氮酮、高级脂肪酸酯、DMSO、DMF等为透皮促进剂的透皮治疗系统，以期望该贴膏直接贴于患部，吲哚美辛可以经皮吸收，局部药浓远高于血药浓度，作用时间长，无刺激性、无过敏性，无剥落反应，亦无胃肠道刺激和中枢神经系统的不良反应的新型透皮控释贴剂。
人体皮肤其角质层是以角蛋白为主要成分，并含有大量的脂肪、蜡、胆固醇等脂溶性成分，它具有适应外界环境变化，抵卸异物入侵，控制体内成分外逸的功能。如此，药物很难经皮吸收。本发明旨在制备一种新型的透皮治疗系统，该系统中药物能够透过皮肤角质层，直接作用于患部，使局部药浓远远高于血药浓度。该透皮治疗系统中采用新的亲水性高分子材料和透皮促进剂。该透皮治疗系统无刺激性、无过敏性、无剥落反应。使该透皮治疗系统既有吲哚美辛优良的抗炎镇痛效果，又无不良反应发生。
为实现本发明目的所采取的技术措施本发明是一新型的透皮控释治疗系统。
本发明中能够产生抗炎镇痛效果的主要成分为吲哚美辛，吲哚美辛是在临床上长期使用的强效非甾体抗炎药。在本发明的透皮治疗系统中，吲哚美辛的用量为0.1～30.0％。
本发明中，该透皮治疗系统采用亲水性的高分子材料为基质，尤以丙烯酸酯聚合物压敏胶为最佳。丙烯酸酯聚合物压敏胶从六十年代起就用于制备医用胶带。本身对皮肤刺激性极小，不需加入增粘剂、抗氧剂，很少引起过敏反应，具有亲水性的丙烯酸酯聚合物压敏胶还具有透湿性的特点。本发明中所用的丙烯酸酯聚合物压敏胶，其标准已收载入美国药用辅料手册，具有很高的安全性。本发明中丙烯酸酯聚合物压酸胶的用量以50.0～90.0％较为合适。
本发明中，吲哚美辛为产生药效的主要成分。吲哚美辛在丙酮中溶解，在甲醇、乙醇、氯仿或乙醚中略溶，在苯中微溶，在甲苯中极微溶解，在水中几乎不溶，分子量为357.8，mp为158～162℃。为了保证吲哚美辛溶解，易于透皮吸收，本发明设计了以乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400等为潜溶剂，这些醇类物质与高分子丙烯酸酯聚合物压敏胶以及吲哚美辛混合，在涂布干燥后，吲哚美辛呈分子分散，成为完全透明的吲哚美辛-丙烯酸酯聚合物的固体分散物。甘油、乙醇、丙二醇、PEG-300、PEG-400等醇类物质的用量为2.0～20.0％。本发明中可用一种或多种潜溶剂并用。
本发明中主要成分吲哚美辛须经皮肤吸收，直接作用于患部，人体皮肤角质层是药物透过皮肤进入人体的天然屏障，一般情况下，药物难以透过皮肤。本发明的透皮治疗系统中，加入市售的透皮吸收促进剂如尿素、高级脂肠酸酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、氮酮等，能够大大提高药物的经皮吸收量，产生良好的治疗效果。本发明中透皮促进剂尤以氮酮为佳。本发明中，透皮促进剂的用量为0.5～10.0％。
本发明中，吲哚美辛透皮治疗系统的主药成分吲哚美辛，潜溶剂如甘油、乙醇、PEG300、PEG400等，基质如丙烯酸酯聚合物压酸胶，透皮促进剂如尿素、氮酮等充分混合均匀，然后用涂布机摊涂于底基纸上，经过70℃～150℃干燥，然后用PVC薄膜，或者无纺布等裱背材料，转移性复合，冲切成一定大小和规格，即得吲哚美辛透皮控释系统。
本发明中制备透皮控释系统的方法为转移性复合法，生产温度为70℃～150℃。
本发明中，裱背材料为PVC薄膜或无纺布。
本发明采用上述材料和上述工艺制备吲哚美辛控释贴膏。
与已有技术相比较本发明已达到的技术效果本发明制备的吲哚美辛透皮治疗系统具有优良的抗炎镇痛效果，且无不良反应。其药代动力学(药物经皮吸收试验)、药效学，以及临床试验结果如下。A.药代动力学(药物经皮吸收试验)取体重约2.5～3.0kg的健康家兔6只，背脊两侧脱毛、面积各50cm2，接家兔体重20mg/kg制备贴膏，脱毛24小时后贴于背部脱毛处。于给药后0.5，1，2，3，4，8，12，24，36小时由耳静脉取血，测定血药浓度，见表1(HPLC仪的检出限为0.1μg/mL)表1 吲哚美辛贴膏经皮吸收试验的血药浓度时间(hr) 0.5 1 2 3 4血浓(μg/ml) 0.20±0.11 0.32±0.18 0.68±0.27 0.86±0.40 1.05±0.44时间(hr) 8 12 24 36血浓(μg/ml) 0.81±0.42 0.91±0.37 0.63±0.16 0.15±0.05同上法取健康家兔6只于给药后6小时，取出贴敷部位肌肉，测定肌肉中吲哚美辛含量为42.72±17.9μg/g(n＝6)经皮吸收试验表明局部肌肉组织中的药物浓度是血中浓度的40倍左右，且作用时间长达24小时，具有控释和长效作用。B.药效试验B.1.吲哚美辛透皮控释系统对角叉菜胶诱发大鼠足趾水肿的治疗作用按徐叔云等编《药理试验方法学》1982年版P525记载的方法进行试验。取雄性SD大鼠16只，体重140±10g，随机分成两组，每组8只，实验前用容积法测定每只大鼠右后足踝关节以下的容积值。第I组每鼠右后足趾部位贴敷空白贴膏，作为阴性对照，第II组贴敷吲哚美辛透皮控释贴膏，给药4小时后，剥离贴膏，在每鼠右后足趾中部皮下注射0.05ml1.0％的角叉菜胶，于致炎后1，3，5小时测试各大鼠足踝关节以下容积值，根据式(1)及式(2)计算肿胀度和抑制率。
肿胀度E%=Vt-VnVn×100%---(1)]]>式(1)中Vn和Vt分别代表致炎前后的肿胀值。
抑制率I%Ev-EtEv×100%---(2)]]>式(2)中Et和Ec分别代表给药组和空白组的平均肿胀度。
表2 吲哚美辛贴膏对角叉菜胶诱发的大鼠足趾水肿的治疗作用组别\时间(hr)指标 135空白组(n＝8)肿胀度(x±s)ml 0.29±0.070.28±0.09 0.33±0.07贴膏组(n＝8)肿胀度(x±s)ml 0.23±0.06*0.22±0.07*0.58±0.08**抑制率(％)52.38 67.2130.95*P＜0.05 **P＜0.01结果表明吲哚美辛贴膏能显著抑制角叉菜胶诱发的大鼠足跖炎症。B.2.吲哚美辛贴膏对弗氏完全佐剂诱发的大鼠关节炎的治疗作用按徐叔云等编《药理实验方法学》1982年版P534记载的方法试验，取SD系大鼠在用药之前均以容积法测定左、右后肢足踝关节以下正常足爪的排水量。之后在每鼠右后足跖内注射弗氏完全佐剂0.1ml致炎30min后，贴敷含药贴膏，剂量为30mg/kg.wt，胶布固定，各组致炎后1，2，3天，每天以同样方法和剂量换药一次，在致炎后18小时和3天后，以容积法测定右后足的排水量，观察吲哚美辛贴膏对原发性炎症的影响。在致炎后一周继续用同样的方法和相同的剂量对每组大鼠贴敷供试药物7天，即致炎后第14天测定左、右后足的肿胀值，观察吲哚美辛贴膏对继发性炎症的影响，在致炎19天后以上述方法和剂量换药一次，连续用药7天，观察吲哚美辛贴膏对继发性炎症的治疗作用，按式(1)和式(2)计算肿胀度和抑制率。
表III 吲哚美辛贴膏对原发性病变的影响致炎18小时后 致炎3天后肿胀度抑制率肿胀度抑制率(x±s)ml ％ (x±s)ml％I空白组(n＝10) 0.28±0.08 0.47±0.14II吲哚美辛贴膏(n＝10) 0.24±0.05*62.34 0.22±0.07 89.30*P＜0.05 **P＜0.01(与空白组比较)表IV 吲哚美辛贴膏对继发性病变的影响(致炎后14天)致炎18小时后致炎3天后组别 动物数肿胀度抑制率肿胀度抑制率(x±s)ml ％ (x±s)ml％I空白组 10 0.35±0.170.64±0.11II含药贴膏 10 0.23±0.08*77.78 0.27±0.11*81.24P＜0.01(与空白对照组比较)表V 吲哚美辛贴膏对继发性病变的治疗作用(致炎26天后)致炎18小时后致炎3天后组别 动物数肿胀度抑制率肿胀度抑制率(x±s)ml％ (x±s)ml％I空白组 10 0.28±0.10.57±0.09II含药贴膏 10 0.22±0.09*64.34 0.26±0.09*82.58*P＜0.05 **P＜0.01上述试验表明，本发明所制备的透皮控释系统能明显抑制弗氏完全佐剂诱发的大鼠关节炎。C.临床试验结果发本明制备的吲哚美辛贴膏经同济医院、湖北省人民医院、湖北中医学院附院临床试验，该产品对肩周炎、骨关节炎、类风湿性关节炎治疗的总有效率为87.66％，而用吲哚美辛肠溶片的总有效率为62.66％，两组具有显著性差异(P＜0.05)且吲哚美辛贴膏不良反应发生率极低。
实施例R吲哚美辛 25g1，2-丙二醇 25g氮酮 10g丙烯酸共聚物压敏胶 500g共制贴膏1000片将吲哚美辛、1，2-丙二醇、氮酮、丙烯酸酯共聚物压敏胶充分混合均匀，用涂布机摊涂于底基纸上，然后干燥，转移性复合到裱背材料PVC上，收转，冲切即得。
权利要求
1.一种新型的药物透皮控释治疗用的吲哚美辛贴膏，其特征在于由主药吲哚美辛，添加适量的透皮促进剂、潜溶剂、压敏粘胶剂，经加工涂布于底基纸上，再用PVC或无纺布等裱背材料转移性复合，生产出吲哚美辛贴膏；
2.按权利要求1所述的吲哚美辛贴膏，其特征在于非甾体抗炎药吲哚美辛的用量为≥0.5到20％；
3.按权利要求1所述的吲哚美辛贴膏，其特征在于所选用的基质材料为丙烯酸酯聚合物压敏胶，其用量为≥30.0到90.0％；
4.按权利要求1所述的吲哚美辛贴膏，其特征在于溶解主要成份吲哚美辛的潜溶剂为乙醇、丙二醇、PEG-400、PEG-300、甘油等有机醇类，这些潜溶剂可以单独使用，也可以混合使用，其用量为≥1.0到5.0％；
5.按权利要求1所述的吲哚美辛贴膏，其特征在于本发明使用的促进药物透皮吸收的物质是市售产品，如氮酮、尿素、DMSO、DMF等，这些透皮促进剂可以单独使用，也可以多种合用，用量为≥0.5到10.0％；
6.按权利要求1所述的吲哚美辛贴膏，其特征在于制备工艺是先将主药成分吲哚美辛、潜溶剂、丙烯酸酯共聚物压敏胶和透皮促进剂充分混合，然后用涂布机摊涂于底基纸上，经过70℃～150℃干燥，然后用PVC或无纺布等裱背材料转移性复合，冲切成一定规格，且所用的裱背材料仅为PVC薄膜和无纺布。
全文摘要
本发明公开了一类吲哚美辛贴膏的技术，吲哚美辛贴膏系由主药吲哚美辛，经皮促进剂、潜溶剂、粘贴剂等组成的新型透皮治疗系统。该系统中主药吲哚美辛能透过皮肤，直接作用于患部，药物在基质中能长时间释放，而具有控释作用，皮肤局部贴敷后无刺激性、过敏性和剥落反应。本发明具有显著的社会效益；生产出本发明的吲哚美辛贴膏，有广阔的市场，因而具有显著的经济效益。
文档编号A61K9/70GK1144655SQ9510253
公开日1997年3月12日 申请日期1995年5月18日 优先权日1995年5月18日
发明者谢选运, 孟红, 谌章和 申请人:湖北药检高等专科学校