咪唑并二氮杂的制作方法

专利名称：咪唑并二氮杂的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有如下通式的咪唑并二氮杂 及其可药用酸加合盐， 式中A和α及β表示的两个碳原子一起表示下列残基之一，
Q表示下列残基之一， R1和R2每个表示氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级羟烷基，低级烷氧基-低级烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基-低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二低级烷基氨基-低级烷基或芳基-低级烷基，或者R1和R2与氮原子一起表示可非强制性地含有另一杂原子的5-至8-员杂环或一个稠合的苯环;
R3表示氢和R4表示低级烷基，或者R3和R4一起表示二亚甲基或三亚甲基;和R5和R6每个表示氢，卤，三氟甲基，低级烷氧基或硝基;
并且当R3不是氢时，γ表示的碳原子为S-构型。
这些化合物和盐是新颖的，并且具有有价值的药效性能。因此它们适用于治疗目的，特别适用于抗焦虑和/或抗惊厥和/或肌肉松驰和/或镇静-催眠。
本发明的目的是上述的式Ⅰ化合物及其盐和作为药物活性物质的应用，它们的制备和它们用于治疗目的的应用或者用于制备相应药物的应用，以及含有式Ⅰ化合物或其盐的药物和这些药物的制备。
术语“低级”表示具有最多7个、优选最多4个碳原子的残基或化合物。术语“烷基”表示直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。术语“烷氧基”表示通过氧原子键接的烷基，如甲氧基和乙氧基。术语“环烷基”表示饱和的环状烃基，如环丙基。术语“链烯基”和“链炔基”表示分别含有碳-碳双键或参链的直链或支链烃基，如烯丙基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、炔丙基等。术语“芳基”表示可非强制性地被卤、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基取代的苯基。术语“卤”包括氟、氯、溴和碘。当R1和R2与氮原子一起表示杂环时，它是如1-吡咯烷基、1-吡咯啉基、哌啶子基、2，6-二甲基哌啶子基、3，3-二甲基哌啶子基、六亚甲基亚胺-1-基、七亚甲基亚胺-1-基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、2-异二氢氮杂茚基等的残基。
优选的情况是，式Ⅰ中Q表示式Q2或式Q3残基。R1和R2每个优选表示低级烷基、低级羟烷基或(C3-C6)环烷基-低级烷基，或者与氮原子一起表示哌啶子基或2-异二氢氮杂茚基。A优选表示式A1或式A2残基，在式A1中，R5表示氢、氯、氟、三氟甲基或低级烷氧基，和R6表示氢或氟。最后，优选R3表示氢和R4表示甲基，或R3与R4一起表示二亚甲基。
特别优选的式Ⅰ化合物是3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮;
(S)-8-氯-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮;
(S)-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮;
8-氟-5-甲基-3-[5-(哌啶-1-基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮;
(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮;
3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮;
3-(5-二丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-c][1，4]苯并二氮杂 -6-酮;
3-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮;
(S)-8-氯-1-[5-(哌啶-1-基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮;
7-氟-5-甲基-3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮;
7-氯-3-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮;
7-氯-3-(5-二丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮;
(S)-1-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮;
(S)-1-(5-二丁氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮;
3-(5-二异丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮;和3-(5-二异丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮。
在本发明范围内优选的化合物的其它示例为(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二环并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮;
(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-三氟甲基-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮;
3-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮;
8-氟-3-[5-(2-异二氢氮杂茚基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮;
(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮;
3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂 -6-酮;
3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-7-三氟甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮;和(S)-8-氯-1-(5-二丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮。
上述的式Ⅰ化合物及它们的可药用酸加合盐可根据本发明用下列方法制备a)使通式Ⅱ或Ⅲ所示羧酸的活性官能衍生物 分别与通式Ⅳ或Ⅴ所示酰胺肟反应，
或者分别与通式Ⅵ或Ⅶ所示的酰肼反应， 在上述通式中，A、R3和R4的意义同上，R11和R21每个表示低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级烷氧基-低级烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基或芳基-低级烷基，或者R11和R21与氮原子一起表示可非强制性地含有另一杂原子的5元至8元杂环或稠合苯环;或者b)在碱的存在下，使通式Ⅷ的化合物
式中A、R3和R4的意义同上，X表示离去基团与通式Ⅸ所示的异腈反应 式中Q、R11和R21的意义同上;
或者c)使通式Ⅹ的化合物 式中A、Q、R3和R4的意义同上，Y表示离去基团与通式Ⅺ所示的胺反应 式中R1和R2的意义同上;
或者d)从通式Ⅻ的化合物上除去保护基团
式中，A、Q、R3和R4的意义同上，R7表示保护基团、被保护的低级羟烷基、被保护的氨基-低级烷基或被保护的低级烷基氨基-低级烷基，R8表示氢、低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、被保护的低级羟烷基、低级烷氧基-低级烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-低级烷基、被保护的氨基-低级烷基、被保护的低级烷基氨基-低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基或芳基-低级烷基，或者R7和R8一起表示保护基团;
或者e)适当地将式Ⅰa的化合物N-烷基化 式中，A、Q、R3和R4的意义同上，R12表示氢、低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级羟烷基、低级烷氧基-低级烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-低级烷基、氨基低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基或芳基-低级烷基;
或者f)将式Ⅰb的化合物还原 式中，A、Q、R3和R4和R12的意义同上，R22表示低级链烯基或低级链炔基;
并且，如需要，g)将通式Ⅰ的化合物转化成可药用的酸加合盐。
根据合成方法a)，通过形成噁二唑残基Q，来制备如下定义的式Ⅰ化合物R1和R2每个表示低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级烷氧基-低级烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基或芳基-低级烷基，或R1和R2与氮原子一起表示可非强制性地含有另一杂原子的5元-8元杂环或稠合苯环。这样，残基Q1源于式Ⅱ和式Ⅳ化合物，残基Q2源于式Ⅲ和式Ⅵ化合物，残基Q3源于式Ⅱ和式Ⅵ或式Ⅲ和Ⅶ化合物。
使用的式Ⅱ或式Ⅲ羧酸的活性官能衍生物通常是相应的咪唑酰胺(imidazolides)，它可以根据已知方法制备，例如在如N，N-二甲基甲酰胺的惰性有机溶剂中用相应的游离羧酸与1，1’-羰基二咪唑反应制备。
但是，羧酸的酰氯也可以用作活性官能衍生物，它可以由相应的游离羧酸与亚硫酰二氯制备。
式Ⅱ或式Ⅲ羧酸的活性官能衍生物分别与式Ⅳ或式Ⅴ酰胺肟的反应通常通过在如N，N-二甲基甲酰胺的惰性溶剂中在约70℃-130℃加热几个小时而进行。形成的非环化的缩合产物作为中间体通常不用分离，但在普通反应条件下将马上被环化。
式Ⅱ或式Ⅲ羧酸的活性官能衍生物分别与式Ⅵ或式Ⅶ酰肼的反应通常在如N，N-二甲基甲酰胺的惰性有机溶剂中在室温下进行。形成的非环化缩合产物可以被分离，通常在约100℃与多磷酸一起加热1至几小时被环化。
还可以根据合成方法b)，来制备如下定义的式Ⅰ化合物R1和R2每个表示低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级烷氧基-低级烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基或芳基-低级烷基，或者R1和R2与氮原子一起表示可非强制性地含有另一杂原子的5元-8元杂环或稠合苯环。在式Ⅷ中，离去基团X例如表示易于离去的磷酸衍生物残基，例如下式所示基团
－O-PO(ORa)2或－O-PO(NRbRc)2[式中，Ra表示低级烷基或芳基，Rb和Rc每个表示低级烷基、低级链烯基(如烯丙基)或芳基，或者Rb和Rc与氮原子一起表示可非强制性地含有另一杂原子的5元至8元杂环(如吗啉)]卤原子，烷硫基，芳烷硫基，N-亚硝基烷基氨基，烷氧基，巯基等。通式Ⅷ化合物与式Ⅸ异腈的反应在碱存在下在惰性溶剂或任意其它适宜有机溶剂中进行，惰性溶剂如二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃，碱应有足够强的碱性以形成异腈的阴离子。适宜的碱为碱金属的醇盐如甲醇钠或叔丁醇钾，碱金属的氢化物如氢化钠，碱金属的氨化物如氨化锂或二异丙氨化锂，丁基锂，叔胺如1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(1，5-5)，等。反应温度通常在约-70℃至约室温之间。
式中的R2和R3如上定义的式Ⅰ化合物根据合成方法c)得到。式X中的离去基团Y通常为卤原子，优选氯或溴原子，或者是易于离去的磺酰氧基和甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。式Ⅹ化合物与式Ⅺ胺的反应在如N，N-二甲基甲酰胺的惰性溶剂和碱的存在下进行，碱通常为有机碱，例如，如N-乙基二异丙胺等的叔胺，而过量的式Ⅺ胺也可用作有机碱。
其中的R1表示氢、低级羟烷基、氨基-低级烷基或低级烷基氨基-低级烷基和R2表示氢、低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级羟烷基、低级烷氧基-低级烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-低级烷基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基或芳基-低级烷基的式Ⅰ化合物根据合成方法d)得到。适宜的保护基团及它们的除去方法是本领域熟练技术人员熟知的，当然，只能使用这样的保护基团，它们能在不影响式Ⅻ化合物中其它结构单元的反应条件下被除去。
例如，叔丁氧基羰基(BOC)是适宜的N-保护基团，它可借助于三氟乙酸除去。
例如叔丁基(tBu)是适宜的O-保护基团，它也可借助于三氟乙酸除去。
当R7和R8一起表示保护基团时，残基-NR7R8例如表示苯二甲酰亚氨基，它借助于甲胺可被除去形成-NH2。
R1和R2中的至少一个不是氢的式Ⅰ化合物根据合成方法e)得到。适宜的烷基化试剂和烷基化方法是本领域熟练技术人员熟知的。特别适宜的烷基化试剂是相应的卤化物，如丙基溴、丙基碘、丁基碘、烯丙基溴、巴豆基溴、4-溴-1-丁烯、3，3-二甲基烯丙基溴、炔丙基溴、环丙基甲基溴、苄基溴或α，α’-二溴-邻二甲苯(借助于后者，NH2基可被转化成2-异二氢氮杂茚基)。烷基化在碱的存在下进行，碱通常为有机碱，如N-乙基二异丙胺、1，8-二氮杂二环[5、4、O]十一碳-7-烯(1，5-5)等。此外，烷基化通常在如N，N-二甲基甲酰胺的惰性溶剂中进行。
R1和R2中的至少一个表示低级烷基的式Ⅰ化合物根据合成方法f)，从R1和R2中的至少一个表示低级链烯基或低级链炔基的相应的式Ⅰ化合物，即从式Ⅰb化合物，通过将C-C双键或叁键还原制得。还原通常采用催化氢化，例如在如Pd/C的钯催化剂存在下进行。此外，还原在如乙酸乙酯的惰性溶剂中进行。
根据方法g)，式Ⅰ化合物可被转化成可药用酸加合盐。与无机酸和有机酸形成的盐都可以。这些盐的示例为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。这些盐可根据已知方法制得，是本领域熟练技术人员熟知的。
作为原料的上述式Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ和Ⅺ化合物是已知的，本领域熟练技术人员很容易得到它们。作为原料的式Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ和Ⅷ化合物也属于已知化合物(例如参见EP O 150 040 A2和EP O 027 214 A1)。式Ⅻ原料例如可用类似于上述方法a)和b)的方法制备。式Ⅸ和X原料分别根据下述的反应路线1-3和4制备。此外，下述的很多实施例描述了制备特定原料的具体方法。
(Ⅸa其中的Q表示Q1的式Ⅸ)
反应路线2 (Ⅸb其中的Q表示Q2的式Ⅸ)
反应路线3 (Ⅸc其中的Q表示Q3的式Ⅸ)
反应路线4 (Ⅹa、Ⅹb和Ⅹc其中的Y表示氯和Q表示残基Q1或Q2或Q3的式Ⅹ)
如前所述，式Ⅰ化合物是新颖的。它们具有有价值的药效性能，并且只有很低的毒性。作为共同特征，它们对中枢神经苯并二氮杂卓受体具有显著的亲合力，并且由于它们在这些受体上的激动活性，它们具有显著的抗焦滤、抗惊厥、肌肉松驰和镇静-催眠性能。它们形成具有很好水溶性的酸加合盐，因此特别适于制备注射水溶液。
根据在Nature 294，763-765(1981)和J.Neurochemistry 37，714-722(1981)上描述的方法，在体外证实了式Ⅰ化合物对中枢神经苯并二氮杂 受体的亲合力。根据这些方法，测定了各个试验物对氚标记的Flumazenil与鼠皮层中特定苯并二氮杂 受体结合的抑制作用。IC50(“50%抑制浓度”)表示抑制了50%氚标记的Flumzenil与鼠皮层中特定苯并二氮杂 的特定结合时，各个试验物的浓度。
本发明式Ⅰ化合物的镇静/肌肉松驰性能例如可用转棒试验测定。试验使用19-21g重的小鼠。它们在试验开始前1小时可自由进食和饮水。它们至少在试验前30分钟被带进实验室。在转棒试验中，将这些小鼠放置在直径为3cm的水平放置的光滑金属棒上，金属棒以2转/分的速率旋转。开始时，让这些小鼠熟悉试验条件30秒。随后，挑出能在棒上停留至少1分钟的那些小鼠。然后给这些小鼠静脉注射不同剂量的试验制剂。然后在不同的时间测定这些小鼠能否停留设定的最少时间(最少时间10秒;给药5分钟后1分钟)。测量50%的小鼠能停留在棒上时的剂量(ED50)。
下表给出了通式1所示化合物的代表例的上述试验结果。
表
A(S)-8-氯-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮。
B(S)-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮。
C8-氟-5-甲基-3-[5-(哌啶-1-基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮。
D3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮。
E(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮。
F3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮。
G3-(5-二丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-c][1，4]苯并二氮杂 -6-酮。
H3-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮。
I(S)-8-氯-1-[5-(哌啶-1-基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-12，12a-二氢-9H，11H氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮。
J7-氟-5-甲基-3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮。
K7-氯-3-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮。
L7-氯-3-(5-二丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮。
M(S)-1-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮。
N(S)-1-(5-二丁氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮。
O3-(5-二异丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮。
P3-(5-二异丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮。
从上表可明显看出，化合物A-P表现出镇静活性，该活性见效很快，并且只持续较短的时间。
考虑到它们在苯并二氮杂 受体上的激动活性，式Ⅰ化合物可用作镇静/催眠药、抗惊厥药、肌肉松驰药和抗焦虑药。它们例如适于用作口服的快速但短效催眠药，但是特别是它们的酸加合盐的水溶液适于用作可注射的短时催眠药，用于术前用药、镇静以及诱导麻醉和保持麻醉;优选的可能应用是诱导麻醉前的术前用药、用或不用局部麻醉的诊断或外科手术前的基础镇静、在集中护理院中的长时镇静、在吸入麻醉中用作诱导剂或在组合麻醉(包括全身静脉麻醉)中用作诱导睡眠成分等。
式Ⅰ所示的系列化合物、包括上述化合物A、B、D和E以32和100mg/kgi、v、的剂量给药于小鼠和大鼠，不会导致死亡。
式Ⅰ化合物及其可药用酸加合盐可用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以口服，例如以片剂、包衣片剂、丸、硬和软明胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。但也可以直肠给药，例如以栓剂的形式，或者非胃肠道给药，例如以注射溶液的形式。
式Ⅰ化合物及其可药用酸加合盐可以与药理惰性的无机或有机载体一起加工，来制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等例如可用作片剂、包衣片剂、丸剂和硬明胶囊的载体。用作软明胶囊的适宜载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多羟基化合物等;但是，根据活性物的性质，对于软明胶囊通常不需要载体。制备溶液和糖浆的适宜载体例如有水、多羟基化合物、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。如醇、多羟基化合物、甘油、植物油等的助剂可用于式Ⅰ化合物的水溶性酸加合盐的注射水溶液，但这不是必需的。栓剂的适宜载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多羟基化合物等。
药物制剂还可以含有保存剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、调色剂、调味品、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、涂衣剂或抗氧剂。它们还可含有其它活性药物物质。
如前所述，含有式Ⅰ化合物或其可药用酸加合盐与药理惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的。此外，本发明目的还包括制备这些药物的方法，它包括，将一种或多种式Ⅰ化合物或其可药用酸加合盐、如需要以及一种或多种活性药物物质与一种或多种药理惰性载体一起制成盖仑制剂。
如前所述，根据本发明，式Ⅰ化合物及其可药用酸加合盐可用于治疗目的，特别是用于抗焦虑和/或抗惊厥和/或肌肉松驰和/或镇静-催眠目的。剂量可以变化很大，当然视不同情况而定。一般情况下，静脉注射时，每日剂量应为约1mg-1000mg。
最后，如前所述，使用式Ⅰ化合物及其可药用酸加合盐制备药物，特别是抗焦虑和/或抗惊厥和/或肌肉松驰和/或镇静-催眠的药物的应用也是本发明的目的。
下列实施例用于更详细地说明本发明，对本发明范围没有任何限制。所述温度为摄氏温度。
实施例1a)将1.89g(10mmol)BOC-肌氨酸溶于10mlN，N-二甲基甲酰胺中，用1.63g(10mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理，并在50℃搅拌20分钟。加入3.05g(10mmol)7-氯-5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰胺肟之后，将该混合物在90℃再搅拌7小时。将反应混合物冷却，并倒入300ml水中。将得到的悬浮体过滤，结晶用水冲洗并干燥。得到3.16g(69%)7-氯-5，6-二氢-5-甲基-3-(5-N-BOC-N-甲基氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.114-117℃。
b)在室温下，将3.09g(6.73mmol)7-氯-5，6-二氢-5-甲基-3-(5-N-BOC-N-甲基氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮在20ml三氟乙酸中搅拌2.5小时。将溶液浓缩，残余物收集于水中，并用二氯甲烷洗涤2次。水相用25%氨水处理成碱性，并用二氯甲烷萃取4次。合并的有机相经干燥和蒸发后，残余物在甲醇中重结晶，得到1.3g(54%)7-氯-5，6-二氢-5-甲基-3-(5-甲氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.192-193℃。
实施例2a)将4.60g(16.95mmol)5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰胺肟与3.19g(18.65mmol)氯乙酸酐一起在25mlN，N-二甲基甲酰胺中，在室温搅拌30分钟，并在105℃搅拌2小时。将反应混合物蒸馏，残余物溶于二氯甲烷中，溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥后，将溶液浓缩，结晶残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析。得到3.94g(70%)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.208-209℃。
b)在室温下，将3.3g(10mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与5.06g(50mmol)二丙胺一起在20mlN，N-二甲基甲酰胺中搅拌4小时。将反应混合物蒸馏，残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析。得到3.65g(92%)3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，熔点130-132℃，将其转化成盐酸盐，m.p.213-215℃。
实施例3将1.4g(13.5mmol)N，N-二甲基甘氨酸悬浮于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，用2.6g(15.9mmol)1，1’-羰基二咪唑处理，并在室温搅拌1小时，在75℃搅拌1小时。加入3.9g(12.3mmol)(S)-8-氯-12，12a-二氢-9-氧代-9H-11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，并将该混合物在90℃搅拌过夜。浓缩反应混合物，并将残余物用二氯甲烷/甲醇(19/1)在硅胶上洗脱层析，在乙酸乙酯中重结晶后，得到2.53g(54%)(S)-8-氯-12，12a-二氢-1-(5-二甲氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基-9H-11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，熔点127-129℃，将其转化成盐酸盐，m.p.178℃。
实施例4将2.55g(13.5mmol)1-吡咯烷-乙酸溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，并用2.6g(15.9mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理。搅拌45分钟后，加入3.9g(12.3mmol)(S)-8-氯-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，并将该混合物在90℃搅拌过夜。加入0.2g对甲苯磺酸，并将混合物在90℃再搅拌4小时。浓缩反应混合物。残余物用二氯甲烷(CH2Cl2)/甲醇(CH3OH)(19/1)在硅胶上洗脱层析，在乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到1.6g(32%)(S)-8-氯-12，12a-二氢-1-[5-(1-吡咯烷基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.117-120℃，将其转化成盐酸盐。
实施例51.4g(13.5mmol)N，N-二甲基甘氨酸溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，并用2.6g(15mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理。完全除去CO2后，将该溶液在70℃搅拌30分钟。然后加入4.02g(15mmol)(S)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9-氧代-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，并将该混合物在90℃搅拌过夜。溶液蒸馏，并将残余物用CH2Cl2/CH3OH(19/1)在340g硅胶上洗脱层析，得到1.99g(40%)(S)-8-氯-1-(5-二甲氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.261℃。
实施例6a)将3.5g(20mmol)BOC-甘氨酸溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，并用3.35g(20mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理。在45℃搅拌10分钟后，加入6.35g(20mmol)(S)-8-氯-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，并将该混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物溶于CH2Cl2中，溶液用水洗涤3次，用硫酸镁干燥并蒸馏。残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到7.5g(82%)(S)-1-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它不用提纯，直接用于下一步反应中。
b)将7.29g(16mmol)粗品(S)-1-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在25ml三氟乙酸中搅拌2小时。将溶液浓缩，残余物用水收集，水溶液用CH2Cl2洗涤2次。水相用25%氨水处理成碱性，并用CH2Cl2萃取7次。将合并的有机相干燥并蒸馏，得到5.12g(90%)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.为212-214℃，将其转化成盐酸盐，其m.p.为252-255℃。
实施例7
a)将3.8g(20mmol)BOC-肌氨酸溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，并用3.5g(21.6mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理。在45℃搅拌10分钟后，加入6.35g(20mmol)(S)-8-氯-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，并将该混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到7.58g(80%)(S)-1-[5-(N-BOC-N-甲基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它不用提纯，直接用于下一步反应中。
b)将8g(17mmol)粗品(S)-1-[5-(N-BOC-N-甲基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在25ml三氟乙酸中在室温搅拌2小时。将溶液浓缩，残余物用水收集，水溶液用CH2Cl2洗涤2次。水相用25%氨水处理成碱性，并用CH2Cl2萃取7次。将合并的有机相干燥并蒸馏，得到4.35g(69%)(S)-1-(5-甲氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，其m.p.为250℃。
实施例8
1.96g(13.5mmol)(4-吗啉)乙酸溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，并用2.6g(15.9mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理。在80℃搅拌15分钟后，加入3.9g(12.3mmol)(S)-8-氯-12，12g-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，并将该混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物用CH2Cl2/CH3OH(19/1)在硅胶上洗脱层析，在乙酸乙酯中重结晶，得到1.85g(35%)(S)-8-氯-1-[5-(1-吡咯烷基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐。
实施例91.75g(17mmol)N，N-二甲基甘氨酸溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，并用3.08g(15mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理。完全除去CO2后，将该溶液在70℃搅拌30分钟。然后加入4.02g(15mmol)(S)-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，并将该混合物在90℃搅拌过夜。溶液蒸馏，将残余物用CH2Cl2/CH3OH(19/1)在240g硅胶上洗脱层析，在乙酸乙酯中重结晶，得到1.35g(24%)(S)-7-氟-1-(5-二甲氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.187-190℃，将其转化成盐酸盐，m.p.150-155℃。
实施例10a)将6.81g(36mmol)BOC-肌氨酸溶于30mlN，N-二甲基甲酰胺中，并用6.5g(40mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理。完全除去CO2后，在40℃搅拌30分钟，然后加入9.04g(15mmol)(S)-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，并将该混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物用CH2Cl2/CH3OH(19/1)在450g硅胶上洗脱层析，得到8.81g(65%)(S)-1-[5-(N-BOC-N-甲基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它不用提纯，直接用于下一步反应中。
b)将7.74g(17mmol)粗品(S)-1-[5-(N-BOC-N-甲基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，在25ml三氟乙酸中搅拌2小时。将溶液浓缩，残余物用水收集，水溶液用CH2Cl2洗涤2次。水相用25%氨水处理成碱性，并用CH2Cl2萃取7次。得到5.12g(85%)(S)-1-(5-甲氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.为187-190℃，将其转化成盐酸盐，其m.p.为155-160℃。
实施例11在室温下，将4.13g(11.13mmol)(S)-8-氯-12，12a-二氢-1-(5-甲氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、20mlN，N-二甲基甲酰胺、2g(13mmol)1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(1，5-5)和1.58g(13mmol)烯丙基溴搅拌60小时。以CH2Cl2/CH3OH(19/1)作洗脱剂，将反应混合物用硅胶层析提纯。得到2.86g(62%)(S)-1-[5-(N-烯丙基-N-甲基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，其m.p.为187-192℃。
实施例12a)将8.41g(48mmol)BOC-甘氨酸溶于30mlN，N-二甲基甲酰胺中，并用7.8g(48mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理。完全除去CO2后，将该溶液在45℃搅拌10分钟。然后加入12.05g(40mmol)(S)-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，并将该混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物用CH2Cl2/CH3OH(19/1)在550g硅胶上洗脱层析，在乙酸乙酯中重结晶，得到10.78g(61%)(S)-1-[5-(BOC-氨基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.147-150℃。
b)将4.40g(10mmol)(S)-1-[5-(BOC-氨基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在20ml三氟乙酸中搅拌2小时。将溶液浓缩，残余物用水收集，水溶液用CH2Cl2洗涤2次。水相用25%氨水处理成碱性，并用CH2Cl2萃取7次。将合并的有机相干燥并蒸馏，得到2.77g(81%)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.为195-198℃，将其转化成盐酸盐，其m.p.为275℃。
实施例13
1.24g(12mmol)N，N-二甲基甘氨酸溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，并用2.43g(15mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理。完全除去CO2后，将该溶液在70℃搅拌30分钟。然后加入3.35g(10mmol)(S)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，并将该混合物在90℃搅拌3.5小时。将溶液蒸馏，并将残余物用乙酸乙酯/CH3OH(9/1)在300g硅胶上洗脱层析，在乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到0.98g(24%)(S)-8-氯-7-氟-1-(5-二甲氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.166-169℃，将其转化成盐酸盐，m.p.223-227℃。
实施例14在15mlN，N-二甲基甲酰胺中，将470mg(1.32mmol)(S)-7-氟-12，12a-二氢-1-(5-甲氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮和750mg(1.92mmol)(S)-7-氟-12，12a-二氢-1-(5-甲氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮盐酸盐、837mg(5.5mmol)1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(1，5-5)和450mg(3.5mmol)烯丙基溴在室温搅拌过夜，在55℃搅拌2.5小时。以CH2Cl2/CH3OH(19/1)作洗脱剂，将反应混合物用硅胶层析提纯。得到1.15g(88%)(S)-1-[5-(N-烯丙基-N-甲基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，其m.p.为224-226℃。
实施例15a)将3.02g(16mmol)BOC-肌氨酸溶于15mlN，N-二甲基甲酰胺中，并用2.75g(17mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理。在50℃搅拌15分钟后，加入5.04g(15mmol)(S)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，并将该混合物在90℃搅拌过夜。将反应溶液浓缩，残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到5.0g(68%)(S)-1-[5-(N-BOC-N-甲基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它不用提纯，直接用于下一步反应中。
b)将4.42g(9mmol)(S)-1-[5-(N-BOC-N-甲基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在20ml三氟乙酸中放置过夜。将溶液浓缩，残余物用水溶解，水溶液用CH2Cl2洗涤3次。水相用浓氨水处理成碱性，并用CH2Cl2萃取8次(共约1升)。将合并的有机相用硫酸镁干燥并蒸馏，得到2.97g(84%)(S)-1-(5-甲氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它不用进一步提纯，用作下述实施例的原料。
实施例16将2.95g(7.6mmol)粗品(S)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-1-(5-甲氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、15mlN，N-二甲基甲酰胺、1.4g(9.4mmol)1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(1，5-5)和1.1g(9mmol)烯丙基溴在室温下搅拌过夜，在55℃搅拌6小时。以CH2Cl2/CH3OH(19/1)作洗脱剂，将反应混合物用硅胶层析提纯。得到1.39g(42%)(S)-1-[5-(N-烯丙基-N-甲基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，其m.p.为199-203℃。
实施例17a)将3.02g(16mmol)BOC-肌氨酸溶于25mlN，N-二甲基甲酰胺中，并用2.75g(17mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理。完全除去CO2后，将溶液在60℃搅拌30分钟。然后加入4.02g(15mmol)(S)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9-氧代-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，并将该混合物在95℃搅拌过夜。将反应溶液浓缩，残余物用乙酸乙酯在300g硅胶上洗脱层析，得到3.6g(49%)(S)-1-[5-(N-BOC-N-甲基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它不用提纯，直接用于下一步反应中。
b)将3.6g(7.4mmol)粗品(S)-1-[5-(N-BOC-N-甲基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在25ml三氟乙酸中在室温下搅拌1小时。将溶液浓缩，残余物用水收集，水溶液用CH2Cl2洗涤2次。水相用25%氨水处理成碱性，并用CH2Cl2萃取5次。将合并的有机相干燥并蒸馏，得到2.47g(87%)(S)-1-(5-甲氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.为161-163℃。
实施例18在60℃，将2.19g(5.7mmol)(S)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-1-(5-甲氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、20mlN，N-二甲基甲酰胺、1.07g(7mmol)1，8-二氮杂二环[5、4、0]十一碳-7-烯(1，5-5)和850mg(7mmol)烯丙基溴搅拌4.5小时。将反应混合物浓缩，以CH2Cl2/CH3OH(19/1)作洗脱剂，将残余物用硅胶层析提纯。得到1.32g(54%)(S)-1-[5-(N-烯丙基-N-甲基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐。
实施例19a)在65℃，将7.47g(16.35mmol)(S)-1-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、20mlN，N-二甲基甲酰胺、800mg氢化钠和4.34g(36mmol)烯丙基溴搅拌过夜。蒸去溶剂后，残余物用CH2Cl2溶解，溶液用水洗2次，干燥并蒸馏。以CH2Cl2/CH3OH(19/1)作洗脱剂，将残余物用硅胶层析提纯。得到2.08g(25%)(S)-1-[5-(N-烯丙基-N-BOC)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并，[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它不用进一步提纯，直接用于下一步中。
b)将2.08g(4.2mmol)粗品(S)-1-[5-(N-烯丙基-N-BOC)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在10ml三氟乙酸中搅拌3/4小时。反应混合物蒸馏后，残余物用CH2Cl2溶解，溶液用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物用CH2Cl2/CH3OH(19/1)在硅胶上层析提纯。得到0.75g(48%)(S)-1-(5-烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.227-228℃。
实施例2036.5g(235mmol)二烯丙基甘氨酸溶于165mlN，N-二甲基甲酰胺中，并用40.5g(250mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理。搅拌10分钟然后加入40g(126mmol)(S)-8-氯-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，并将该混合物在室温搅拌1小时，在110℃搅拌3.5小时，将反应混合物浓缩，残余物用CH2Cl2/CH3COOC2H5(1/1)在硅胶上层析提纯，得到27.1g(45%)(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.181-182.5℃。
实施例21在室温下，将2.70g(7.2mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、35mlN，N-二甲基甲酰胺、3.39g(22.2mmol)1，8-二氮杂二环[5、4、0]十一碳-7-烯(1，5-5)和2.61g(21.6mmol)烯丙基溴搅拌20小时。反应混合物蒸馏后，残余物用CH2Cl2溶解，溶液用水洗3次，用硫酸镁干燥并蒸馏。以CH2Cl2/CH3OH(19/1)作洗脱剂，将残余物在300g硅胶上层析提纯。浓缩Rf＝0.19的级分，得到1.21g(37%)(S)-1-[5-烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，其分解温度为190℃。
实施例22a)将25.4g(100mmol)(S)-5-氯-6-氟-1，10a-二氢-2H-氮杂环丁二烯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -4，10(9H)-二酮溶于125mlN，N-二甲基甲酰胺中，用氢化钠分散体(浓度55-65%，在油中，用正己烷洗涤)在-30℃处理，并在-30℃至-18℃去质子化40分钟。在-60℃加入26.86g(100mmol)磷酸二苯酯酰氯在5mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并将该混合物搅拌35分钟，此间温度最高为-45℃。与此同时，将12.3g(110mmol)叔丁醇钾溶于30mlN，N-二甲基甲酰胺中，并用12.2g(107mmol)异氰基乙酸乙酯在-60℃处理。将该去质子化的异氰基乙酸乙酯冷却至-70℃，并在5/4小时内，用以温度最高为-65℃的干冰冷却的滴液漏斗滴加到反应混合物中。该混合物在丙酮/干冰浴搅拌1小时，用12ml乙酸中和，并倒入500ml冰水中。混合物用CH2Cl2(共1.2升)萃取5次，用硫酸镁干燥，并蒸干。残余物在1.5kg硅胶上用乙酸乙酯洗脱层析，得到14.4g(41%)(S)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸乙酯，m.p.161-163℃。
b)将57.3g(164mmol)(S)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸乙酯、40ml乙醇、60ml水和51.5ml(206mmol)4N氢化钠溶液在水蒸汽浴上加热回流30分钟。在旋转蒸发仪上蒸去乙醇。剩下的水相用CH2Cl2洗涤2次，并用51.5ml(206mmol)4N的盐酸将其酸化至PH为3-4。将得到的悬浮液冷却。过滤，滤器残余物用少量冰水洗涤，干燥。得到47.92g(91%)(S)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸，m.p.为225-226℃。
c)将40g(124mmol)(S)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸悬浮于190mlN，N-二甲基甲酰胺中，并在室温下用21g(129.5mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理，CO2完全除去后，将清亮棕色溶液在50℃搅拌30分钟，冷却，并在约10分钟内在低于25℃的温度下滴加30ml浓氨水进行处理。搅拌30分钟后，将得到的悬浮液倒入700ml冰水中，在室温搅拌30分钟并过滤，用少量水冲洗晶体。干燥后得到31.36g(78%)(S)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺，m.p.296-298℃。
d)将33.67g(105mmol)(S)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺悬浮于140ml二噁烷和18ml吡啶中，并用30分钟、在低于8℃的温度下滴加22.6g(107.6mmol)三氟乙酸酐，进行处理。将该混合物在50℃搅拌2.5小时，倒入700ml水中。过滤悬浮液，残余物干燥后，得到28.62g(90%)(S)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲腈，m.p.225-228℃。
e)将3.1g(134.8mmol)钠溶于140ml甲醇中，室温下依次加入10g(145mmol)盐酸胲和28.6g(94.5mmol)(S)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲腈。将该悬浮液室温下搅拌过夜，在30分钟内冷却至0℃，滤出晶体，将其悬浮于50ml水中，并滤出。浓缩甲醇溶液，将残余物悬浮于30ml水中，并滤出晶体。干燥合并的结晶物，得到30.94g(97%)(S)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，m.p.236-238℃。
f)将17.08g(97mmol)BOC-甘氨酸溶于165mlN，N-二甲基甲酰胺中，并用16.9g(104mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理。完全除去CO2后，将溶液在50℃搅拌30分钟。然后加入30.8g(91mmol)(S)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，并将该混合物在90℃搅拌过夜。将溶液蒸馏，残余物用CH2Cl2/CH3OH(19/1)作洗脱剂在1.5kg硅胶上层析，得到36.8g(84%)(S)-1-[5-(BOC-氨基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它不用提纯，直接用于下一步反应中。
g)将36.8g(77.5mmol)粗品(S)-1-[5-(BOC-氨基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在90ml三氟乙酸中在室温搅拌2小时。将溶液浓缩，残余物用水收集，水溶液用CH2Cl2洗涤3次。水相用浓氨水处理成碱性，并用CH2Cl2萃取8次(共1升)。将合并的有机相干燥并蒸馏，得到23.8g(82%)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮。它不用进一步提纯，用作下述实施例的原料。
实施例23
在室温下，将26.6g(71mmol)粗品(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、400mlCH2Cl2、85ml(496mmol)N-乙基二异丙胺和34.5g(285mmol)烯丙基溴搅拌20小时。反应溶液用水洗涤3次，用硫酸镁干燥并蒸馏，残余物用乙酸乙酯在2kg硅胶上层析提纯。将均一的级分蒸馏，并在甲苯和正己烷中重结晶。得到22.34g(69%)(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.103-104℃。
实施例24a)将4.16g(23.6mmol)BOC-甘氨酸溶于30mlN，N-二甲基甲酰胺中，并用4.08g(25.2mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理。完全除去CO2后，将溶液在50℃搅拌20分钟。然后加入7.36g(22.2mmol)(S)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9-氧代-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，并将该混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物溶于CH2Cl2中，溶液用水洗涤1次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次。干燥和蒸馏后得到7.75g(74%)(S)-1-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它不用提纯，直接用于下一步反应中。
b)将7.75g(16.5mmol)粗品(S)-1-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在25ml三氟乙酸中在室温搅拌1.5小时。将溶液浓缩，残余物用饱和碳酸氢钠溶液收集，溶液用CH2Cl2萃取10次。将合并的有机相干燥并蒸馏，得到5.53g(90%)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它不用进一步提纯，直接用作下述实施例的原料。
实施例25将2.47g(6.7mmol)粗品(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、20mlN，N-二甲基甲酰胺、9ml(60mmol)1，8-二氮杂二环[5、4、0]十一碳-7-烯(1，5-5)和10.26g(54mmol)苄基溴在室温搅拌过夜，在50℃搅拌6小时。将反应混合物浓缩，以CH2Cl2/CH3OH(19/1)作洗脱剂，将残余物用硅胶层析提纯，在乙酸乙酯和己烷中重结晶后，得到2.16g(58%)(S)-1-[5-二苄氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9H咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.为107-109℃。
实施例26在40℃，将3.0g(8.1mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，20mlN，N-二甲基甲酰胺、3ml(20mmol)1，8-二氮杂二环[5、4、0]十一碳-7-烯(1，5-5)和6.54g(54mmol)烯丙基溴搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物溶于CH2Cl2中，并用水洗涤溶液。干燥后，以CH2Cl2/CH3OH(19/1)作洗脱剂，将产物用硅胶层析提纯。得到1.8g(49%)(S)-1-[5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐。
实施例27g)将6.68g(22mmol)(S)-8-氯-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环二丁烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸溶于70mlN，N-二甲基甲酰胺中，在40℃用3.84g(24mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理，并在40℃搅拌30分钟。加入5.78g(26mmol)邻苯二甲酰甘氨酰胺肟后，将反应混合物在60℃搅拌2.5小时，在110℃搅拌18小时，浓缩。残余物在硅胶上用乙酸乙酯洗脱层析，得到6.01g(56%)，(S)-8-氯-12，12a-二氢-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.189-192℃。
b)将6.01g(12.3mmol)(S)-8-氯-12，12a-二氢-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮放入60ml乙醇中，并用30分钟在60℃滴加120ml甲胺(浓度33%，在乙醇中)，进行处理。将该溶液在70℃搅拌2小时，随后浓缩。将残余物在硅胶上用乙酸乙酯/甲醇(8/2)洗脱层析，得到4.0g(91%)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.206-208℃。
实施例28在75℃，将5.02g(14mmol)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、75mlN，N-二甲基甲酰胺、29.4g(193mmol)1，8-二氮杂二环[5、4、0]十一碳-7-烯(1，5-5)和21g(173.8mmol)烯丙基溴搅拌60小时。将溶液浓缩，残余物用乙酸乙酯在350g，硅胶上层析提纯。得到1.97g(35%)(S)-1-(3-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，其m.p.为190-192℃。
实施例29a)将0.60g(26mmol)钠溶于32ml甲醇中，在室温下加入1.95g(28.1mmol)盐酸胲，1小时后加入5.77g(346mmol)(S)-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲腈。将该悬浮液在70℃搅拌3.5小时，在30分钟内冷却至0℃，并过滤出结晶。干燥晶体，得到6.5g(100%)(S)-7-氟-12，12a-二氢-9氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，m.p.248-250℃。
b)将2.32g(15mmol)二烯丙基甘氨酸溶于15ml，N，N-二甲基甲酰胺中，并用2.75g(17mmol)1，1’-羰基二咪唑处理。在50℃搅拌20分钟后，加入3.01g(10mmol)(S)-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，将该混合物在90℃搅拌16小时，在120℃搅拌2小时。将溶液浓缩，残余物用乙酸乙酯作洗脱剂在320g硅胶上层析提纯，得到1.54g(37%)(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.为100-105℃。
实施例30a)将8g(23.7mmol)(S)-8-三氟甲基-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸溶于50mlN，N-二甲基甲酰胺中，用4.06g(25mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理，并在55℃搅拌30分钟。加入5.26g(24mmol)邻苯二甲酰甘氨酰胺肟后，将反应混合物在105℃搅拌20小时。将反应混合物蒸馏，残余物在硅胶上用乙酸乙酯洗脱层析。得到5.34g(43%)(S)-8-三氟甲基-12，12a-二氢-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.243-245℃。
b)将5.3g(10.2mmol)(S)-8-三氟甲基-12，12a-二氢-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮放入70ml乙醇中，并用45分钟在60℃滴加150ml甲胺(浓度33%，在乙醇中)，进行处理。将该溶液在70℃搅拌2小时，随后浓缩。将残余物溶于CH2Cl2和30ml 4N盐酸中，将该溶液用CH2Cl3萃取5次。干燥合并的有机溶液并蒸去溶剂，得到3.98g(100%)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-三氟甲基-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它不再提一步提纯，直接用作下述实施例的原料。
实施例31在室温下，将2g(5.1mmol)粗品(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-三氟甲基-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、30mlCH2Cl2、6.2ml(36mmol)N-乙基二异丙胺和2.57g(1.8mmol)烯丙基溴搅拌18小时。将反应溶液用水洗3次，用硫酸镁干燥，蒸馏。残余物用乙酸乙酯作洗脱剂在300g硅胶上层析。得到1.62g(67%)(S)-1-(3-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-三氟甲基-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.147-150℃。
实施例32在室温下，将3.56g(10mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、15mlCH2Cl2、8.6ml(50mmol)N-乙基二异丙胺和2.64g(10mmol)α，α’-二溴-邻二甲苯搅拌20小时。将反应混合物用水洗3次，用硫酸镁干燥，蒸馏。残余物用CH2Cl2/CH3OH(19/1)作洗脱剂在500g硅胶上层析。得到1.55g(33%)(S)-8-氯-12，12a-二氢-1-[5-(2-异二氢氮杂茚基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将它转它成盐酸盐，m.p.218-222℃。
实施例33在室温和常压下，在20mg 5%披钯炭的存在下，将473mg(1.1mmol)(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在10ml乙酸乙酯中氢化。分离出催化剂后将溶液浓缩。得到0.42g(80%)(S)-8-氯-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.147-153℃。
实施例34在室温和常压下，在35mg 5%披钯炭的存在下，将2.27g(5mmol)(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在80ml乙酸乙酯中氢化。分离出催化剂后，将溶液浓缩。将反应混合物用乙酸乙酯作洗脱剂在硅胶上层析提纯，得到1.83g(80%)(S)-8-氯-7-氟-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐。
实施例35a)用1小时向冷却至-70℃的57.2g(250mmol)N-(叔丁氧基羰基)-3，4-二氟苯胺在500ml四氢呋喃的溶液中滴加400ml(600mmol)叔丁基锂(1.5M，在戊烷中)。随后，向该黄色悬浮液中分数个小份加入160g干冰，使该混合物升温至0℃，并滴加入400ml水。蒸去四氢呋喃和戊烷，水相用醚洗2次，随后用浓盐酸将PH调至1。酸性水相用CH2Cl2萃取3次;有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸馏。将得到的米色固体在1，2-二氯乙烷中重结晶，得到52g(76%)2-(叔丁氧基羰基)氨基-5，6-二氟苯甲酸，它为无色针状晶体，m.p.159.5-160.5℃。
b)在用冰冷却下，向100g(366mmol)2-(叔丁氧基羰基)氨基-5，6-二氟苯甲酸在1.5升无水四氢呋喃的溶液中滴加108ml亚硫酰二氯在300ml四氢呋喃中的溶液，将该混合物在室温搅拌16小时。将该棕色溶液蒸馏，将得到的棕色固体用CH2Cl2研制。将得到的米色粉末滤出，高真空干燥。得到56.5g(77%)5，6-二氟-2，4-二氢-1H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮，它为米色粉末，其m.p.＞240℃。
c)将19.6g(98.4mmol)5，6-二氟-2，4-二氢-1H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮和9.95g(98.4mmol)L-氮杂环丁烷-2-甲酸在125ml二甲基甲酰胺和25ml乙酸中的溶液在120℃搅拌16小时。将该棕色溶液蒸馏，并将得到的棕色残余物在乙醇中重结晶。得到16g(68%)(S)-5，6-二氟-1，2，4，9，10，10a-六氢-氮杂环丁二烯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -4，10-二酮，它为无色针状晶体，其m.p.＞250℃。
d)在-30℃，向2.7g(62.3mmol)NaH(55%，用己烷洗涤)在5ml二甲基甲酰胺的悬浮液中，滴加13.5g(56.7mmol)(S)-5，6-二氟-1，2，4，9，10，10a-六氢-氮杂环丁二烯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -4，10-二酮在65ml二甲基甲酰胺中的溶液，并将该混合物在-30℃搅拌40分钟。冷却至-60℃后，滴加入12.1ml(56.7mmol)磷酸二苯酯酰氯在3ml二甲基甲酰胺中的溶液，滴加过程中控制温度不高于-45℃。随后将该混合物继续搅拌30分钟。
与此同时，将7.0g(62.3mmol)叔丁醇钾溶于20ml二甲基甲酰胺中，并在-60℃用7ml(60.6mmol)异氰基乙酸乙酯(95%)处理。将上述的反应混合物在-70℃、通过冷却至-40℃的滴液漏斗滴加到如此制得的溶液中。将得到的棕黑色粘稠溶液在-60℃搅拌1小时，用7ml乙酸在-40℃中和后，将其倒入300ml冰水中，将该混合物用CH2Cl2萃取5次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸馏。将得到的浅棕色残余物在乙醇中重结晶。得到8.9g(47%)(S)-7，8-二氟-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸乙酯，它为无色针状晶体，m.p.233.5-235.5℃。
e)向8.8g(26.4mmol)(S)-7，8-二氟-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸乙酯在20ml乙醇和30ml水中的悬浮液中，滴加8.6ml(34.3mmol)4NNaOH溶液，并将该混合物加热回流30分钟。随后蒸去乙醇。水相用CH2Cl2洗涤2次，并用4N盐酸将PH调至3。用CH2Cl2萃取5闪，用硫酸钠干燥，过滤并蒸馏，得到7.2g(89%)(S)-7，8-二氟-9-氧代-12，12a-二氢-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸，它为无色针状晶体，m.p.218.0-219.5℃(分解)。
f)向7.2g(23.6mmol)(S)-7，8-二氟-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸在50ml二甲基甲酰胺的悬浮液中，分次加入4.2g(26mmol)1，1’-羰基二咪唑。将得到的浅棕色溶液加热到50℃，计45分钟。随后将该溶液冷却至室温，并加入6ml氨水溶液。继续搅拌30分钟后，将反应混合物倒入100ml冰水中，用CH2Cl2萃取7次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸馏，随后层析分离[硅胶，CH2Cl2/CH3OH(19/1)]，得到7.0g(97%)(S)-7，8-二氟-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺，它为无色粉末，m.p.200.5-204.0℃。
g)在5-8℃，向6.3g(20.7mmol)(S)-7，8-二氟-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺在30ml二噁烷和5ml吡啶的悬浮液中，滴加3ml(21.7mmol)三氟乙酸酐。将得到的米色溶液在50℃搅拌2.5小时，随后倒入50ml冰水中。用CH2Cl2萃取4次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸馏，得到4.8g(81%)(S)-7，8-二氟-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲腈，它为无色粉末，其m.p.＞250℃。
h)，向新制备的甲醇钠的甲醇溶液(750mg(32.8mmol)钠在25ml甲醇中)中，加入4.7g(16.4mmol)(S)-7，8-二氟-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲腈和2.7g(36.1mmol)盐酸胲，并将该混合物在室温搅拌16小时。随后将该悬浮液蒸馏，将残余物在CH2Cl2和水之间分配。滤出不溶物，并高真空干燥。有机相同硫酸钠干燥，过滤并蒸馏。将得到的泡沫状物和不溶物一起层析提纯[硅胶，CH2Cl2/CH3OH(9/1)]，得到4.4g(84%)(E)和/或(Z)-(S)-7-氟-8-甲氧基-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，它为无色泡沫状物，Rf＝0.33[硅胶，CH2Cl2/CH3OH(9/1)]。
i)将2.5g(15.4mmol)1，1’-羰基二咪唑加到2.5g(14.4mmol)BOC-甘氨酸在25ml二甲基甲酰胺的溶液中，并将混合物在50℃搅拌30分钟。随后加入(E)和/或(Z)-(S)-7-氟-8-甲氧基-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，并将该混合物在90℃搅拌16小时。将得到的棕色溶液高真空蒸馏，将得到的棕色残余物层析提纯[硅胶，CH2Cl2/CH3OH(19/1)]。得到4.1g(65%)(S)-1-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-8-甲氧基-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.18[硅胶，CH2Cl2/CH3OH(19/1)]。
k)将4.0g(8.5mmol)粗品(S)-1-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-8-甲氧基-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在10ml三氟乙酸中的溶液在室温搅拌2小时。将得到的黄色溶液浓缩，残余物用水收集，水溶液用CH2Cl2洗涤3次。水相用5ml氨水处理成碱性，并用CH2Cl2萃取6次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸馏。将得到的残余物层析[硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水(110∶10∶1)]。得到2.3g(73%)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-8-甲氧基-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它为无色晶体，m.p.196-198℃。
实施例36向800mg(2.16mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-8-甲氧基-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在12mlCH2Cl2中的溶液中，加入5.1ml(29.8mmol)N-乙基二异丙胺和1.46ml(17.34mmol)烯丙基溴。将反应溶液在室温搅拌20小时，随后用CH2Cl2稀释，并用水洗涤3次。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析[硅胶，CH2Cl2/CH3OH(19/1)]。得到770mg(79%)(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-8-甲氧基-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，为无色泡沫状物，Rf＝0.37[硅胶CH2Cl2/CH3OH(19/1)]。
实施例37向800mg(2.16mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-8甲氧基-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在12mlCH2Cl2中的溶液中，加入2.55ml(14.9mmol)N-乙基二异丙胺和0.73ml(8.67mmol)烯丙基溴。将反应溶液在室温搅拌20小时，随后用CH2Cl2稀释，并用水洗涤3次。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析[硅胶，CH2Cl2/CH3OH(19/1)]。得到340mg(35%)(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-8-甲氧基-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，为无色泡沫状物，Rf＝0.37[硅胶CH2Cl2/CH3OH(19/1)]，30mg混合物分和120mg(13%)(S)-1-(5-烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-8-甲氧基-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.21[硅胶，CH2Cl2/CH3OH(19/1)]。
实施例38a)在室温下氩气中，向由2.0g(86.9mmol)Na和85ml甲醇按常规方法制备的甲醇钠溶液中，依次加入6.2g(89.2mmol)盐酸胲和16.3g(63.6mmol)8-氟-5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲腈。将反应混合物在室温搅拌24小时，然后在冰浴中冷却。滤出晶体，并在35ml水中研制。滤出白色晶体，并在60℃真空干燥。得到12.4g(67%)8-氟-5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰胺肟，它为白色晶体，m.p.249-250℃(分解)。
将滤液蒸馏并重复上述操作，得到仍污染有原料的额外产品(2.8g)。将该产品在100g硅胶上，首先用CH2Cl2/丙酮(9∶1，2∶1)、最后用CH2Cl2/CH3OH(9∶1)洗脱层析，另外得到1.72g8-氟-5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰胺肟。总产率77%。
b)向0.4g(2.2mmol)(4-吗啉基)乙酸盐酸盐在4mlDMF中的悬浮液中加入0.38ml(2.2mmol)N-乙基二异丙胺，在室温下分批加入390mg(2.4mmol)1，1’-羰基二咪唑，将溶液在50℃搅拌30小时，然后在室温用0.58g(2.0mmol)8-氟-5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰胺肟处理。将反应混合物加热至90℃，计20小时。真空下除去溶剂，残余物溶于15ml水，并将溶液用乙酸乙酯萃取数次。合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸馏。将粗品在硅胶上层析提纯[CH2Cl2/CH3OH(19/1)]。真空下除去溶剂，残余物溶于5ml乙腈中，加入醚中的HCl溶液使该溶液呈酸性。抽滤出白色晶体，在乙腈中重结晶。得到0.5g(54%)8-氟-5-甲基-3-[5-(4-吗啉基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(3∶5)，m.p.198-205℃(分解)。
实施例39a)将11.8g(39.2mmol)(S)-7-氟-11，12，13，13a-四氢-9-氧代-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸溶于80mlN，N-二甲基甲酰胺中，用6.71g(41.4mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理，并在50℃搅拌20分钟。加入8.77g(40mmol)邻苯二甲酰甘氨酰胺肟后，将反应混合物在100℃搅拌过夜，在120℃搅拌5小时。蒸去溶剂后，残余物溶于CH2Cl2中，将溶液用水洗涤3次，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物在硅胶上用乙酸乙酯洗脱层析。得到9.6g(50%)(S)-7-氟-11，12，13，13a-四氢-9H-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.258-260℃。它不用进一步提纯，直接用于下一步中。
b)将9.6g(19.8mmol)(S)-7-氟-11，12，13，13a-四氢-9H-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮溶于130ml乙醇中，并在65℃用30分钟滴加130ml甲胺(浓度33%，在乙醇中)，进行处理。将该溶液在70℃搅拌2小时，随后浓缩。将残余物溶于CH2Cl2和20ml 4N盐酸中，溶液用CH2Cl2洗涤3次。水相用20ml 4NNaOH溶液处理使其呈碱性，并用CH2Cl2萃取3次、用乙酸乙酯萃取5次。将合并的有机相干燥，并蒸去溶剂，得到6.73g(96%)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氟-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它不用进一步提纯，用作下述实施例的原料实施例40
在室温下，将4g(11.3mmol)粗品(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氟-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，60mlCH2Cl2、13.6ml(79mmol)N-乙基二异丙胺和5.63g(46mmol)烯丙基溴搅拌60小时。反应溶液用水洗涤3次，用硫酸镁干燥并蒸馏，残余物用乙酸乙酯在360g硅胶上层析提纯。将均一级分蒸馏。得到2.19g(45%)(S)-1-(3-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氟-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，(油Rf＝0.43;Kieselgel 60F254;洗脱剂乙酸乙酯)，将其转化成盐酸盐。
实施例41a)将6.31g(21mmol)(S)-7-氟-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺悬浮于20ml二噁烷和3.6ml吡啶中，并在5℃-10℃滴加3.3ml三氟乙酸酐，进行处理。将反应混合物在室温搅拌过夜，并倒入150ml水中。将得到的悬浮液过滤，并将晶体干燥。得到5.36g(90%)(S)-7-氟-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲腈，其m.p.为254-256℃。
b)将615mg(26.8mmol)钠溶于35ml甲醇中，并在室温下依次加入2g(28.8mmol)盐酸胲和5.3g(18.8mmol)(S)-7-氟-11，12，13，13a-四氢-9-氧代-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲腈。将该悬浮液在室温搅拌过夜，在30分钟内冷却至0℃，并过滤出晶体。干燥后得到4.97g(84%)(S)-7-氟-11，12，13，13a-四氢-9-氧代-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，其m.p.267-268℃。
c)将2.93g(15.7mmol)BOC-甘氨酸溶于30mlN，N-二甲基甲酰胺中，并用2.76g(17mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理。完全除去CO2后，将溶液在55℃搅拌20分钟。然后加入4.95g(22.2mmol)(S)-7-氟-11，12，13，13a-四氢-9-氧代-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，并将该混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物用CH2Cl2/CH3OH(19/1)在硅胶上洗脱层析，得到4.45g(61%)(S)-1-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它不用提纯，直接用于下一步反应中。
d)将4.4g(9.7mmol)(S)-1-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在15ml三氟乙酸中在室温搅拌1.5小时。将溶液浓缩，残余物用饱和NaHCO3溶液溶解，并用CH2Cl2萃取10次。将合并的有机相干燥并蒸馏，得到2.76g(80%)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它不用进一步提纯，直接用作下述实施例的原料。
实施例42在室温下，将2.75g(7.6mmol)粗品(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、50mlCH2Cl2、9ml(53.3mmol)N-乙基二异丙胺和3.75g(31mmol)烯丙基溴搅拌96小时。反应溶液用水洗涤3次，用硫酸镁干燥并蒸馏，残余物用乙酸乙酯在360g硅胶上层析提纯。将均一级分蒸馏。得到2.46g(74%)(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐。
实施例43a)将10g(29.7mmol)(S)-8-三氟甲基-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸悬浮于50mlN，N-二甲基甲酰胺中，并在室温下用5.1g(31.2mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理，CO2完全除去后，将清亮棕色溶液在50℃搅拌20分钟，冷却，并在约15分钟内在低于15℃的温度下滴加8ml浓氨水进行处理。搅拌40分钟后，将得到的悬浮液倒入300ml冰水中，将该混合物在室温搅拌20分钟并过滤，用少量水冲洗。干燥后得到7.51g(75%)(S)-8-三氟甲基-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺，m.p.＞300℃。
b)将7.5g(22.3mmol)(S)-8-三氟甲基-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺悬浮于40ml二噁烷和4ml吡啶中，并用10分钟、在7-10℃的温度下滴加3.6ml三氟乙酸酐，进行处理。将该混合物在室温搅拌3/4小时，倒入300ml水中。过滤得到的悬浮液，残余物干燥后，得到3.75g(52%)(S)-8-三氟甲基-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲腈，m.p.115-119℃。
c)将730mg(31.8mmol)钠溶于40ml甲醇中，室温下依次加入2.37g(34.1mmol)盐酸胲和7.1g(22.3mmol)(S)-8-三氟甲基-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲腈。将该混合物在室温搅拌过夜。将溶剂蒸去，得到7.8g(100%)(S)-8-三氟甲基-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，它不用进一步提纯，直接用于下一步反应中。
d)将4.2g(24mmol)BOC-甘氨酸溶于40mlN，N-二甲基甲酰胺中，并用4.05g(25mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理。完全除去CO2后，将溶液在50℃搅拌20分钟。然后加入7.7g(22mmol)(S)-8-三氟甲基-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，并将该混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将残余物溶于CH2Cl2中，将有机相洗涤，干燥，蒸馏，得到7.82g(72%)(S)-1-[5-(N-BOC-氨基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-三氟甲基-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它不用进一步提纯，用于下一步反应中。
e)将7.8g(15.9mmol)粗品(S)-1-[5-(N-BOC-氨基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-三氟甲基-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在30ml三氟乙酸中在室温搅拌1小时。将溶液浓缩，残余物用水收集，水溶液用CH2Cl2洗涤3次。水相用浓氨水处理成碱性，并用乙酸乙酯萃取9次(共约1升)，将合并的有机相用硫酸镁干燥并蒸馏，得到4.57g(73%)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-三氟甲基-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮。它不用进一步提纯，用作下述实施例的原料。
实施例44将3g(7.7mmol)粗品(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-三氟甲基-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、50mlCH2Cl2、14.2ml(72mmol)N-乙基二异丙胺和5.14g(3.6mmol)烯丙基溴在室温搅拌过夜，在40℃搅拌4小时。反应溶液用水洗涤3次，用硫酸镁干燥并蒸馏，残余物用乙酸乙酯在390g硅胶上层析提纯。得到1.50g(41%)(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-三氟甲基-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，用甲醇中的盐酸将其转化成二盐酸盐。
实施例45在室温下，将1.51g(7.7mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-三氟甲基-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、15mlCH2Cl2、4ml(23.4mmol)N-乙基二异丙胺和1.06g(4mmol)α，α’-二溴-邻二甲苯搅拌过夜。反应溶液用水洗涤2次，用硫酸镁干燥并蒸馏。残余物用乙酸乙酯/己烷/三乙胺(17/2/1)在240g硅胶上层析提纯。得到0.5g(26%)(S)-1-[5-(2-异二氢氮杂茚基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-三氟甲基-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.185-188℃。
实施例46a)将40.58g(128.7mmol)(S)-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸乙酯、300ml乙醇和32.5ml(130mmol)4N NaOH溶液在水蒸汽浴上加热回流1.5小时。在回旋蒸发仪上蒸去乙醇。水相用CH2Cl2洗2次，并用32.5ml(130mmol)4N盐酸将其PH调至3-4。将得到的悬浮液冷却并过滤。滤器上的残余物用少量冰水洗涤并干燥，得到36.67g(99%)(S)-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸，m.p.为159-160℃。
b)将20g(69.6mmol)(S)-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸溶于40mlN，N-二甲基甲酰胺中，用13g(80.2mmol)1，1'-羰基二咪唑分批处理，并在60℃搅拌10分钟。加入16.78g(76.6mmol)邻苯二甲酰甘氨酰胺肟后，将混合物在90℃搅拌1小时，加入14ml三氟乙酸，将混合物在85℃继续搅拌18小时。将得到的悬浮液冷却，过滤出结晶并用甲醇冲洗，得到16.74g(51%)(S)-7-氟-12，12a-二氢-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.287-288℃，它不用进一步结晶，直接用于下一步骤中。
c)在60℃、30分钟内，将150ml甲胺(33%，在乙醇中)滴加到150ml乙醇中的10.8g(23mmol)粗品(S)-7-氟-12，12a-二氢-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮中，将该溶液在70℃搅拌2小时，随后浓缩。残余物溶于CH2Cl2和30ml 4N盐酸中，将溶液用CH2Cl2洗3次。水相用30ml 4N NaOH溶液处理，使其呈碱性，并用CH2Cl2萃取5次。将合并的有机溶液干燥并蒸去溶剂，得到7.5g(96%)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它不用进一步结晶，直接用作下述实施例的原料。
实施例47在室温下，将10.35g(30.4mmol)粗品(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、100mlN，N-二甲基甲酰胺、13ml(76mmol)N-乙基二异丙胺和7.72g(63.8mmol)烯丙基溴搅拌3小时。将反应混合物蒸馏后，残余物用乙酸乙酯在硅胶上层析提纯。在乙酸乙酯和正己烷中重结晶。得到8.11g(63%)(S)-1-(3-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.188-190℃。
实施例48a)在氩气下，将0.92g(5.3mmol)BOC-甘氨酸溶于7ml N，N-二甲基甲酰胺中，并在室温下用0.9g(5.6mmol)1，1’-羰基二咪唑分批处理。完全除去CO2后，将该混合物在室温再搅拌30分钟，用1.44g(5.0mmol)8-氟-5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰胺肟处理。将该混合物加热至90℃，计18小时，使其冷却至室温，并用50ml水稀释，从而使产品结晶出来。抽滤出晶体，并将其溶于CH2Cl2，用Na2SO4将溶液干燥，真空蒸馏得到1.25g白色泡沫状物。
含水滤液用CH2Cl2萃取数次，萃取液用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏，又得到0.95g固体。将其溶于10ml水中并研制，从而分离出产品。将沉淀物滤出，溶于CH2Cl2中，用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。又得到0.47g粗产品。
将合并的粗产品(1.72g)在7ml乙酸乙酯中重结晶，得到1.23g(58%)3-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.170-172℃。
b)在氩气中，将0.64g(1.5mmol)3-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮溶于1.5ml三氟乙酸中，并在室温搅拌1小时。真空下蒸去溶剂，将残余物溶于10ml水中。溶液用CH2Cl2萃取，并用浓氨水溶液处理水相使其呈碱性，用CH2Cl2萃取数次。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的浅品红色晶体在10ml甲醇中加热，将该混合物经过硅藻土(Celite)过滤，并将滤液蒸馏。残余物在9ml乙腈/甲醇盐酸(2∶1)中重结晶。得到0.30g(50%)3-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(1∶1.9)，m.p.264-266℃(分解)。
实施例49在氩气中，用1.8ml(10.5mmol)N-乙基-二异丙胺和0.51ml(6.0mmol)烯丙基溴处理0.49g(1.5mmol)3-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(1∶1.9)在8mlCH2Cl2中的悬浮液，并在氩气中室温下搅拌42小时。溶液用水洗3次，用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。粗产品在50g硅胶上层析(乙酸乙酯)提纯，将洗脱液蒸馏，残余物溶于5ml甲醇中。用醚中的盐酸将溶液酸化，真空下除去溶剂。将残余物溶于4ml甲醇，将溶液经过硅藻土(Cetite)过滤，冷却至约0℃，并用8ml醚稀释。从而使白色晶体分离并将其滤出。得到345mg(50%)3-[5-(二烯丙氨基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(2∶3)，m.p.133-140℃(分解)。
实施例50在氩气中，用0.77ml(4.5mmol)N-乙基-二异丙胺和0.475g(1.8mmol)α，α’-二溴-邻二甲苯处理0.49g(1.5mmol)3-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮在8mlCH2Cl2中的悬浮液，并在氩气中、室温下搅拌7小时。溶液用10ml水洗1次，Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。粗产品在40g硅胶上层析(CH2Cl2/丙酮，4∶1然后2∶1)提纯，将洗脱液蒸馏，残余物溶于3ml甲醇中。用醚中的盐酸将溶液酸化，真空下除去溶剂。将残余物溶于3ml甲醇，将溶液冷却至约0℃，并滴加3ml醚稀释。从而使白色晶体慢慢分离并将其滤出。得到190mg(26%)3-[5-(2-异二氢氮杂茚基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(2∶3)，m.p.177-184℃(分解)。
实施例51将1.85(5mmol)(S)-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、20ml N，N-二甲基甲酰胺、3.4ml(20mmol)N-乙基二异丙胺和1.45g(5.5mmol)α，α'-二溴-邻二甲苯在室温搅拌过夜。将反应溶液蒸馏后，残余物在430g硅胶上用乙酸乙酯/甲醇(9/1)洗脱层析，得到0.74g(31%)(S)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-1-[3-(2-异二氢氮杂茚基)甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9H-咪吡并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.165-170℃。
实施例52在室温下，将5g(14mmol)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、50ml CH2Cl2、12ml、(70mmol)N-乙基二异丙胺和3.7g(14mmol)α，α'-二溴-邻二甲苯搅拌72小时。反应溶液用水洗涤3次，用硫酸镁干燥并蒸馏，残余物用CH2Cl2/乙酸乙酯(7/3)在70g硅胶上层析提纯。得到4.0g(62%)(S)-1-[3-(2-异二氢氮杂茚基)甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.170-175℃。
实施例53g)在氩气中，将2.75g(10.0mmol)8-氟-5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酸悬浮于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，并在室温下分批加入1.95g(12.0mmol)1，1'-羰基二咪唑。完全除去气体后，将反应混合物在50℃继续搅拌30分钟，然后冷却至室温，并用2.41g(11.0mmol)邻苯二甲酰甘氨胺肟处理。将该混合物加热到90℃，计18小时，在冰浴中冷却，并用40ml醚稀释，过滤出沉淀出的晶体并真空干燥。得到2.88(g)(63%)8-氟-5，6-二氢-5-甲基-3-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.273-276℃。
b)将10.1g(22mmol)8-氟-5，6-二氢-5-甲基-3-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮在220ml乙醇中加热至65℃，在100分钟内加入150ml浓度为33%的甲胺的乙醇溶液。加完后将溶液再搅拌17小时，然后在冰浴中冷却，从而分离出白色晶体。将它们过滤出并在真空下干燥。在乙醇中重结晶后，得到3.05g 3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氟-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.208-217℃。母液在硅胶上用CH2Cl2/CH3OH(首先19∶1，然后(9∶1)层析，另外得到2.5g产品。产品总量5.55g(77%)。
实施例54在氩气中，用1.8ml(1.05mmol)N-乙基-二异丙胺和0.51ml(6.0mmol)烯丙基溴处理在8ml甲醇中的492mg(1.5mmol)3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，并在氩气中、室温下搅拌24小时。溶液用10ml水洗1次，用Na2SO4干燥并蒸馏。粗产品在40g硅胶上层析(乙酸乙酯)提纯，将洗脱液蒸馏，残余物溶于5ml甲醇中。用醚中的盐酸将溶液酸化，真空下除去溶剂。将残余物溶于5ml甲醇，将溶液冷却至约0℃，并用18ml醚稀释。白色晶体慢慢析出并将其滤出。得到270mg(40%)3-[3-(二烯丙氨基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(1∶1)，m.p.181-185℃(分解)。
实施例55在氩气中，用1.3ml(7.5mmol)N-乙基-二异丙胺和0.42ml(3.6mmol)3，3-二甲基烯丙基溴处理在8mlCH2Cl2中的492mg(1.5mmol)3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，并在氩气中、室温下搅拌2小时。将溶液蒸馏。粗产品在40g硅胶上层析(乙酸乙酯)提纯，将洗脱液蒸馏，残余物溶于3ml甲醇中，用醚中的盐酸将溶液酸化，真空下除去溶剂。将残余物溶于10ml乙酸乙酯中，将溶液冷却至约0℃，并将白色晶体滤出。得到220mg(29%)3-[3-二(3-甲基-2-丁烯基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(1∶1)，m.p.181-184℃(分解)。
实施例56在氩气中，用1.3ml(7.5mmol)N-乙基-二异丙胺和0.42ml(3.6mmol)3，3-二甲基烯丙基溴处理在8mlCH2Cl2中的492mg(1.5mmol)3-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，并在氩气中、室温下搅拌2小时。将溶液蒸馏。粗产品在40g硅胶上层析(乙酸乙酯)提纯，将洗脱液蒸馏，残余物溶于3ml甲醇中，用醚中的盐酸将溶液酸化并蒸馏。将残余物溶于10ml乙酸乙酯中，将溶液加热回流30分钟，冷却至约0℃，并将白色晶体滤出。得到315mg(40%)3-[5-二(3-甲基-2-丁烯基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(2∶3)，m.p.144-148℃(分解)。
实施例57a)将26.9g(171mmol)2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮(EP 27214)和16.1g(171mmol)L-氮杂环丁烷-2-甲酸在200ml二甲基甲酰胺和40ml乙酸中的溶液在120℃搅拌3小时。将该棕色溶液蒸馏，并将得到的棕色残余物在乙醇中重结晶，得到15.2g(43%)(S)-6，7-二氢-氮杂环丁二烯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -5，9(4H，5aH)-二酮，它为无色晶体，m.p.274℃。
b)在-30℃，向1.92g(44mmol)NaH(55%，用己烷洗涤)在5ml二甲基甲酰胺的悬浮液中，滴加8.32g(40mmol)(S)-6，7-二氢-氮杂环丁二烯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -5，9(4H，5aH)-二酮在45ml二甲基甲酰胺中的溶液，并将该混合物在-30℃搅拌40分钟。冷却至-60℃后，滴加入8.26ml(40mmol)磷酸二苯酯酰氯在3ml二甲基甲酰胺中的溶液，滴加过程中控制温度不高于-45℃。随后将该混合物继续搅拌30分钟。
与此同时，将4.92g(44mmol)叔丁醇钾溶于20ml二甲基甲酰胺中，并在-60℃用4.7ml(42.8mmol)异氰基乙酸乙酯(95%)处理。将上述的反应混合物在-70℃、通过冷却至-40℃的滴液漏斗滴加到如此制得的溶液中。将得到的棕黑色粘稠溶液在-60℃搅拌1小时，用4.8ml乙酸在-40℃中和后，将其倒入300ml冰水中，将该混合物用CH2Cl2萃取5次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸馏。将得到的浅棕色残余物在乙醇中重结晶。得到8.12g(67%)(S)-8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -1-甲酸乙酯，它为无色晶体，m.p.188-191℃。
c)向13.5g(44.5mmol)(S)-8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -1-甲酸乙酯在10ml乙醇和16ml水中的悬浮液中，滴加13.9ml(55.6mmol)4N NaOH溶液，并将该混合物加热回流30分钟。随后蒸去乙醇。水相用CH2Cl2洗涤2次，并用4N盐酸将PH调至3。滤出形成的沉淀物，并依次用水、乙醇和乙醚洗涤，得到10.8g(88%)(S)-8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -1-甲酸，它为无色粉末，m.p.260℃(分解)。
d)向12.43g(45mmol)(S)-8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -1-甲酸在70ml二甲基甲酰胺的悬浮液中，分次加入7.65g(47mmol)1，1'-羰基二咪唑。将得到的浅棕色溶液加热到50℃，计45分钟。随后将该溶液冷却至室温，并滴加入10.9ml氨水溶液。继续搅拌30分钟后，将反应混合物倒入100ml冰水中，将形成的沉淀物滤出，并依次用水、乙醇和乙醚洗涤。在70℃/10托干燥，得到11.0g(89%)(S)-8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -1-甲酰胺，它为无色晶体，m.p.＞250℃。
e)在5-8℃向11.05g(40.2mmol)(S)-8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -1-甲酰胺在55ml二噁烷和7ml吡啶的悬浮液中，滴加5.75ml(41.3mmol)三氟乙酸酐。将得到的米色溶液在50℃搅拌2.5小时，随后倒入50ml冰水中。用CH2Cl2萃取4次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸馏，将得到的浅棕色残余物层析[硅胶，CH2Cl2/CH3OH/(10/1)]，得到8.5g(82%)(S)-8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -1-甲腈，它为白色粉末，其m.p.211-213℃。
f)，向新制备的甲醇钠的甲醇溶液(1.08g(47mmol)钠在50ml甲醇中)加入8.44g(32.9mmol)(S)-8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -1-甲腈和3.48g(50.5mmol)盐酸胲，并将该混合物在室温搅拌48小时。随后将该悬浮液蒸馏，并用100ml水处理。将形成的沉淀物滤出并高真空干燥。得到7.8g(82%)(E)-和/或(S)-1-(氨基-肟基-甲基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色粉末，m.p.195-198℃。
g)将5.2g((31.5mmol)1，1'-羰基二咪唑加到5.17g(29.4mmol)BOC-甘氨酸在55ml二甲基甲酰胺的溶液中，并将混合物在50℃搅拌30分钟。随后加入(E)-和/或(S)-1-(氨基-肟基-甲基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，并将该混合物在90℃搅拌15小时。将得到的棕色溶液高真空蒸馏，得到的棕色残余物层析提纯[硅胶，CH2Cl2/CH3OH(10/1)]。得到11.6g(98%)(S)-1-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.48[硅胶，CH2Cl2/CH3OH(10/1)]。
h)将11.6g(27mmol)(S)-1-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在20ml三氟乙酸中的溶液在室温搅拌2小时。将得到的黄色溶液浓缩，残余物用水收集，水溶液用CH2Cl2洗涤3次。水相用10ml氨水溶液处理成碱性，并用CH2Cl2萃取6次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析[硅胶，CH2Cl2/CH3OH(9/1)]，得到5.0g(56%)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色晶体，m.p.235-238℃。
实施例58向1.2g(3.65mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在20mlCH2Cl2中的溶液中，加入4.4ml(25.2mmol)N-乙基二异丙胺和1.77ml(14.65mmol)烯丙基溴，并将该混合物在室温搅拌48小时。随后将反应溶液用CH2Cl2稀释，并用水洗3次。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析[硅胶，CH2Cl2/CH3OH(19/1)]。得到980mg(65%)(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.52[硅胶，CH2Cl2/CH3OH(10/1)]。
实施例59在室温和常压下，在50mg 5%披钯炭的存在下，将1.6g(2.3mmol)(S)-1-(3-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在80ml乙酸乙酯中氢化。分离出催化剂后，残余物用CH2Cl2/乙酸乙酯(1/1)作洗脱剂在硅胶上层析提纯，并在乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到0.71g(44%)(S)-8-氯-1-(3-二正丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.179-181℃。
实施例60
a)将13.46g(50mmol)(S)-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸溶于40mlN，N-二甲基甲酰胺中，用10g(61.7mmol)1，1'-羰基二咪唑分批处理，并在55℃搅拌30分钟。加入12.06g(55mmol)邻苯二甲酰甘氨酰胺肟后，将反应混合物在85℃搅拌2小时。加入10ml三氟乙酸，并将该混合物在85℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至10℃并滤出晶体。在甲醇中重结晶后，得到9.16g(40%)(S)-12，12a-二氢-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.290-292℃。
b)将9g(19.9mmol)(S)-12，12a-二氢-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在20ml乙醇和65ml甲胺(浓度33%，在乙醇中)中，在70℃搅拌2小时。将该溶液浓缩，残余物用70mlCH2Cl2研制。将得到的悬浮液过滤，干燥后得到(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它不用进一步提纯，直接用作下述实施例的原料。
实施例61在室温下，将4.72g(14.6mmol)粗品(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、70mlCH2Cl2、6ml(35mmol)N-乙基二异丙胺和3.53g(29.2mmol)烯丙基溴搅拌60小时。将反应混合物蒸馏，残余物用乙酸乙酯在180g硅胶上层析提纯。将均一级分浓缩，得到(S)-1-(3-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.147-150℃。
实施例62将1.78g(5mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、40ml1，2-二氯乙烷、8.6ml(50mmol)N-乙基二异丙胺和9.10g(60mmol)溴甲基环丙烷在75℃搅拌过夜。将反应溶液蒸馏。残余物用乙酸乙酯在200g硅胶上层析提纯。得到0.7g(30%)(S)-1-[5-二(环丙基甲基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.96-99℃，将其转化成盐酸盐。
实施例63a)在室温下，向4.9g(35.2mmol)碳酸钾在40ml二甲基甲酰胺的悬浮液中，加入2.6g(37.7mmol)盐酸胲。随后滴加入7.2g(25.2mmol)(S)-7，8-二氟-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲腈在100ml二甲基甲酰胺中的溶液，并将该混合物在室温搅拌60小时。将得到的黄色悬浮液蒸馏，残余物在CH2Cl2和水之间分配，水相用CH2Cl2萃取4次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸馏。随后层析[硅胶，CH2Cl2/CH3OH(9∶1)]，得到3g(37%)(E)-和/或(Z)-(S)-1-(氨基-肟基-甲基)-7，8-二氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它为无色粉末，m.p.＞250℃。
b)向4.5g(14.1mmol)BOC-甘氨酸在30ml二甲基甲酰胺的溶液中加入2.7g(16.9mmol)1，1'-羰基二咪唑，并将该混合物在50℃搅拌30分钟。随后加入4.5g(14.1mmol)(E)-和/或(Z)-(S)-1-(氨基-肟基-甲基)-7，8-二氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，并将该混合物在90℃搅拌16小时。将得到的棕色溶液高真空蒸馏，将得到的棕色残余物层析[硅胶，
a)将2.45g(14mmol)BOC-甘氨酸溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，并向该混合物中分次加入2.43g(15mmol)1，1'-羰基二咪唑，并在50℃搅拌20分钟。加入3.8g(12.4mmol)(S)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰胺肟后，将该混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物溶于CH2Cl2中，溶液用水洗涤3次。溶液干燥后，蒸去溶剂，残余物在乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到5.33g(96%)3-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.144-146℃。
b)将7.03g(16.4mmol)3-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮在30ml三氟乙酸中在室温搅拌1小时。将溶液浓缩，残余物用水收集，水溶液用CH2Cl2洗涤2次。水相用25%氨水处理成碱性，并用CH2Cl2萃取7次。将合并的有机相干燥并蒸馏，得到4.5g(79%)3-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，它不用进一步提纯，直接用作下述实施例的原料。
实施例82在室温下，将1.5g(4.4mmol)3-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮、20mlN，N-二甲基甲酰胺、210ml(12mmol)N-乙基二异丙胺和1.16g(9.6mmol)烯丙基溴搅拌4小时。将反应溶液蒸馏，残余物用乙酸乙酯在250g硅胶上洗脱层析。将均一的级分蒸馏，得到1.54g(82%)3-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.126-130℃。
实施例83a)将38.8g(133mmol)7-氯-5-甲基-5，6-二氢-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酸溶于200mlN，N-二甲基甲酰胺中，用23.7g(146mmol)1，1'-羰基二咪唑分批处理，并在70℃搅拌20分钟。加入43.73g(199.5mmol)邻苯二甲酰甘氨酰胺肟后，将反应混合物在90℃搅拌1小时。加入1.5ml三氟乙酸，将该混合物在90℃搅拌过夜，并在120℃再搅拌3小时。将得到的悬浮液浓缩至其体积的一半并冷却，过滤出沉淀出的晶体。得到35.3g(56%)7-氯-5-甲基-5，6-二氢-3-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.237-239℃。
b)将35.1g(74mmol)7-氯-5-甲基-5，6-二氢-3-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮和190ml甲胺(33%，在乙醇中)及100ml一起在80℃搅拌3小时。将溶液浓缩，残余物溶于CH2Cl2和100ml 4N盐酸中，将该溶液用CH2Cl2洗3次。用105ml 4N NaOH溶液将水相处理成碱性，并用CH2Cl2萃取6次。将合并的有机溶液干燥，蒸去溶液，得到18.14g(71%)3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，它不用进一步提纯，直接用作下述实施例的原料。
实施例84在室温下，将5.17g(15mmol)粗品3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮、45mlN，N-二甲基甲酰胺、6.5ml(37.5mmol)N-乙基二异丙胺和3.63g(30mmol)烯丙基溴搅拌1小时。将反应溶液蒸馏，残余物用乙酸乙酯在250g硅胶上洗脱层析。将Rf值较大的均一级分蒸馏，得到4.84g(76%)3-(3-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.125-130℃。
实施例85在室温下将3.44g(10mmol)3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮、30mlN，N-二甲基甲酰胺、3.7ml(22mmol)N-乙基二异丙胺和2.9g(11mmol)α，α’-二溴-邻二甲苯搅拌6小时。将反应溶液蒸馏，残余物用乙酸乙酯在230g硅胶上洗脱层析。将均一的级分蒸馏，得到1.56g(35%)3-[3-(2-异二氢氮杂茚基)甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.180-184℃。
实施例86a)将15g(5.83mmol)5-甲基-5，6，-二氢-6-氧代-4H咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酸溶于100mlN，N-二甲基甲酰胺中，并用11.3g(7mmol)1，1'-羰基二咪唑分批处理，并在70℃搅拌20分钟。加入19.2g(8.75mmol)邻苯二甲酰甘氨酰胺肟后，将反应混合物在80℃搅拌3小时，加入5ml三氟乙酸，并将该混合物在110℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物在200g硅胶上用乙酸乙酯洗脱层析，得到13g(50%)5-甲基-5，6-二氢-3-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.239-240℃。
b)将13g(29.5mmol)5-甲基-5，6-二氢-3-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4H-咪唑并[1，5-25mlN，N-二甲基甲酰胺、7.5ml(43.7mmol)N-乙基二异丙胺和2.9ml(28mmol)4-溴-1-丁烯搅拌25小时。将反应溶液蒸馏，残余物CH2Cl2溶解，将该溶液用水洗涤3次，用硫酸镁干燥并蒸馏。残余物用CH2Cl2/乙酸乙酯(1/1)在160g硅胶上层析提纯。得到2.8g(53%)(S)-1-[3-二(3-丁烯基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.115-120℃。
实施例70在80℃，将4.6g(12.9mmol)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、25mlN，N-二甲基甲酰胺、8.6ml(50.3mmol)N-乙基二异丙胺和3.4ml(32.2mmol)溴甲基环丙烷搅拌18小时。将反应溶液蒸馏，残余物用CH2Cl2溶解，将该溶液用水洗涤3次，用硫酸镁干燥并蒸馏，残余物用CH2Cl2/乙酸乙酯(1/1)在110g硅胶上层析提纯。得到2.3g(38%)(S)-1-[3-二(环丙基甲基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.155-160℃。
实施例71
在室温下，将3.7g(10mmol)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、30mlN，N-二甲基甲酰胺、4.27ml(25mmol)N-乙基二异丙胺和2.38g(20mmol)炔丙基溴搅拌1小时。将反应溶液蒸馏后，残余物用乙酸乙酯/CH3OH(9/1)在430g硅胶上层析提纯。将Rf较低的均一级分蒸馏。得到1.19g(29%)(S)-1-(3-炔丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a][2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.144-145℃，将其转化成盐酸盐，m.p.189-192℃。
实施例72a)将6.35g(20mmol)(S)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9-氧代-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸溶于30mlN，N-二甲基甲酰胺中，用3.57g(41.4mmol)1，1'-羰基二咪唑分批处理，并在50℃搅拌20分钟。加入9.22g(42mmol)邻苯二甲酰甘氨酰胺肟后，将反应混合物在90℃搅拌过夜，加入1ml三氟乙酸，将该混合物在110℃搅拌20小时。将得到的悬浮液冷却，过滤出晶体，得到5.74g(57%)(S)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.275-277℃。
b)将54.25g(108.3mmol)(S)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在乙醇中与280ml甲胺(33%)一起在75℃搅拌1.5小时。将该溶液浓缩，残余物溶解于CH2Cl2和115ml 4N盐酸中，并将该溶液用CH2Cl2洗3次。用115ml 4N NaOH溶液将水相处理为碱性，并用CH2Cl2萃取6次。将合并的有机相干燥并蒸去溶液，得到35.4g(88%)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它不用进一步提纯，直接用作下述实施例的原料。
实施例73在室温下，将3.7g(10mmol)粗品(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、30mlCH2Cl2、4.3ml(25mmol)N-乙基二异丙胺和2.3ml(20mmol)3，3-二甲基烯丙基溴搅拌3小时。将反应溶液用乙酸乙酯在250g硅胶上层析提纯。得到2.44g(48%)(S)-1-[3-二(3-甲基-2-丁烯基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.137-140℃。
实施例74在室温和常压下，在22mg 5%披钯炭的存在下，将1g(2.2mmol)(S)-1-(3-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在5ml甲醇中氢化。分离出催化剂后，残余物用乙酸乙酯/己烷/三乙胺(17/2/1)作洗脱剂在硅胶上层析。得到0.53g(56%)(S)-7-氟-1-(3-二正丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐。
实施例75在氩气中，用1.2ml(7.0mmol)N-乙基-二异丙胺和0.65ml(6.0mmol)炔丙基溴(80%，在甲基中)处理在6mlCH2Cl2中的328mg(1.0mmol)3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，并在氩气中、室温下搅拌19小时。溶液用10ml水洗涤并蒸馏。粗产品在15g硅胶上层析[CH2Cl2/丙酮(9∶1)]提纯，将洗脱液蒸馏，残余物溶于5ml甲醇中。用5ml醚中的盐酸将溶液酸化，并过滤出白色晶体，得到200mg(45%)3-[3-二(2-丙炔基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(4∶5)，m.p.186-189℃(分解)。
实施例76向660mg(2mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在20ml二甲基甲酰胺中的溶液中，加入2.5g碳酸钾和0.48ml(4.1mmol)二甲基烯丙基溴，并将该混合物在室温搅拌12小时。随后将反应溶液过滤，将滤液在CH2Cl2和水之间分配。水相用CH2Cl2萃取3次;随后将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析[硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水(300∶10∶1)]，得到650mg(70%)(S)-1-[5-二(3-甲基-2-丁烯基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.16[硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水(300∶10∶1)]。
实施例77向660mg(2mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在20ml二甲基甲酰胺中的溶液中，加入2.5g碳酸钾和0.55g(2.1mmol)α，α'-二溴-邻二甲苯，并将该混合物在室温搅拌12小时。随后将反应溶液过滤，将滤液在CH2Cl2和水之间分配。水相用CH2Cl2萃取3次;随后将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析[硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水(300∶10∶1)]，得到535mg(62%)(S)-1-[5-(2-异二氢氮杂茚基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.12[硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水(300∶10∶1)]。
实施例78a)在室温下，向11.88g(41.2mmol)(S)-10，11，12，12a-四氢-8-氧代-8H-咪唑并[5，1-c]吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -1-甲酸(EP-59390A1)在65ml二甲基甲酰胺的溶液中，一次加入6.98g(43mmol)1，1'-羰基二咪唑，并将该混合物在50℃搅拌30分钟。随后一次性加入9.2g(41.9mmol)邻苯二甲酰甘氨酰胺肟，并将该混合物在110℃搅拌15小时。高真空下蒸去二甲基甲酰胺，得到的残余物用150ml水处理。用CH2Cl2萃取(2次)，Na2SO4干燥，过滤并蒸馏，得到红色残余物，随后将其层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH20∶1)。得到7.3g(38%)(S)-2-[5-(8-氧代-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并[5，1-c]吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基-甲基]-1，3-二氢-异氮杂茚-1，3-二酮，它为无色晶体，m.p.248-250℃。
b)在70℃，向7.28g(15.4mmol)(S)-2-[5-(8-氧代-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并[5，1-c]吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基-甲基]-1，3-二氢-异氮杂茚-1，3-二酮在100ml乙醇的溶液中，滴加100ml甲胺(33%，在乙醇中)，并将该混合物在70℃再搅拌2小时。将反应混合物蒸馏，并将残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH20∶1)。得到4.36g(83%)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并[5，1-c]吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色晶体，m.p.156-158℃。
实施例79向685mg(2mmol)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并[5，1-c]吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在20mlCH2Cl2的溶液中，加入2.4ml(13.8mmol)N-乙基二异丙胺和0.67ml(8mmol)烯丙基溴，并将该混合物在室温搅拌20小时。随后将反应溶液用CH2Cl2稀释，并用水洗涤3次。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水200∶10∶1)。得到693mg(82%)(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并[5，1-c]吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.32(硅胶，(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水200∶10∶1)。
实施例80在氩气中，用0.51ml(3.0mmol)N-乙基-二异丙胺和0.27ml(2.5mmol)炔丙基溴(80%，在甲基中)处理在6mlCH2Cl2中的328mg(1.0mmol)3-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，并将该混合物在氩气中、室温下搅拌22小时。再加入0.09ml炔丙基溴(80%，在甲苯中)和0.05ml N-乙基二异丙胺，并将该混合物在室温再搅74小时，反应混合物用10ml水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。粗产品在50g硅胶上层析(乙酸乙酯)提纯，将洗脱液蒸馏，残余物溶于5ml甲醇中。用醚中的盐酸将溶液酸化，蒸馏。将残余物收集于5ml甲醇/醚3∶2中，过滤出白色晶体，干燥得到87mg(20%)3-[5-二(2-丙炔基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(1∶1)，m.p.175-177℃(分解)。
实施例81
a)将2.45g(14mmol)BOC-甘氨酸溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，并向该混合物中分次加入2.43g(15mmol)1，1'-羰基二咪唑，并在50℃搅拌20分钟。加入3.8g(12.4mmol)(S)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰胺肟后，将该混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物溶于CH2Cl2中，溶液用水洗涤3次。溶液干燥后，蒸去溶剂，残余物在乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到5.33g(96%)3-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.144-146℃。
b)将7.03g(16.4mmol)3-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮在30ml三氟乙酸中在室温搅拌1小时。将溶液浓缩，残余物用水收集，水溶液用CH2Cl2洗涤2次。水相用25%氨水处理成碱性，并用CH2Cl2萃取7次。将合并的有机相干燥并蒸馏，得到4.5g(79%)3-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，它不用进一步提纯，直接用作下述实施例的原料。
实施例82在室温下，将1.5g(4.4mmol)3-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮、20mlN，N-二甲基甲酰胺、210ml(12mmol)N-乙基二异丙胺和1.16g(9.6mmol)烯丙基溴搅拌4小时。将反应溶液蒸馏，残余物用乙酸乙酯在250g硅胶上洗脱层析。将均一的级分蒸馏，得到1.54g(82%)3-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.126-130℃。
实施例83a)将38.8g(133mmol)7-氯-5-甲基-5，6-二氢-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酸溶于200mlN，N-二甲基甲酰胺中，用23.7g(146mmol)1，1'-羰基二咪唑分批处理，并在70℃搅拌20分钟。加入43.73g(199.5mmol)邻苯二甲酰甘氨酰胺肟后，将反应混合物在90℃搅拌1小时。加入1.5ml三氟乙酸，将该混合物在90℃搅拌过夜，并在120℃再搅拌3小时。将得到的悬浮液浓缩至其体积的一半并冷却，过滤出沉淀出的晶体。得到35.3g(56%)7-氯-5-甲基-5，6-二氢-3-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.237-239℃。
b)将35.1g(74mmol)7-氯-5-甲基-5，6-二氢-3-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮和190ml甲胺(33%，在乙醇中)及100ml一起在80℃搅拌3小时。将溶液浓缩，残余物溶于CH2Cl2和100ml 4N盐酸中，将该溶液用CH2Cl2洗3次。用105ml 4N NaOH溶液将水相处理成碱性，并用CH2Cl2萃取6次。将合并的有机溶液干燥，蒸去溶液，得到18.14g(71%)3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，它不用进一步提纯，直接用作下述实施例的原料。
实施例84在室温下，将5.17g(15mmol)粗品3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮、45mlN，N-二甲基甲酰胺、6.5ml(37.5mmol)N-乙基二异丙胺和3.63g(30mmol)烯丙基溴搅拌1小时。将反应溶液蒸馏，残余物用乙酸乙酯在250g硅胶上洗脱层析。将Rf值较大的均一级分蒸馏，得到4.84g(76%)3-(3-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.125-130℃。
实施例85在室温下将3.44g(10mmol)3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮、30mlN，N-二甲基甲酰胺、3.7ml(22mmol)N-乙基二异丙胺和2.9g(11mmol)α，α'-二溴-邻二甲苯搅拌6小时。将反应溶液蒸馏，残余物用乙酸乙酯在230g硅胶上洗脱层析。将均一的级分蒸馏，得到1.56g(35%)3-[3-(2-异二氢氮杂茚基)甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.180-184℃。
实施例86a)将15g(5.83mmol)5-甲基-5，6，-二氢-6-氧代-4H咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酸溶于100mlN，N-二甲基甲酰胺中，并用11.3g(7mmol)1，1'-羰基二咪唑分批处理，并在70℃搅拌20分钟。加入19.2g(8.75mmol)邻苯二甲酰甘氨酰胺肟后，将反应混合物在80℃搅拌3小时，加入5ml三氟乙酸，并将该混合物在110℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物在200g硅胶上用乙酸乙酯洗脱层析，得到13g(50%)5-甲基-5，6-二氢-3-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.239-240℃。
b)将13g(29.5mmol)5-甲基-5，6-二氢-3-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮和90ml甲胺(33%，在乙醇中)及40ml乙醇一起在80℃搅拌3小时。将溶液浓缩，残余物溶于CH2Cl2和53ml 4N盐酸中，将该溶液用CH2Cl2洗3次。用55ml 4N NaOH溶液将水相处理成碱性，并用CH2Cl2萃取6次。将合并的有机溶液干燥，蒸去溶剂，得到9g(100%)3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，它不用进一步提纯，直接用作下述实施例的原料。
实施例87在室温下，将3.10(10mmol)粗品3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮、20mlN，N-二甲基甲酰胺3.7ml(22mmol)N-乙基二异丙胺和1.81g(15mmol)烯丙基溴搅拌1.5小时。将反应溶液蒸馏，残余物用乙酸乙酯在220g硅胶上洗脱层析。得到0.86g(22%)3-(3-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.203-205℃。
实施例88在80℃，将1.85g(5mmol)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、20mlN，N-二甲基甲酰胺、2.14ml(12.5mmol)N-乙基二异丙胺和0.97ml(10mmol)丙基碘搅拌过夜。蒸去溶剂后，残余物用乙酸乙酯在210g硅胶上层析提纯。得到0.81g(36%)(S)-1-(3-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.115-158℃。
实施例89在室温下，将5.17g(15mmol)3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮、45mlN，N-二甲基甲酰胺、6.5ml(37.5mmol)N-乙基二异丙胺和3.63g(30mmol)烯丙基溴搅拌1小时。将反应溶液蒸馏，残余物用乙酸乙酯在250g硅胶上洗脱层析。将Rf值较小的均一级分蒸馏，得到0.344g(6%)3-(3-烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.171-174℃。
实施例90在80℃，将1.5g(4.65mmol)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、20mlN，N-二甲基甲酰胺、2.8ml(16.3mmol)N-乙基二异丙胺和1.1ml(10.7mmol)溴甲基环丙烷搅拌18小时。将反应溶液蒸馏，残余物溶于CH2Cl2中，将该溶液用水洗涤3次，用硫酸镁干燥并蒸馏。残余物用CH2Cl2/乙酸乙酸(1/1)在110g硅胶上层析提纯。得到1g(49%)(S)-1-[3-二(环丙基甲基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.174-176℃。
实施例91在室温下，将1.28g(4.1mmol)3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮、25mlN，N-二甲基甲酰胺、2ml(11.7mmol)N-乙基二异丙胺和1.19g(4.5mmol)α，α'-二溴-邻二甲苯搅拌4小时。将反应溶液蒸馏，残余物用乙酸乙酯在180g硅胶上洗胶层析。将均一的级分的蒸馏，得到0.39g(23%)3-[3-(2-异二氢氮杂茚基)甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.155-160℃。
实施例92在室温下，将3.44g(10mmol)3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮、20mlN，N-二甲基甲酰胺、4.3ml(25mmol)N-乙基二异丙胺和2.98g(20mmol)3，3-二甲基烯丙基溴搅拌1.5小时。将反应溶液蒸馏，残余物用乙酸乙酯在215g硅胶上洗脱层析。得到1.8g(37%)3-[3-二(3-甲基-2-丁烯基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-氯-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.139-142℃。
实施例93在室温下，将1.5g(4.65mmol)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、20mlN，N-二甲基甲酰胺、2.4ml(13.9mmol)N-乙基二异丙胺和1.3g(4.9mmol)α，α'-二溴-邻二甲苯搅拌1小时。将反应溶液蒸馏，残余物溶于CH2Cl2中并用CH2Cl2/乙酸乙酯(1/1)在50g硅胶上层析提纯。得到1.2g(61%)(S)-1-[3-(2-异二氢氮杂茚基)甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.210-213℃。
实施例94在室温下，将5g(15.5mmol)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、50mlN，N-二甲基甲酰胺、8ml(46.5mmol)N-乙基二异丙胺和4ml(32.5mmol)3，3-二甲基-烯丙基溴搅拌2小时。将反应溶液蒸馏，残余物溶于CH2Cl2中，将该溶液用于洗涤3次，用硫酸镁干燥并蒸馏，残余物用CH2Cl2/乙酸乙酯(1/1)在130g硅胶上层析提纯。得到3.3g(46%)(S)-1-[3-二(3-甲基-2-丁烯基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.119-122℃。
实施例95在室温和常压下，在50mg 5%披钯炭的存在下，将1.5g(3.7mmol)(S)-1-(3-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在50ml乙酸乙酸中氢化。分离出催化剂后，将残余物用乙酸乙酯/CH2Cl2(1/1)作洗脱剂，在硅胶上层析提纯。得到0.9g(59%)(S)-1-(3-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.185-187℃。
实施例96a)将10g(31.09mmol)(S)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸溶于100mlN，N-二甲基甲酰胺中，并用6.05(37.3mmol)1，1'-羰基二咪唑分批处理，并在室温搅拌1小时。加入6.8g(31.09mmol)邻苯二甲酰甘氨酰胺肟后，将反应混合物在室温搅拌过夜，加入10ml三氟乙酸，并将该混合物在90℃搅拌过夜。蒸去溶剂后，残余物在CH2Cl2和CH3OH中重结晶，得到8.55g(54%)(S)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.292-294℃。
b)将16g(31.85mmol)(S)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮用100ml甲胺(33%，在乙醇中)处理。将该溶液在70℃搅拌1小时，随后冷却。将得到的悬浮液过滤，并将晶体部分溶解于100mlCH2Cl2中。过滤并蒸馏滤液，得到11.7g(99%)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它不用进一步提纯，直接用下述实施例的原料。
实施例97在室温下，将11.7g(31.2mmol)粗品(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、100mlCH2Cl2、6.04g(50mmol)烯丙基溴和7.75g(60mmol)N-乙基二异丙胺搅拌过夜。将该溶液浓缩，并将残余物用乙酸乙酯在500g硅胶上层析提纯。在甲醇中重结晶后，得到5.3g(47%)(S)-1-(3-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.139-140℃，将其转化成盐酸盐，m.p.127℃。
实施例98在氩气中，用0.38ml(2.2mmol)N-乙基二异丙胺和317mg(1.2mmol)α，α'-二溴-邻二甲苯处理328mg(1.0mmol)3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮在5mlCH2Cl2中的悬浮液，并在室温下，氩气中搅拌5小时。将该溶液5ml水洗1次，用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。将粗产品在30g硅胶上层析提纯(CH2Cl2/丙酮，4∶1然后2∶1)。将洗脱液蒸馏。残余物溶于2.5ml甲醇中。用醚中的盐酸将溶液酸化，并在真空下除去溶剂。残余物溶于6ml热甲醇中;然后冷却至约0℃，抽滤分离出白色晶体。得到150mg(32%)8-氟-3-[3-(2-异二氢氮杂茚基)甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(1∶1)，m.p.229-233℃(分解)。
实施例99a)将28.8g(144.6mmol)5，6-二氟-2，4-二氢-1H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮和16.7g(144.6mmol)L-脯氨酸在110ml二甲基甲酰胺和20ml乙酸中的溶液在120℃搅拌16小时。将该棕色溶液蒸馏，并将得到的棕色残余物在乙醇中重结晶。得到30g(82%)(S)-6，7-二氟-2，3，5，10，11，11a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -5，11-二酮，它为无色晶体，m.p.＞250℃。
b)在-30℃，向5.7g(130mmol)NaH(55%，用己烷洗涤)在10ml二甲基甲酰胺的悬浮液中，滴加29.8g(118.2mmol)(S)-6，7-二氟-2，3，5，10，11，11a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -5，11-二酮在140ml二甲基甲酰胺中的溶液，并在-30℃搅拌40分钟。冷却至-60℃后，滴加25.2ml(118.2mmol)磷酸二苯酯酰氯在50ml二甲基甲酰胺中的溶液，滴加过程中控制温度不超过-45℃。随后将该混合物再搅拌30分钟。
与此同时，将14.6g(130mmol)叔丁醇钾溶于50ml二甲基甲酰胺中，并在-60℃用14.5ml(126.4mmol)异氰基乙酸乙酯(95%)处理。将上述得到的反应混合物在-70℃、通过冷却至-40℃的滴液漏斗滴加到得到的溶液中。将得到的深棕色粘稠溶液在-60℃搅拌1小时，并在-40℃用20ml乙酸中和后，倒入400ml冰水中，并用CH2Cl2萃取5次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的浅棕色残余物层析(硅胶，乙酸乙酯)。得到22g(54%)(S)-7，8-二氟-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸乙酯，它为无色晶体，m.p.199-200℃。
c)向22.1g(63.3mmol)(S)-7，8-二氟-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸乙酯在55ml乙醇和90ml水中的悬浮液中，滴加20.7ml(82.7mmol)4N NaOH溶液，并加热回流45分钟。随后蒸去乙醇。水相同CH2Cl2洗涤2次，并用4N盐酸将PH调至3。用CH2Cl2萃取(5次)，用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏，制得20g(98%)(S)-7，8-二氟-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸，它为无色晶体，m.p.214.5-215.5℃(分解)。
d)向11g(34.5mmol)(S)-7，8-二氟-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸在80ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中分批加入6.1g(37.9mmol)1，1'-羰基二咪唑。将形成的浅棕色溶液加热至50℃，计45分钟。随后将该溶液冷却至室温，并滴加入12ml氨水溶液。继续搅拌30分钟后，将反应混合物倒入150ml冰水中，并用CH2Cl2萃取7次。有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏，将得到的无色残余物用CH2Cl2研制。高真空下干燥后，得到9.8g(S)-7，8-二氟-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺;m.p.221-224℃。
e)向10.9g(34.2mmol)(S)-7，8-二氟-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺在50ml二噁烷和10ml吡啶中的悬浮液中，在5-8℃滴加5.2ml(37.7mmol)三氟乙酸酐。将得到的米色溶液在50℃搅拌2.5小时，随后倒入50ml冰水中。用CH2Cl2萃取(7次)，用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏，在乙醇中重结晶后，得到8.5g(83%)(S)-7，8-二氟-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲腈，它为无色晶体，M·P.＞250℃。
f)在室温下，向5.4g(93.1mmol)碳酸钾在150ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中，加入2.9g(41.9mmol)盐酸胲。随后滴加8.9g(28mmol)(S)-7，8-二氟-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲腈在100ml二甲基甲酰胺中的溶液，并将该混合物在室温搅拌60小时。将得到的黄色悬浮液蒸馏，残余物在CH2Cl2和水之间分配，并将水相用CH2Cl2萃取4次。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏，随后层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/9∶1)，得到2.4g(37%)(E)-和/或(Z)-(S)-7，8-二氟-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，它为无色泡沫状物，Rf＝0.1(硅胶，CH2Cl2/CH3OH9∶1)。
g)向2.2g(12.5mmol)BOC-甘氨酸在70ml二甲基甲酰胺中的溶液中，加入2.2g(13.7mmol)1，1'-羰基二咪唑，并在50℃搅拌30分钟。随后加入3.8g(11.4mmol)(E)-和/或(Z)-(S)-7，8-二氟-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，并将该混合物在90℃搅拌16小时。将得到的棕色溶液高真空蒸馏，并将得到的棕色残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH19∶1)。得到4.2g(78%)(S)-1-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7，8-二氟-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它为浅黄色泡沫状物，Rf＝0.22(硅胶，CH2Cl2/CH3OH19∶1)。
h)将3.3g(7mmol)(S)-1-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7，8-二氟-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在20ml三氟乙酸中的溶液在室温搅拌2小时。将该黄色溶液蒸馏，残余物溶于水中，并将水相用CH2Cl2萃取3次。随后用2ml氨水溶液将水相处理为碱性，并用CH2Cl2萃取6次。有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水110∶10∶0.1)。得到2g(77%)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7，8-二氟-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它为米色粉末，m.p.218-220℃(分解)。
实施例100向650mg(1.76mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7，8-二氟-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在40mlCH2Cl2中的溶液中，加入2.1ml(10.5mmol)N-乙基二异丙胺和0.6ml(7mmol)烯丙基溴，并将该混合物在室温搅拌20小时，随后将反应溶液用CH2Cl2稀释，并用水洗涤3次。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析2次(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水140∶10∶0.1)。得到625mg(78%)(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7，8-二氟-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，为无色泡沫状物，Rf＝0.45(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水140∶10∶0.1)。
实施例101向650mg(1.76mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7，8-二氟-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在40mlCH2Cl2中的溶液中，加入2.1ml(10.5mmol)N-乙基二异丙胺和0.8ml(7mmol)二甲基烯丙基溴，将该混合物在室温搅拌20小时，随后将反应溶液用CH2Cl2稀释，并用水洗涤3次。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析2次(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水140∶10∶0.1)。得到589mg(66%)(S)-1-[5-二(3-甲基-2-丁烯基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-7，8-二氟-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，为无色泡沫状物，Rf＝0.51(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水140∶10∶0.1)。
实施例102在室温下，将2g(5.95mmol)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、30mlN，N-二甲基甲酰胺、3.1ml(17.8mmol)N-乙基二异丙胺和1.1ml(13.1mmol)烯丙基溴搅拌1.5小时。将反应溶液用CH2Cl2/乙酸乙酯(7/3)在250g硅胶上洗脱层析。得到2g(81%)(S)-1-(3-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氯-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.175-177℃。
实施例103将2g(6.2mmol)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮、30mlN，N-二甲基甲酰胺、3.7ml(21.7mmol)N-乙基二异丙胺和1.6ml(14.3mmol)1-碘-丁烷在室温搅拌6小时。在80℃搅拌1.5小时。将反应溶液蒸馏，残余物用CH2Cl2/乙酸乙酯(7/3)在180g硅胶上洗脱层析。将均一的级分蒸馏，得到1.6g(59%)(S)-1-(3-二丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐。
实施例104在室温下，将2g(6.44mmol)3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮、20mlN，N-二甲基甲酰胺、3.3ml(19.3mmol)N-乙基二异丙胺和1.65ml(13.5mmol)3，3-二甲基-烯丙基溴搅拌2小时。蒸去溶剂后，残余物溶于CH2Cl2中，用水将溶液洗涤，干燥并浓缩。残余物用CH2Cl2/乙酸乙酯(1/1)在220g硅胶上洗脱层析。得到1.9g(69%)3-[3-二(3-甲基-2-丁烯基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐。
实施例105在80℃，将2g(6.44mmol)3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮、20mlN，N-二甲基甲酰胺、3.8ml(22.5mmol)N-乙基二异丙胺和1.6ml(14.8mmol)溴甲基环丙烷搅拌4小时。蒸去溶剂后，残余物用CH2Cl2溶解，将溶液用水洗涤，干燥并浓缩，残余物用CH2Cl2/乙酸乙酯(1/1)在220g硅胶上洗脱层析。得到1.3g(48%)3-[3-二(环丙基甲基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.170-174℃。
实施例106a)将5.8g(0.020mol)8-氟-5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰胺肟在60ml二甲基甲酰胺中的悬浮液用3.9g(0.023mol)氯乙酸酐处理。将得到的黄色溶液在100℃搅拌1.5小时，然后完全除去溶剂。将油状产物在乙腈中结晶并滤出。将母液浓缩，残余物用CH2Cl2/CH3OH(97∶3)作洗脱剂经过硅胶层析，将得到的另外一部分产物在乙腈中重结晶。共得到4.05g(59%)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，它为白色晶体，m.p.245-247℃。
b)将1.5g(0.0043mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮在15ml二甲基甲酰胺中的悬浮液用1.6g(0.022mol)二乙胺处理。在室温搅拌16小时后，将得到的溶液完全除去溶剂。残余物用CH2Cl2/CH3OH(9∶1)作洗脱剂经过硅胶层析，得到1.33g(81%)3-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，它为白色晶体，m.p.172-174℃。
c)用0.79ml(0.0037mol)4.78N乙醇中的盐酸处理20ml乙醇中的1.30g(0.0034mol)3-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮。加入100ml乙醚后，分离出晶体。得到1.28g(90%)3-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐，它为白色晶体，m.p.220-223℃(分解)。
实施例107a)将1.30g(0.0037mol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮在15ml二甲基甲酰胺中的悬浮液用2.4g(0.019mol)二丁胺处理。在室温搅拌65小时后，将得到的橙色溶液完全除去溶剂。残余物用CH2Cl2/CH3OH(19∶1)作洗脱剂经过硅胶层析，将产品在甲醇/乙醚中重结晶，得到1.27g(77%)3-(5-二丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，它为白色晶体，m.p.137-140℃。
b)用0.65ml(0.0031mol)3.7N乙醇中的盐酸处理30ml乙醇中的1.17g(0.0027mol)3-(5-二丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮。完全除去溶剂后，残余物在丙酮中重结晶，得到0.87g(69%)3-(5-二丁氨甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐，它为白色晶体，m.p.183-185℃(分解)。
实施例108a)将1.5g(0.0043mol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮在15ml二甲基甲酰胺中的悬浮液用1.5g(0.022mol)吡咯烷处理。在室温搅拌65小时后，将得到的橙黄色溶液完全除去溶剂。残余物用CH2Cl2/CH3OH(19∶1)作洗脱剂经过硅胶层析，将产品在CH3OH/乙醚中重结晶得到1.35g(82%)3-[5-(1-吡喀烷基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，它为白色晶体，m.p.158-160℃。
b)将1.32g(0.0035mmol)3-[5-(1-吡咯烷基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮溶于50ml热乙醇中，在室温下加入0.8ml(0.0038ml)4.78N乙醇中的盐酸。将溶液浓缩至体积约为20ml，从而开始析出晶体。加入80ml乙醚，将该混合物过滤，得到1.38g(96%)3-[5-(1-吡咯烷基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(1∶1)，它为白色晶体，m.p.243-245℃(分解)。
实施例109a)向7.0g(23mmol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酸乙酯在70ml乙醇中的悬浮液中，加入13ml水合肼，并将该混合加热回流3小时。冷却至0℃后，过滤出得到的晶体，得到6.43g(96%)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰肼，为无色针状晶体，m.p.288-290℃。
b)在室温下，用3.66g(22.6mmol)1，1'-羰基二咪唑处理4.46g(21.75mmol)N-邻苯二甲酰基甘氨酸在35ml二甲基甲酰胺中的溶液，随后加热至50℃。30分钟后，将该混合物冷却至室温，加入6.43g(22.15mmol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰肼，并将该混合物在室温搅拌12小时。将得到的悬浮液过滤，并将得到的无粉末用乙醇和乙醚洗涤。得到10.2g(98%)N'-(2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-2-基乙酰基)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰肼，m.p.＞280℃。
c)将6.0g(12.6mmol)N'-(2，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-2-基乙酰基)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰肼在38g多磷酸中的溶液在100℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，充分搅拌下将该混合物倒入300ml冰水中，加入固体Na2CO3将PH调至8。用CH2Cl2萃取并层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH20∶1)，得到4.9g(85%)2-[5-(8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基甲基]-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-1，3-二酮，为无色粉末，m.p.＞250℃。
d)向4.9g(10.7mmol)2-[5-(8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基-甲基]-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-1，3-二酮在100ml乙醇中的悬浮液中，在70℃加入60ml甲胺(33%，在乙醇中)，并将该混合物在70℃搅拌1小时。趁热滤出沉淀物，并将得到的浅黄色粉末用乙醇洗至无色。得到2.6g(80%)3-(5-氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-c][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，它为无色粉末，m.p.227-231℃。
实施例110向0.656g(20mmol)3-(5-氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-c][1，4]苯并二氮杂 -6-酮在15ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入3.5mlN-乙基二异丙胺和1.1ml(12mmol)1-溴-丙烷，将该混合物在70℃搅拌12小时。蒸去二甲基甲酰胺，将残余物在CH2Cl2和2N Na2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2洗2次，有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。层析(硅胶，乙酸乙酯/CH3OH20∶1)得到0.450g(55%)3-(5-二丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-c][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.48[硅胶，乙酸乙酯/甲醇20∶1]。
实施例111向0.500g(1.52mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在15ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入1.74mlN-乙基二异丙胺和0.55ml(6mmol)1-溴-丙烷，将该混合物在70℃搅拌12小时。蒸去二甲基甲酰胺，将残余物在CH2Cl2和2N Na2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2萃取2次;有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。层析(硅胶，乙酸乙酯/CH3OH20∶1)得到0.350g(55%)(S)-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.44[硅胶，乙酸乙酯/甲醇20∶1]实施例112将1.04g(3.0mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮、0.64g(7.5mmol)哌啶和10mlN，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌4小时。将反应混合物浓缩，残余物溶于CH2Cl2中，并用4N NaOH溶液将该溶液处理至碱性。将该溶液用饱和NaCl溶液洗涤1次，用硫酸镁干燥并蒸馏。将残余物用CH2Cl2/CH3OH(9/1)作洗脱剂在硅胶上层析，得到0.89g(75%)8-氟-5-甲基-3-[5-(哌啶-1-基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.182-184℃，将其转化成盐酸盐，m.p.254-256℃。
实施例113用5.6ml(41.0mmol)二丙胺处理4.77g(13.7mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮在70ml二甲基甲酰胺中的悬浮液，在室温搅拌18小时后，将得到的溶液浓缩，残余物用70ml水收集。过滤出晶体，用10ml水洗涤，在60℃真空干燥。残余物用CH2Cl2/丙酮(2∶1)作洗脱剂在100g硅胶上层析，得到4.19g白色晶体。将其在乙酸乙酯中重结晶2次，在60℃/0.03mbar干燥后，得到2.77g(49%)3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，它为白色晶体，m.p.153-154℃。
实施例114向0.600g(1.75mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并[5，1-c]吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在30ml二氯甲烷的溶液中，加入2.4ml(13.8mmol)N-乙基二异丙胺和0.97ml(8mmol)烯丙基溴，将该混合物在70℃搅拌12小时。将反应溶液用CH2Cl2稀释，并用2N Na2CO3溶液洗涤。水相用CH2Cl2洗2次;有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。层析(硅胶，乙酸乙酯/CH3OH20∶1)得到0.580g(78%)(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并[5，1-c]吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.56(硅胶，乙酸乙酯/甲醇20∶1)。
实施例115向0.443g(1.3mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并[5，1-c]吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在30ml二氯甲烷的溶液中，加入2ml(11.5mmol)N-乙基二异丙胺和0.3ml(2.61mmol)二甲基烯丙基溴，将该混合物在70℃搅拌12小时。将反应溶液用CH2Cl2稀释，并用2NNa2CO3溶液洗涤。水相用CH2Cl2洗2次;有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。层析(硅胶，乙酸乙酸/CH3OH10∶1)得到0.190g(30%)(S)-1-[5-二(3-甲基-2-丁烯基)氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并[5，1-c]吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.50(硅胶，乙酸乙酯/甲醇10∶1)。
实施例116向0.500g(1.52mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪吩并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在30ml二氯甲烷的溶液中，加入2ml(11.5mmol)N-乙基二异丙.97ml(8mmol)烯丙基溴，将该混合物在70℃搅拌12小时。将反应溶液CH2Cl2稀释，并用2N Na2CO3溶液洗涤。水相用CH2Cl2洗2次;有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。层析(硅胶，乙酸乙酯/CH3OH10∶1)得到0.476g(77%)(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.36(硅胶，乙酸乙酯/甲醇20∶1)。
实施例117向0.426g(1.3mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在30ml二氯甲烷的溶液中，加入2ml(11.5mmol)N-乙基二异丙胺和0.3ml(2.61mmol)二甲基烯丙基溴，将该混合物在70℃搅拌12小时。将反应溶液用CH2Cl2稀释，并用2N Na2CO3溶液洗涤。水相用CH2Cl2洗2次;有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。层析(硅胶，乙酸乙酯/CH3OH40∶1)得到0.270g(44%)(S)-1-[5-二(3-甲基-2-丁烯基)氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基]-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.24(硅胶，乙酸乙酯/甲醇40∶1)。
实施例118向0.550g(1.68mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在30ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入3ml(17.25mmol)N-乙基二异丙胺和0.8ml(8.8mmol)丙基溴，将该混合物在70℃搅拌12小时。蒸去二甲基甲酰胺，将残余物在CH2Cl2和2N Na2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2洗2次;有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。层析(硅胶，乙酸乙酯/CH3OH 20∶1)得到0.300g(43%)(S)-1-(5-二丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.28(硅胶，乙酸乙酯/甲醇20∶1)。
实施例119向0.300g(0.87mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并[5，1-c]吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在20ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入1.5ml(8.6mmol)N-乙基二异丙胺和0.4ml(4.4mmol)丙基溴，将该混合物在70℃搅拌12小时。蒸去二甲基甲酰胺，将残余物在CH2Cl2和2N Na2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2洗2次;有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。层析(硅胶，乙酸乙酯/CH3OH20∶1)得到0.140g(38%)(S)-1-(5-二丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并[5，1-c]吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.28(硅胶，乙酸乙酯/甲醇20∶1)。
实施例120向0.656g(2.0mmol)3-(5-氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-c][1，4]苯并二氮杂 -6-酮在15ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入3.5mlN-乙基二异丙胺和1.29ml(12ml)1-溴-丁烷，将该混合物在70℃搅拌12小时。蒸去二甲基甲酰胺，将残余物在CH2Cl2和2N Na2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2洗2次;有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。层析(硅胶，乙酸乙酯/CH3OH20∶1)得到0.470g(53%)3-(5-二丁氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.66(硅胶，乙酸乙酯/甲醇20∶1)。
实施例121a)向7.0g(23.54mmol)(S)-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸乙酯在70ml乙醇的中的悬浮液中加入13ml水合肼，将该混合物加热回流3小时。冷却至0℃后，过滤出晶体，得到3.6g(96%)(S)-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰肼，它为无色针状晶体，m.p.246-248℃。
b)将5g(17.64mmol)(S)-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰肼和3.06g(19.41mmol)氯代亚氨逐乙酸乙酯在40ml二甲基甲酰胺和10ml乙醇中的溶液在90℃搅拌12小时。蒸去溶剂，残余物在CH2Cl2和水之间分配。将水相用CH2Cl2萃取1次。有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸馏。将残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH93∶3)，得到3.26g(55%)(S)-1-(5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.5(CH2Cl2/CH3OH10∶1)。
c)向1.17g(3.42mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在10ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入0.94ml(73mmol)二丙胺，将该混合物在室温搅拌12小时。蒸去二甲基甲酰胺，残余物在CH2Cl2和2N Na2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2萃取2次，有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH95∶5)得到0.900g(65%)(S)-1-(5-二丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.46(硅胶，CH2Cl2/CH3OH95∶5)。
实施例122向4g(12.18mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在100ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入17.4ml(100mmol)N-乙基二异丙胺和7.87ml(73mmol)丁基溴，将该混合物在70℃搅拌12小时。蒸去二甲基甲酰胺，将残余物在CH2Cl2和2NNa2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2洗2次;有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。层析(硅胶，乙酸乙酯/CH3OH10∶1)得到2.1g(39%)(S)-1-(5-二丁氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.4(硅胶，乙酸乙酯/甲醇10∶1)。
实施例123a)将5g(17.28mmol)8-氟-5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰肼和2.87g(18.16mmol)氯代亚氨逐乙酸乙酯在40ml二甲基甲酰胺和10ml乙醇中的溶液在90℃搅拌12小时。蒸去溶剂，将残余物在CH2Cl2和水之间分配。水相用CH2Cl2萃取1次。将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸馏。将残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH(93∶3))，得到3.66g(55%)(S)-1-(5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮它为无色晶体，m.p.260-262℃。
b)向2g(5.8mmol)(S)-1-(5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮在50ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入1.0ml(12.7mmol)丙胺，将混合物在55℃搅拌12小时。蒸去二甲基甲酰胺，残余物在CH2Cl2和2N Na2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2洗2次，有机相用Na2CO3干燥，过滤并蒸馏。层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水(40∶10∶1)得到1.40g(65%)(S)-1-(5-丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5，6-二氢-5-甲基-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.49(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水110∶10∶1)。
实施例124a)用1.97g(0.0115mol)氯乙酸酐处理3.06g(9.22mmol)(S)-8-氯-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰肼在30ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液。将得到的黄色溶液在室温搅拌1.5小时，然后完全除去溶剂。将残余物悬浮于醚中，并抽滤。用27ml甲磺酸和3g P2O5处理得到的米色晶体(3.75g，m.p.262-264℃，分解)，并将该混合物在室温搅拌65小时。将该橙棕色溶液倒入150ml冰水中，用NaOH水溶液处理成碱性，并用CH2Cl2萃取。将结晶产物用乙酸乙酯作洗脱剂在硅胶上层析。得到2.03g(56%)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，为白色晶体，m.p.230-232℃和[α]20D＝+104.5°(DMF，C＝1%)。
b)用1.7g(0.017mol)二丙胺处理1.30g(3.33mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液。在室温搅拌20小时、在80℃搅拌4小时后，将得到的溶液完全除去溶剂。残余物用CH2Cl2/CH3OH39∶1作法脱剂在硅胶上层析。产物在醚中重结晶。得到1.27g(85%)(S)-8-氯-1-(5-二丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它为白色晶体，m.p.158-160℃，[α]20D＝+48.8°(CH2Cl2，C＝1%)。
c)用0.83ml(3.07mmol)3.7N乙醇中的盐酸处理30ml乙醇中的1.27g(2.79mmol)(S)-8-氯-1-(5-二丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮。在0℃搅拌15分钟后，向该溶液中滴加150ml醚，并将得到的白色悬浮液抽滤。得到1.27g(93%)(S)-8-氯-1-(5-二丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮盐酸盐(1∶1)，它为白色晶体，m.p.204-206℃，[α]20D＝-43.6°(H2O，C＝1%)。
实施例125a)向5.47g(0.00162mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酸乙酯在55ml乙醇中的悬浮液中，加入9.15ml水合肼，并将该混合物加热回流18小时。冷却至0℃后，过滤出形成的晶体，得到3.28g(63%)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰肼，为白色晶体，m.p.308-310℃。
b)用0.33g(0.00193mol)氯乙酸酐处理0.50g(0.00154mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰肼在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液。将得到的溶液在室温搅拌1.5小时，得到悬浮液。将悬浮液冷却至0℃，用40ml醚处理并抽滤。用4.5ml甲磺酸和0.5g P2O5处理得到的白色晶体(0.643g，m.p.264-266℃，分解)，并将该混合物在室温搅拌1小时。将该黄色溶液倒入75ml冰水中，用NaOH水溶液处理成碱性，并且CH2Cl2萃取。将结晶产物用乙酸乙酯作洗脱剂在硅胶上层析。得到0.193g(33%)7-氯-3-(5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，为白色晶体，m.p.234-236℃。
c)用0.26g(2.55mmol)二丙胺处理0.193g(0.51mmol)7-氯-3-(5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮在2mlN，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液。在室温搅拌17小时后，将得到的溶液完全除去溶剂。残余物用CH2Cl2/CH3OH39∶1作洗脱剂在硅胶上层析。将产品在0℃在醚/正己烷中重结晶。得到0.094g(41%)7-氯-3-(5-二丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，它为白色晶体，m.p.128-130℃。
d)用0.062ml(0.23mmol)3.7N乙醇中的盐酸处理10ml乙醇中的0.094g(0.21mmol)7-氯-3-(5-二丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮。在0℃搅拌30分钟后，完全除去溶液中的溶剂，将残余物悬浮于20ml醚中，抽滤。得到0.84g(83%)7-氯-3-(5-二丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(1∶1)，它为白色晶体，m.p.152-154℃。
实施例126a)在室温下，将4.4g(14.1mmol)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰肼在30ml N，N-二甲基甲酰胺中与2.65g(15.5mmol)氯乙酸酐一起搅拌过夜。蒸去溶剂后，残余物与20ml P2O5在甲磺酸中的10%溶液一起在室温搅拌48小时。反应混合物用冰处理，用浓NaOH溶液处理成碱性，并用CH2Cl2萃取4次。有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸去溶剂，得到3.39g(60%)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.185-189℃。
b)在室温下，将1.88g(5mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与1.12g(11mol)二丙胺和10ml N，N-二甲基甲酰胺一起搅拌2天。将反应混合物蒸馏后，将残余物用CH2Cl2溶解，并将溶液用水洗2次，用MgSO4干燥。蒸去溶剂，残余物在乙酸乙酯和己烷中结晶，得到2.15g(98%)(S)-8-氯-1-(5-二丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.134-136℃，将它转化成盐酸盐，mp.235-237℃。
实施例127a)在室温下，将9.4g(34.7mmol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰肼在75mlN，N-二甲基甲酰胺中与27.1g(41.5mmol)氯乙酸酐一起搅拌3小时。蒸去溶剂后，将残余物与75ml P2O5在甲磺酸中的10%溶液一起在室温搅拌过夜。将反应混合物用冰处理，用浓NaOH溶液将其处理为碱性，并用CH2Cl2萃取4次。有机相用MgSO4干燥，过滤，蒸去溶剂，将残余物用乙酸乙酯作洗脱剂在硅胶上层析，得到6.9g(61%)3-(5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.221-222℃。
b)在室温下，将0.33g(1mmol)3-(5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与2ml(2mmol)二乙胺和5ml N，N-二甲基甲酰胺一起搅拌过夜。反应混合物蒸馏后，残余物用乙酸乙酯/乙醇(9/1)作洗脱剂在硅胶上层析，得到0.31g(84%)3-(5-二乙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将它转化成盐酸盐，m.p.235-238℃。
实施例128a)将50g(156.4mmol)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酸乙酯与90ml(1.85mol)水合肼一起在500ml乙醇中在沸点加热6小时。冷却至-10℃，将其浮液抽滤，并干燥晶体，得到51.9g(100%)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰肼，m.p.287℃。
b)在160ml N，N-二甲基甲酰胺中，将15.3g(50mmol)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰肼与9.41g(55mmol)氯乙酸酐一起在室温下搅拌过夜。蒸去溶剂后，残余物与100ml P2O5在甲磺酸的10%溶液一起在室温搅拌2天。反应混合物用冰处理，用浓NaOH溶液处理为碱性，并用CH2Cl2萃取4次。有机相用MgSO4干燥，过滤，蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到9.7g(53%)7-氯-3-(5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.201-203℃。
c)将1.09g(3mmol)7-氯-3-(5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与1.5g(11.6mmol)二丁胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺在室温下搅拌过夜。反应混合物蒸馏后，残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到1.09g(79%)7-氯-3-(5-二丁氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.105-108℃。
实施例129将1.09g(3mmol)7-氯-3-(5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与1g(10mmol)二丙胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺一起在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸馏后，将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到1.17g(91%)7-氯-3-(5-二丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.188-195℃。
实施例130将1.09g(3mmol)7-氯-3-(5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与1g(13.7mmol)二乙胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺一起在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸馏后，将残余物用乙酸乙酯/乙醇(9/1)在硅胶上洗脱层析，得到1.18g(98%)7-氯-3-(5-二乙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.188-195℃。
实施例131将10g(30.3mmol)3-(5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与10.1g(100mmol)二丙胺和70ml N，N-二甲基甲酰胺一起在室温搅拌7小时。将反应混合物蒸馏后，将残余物用CH2Cl2/CH3OH(19/1)在硅胶上洗脱层析，在乙酸乙酯中重结晶后，得到7.42g(62%)3-(5-二丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.126-127℃，将其转化成盐酸盐，m.p.208-210℃。
实施例132将0.66g(2mmol)3-(5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与1.2g(9.3mmol)二丁胺和10ml N，N-二甲基甲酰胺一起在75℃搅拌过夜。将反应混合物蒸馏后，将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到7.2g(85%)3-(5-二丁氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.211-213℃。
实施例133将1.64g(5mmol)3-(5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与1.62g(12.5mmol)二异丁基胺和20ml N，N-二甲基甲酰胺一起在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸馏后，将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到1.63g(77%)3-(5-二异丁氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.138-140℃，将其转化成盐酸盐，m.p.177-180℃。
实施例134将1.09g(3mmol)7-氯-3-(5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与0.97g(7.5mmol)二异丁胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺一起在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸馏后，将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到1.19g(86%)7-氯-3-(5-二异丁氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.181-182℃，将其转化成盐酸盐，m.p.161-163℃。
实施例135将1.64g(5mmol)3-(5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与1.07g(12.5mmol)哌啶和40ml N，N-二甲基甲酰胺一起在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸馏后，将残余物用CH2Cl2/CH3OH19∶1在硅胶上洗脱层析，在乙酸乙酯中重结晶后，得到1.3g(68%)3-[5-(哌啶-1-基)甲基-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.160-162℃，将其转化成盐酸盐，m.p.255-257℃。
实施例136将1.64g(5mmol)3-(5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与3ml(21mmol)二异丙基胺和30ml N，N-二甲基甲酰胺一起在70℃搅拌过夜。将反应混合物蒸馏后，将残余物用CH2Cl2/CH3OH19∶1在硅胶上洗脱层析，在乙酸乙酯中重结晶后，得到1.32g(67%)3-(5-二异丙氨甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.199-200℃，将其转化成盐酸盐，m.p.232-234℃。
实施例137将1.64g(5mmol)3-(5-氯甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与2.26g(17.5mmol)二仲丁基胺和25ml N，N-二甲基甲酰胺一起在75℃搅拌过夜。将反应混合物蒸馏后，将残余物用CH2Cl2/CH3OH(19/1)在硅胶上洗脱层析，在乙酸乙酯中重结晶后，得到1.35g(64%)3-(5-二仲丁氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.80-83℃，将其转化成盐酸盐(无定形)。
实施例138向340mg(1mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并[5，1-c]吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在15ml二氯甲烷的溶液中，加入0.87ml(5mmol)N-乙基二异丙胺和0.17ml(2.1mmol)烯丙基溴，将该混合物在室温搅拌12小时。随后将反应溶液用CH2Cl2稀释，并用水洗3次。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸馏，将得到的残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水250∶10∶1)，得到280mg(66%)(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并[5，1-c]吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，Rf＝0.41(硅胶，乙酸乙酯)。
实施例139向756mg(2mmol)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在20ml二氯甲烷的溶液中，加入2.4ml(13.8mmol)N-乙基二异丙胺和0.67ml(8mmol)烯丙基溴，将该混合物在室温搅拌20小时。随后将反应溶液用CH2Cl2稀释，并用水洗3次。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸馏，将得到的残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水140∶10∶1)，得到645mg(79%)(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.52(硅胶，CH2Cl2/甲醇/氨水140∶10∶1)。
实施例140向453mg(1.2mmol)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在20ml二氯甲烷的溶液中，加入1.5ml(8.6mmol)N-乙基二异丙胺和0.28ml(2.4mmol)二甲基烯丙基溴，将该混合物在室温搅拌20小时。随后将反应溶液用CH2Cl2稀释，并用水洗3次。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸馏，将得到的残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水140∶10∶1)，得到240mg(43%)(S)-1-[3-二(3-甲基-2-丁烯基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.55(硅胶，CH2Cl2/甲醇/氨水140∶10∶1)。
实施例141向600mg(1.9mmol)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在20ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入4ml(8.6mmol)N-乙基二异丙胺和1.1ml(12mmol)1-溴-丙烷，将该混合物在70℃搅拌12小时。随后将反应溶液蒸馏，并将残余物在CH2Cl2和2N Na2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2洗3次;有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水140∶10∶1)，得到410mg(54%)(S)-1-(3-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.55(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水140∶10∶1)。
实施例142向340mg(1mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并[5，1-c]吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在10ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入1.74ml(10mmol)N-乙基二异丙胺和0.55ml(6mmol)1-溴-丙烷，将该混合物在70℃搅拌12小时。随后将反应溶液蒸馏，并将残余物在CH2Cl2和2N Na2SO4溶液之间分配。水相用CH2Cl2洗3次。有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸馏，将得到的残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水240∶10∶1)，得到162mg(38%)(S)-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并[5，1-c]吡咯并[1，2-a]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，Rf＝0.26(硅胶，乙酸乙酯/CH3OH40∶1)。
实施例143向1.5g(4.74mmol)3-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂 -6-酮在40ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入7ml(23mmol)N-乙基二异丙胺和0.9ml(9.9mmol)1-溴-丙烷，将该混合物在70℃搅拌1小时。随后将反应溶液蒸馏，并将残余物在CH2Cl2和2N Na2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2洗3次;有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水250∶10∶1)，得到930mg(49%)3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂 -6-酮，m.p.128.5-130.0℃。
实施例144向0.6g(1.9mmol)3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂 -6-酮在20ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入4ml(23.4mmol)N-乙基二异丙胺和1.1ml(12mmol)1-溴-丙烷，将该混合物在70℃搅拌1小时。随后将反应溶液蒸馏，并将残余物在CH2Cl2和2N Na2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2洗3次;有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析(硅胶，乙酸乙酯/甲醇25∶1)，得到440mg(57%)3-(3-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂 -6-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.34(硅胶，乙酸乙酯/甲醇25∶1)。
实施例145向2.0g(6.3mmol)7-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂 -4-酮在50ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入7.5ml(43.6mmol)N-乙基二异丙胺和2.3ml(25.3mmol)1-溴-丙烷，将该混合物在70℃搅拌1小时。随后将反应溶液蒸馏，并将残余物在CH2Cl2和2N Na2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2洗3次;有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水110∶10∶1)，得到250mg(10%)7-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂 -4-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.46(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水110∶10∶1)。
实施例146向2.0g(6.3mmol)7-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂 -4-酮在50ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入3.75ml(21.8mmol)N-乙基二异丙胺和1.15ml(12.7mmol)1-溴-丙烷，将该混合物在70℃搅拌1小时。随后将反应溶液蒸馏，并将残余物在CH2Cl2和2N Na2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2洗3次;有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水110∶10∶1)，得到460mg(20%)7-(5-丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂 -4-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.31(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水110∶10∶1)。
实施例147向1.0g(3.16mmol)7-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂 -4-酮在50ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入3.7ml(21.8mmol)N-乙基二异丙胺和1.4ml(12.6mmol)1-溴-丁烷，将该混合物在70℃搅拌1小时。随后将反应溶液蒸馏，并将残余物在CH2Cl2和2N Na2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2洗3次;有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水110∶10∶1)，得到290mg(22%)7-(5-二丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂 -4-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.37(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水110∶10∶1)。
实施例148向1.0g(3.16mmol)7-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂 -4-酮在30ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入1.85ml(10.9mmol)N-乙基二异丙胺和0.7ml(6.3mmol)1-溴-丁烷，将该混合物在70℃搅拌1小时。随后将反应溶液蒸馏，并将残余物在CH2Cl2和2N Na2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2洗3次;有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水110∶10∶1)，得到290mg(25%)7-(5-丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂 -4-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.37(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水110∶10∶1)。
实施例149向1.0g(3.16mmol)7-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂 -4-酮在30ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入3.75ml(21.8mmol)N-乙基二异丙胺和0.94ml(12.6mmol)1-溴-乙烷，将该混合物在70℃搅拌1小时。随后将反应溶液蒸馏，并将残余物在CH2Cl2和2N Na2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2洗3次;有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水110∶10∶1)，得到250mg(21%)7-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂 -4-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.56(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水110∶10∶1)。
实施例150向0.54g(1.7mmol)3-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂 -6-酮在20ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入2.35ml(13.6mmol)N-乙基二异丙胺和1.1ml(10.2mmol)丁基溴，将该混合物在70℃搅拌1小时。随后将反应溶液蒸馏，并将残余物在CH2Cl2和2N Na2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2洗3次;有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水110∶10∶1)，得到265mg(36%)3-(5-二丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂 -6-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.73(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水110∶10∶1)。
实施例151向0.54g(1.7mmol)3-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂 -6-酮在20ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入2.35ml(13.6mmol)N-乙基二异丙胺和0.76ml(10.2mmol)乙基溴，将该混合物在70℃搅拌1小时。随后将反应溶液蒸馏，并将残余物在CH2Cl2和2N Na2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2洗3次;有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水110∶10∶1)，得到301mg(47%)3-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂 -6-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.66(CH2Cl2/CH3OH/氨水110∶10∶1)。
实施例152向0.500g(1.52mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c][3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在15ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入0.87ml N-乙基二异丙胺和0.28ml(3ml)1-溴-丙烷，将该混合物在70℃搅拌12小时。蒸去二甲基甲酰胺，将残余物在CH2Cl2和2N Na2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2洗2次;有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。层析(硅胶，乙酸乙酯/CH3OH20∶1)得到0.324g(57%)(S)-1-(5-丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c][3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.24(硅胶，乙酸乙酯/甲醇20∶1)。
实施例153向0.54g(1.7mmol)3-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂 -6-酮在20ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入1.17ml(6.8mmol)N-乙基二异丙胺和0.55ml(5.1mmol)丁基溴，将该混合物在70℃搅拌1小时。随后将反应溶液蒸馏，并将残余物在CH2Cl2和2N Na2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2洗3次;有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水110∶10∶1)，得到310mg(47%)3-(5-丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂 -6-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.73(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水110∶10∶1)。
实施例154a)在10分钟内，向141.4g(2.32mol)盐酸胲在1.2升甲醇中悬浮液中，滴加新制备的甲醇钠的甲醇溶液(53.46g(2.32mol)钠在1升甲醇中)，并将混合物在室温搅拌30分钟。过滤出析出的NaCl。将得到的滤液用433g(2.32mol)邻苯二甲酰亚氨基乙腈(Ber.55，2961(1921)分批处理，处理过程中控制温度不超过40℃。将悬浮液搅拌过夜，过滤，并将得到的晶体在60℃/Torr干燥。得到475g(E和/或Z)-N'-羟基-1，3-二氧代-2-异二氢氮杂茚-乙脒，为无色晶体，m.p.192-195℃。
b)向50g(228mmol)(E和/或Z)-N'-羟基-1，3-二氧代-2-异二氢氮杂茚-乙脒在1升二甲基甲酰胺的悬浮液中，分批加入40g(228mmol)氯乙酸酐，并将该混合物在室温搅拌2小时。随后将其加热至100℃，计20小时。将该棕色溶液蒸馏，并在CH2Cl2和水之间分配。水相用CH2Cl2洗1次。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸馏。将残余物层析(硅胶，CH2Cl2/乙酸乙酯20∶1)，随后在CH2Cl2/乙醚中结晶。得到36g(57%)2-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-1，3-二酮，m.p.96.5-98℃。
c)在室温下，向36g(130mmol)2-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-1，3-二酮在300mlCH2Cl2的溶液中，滴加35.6ml(260mmol)二丙胺，并将该混合物在室温搅拌24小时。黄色溶液用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析(硅胶，CH2Cl2/氨水19∶1)。得到38g(85%)2-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-1，3-二酮，为米色油状物，Rf＝0.12(硅胶，CH2Cl2/氨水19∶1)。
d)向38g(111mmol)2-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-1，3-二酮在300ml乙醇中的溶液中，滴加400ml甲胺(33%，在乙醇中)。将该混合物在70℃搅拌1.5小时，随后蒸馏。残余物在CH2Cl2中研制并过滤。将滤液浓缩并层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH19∶1)。得到15.6g(66%)(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-二丙胺，为黄色油状物，Rf＝0.25(硅胶，CH2Cl2/CH3OH9∶1)。
e)将15.6g(73.5mmol)(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基甲基)-二丙胺在100ml甲酸甲酯中的溶液加热回流7小时。随后将该溶液蒸馏，并将残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH19∶1)。得到14g(79%)N-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基甲基)甲酰胺，Rf＝0.28(硅胶，CH2Cl2/CH3OH19∶1)。
f)在0℃，向2.4g(10mmol)N-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基甲基)-甲酰胺在25ml CH2Cl2和4.3ml(30mmol)二异丙胺的溶液中，滴加0.92ml(10mmol)磷酰氯，并将该混合物在0℃搅拌45分钟。将溶液倒入冰水中，并用CH2Cl2萃取2次。有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸馏。得到(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基甲基)胩，它不用进一步提纯，直接用于下述反应h)中。
g)将7.23g(42.75mmol)6H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4，6(7H)-二酮(J.Chem.Res.(M)，1986，(459)和1.99g(24.75mmol)L-氮杂环丁烷-2-甲酸在30ml二甲基甲酰胺和6ml乙酸中的溶液在120℃搅拌16小时。将该棕色溶液蒸馏，并将得到的棕色残余物在乙醇中结晶。得到3.74g(42%)(S)-7，7a-二氢-氮杂环丁二烯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮杂 -4，8(6H，9H)-二酮，为无色针状晶体，m.p.272-274℃。
h)向0.45g(10.3mmol)NaH(55%，用己烷洗涤过)在10ml N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中，在-30℃滴加1.94g(9.3mmol)(S)-7，7a-二氢-氮杂环丁二烯并[1，2-a]噻吩并[2，3-e][1，4]二氮杂 -4，8(6H，9H)-二酮在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并将该混合物在-30℃搅拌40分钟。冷却至-60℃后，滴加入2ml(9.3mmol)磷酸二苯酯酰氯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液，加入过程中控制温度不超过-45℃。随后将该混合物继续搅拌30分钟。
与此同时，将1.2g(10.3mmol)叔丁醇钾溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，并在-60℃用20ml N，N-二甲基甲酰胺中的2.2g(10mmol)(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲基)胩处理。将上述得到的反应混合物在-70℃、通过冷却至-40℃的滴液漏斗滴加到该溶液中，将得到的暗棕色粘稠溶液在-60℃搅拌1小时，并在-40℃用10ml乙酸中和后，倒入冰水中，将该混合物用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏，层析(硅胶，乙酸乙酯/甲醇20∶1)得到0.370g(10%)(S)-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，为无色泡沫状物，Rf＝0.21(硅胶，乙酸乙酯/CH3OH20∶1)。
实施例155向0.45g(10.3mmol)NaH(55%，用己烷洗涤过)在10ml N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中，在-30℃滴加1.94g(9.3mmol)6-氟-3，4-二氢-4-甲基-2H-1，4-苯并二氮杂 -2，5(1H)-二酮(EPA 27 214)在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并将该混合物在-30℃搅拌40分钟。冷却至-60℃后，滴加入2ml(9.3mmol)磷酸二苯酯酰氯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液，加入过程中控制温度不超过-45℃。随后将该混合物继续搅拌30分钟。
与此同时，将1.2g(10.3mmol)叔丁醇钾溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，并在-60℃用20ml N，N-二甲基甲酰胺中的2.2g(10mmol)(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基甲基)胩处理。将上述得到的反应混合物在-70℃、通过冷却至-40℃的滴液漏斗滴加到该溶液中，将得到的暗棕色粘稠溶液在-60℃搅拌1小时，并在-40℃用10ml乙酸中和后，倒入冰水中，将该混合物用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏，层析(硅胶，乙酸乙酯/甲醇20∶1)得到0.480g(12%)7-氟-5-甲基-3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.26(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水140∶10∶1)。
实施例156a)将10g(55.2mmol)5-氟-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮和5.66g(55.2mmol)L-氮杂环丁烷-2-甲酸在75ml二甲基甲酰胺和15ml乙酸中的溶液在120℃搅拌16小时。将该棕色溶液蒸馏，将得到的棕色残余物在乙醇中结晶，得到6g(42%)(S)-5-氟-1，2，4，9，10，10a-六氢-氮杂环丁二烯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -4，10-二酮，为米色针状晶体，m.p.232-233.5℃。
b)向0.45g(10.3mmol)NaH(55%，用己烷洗涤过)在10ml N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中，在-30℃滴加2.05g(9.3mmol)(S)-5-氟-1，2，4，9，10，10a-六氢-氮杂环丁二烯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -4，10-二酮在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并将该混合物在-30℃搅拌40分钟。冷却至-60℃后，滴加入2ml(9.3mmol)磷酸二苯酯酰氯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液，加入过程中控制温度不超过-45℃。随后将该混合物继续搅拌30分钟。
与此同时，将1.2g(10.3mmol)叔丁醇钾溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，并在-60℃用20ml N，N-二甲基甲酰胺中的2.2g(10mmol)(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲基)胩处理。将上述得到的反应混合物在-70℃、通过冷却至-40℃的滴液漏斗滴加到该溶液中，将得到的暗棕色粘稠溶液在-60℃搅拌1小时，并在-40℃用10ml乙酸中和后，倒入冰水中，将该混合物用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏，层析(硅胶，乙酸乙酯/甲醇20∶1)得到0.360g(9%)(S)-8-氟-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，为无色泡沫状物，Rf＝0.28(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水140∶10∶1)。
实施例157向0.45g(10.3mmol)NaH(55%，用己烷洗涤过)在10ml N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中，在-30℃滴加2.2g(9.3mmol)(S)-5，6-二氟-1，2，4，9，10，10a-六氢-氮杂环丁二烯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -4，10-二酮在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并将该混合物在-30℃搅拌40分钟。冷却至-60℃后，滴加入2ml(9.3mmol)磷酸二苯酯酰氯在5ml二甲基甲酰胺中的溶液，加入过程中控制温度不超过-45℃。随后将该混合物继续搅拌30分钟。
与此同时，将1.2g(10.3mmol)叔丁醇钾溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，并在-60℃用20ml N，N-二甲基甲酰胺中的2.2g(10mmol)(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基-甲基)胩处理。将上述得到的反应混合物在-70℃、通过冷却至-40℃的滴液漏斗滴加到该溶液中，将得到的暗棕色粘稠溶液在-60℃搅拌1小时，并在-40℃用10ml乙酸中和后，倒入冰水中，将该混合物用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏，层析(硅胶，乙酸乙酯/甲醇20∶1)得到0.380g(9%)(S)-7，8-二氟-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.25(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水140∶10∶1)。
实施例158a)向2.8g(9.68mmol)(E)-和/或(Z)-1-(氨基-胲基-甲基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在25ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入1.9g(11.1mmol)氯乙酸酐，并将该混合物在室温搅拌1.5小时。随后将其加热至105℃，计2小时。将溶液蒸馏，残余物在2N NaOH溶液和CH2Cl2之间分配。水相用CH2Cl2洗涤，将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物在CH2Cl2/乙醇中结晶。得到2.4g(71%)(S)-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，为米色粉末，m.p.210-213℃。
b)向400mg(1.15mmol)(S)-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在10ml N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中，加入0.36ml(3.45mmol)二乙胺，并将该混合物在室温搅拌12小时。将溶液蒸馏，残余物在CH2Cl2和2N Na2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2萃取，并将有机相用MgSO4干燥、过滤和蒸馏。将残余物层析(硅胶，乙酸乙酯/CH3OH10∶1)。得到410mg(92%)(S)-1-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.31(硅胶，乙酸乙酯/甲醇10∶1)实施例159
向400mg(1.15mmol)(S)-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在10ml N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中，加入0.6ml(3.45mmol)二丁胺，将该混合物在室温搅拌12小时。将该溶液浓缩，并将残余物在CH2Cl2和2N Na2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2萃取，有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸馏，将得到的残余物层析(硅胶，乙酸甲酯/CH3OH10∶1)，得到425mg(84%)(S)-1-(5-二丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.31(硅胶，乙酸甲酯/甲醇10∶1)。
实施例160向400mg(1.15mmol)(S)-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮在10ml N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中，加入0.34ml(3.45mmol)哌啶，将该混合物在室温搅拌12小时。将该溶液浓缩，并将残余物在CH2Cl2和2N Na2SO4溶液之间分配。水相用CH2Cl2萃取，有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸馏，将得到的残余物层析(硅胶，乙酸甲酯/CH3OH15∶1)，得到375mg(82%)(S)-1-[5-(1-哌啶基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂 -8-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.22(硅胶，乙酸甲酯/甲醇15∶1)实施例161a)向18.92g(68.48mmol)(E)-和/或(Z)-3-(氨基-胲基-甲基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂 -6-酮在250mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入13.44g(78.5mmol)氯乙酸酐，并将该混合物在室温搅拌1.5小时。随后将其加热至105℃，计2小时。将溶液蒸馏，残余物在2N NaOH溶液和CH2Cl2之间分配。水相用CH2Cl2洗涤，将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物在CH2Cl2/乙醇中结晶。得到18g(78%)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂 -6-酮，为米色粉末，m.p.221-223℃。
b)向1g(3mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂 -6-酮在30ml N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中，加入0.73g(9mmol)丙胺，并将该混合物在室温搅拌12小时。将溶液蒸馏，残余物在CH2Cl2和2N Na2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2萃取，并将有机相干燥、过滤和蒸馏。将残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水140∶10∶1)。得到0.86g(80%)3-(5-丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]咪唑并[2，3-f][1，4]二氮杂 -6-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.38(硅胶，CH2Cl2/CH3OH/氨水140∶10∶1)实施例162在10ml二氯甲烷中，将0.93g(3mmol)3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与0.51g(3mmol)苄基溴和0.52g(4mmol)N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌过夜。蒸去溶剂并将残余物用乙酸乙酯/CH3OH6∶1在硅胶上洗脱层析，得到3-(3-苄氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐(0.25g;17%)m.p.195-198℃。
实施例163在20ml二甲基甲烷胺中，将0.93g(3mmol)3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与0.99g(6.6mmol)5-溴-1-戊烯和1.04g(8mmol)N-乙基二异丙胺在100℃搅拌过夜。蒸去溶剂并将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到3-[3-二(4-戊烯基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐(0.55g;38%)m.p.167-169℃。
实施例164
在30ml二甲基甲酰胺中，将3.4g(10mmol)7-氯-3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与2.7g(20mmol)4-溴-1-丁烯和2.7g(23mmol)N-乙基二异丙胺在70℃搅拌2天。蒸去溶剂并将残余物用CH2Cl2/CH3OH(19/1)在硅胶上洗脱层析，在乙酸乙酯中重结晶后，得到0.61g(13.5%)3-[3-二(3-丁烯基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.143-145℃，将其转化成盐酸盐，m.p.145-150℃。
实施例165a)向17g(64.6mmol)5-甲基-4-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂 -7-甲酸(EP 285 837 A1)在100ml N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中，分批加入11.5g(71mmol)1，1'-羰基二咪唑。在45分钟内将得到的浅棕色溶液加热至50℃。随后将该溶液冷却至室温，并向其中滴加20ml氨水溶液。继续搅拌30分钟后，将反应混合物倒入100ml冰水中，并将形成的沉淀滤出，依次用水、乙醇和乙醚洗涤。在70℃/10 Torr干燥，得到15g(89%)5-甲基-4-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂 -7-甲酰胺，它为无色晶体，m.p.＞250℃b)在5-8℃，向15g(57.2mmol)5-甲基-4-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂 -7-甲酰胺在80ml二噁烷和20ml吡啶中的悬浮液中，滴加8.7ml(62.9mml)三氟乙酸酐。将得到的米色溶液在50℃搅拌2.5小时，随后倒入220ml冰水中。过滤形成的沉淀，在70℃/10 Torr干燥后得到12.70g(91%)5-甲基-4-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂 -7-甲腈，它为白色粉末，m.p.197-200℃。
c)向新制备的甲醇钠在甲醇的溶液(1.1g(49.9mmol)Na在200ml甲醇中)中，加入8.7g(35.6mmol)5-甲基-4-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂 -7-甲腈和3.7g(53.4mmol)盐酸胲，将该混合物在室温搅拌16小时。随后将该悬浮液蒸馏，残余物用100ml水处理。过滤出形成的沉淀并高真空干燥。得到7.70g(78%)(E)-和/或(Z)-7-(氨基-肟基-甲基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂 -4-酮，它为无色粉末，m.p.216-217℃。
d)向5.40g(30.5mmol)BOC-甘氨酸在150ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，加入5.40g(33.3mmol)1，1'-羰基二咪唑，并将该混合物在50℃搅拌30分钟。随后加入7.70g(7.58mmol)(E)-和/或(Z)-7-(氨基-肟基-甲基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂 -4-酮，并将该混合物在90℃搅拌15小时。将得到的棕色溶液高真空蒸馏，将得到的棕色残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH19∶1)。得到8.40g(73%)7-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂 -4-酮，为无色泡沫状物，Rf＝0.35(硅胶，CH2Cl2/CH3OH19∶1)。
e)将8.40g(20.2mmol)7-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂 -4-酮在50ml三氟乙酸中的溶液在室温搅拌2小时。将黄色溶液蒸馏，残余物溶于水中，并将水相用CH2Cl2洗3次。随后用10ml氨水溶液将水相处理成碱性，并用CH2Cl2萃取6次。有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物在CH2Cl2/CH3CH2OH中结晶。得到5g(78%)7-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂 -4-酮，为米色粉末，m.p.181-183℃。
实施例166在20ml二甲基甲酰胺中，将2.98g(9.25mmol)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与3.2g(25mmol)N-乙基二异丙胺和2.5g(18.5mmol)4-溴-1-丁烯在75℃搅拌60小时。蒸去溶剂并将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到0.62g(15%)(S)-1-[3-二(3-丁烯基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐m.p.80-87℃。
实施例167将1.5g(4.5mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮在10ml苄胺中，在室温下搅拌24小时。将反应混合物蒸馏后，残余物用CH2Cl2/甲醇19∶1在硅胶上洗脱层析，在乙酸乙酯和己烷中重结晶后，得到1.3g(71%)3-(5-苄氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.88-92℃，将其转化成盐酸盐，m.p.为178-182℃。
实施例168在室温和常压下，在60mg 5%披钯炭的存在下，将1.8g(4mmol)(S)-1-(3-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在50ml甲醇中氢化。分离出催化剂后将溶液浓缩。将残余物用CH2Cl2/CH3OH19.5/0.5在硅胶上洗脱层析，得到1g(60%)(S)-1-(3-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.198-201℃。
实施例169将1.5g(4.5mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮在1.1ml(14mmol)吡咯烷和30ml N，N-二甲基甲酰胺中，在80℃下搅拌2小时。将反应混合物蒸馏后，残余物用CH2Cl2/甲醇(19/1)在硅胶上洗脱层析，得到1.4g(84%)3-[5-(1-吡咯烷基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.为251-254℃。
实施例170在30ml二甲基甲酰胺中，将1.5g(4.2mmol)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与0.8ml(9.7mmol)乙基碘和2.5ml(14.7mmol)N-乙基二异丙胺在80℃搅拌2.5小时。蒸去溶剂并将残余物用CH2Cl2/CH3OH19.5/0.5在硅胶上洗脱层析，得到0.8g(46%)(S)1-(3-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐m.p.169-171℃。
实施例171将1.5g(4.5mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮在1ml(14mmol)3-吡咯啉和30ml N，N-二甲基甲酰胺中，在80℃下搅拌20小时。将反应混合物蒸馏后，残余物用CH2Cl2/甲醇(19/1)在硅胶上洗脱层析，得到0.2g(12%)3-[5-(3-吡咯啉-1-基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.为215-220℃。
实施例172将1.7g(5mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与5ml(7.2mmol)环丙基胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺一起在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸馏后，残余物用CH2Cl2溶解并用氨水洗涤。有机相用MgSO4干燥后，蒸去溶剂，将残余物在乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到1.17g(65%)3-(5-环丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.176-178℃，将其转化成盐酸盐。
实施例173将2.2g(6.3mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与20ml(183mmol)苄基甲胺一起在室温搅拌过夜，在70℃搅拌1小时。将反应混合物蒸馏后，残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，在乙酸乙酯中重结晶后，得到1.80g(66%)3-[5-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.161-162℃，将其转化成盐酸盐。
实施例174a)将4.1g(10mmol)3-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺中，用0.44g(10mmol)氢化钠分散液(55%，在油中)将其去质子化。加入1.7g(10mmol)丙基碘以后，将该混合物在室温搅拌过夜。蒸去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，在乙酸乙酯中重结晶后，得到2.46g(54%)3-[5-(N-BOC-N-丙基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.148-150℃。
b)将2.53g(6.6mmol)3-[5-(N-BOC-N-丙基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与30ml浓度为3N的甲醇中的盐酸在室温搅拌过夜，将得到的悬浮液用醚稀释，冷却至0℃并抽滤。得到1.99g(77%)5-甲基-3-(5-丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐，m.p.248-250℃。
实施例175a)将10.5g(60mmol)BOC-甘氨酸溶于50ml N，N-二甲基甲酰胺中，并用9.73g(60mmol)1，1'-羰基二咪唑分批处理，并在55℃搅拌20分钟。加入15.5g(57.1mmol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰胺肟后，将该混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物溶于CH2Cl2中，并将溶液用水洗涤3次。溶液干燥后，蒸去溶剂，并将残余物在乙醇中结晶，得到20.4g(87%)3-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.108-113℃。
b)在室温下，将15.9g(38.7mmol)3-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮在40ml三氟乙酸中搅拌3小时。将该溶液浓缩，残余物溶于CH2Cl2中，溶液用饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用CH2Cl2萃取3次，并用乙酸乙酯萃取6次。干燥和蒸馏合并的有机相后，将残余物在硅胶上用CH2Cl2/CH3OH(19/1)洗脱层析，得到2.03g(17%)3-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.192-195℃。
实施例176
a)将192.4g(714.6mmol)(S)-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸悬浮于900ml N，N-二甲基甲酰胺中，并在室温下用116g(715mmol)1，1'-羰基二咪唑处理，在50℃搅拌30分钟。在30分钟内，在25-30℃滴加173ml 25%氨水。搅拌30分钟后，将反应混合物浓缩，并将残余物溶于500ml乙醇中。加入250ml乙醚后，将混合物冷却至0℃，并抽滤出晶体，干燥，得到133.6g(69%)(S)-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺，m.p.228-230℃。
b)将78g(290mmol)(S)-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺悬浮于380ml二噁烷和68ml吡啶中，并在0℃滴加59ml(424mmol)三氟乙酸酐，进行处理，在50℃搅拌2小时，将反应混合物倒入2升冰水中，并抽滤出晶体，用水洗涤，干燥。得到60g(82%)(S)-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-甲腈，m.p.232-234℃。
c)在1.5升乙醇和300ml水中，将64.7g(258mmol)(S)-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲腈与52.8g(491mmol)碳酸钠和42.36g(608mmol)盐酸胲一起加热回流2.5小时。将醇蒸去，并将得到的悬浮液冷却至0℃。抽滤出晶体，用水洗涤，干燥，得到68.5g(93%)(S)-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，分解温度为216℃。
d)在200ml N，N-二甲基甲酰胺中，将34.5g(122mmol)(S)-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟与23g(140mmol)氯乙酸酐一起在室温搅拌过夜，并在110℃搅拌2小时。反应混合物蒸馏后，残余物溶于CH2Cl2中，并用饱和NaHCO3溶液洗涤该溶液。有机相用MgSO4干燥，并浓缩。残余物用CH2Cl2/CH3OH19∶1在硅胶上洗脱层析。得到24g(58%)(S)-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.205-207℃。
e)将1.4g(4mmol)(S)-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与5.2g(90mmol)丙胺和15mlN，N-二甲基甲酰胺一起在室温下搅拌1小时。将反应混合物蒸馏后，残余物用CH2Cl2/CH3OH(19/1)在硅胶上洗脱层析。得到1.07g(73%)(S)-1-(5-丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化盐酸盐(无定形)。
实施例177
a)将36.4g(205mmol)BOC-甘氨酸溶于300ml N，N-二甲基甲酰胺中，并用35.8g(220mmol)1，1'-羰基二咪唑分批处理。在50℃搅拌30分钟后，加入54.7g(194mmol)(S)-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，并将该混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物溶于CH2Cl2中，溶液用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸馏。残余物用乙酸乙酯在硅胶柱上洗脱层析，得到73g(89%)(S)-1-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，为白色泡沫状物，它不用提纯，直接用于下一步反应中。
b)将25g(59.3mmol)粗品(S)-1-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与60ml浓度为3N的甲醇中的盐酸在室温搅拌过夜。蒸去溶剂后，残余物用水收集，水溶液用CH2Cl2洗涤3次。水相用浓氨水处理成碱性，并用CH2Cl2萃取7次。将合并的有机相用MgSO4干燥并蒸去溶剂，得到16.9g(88%)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.为211-214℃。
实施例178
将6.9g(21.4mmol)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与7.65g(45mmol)丙基碘在80ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮和6.5g(50mmol)N-乙基二异丙胺在80℃搅拌过夜，在100℃搅拌2小时。蒸去溶剂并将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到3.32g(38%)(S)-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.208-210℃。
实施例179在室温和常压下，在37mg 5%披钯炭的存在下，将1.96g(4.1mmol)(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮在25ml乙酸乙酯中氢化。分离出催化剂后将溶液浓缩。将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到1.49g(83%)(S)-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.222-225℃。
实施例180a)在0℃，用7.1ml(0.051mmol)三氟乙酸酐处理11.9g(0.0394mmol)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺在85ml二噁烷和6.8ml吡啶的混合物中的悬浮液。将该悬浮液在50℃搅拌3小时，冷却并倒入冰水中。搅拌1.5小时后，将悬浮液抽滤。得到11.2g(100%)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲腈，为白色晶体，m.p.130℃(分解)。
b)向由17.3g(753mmol)钠和1.5升甲醇制得的溶液中，加入178.7g(628mmol)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲腈和65.5g(941mmol)盐酸胲。将反应混合物在室温搅拌过夜，随后用1升水稀释。将得到的悬浮液抽滤，并将晶体干燥。得到169.7g(85%)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，分解温度269℃。
c)将31.7g(100mmol)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟悬浮于200ml N，N-二甲基甲酰胺中，并用18.8g(110mmol)氯乙酸酐处理。将反应混合物加热至105℃，计2小时，并蒸馏。将残余物用氯仿/CH3OH9∶1在硅胶上洗脱层析，得到27.9g(74%)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.211-212℃。
d)将3.76g(10mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与10g(82mmol)苄基甲胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺一起在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸馏后，残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到4.4g(95%)(S)-1-[5-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.213-215℃。
实施例181将3.76g(10mmol)(S)-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与2g(20mmol)异丙基甲胺和20ml N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌过夜。蒸去溶剂并将残余物用乙酸乙酯/乙醇9∶1在硅胶上洗脱层析，得到3.4g(90%)(S)-8-氯-1-[5-(N-异丙基-N-甲基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.198-203℃。
实施例182将3.76g(10mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与2.19g(30mmol)二乙胺和30ml N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌过夜。蒸去溶剂并将残余物用CH2Cl2/CH3OH 19/1在硅胶上洗脱层析，得到4.5g(96%)(S)-8-氯-1-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.218-220℃。
实施例183a)在60ml N，N-二甲基甲酰胺中，将9.8g(32mmol)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰胺肟与7g(41mmol)氯乙酸酐在室温搅拌1小时，并在105℃搅拌4小时。蒸去溶剂后，将残余物溶于CH2Cl2中，并用饱和NaHCO3溶液洗涤该溶液，用MgSO4干燥。蒸去溶剂，将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到6.63g(65%)7-氯-3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮。
b)将1.09g(3mmol)7-氯-3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与1.02g(10mmol)二丙胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺一起在室温下搅拌4.5小时。将反应混合物蒸馏后，残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到1.16g(90%)7-氯-3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.212-215℃。
实施例184a)将4.4g(10mmol)3-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺中，并在0℃至室温用0.44g(10mmol)氢化钠分散液(55%，在油中)将其去质子化。在10℃加入1.7g(10mmol)丙基碘，将该混合物在室温搅拌5小时。蒸去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到2.50g(51%)7-氯-3-[5-(N-BOC-N-丙基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，它为白色泡沫状物，不用提纯，直接用于下一步反应中。
b)将2.5g(5.1mmol)7-氯-3-[5-(N-BOC-N-丙基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与10ml浓度为3N的甲醇中的盐酸在室温搅拌3小时，将得到的悬浮液冷却至0℃并抽滤。在甲醇中重结晶后，得到0.94g(41%)7-氯-5-甲基-3-(5-丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐，分解温度为235℃。
实施例185将1.5g(4.1mmol)7-氯-3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与5g(41.3mmol)苄基甲胺和10ml N，N-二甲基甲酰胺一起在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸馏后，残余物用CH2Cl2/CH3OH 19∶1在硅胶上洗脱层析，得到1.29g(72%)7-氯-3-[5-(N-苄基-N-甲基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.为214-216℃。
实施例186将3.76g(10mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与5g(39mmol)二丁胺和25ml N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌过夜。蒸去溶剂并将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到4.3g(92%)(S)-8-氯-1-(5-二丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.120-125℃。
实施例187
将3.76g(10mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与5g(58mmol)哌啶和25ml N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌过夜。蒸去溶剂并将残余物用乙酸乙酯/CH3OH 9∶1在硅胶上洗脱层析，得到4.1g(96%)(S)-8-氯-1-[5-(1-哌啶基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.177-179℃，将其转化成盐酸盐。
实施例188将0.94g(2.5mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与2g(20mmol)六亚甲基亚胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌4小时。蒸去溶剂并将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到1.01g(92%)(S)-8-氯-1-[5-(六亚甲基亚胺-1-基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐(无定形)。
实施例189将1.13g(3mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与1.5g(13.3mmol)七亚甲基亚胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌过夜。蒸去溶剂并将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到1.2g(88%)(S)-8-氯-1-[5-(七亚甲基亚胺-1-基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐(无定形)。
实施例190将0.94g(2.5mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与3g(26.5mmol)甲基环己基胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌过夜。蒸去溶剂并将残余物用乙酸乙酯/CH3OH(19/1)在硅胶上洗脱层析，得到0.79g(69%)(S)-8-氯-1-[5-(N-环己基-N-甲基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐(无定形)。
实施例191将0.94g(2.5mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与2g(23mmol)叔丁基甲胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌过夜。蒸去溶剂并将残余物用乙酸乙酯/CH3OH(9/1)在硅胶上洗脱层析，得到0.81g(75%)(S)-1-[5-(N-叔丁基-N-甲基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐(无定形)。
实施例192将0.94g(2.5mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与2g(27mmol)叔丁胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌过夜。蒸去溶剂并将残余物用乙酸乙酯/CH3OH 9/1在硅胶上洗脱层析，得到0.91g(88%)(S)-1-(5-叔丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐(无定形)。
实施例193将0.94g(2.5mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与2g(19.8mmol)二异丙胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺在80℃搅拌5小时。蒸去溶剂并将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到0.81g(73%)(S)-8-氯-1-(5-二异丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐(无定形)。
实施例194将1.88g(5mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与1.5g(15mmol)二羟乙基胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌2小时。蒸去溶剂并将残余物用CH2Cl2/CH3OH 9∶1在硅胶上洗脱层析，得到1.89g(85%)(S)-8-氯-1-(5-二羟乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.173-175℃，将其转化成盐酸盐。
实施例195a)用己烷洗涤10.1g(231mmol)NaH的分散液(55%，在油中)，并将其悬浮于180ml N，N-二甲基甲酰胺中。在-40℃至-20℃，滴加45.8g(208mmol)(S)-6-氟-1，2，4，9，10，10a-六氢-氮杂环丁二烯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -4，10-二酮，并在-40℃至-20℃去质子化。将该混合物冷却至-60℃，依次加入59g(219mmol)磷酸二苯酯酰氯在10ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液和24.9g(220mmol)异氰酸乙酯，随后在-60℃至-55℃滴加24.5g(218mmol)叔丁醇钾在50ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。使反应混合物升至室温，用7ml乙酸中和，倒入600ml冰水中。将反应混合物用CH2Cl2萃取10次，合并的有机相用水洗4次并用MgSO4干燥。蒸去溶剂，并将残余物在CH2Cl2中结晶，得到13.6g白色晶体。将母液用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，又得到10.9g(总产率62%)(S)-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸乙酯，m.p.226-227℃。
b)将40.58g(128.7mmol)(S)-7-氟-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸乙酯、300ml乙醇和32.5ml(130mmol)4N NaOH溶液在蒸汽浴上加热回流1.5小时。在旋转蒸发仪上蒸去乙醇。水相用CH2Cl2洗2次，并用32.5ml(130mmol)4N盐酸将其pH酸化至pH为3-4。将得到的悬浮液冷却并抽滤。用少量冰水洗涤滤器残余物并干燥，得到36.67g(99%)(S)-7-氟-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸，m.p.159-160℃。
c)将100g(348mmol)(S)-7-氟-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸悬浮于600ml N，N-二甲基甲酰胺中，并用64.1g(395mmol)1，1'-羰基二咪唑处理。在50℃搅拌30分钟后，在13-20℃滴加80ml 25%氨水，并将该混合物搅拌30分钟，倒入2升水中。抽滤形成的悬浮液并将晶体干燥，得到52.7g(76%)(S)-7-氟-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺，m.p.223-224℃。
d)将75.6g(264mmol)(S)-7-氟-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺悬浮于340ml二噁烷和45ml吡啶中，并在约7℃滴加(323mmol)三氟乙酸酐，进行处理。将反应混合物在室温搅拌过夜，并倒入2升水中。抽滤形成的悬浮液，干燥晶体，得到45.65g(64%)(S)-7-氟-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲腈，它不用进一步提纯，直接用于下一步骤中。
e)将4.2g(180mmol)钠溶于225ml甲醇中，加入13.55g(195mmol)盐酸肟和40g(149mmol)(S)-7-氟-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲腈，将反应混合物在沸点搅拌过夜。将该悬浮液冷却至5℃并抽滤。晶体用水洗涤并干燥。得到38.9g(87%)(S)-7-氟-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，它不用进一步提纯，直接用于下一步骤中。
f)将15.9g(52.8mmol)(S)-7-氟-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟与9.93g(58mmol)氯乙酸酐和50ml N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌0.5小时，在105℃搅拌2小时。反应混合物蒸馏后，将残余物溶于CH2Cl2中，将溶液用饱和NaHCO3溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到11g(58%)(S)-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮。
g)将1.8g(5mmol)(S)-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与2g(20mmol)二丙胺和20ml N，N-二甲基甲酰胺一起在室温搅拌过夜。蒸去溶剂，将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到1.8g(85%)(S)-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐(无定形)。
实施例196将1.8g(5mmol)(S)-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与2g(34mmol)丙胺和20ml N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌2小时。蒸去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯/CH3OH 9∶1在硅胶上洗脱层析，得到1.4g(73%)(S)-7-氟-1-(5-丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐(无定形)。
实施例197将0.99g(3mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮在1.2g(16mmol)二乙胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺中在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸馏后，残余物用乙酸乙酯/甲醇9∶1在硅胶上洗脱层析，得到0.9g(81%)3-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.为153-154℃，将其转化成盐酸盐。
实施例198将0.99g(3mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮在2g(16mmol)二丁胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺中在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸馏后，残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到0.82g(65%)3-(5-二丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.为105-110℃。
实施例199将1.15g(3.5mmol)(S)-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与0.73g(10mmol)二乙胺和10ml N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌过夜。蒸去溶剂并将残余物用CH2Cl2/CH3OH 19∶1在硅胶上洗脱层析，得到1.23g(93%)(S)-1-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.209-211℃。
实施例200将1.15g(3.5mmol)(S)-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与1.29g(10mmol)二丁胺和10ml N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌过夜。蒸去溶剂并将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到1.04g(68%)(S)-1-(5-二丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐(无定形)。
实施例201a)将30g(106.7mmol)(S)-5-溴-1，10a-二氢-2H-氮杂环丁二烯并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -4，10(9H)-二酮溶于50ml N，N-二甲基甲酰胺中，在-20℃用5.6g(128mmol)NaH分散液(55%，在油中)(用己烷洗过)处理，并在-30℃至-20℃去质子化30分钟。在-60℃，向其中加入43g(160mmol)磷酸二苯酯酰氯(diphenyl chlorophosphate)在25ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并将该混合物不高于-45℃的温度下搅拌35分钟。同时，另外将12g(107mmol)叔丁醇钠溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，并在-60℃用12.1g(107mmol)异氰基乙酸乙酯处理。将该反应混合物在不高于-65℃的温度下，用1.25小时滴加入到去质子化的异氰基乙酸乙酯中。将该混合物在丙酮/干冰浴中搅拌1小时，用10ml乙酸中和，倒入500ml冰水中。将混合物用CH2Cl2萃取5次(共1.2升)，用MgSO4干燥并蒸干。将残余物在乙醇和乙醚中重结晶，得到23.7g(49%)(S)-8-溴-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸乙酯，m.p.184-185℃。
b)将21.8g(57.9mmol)(S)-8-溴-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸乙酯与17ml 4N NaOH溶液和200ml乙醇加热回流15分钟。在室温下加入17ml 4N NaOH溶液和250ml水。蒸去乙醇，并将悬浮液冷却至0℃，抽滤，干燥晶体，得到19.8g(98%)(S)-8-溴-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸，m.p.178-180℃。
c)将19.8g(56.9mmol)(S)-8-溴-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酸悬浮于100ml N，N-二甲基甲酰胺中，并在室温下用10.1g(62.6mmol)1，1'-羰基二咪唑处理，在70℃搅拌30分钟。在25-30℃，滴加入50ml 25%氨水。反应混合物用50ml水稀释并冷却至0℃，抽滤出晶体并干燥。得到133.6g(69%)(S)-8-溴-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺，m.p.314-317℃。
d)在7-10℃，用15ml三氟乙酸酐处理19g(54.7mmol)(S)-8-溴-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺在100ml二噁烷和15ml吡啶的混合物中的悬浮液。将该悬浮液在室温搅拌1小时，并倒入600ml水中。1小时后，将该悬浮液抽滤。得到13.1g(72%)(S)-8-溴-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲腈，m.p.133-136℃。
e)在200ml乙醇和40ml水中，将13g(39.5mmol)(S)-8-溴-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲腈与7.5g(71mmol)Na2CO3和5.7g(82mmol)盐酸肟在50℃搅拌1小时，在75℃搅拌10分钟。用50ml水稀释后，将悬浮液抽滤，将晶体干燥。得到7.33g(51%)(S)-8-溴-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟，m.p.265-266℃。
f)在50ml N，N-二甲基甲酰胺中，将7g(19.3mmol)(S)-8-溴-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟与3.8g(22.2mmol)氯乙酸酐一起在室温搅拌1小时，在105℃搅拌2小时。反应混合物蒸馏后，将残余物溶于CH2Cl2中，并用饱和NaHCO3溶液洗涤该溶液。有机相用MgSO4干燥并浓缩。将残余物在甲醇中重结晶后，得到5.3g(65%)(S)-8-溴-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.210-211℃。
g)将1.26g(3mmol)(S)-8-溴-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与0.44g(6mmol)二乙胺和10ml N，N-二甲基甲酰胺一起在室温搅拌5小时。将反应混合物蒸馏，残余物用CH2Cl2/CH3OH(19/1)在硅胶上洗脱层析，得到1.14g(82%)(S)-8-溴-1-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.206-209℃。
实施例202a)在7-10℃，用6.5ml三氟乙酸酐处理12.8g(35.4mmol)(S)-8-溴-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺在50ml二噁烷和7ml吡啶的混合物中的悬浮液。将该悬浮液在室温搅拌2.5小时，并倒入200ml水中。1小时后，将该悬浮液抽滤。得到12.1g(100%)(S)-8-溴-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲腈，m.p.253-254℃。
b)在170ml乙醇和40ml水中，将12g(35mmol)(S)-8-溴-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲腈与9.6g(94mmol)NaHCO3和7.3g(105mmol)盐酸肟在沸点搅拌2小时。蒸去乙醇后，将得到的悬浮液冷却，抽滤出晶体并干燥。得到11.4g(86%)(S)-8-溴-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂卓-1-甲酰胺肟。m.p.235-237℃。
c)在60ml N，N-二甲基甲酰胺中，将11.5g(30.6mmol)(S)-8-溴-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟与6.02g(35.2mmol)氯乙酸酐一起在室温搅拌1小时，在105℃搅拌3小时。反应混合物蒸馏后，将残余物溶于CH2Cl2中，并用饱和NaHCO3溶液洗涤该溶液。有机相用MgSO4干燥并浓缩。将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到10.2g(76%)(S)-8-溴-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.242-244℃。
d)将1.3g(3mmol)(S)-8-溴-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与1.02g(10mmol)二丙胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺一起在室温搅拌5小时。将反应混合物蒸馏，残余物用CH2Cl2/CH3OH(19/1)在硅胶上洗脱层析，得到1.41g(94%)(S)-8-溴-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐(无定形)。
实施例203a)将6.24g(18.2mmol)(S)-8-氯-7-氟-9-氧代-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟与3.43g(20mmol)氯乙酸酐和40ml N，N-二甲基甲酰胺一起在室温搅拌60小时，在105℃搅拌2.5小时。将反应混合物蒸馏，残余物用CH2Cl2/CH3OH 19∶1在硅胶上洗脱层析，得到1.88g(64%)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.214-217℃。
b)将1g(2.5mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与0.98g(7.5mmol)二丁胺和10ml N，N-二甲基甲酰胺一起在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸馏后，残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到0.44g(36%)(S)-8-氯-1-(5-二丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐(无定形)。
实施例204将0.88g(2.5mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与0.5g(6.8mmol)二乙胺和10ml N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌过夜。反应混合物蒸馏后，残余物溶于CH2Cl2中，并用水将溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥并蒸去溶剂，得到0.9g(95%)(S)-8-氯-1-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐(无定形)。
实施例205
将1.19g(3mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-7-三氟甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与1.02g(10mmol)二丙胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌5小时。反应混合物蒸馏后，残余物溶于CH2Cl2中，并用水将溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥并蒸去溶剂，得到1.33g(96%)3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-7-三氟甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.216-218℃。
实施例206a)将7g(20.6mmol)5-甲基-6-氧代-7-三氟甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰胺肟与4.05g(23.7mmol)氯乙酸酐和50ml N，N-二甲基甲酰胺一起在室温搅拌2小时，在105℃搅拌2小时。将反应混合物蒸馏，残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到7.12g(87%)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-7-三氟甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.180-184℃。
b)将1.19g(3mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-7-三氟甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与5.3g(90mmol)丙胺和10ml N，N-二甲基甲酰胺一起在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸馏后，残余物溶于CH2Cl2中，溶液用水洗涤。有机相用MgSO4干燥，并蒸去溶剂，得到0.84g(67%)5-甲基-3-(5-丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-三氟甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.234-237℃。
实施例207a)将24.9g(74.1mmol)7-溴-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酸悬浮于100mlN，N-二甲基二甲酰胺中，在室温下用1.43g(89mmol)1，1'-羰基二咪唑处理，并在70℃搅拌30分钟。在25-30℃滴加入50ml 25%氨水，将反应混合物用200ml水稀释，并冷却至0℃，抽滤出晶体，并干燥。得到21.6g(86%)7-溴-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰胺，m.p.278-279℃。
b)在7-10℃，用15ml三氟乙酸酐处理21.5g(64.1mmol)7-溴-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰胺在100ml二噁烷和15ml吡啶的混合物中的悬浮液。将该悬浮液在室温搅拌1小时，并倒入600ml水中。1小时后，将该悬浮液抽滤。得到11.8g(88%)7-溴-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲腈，m.p.226-228℃。
c)在300ml乙醇和60ml水中，将17.85g(56.3mmol)7-溴-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲腈与10.3g(97.7mmol)Na2CO3和8g(115.1mmol)盐酸肟在50℃搅拌1小时，在75℃搅拌20分钟。用50ml水稀释后，将悬浮液抽滤，将晶体干燥。得到16.95g(86%)7-溴-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰胺肟。m.p.265-266℃。
d)在100ml N，N-二甲基甲酰胺中，将16.9g(48.3mmol)7-溴-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰胺肟与9.5g(55.5mmol)氯乙酸酐一起在室温搅拌1小时，在105℃搅拌3小时。反应混合物蒸馏后，将残余物溶于CH2Cl2中，并用饱和NaHCO3溶液洗涤该溶液。有机相用MgSO4干燥并浓缩。将残余物用CH2Cl2/CH3OH 9/1在硅胶上层析，得到16.3g(84%)7-溴-3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.242-244℃。
e)将2.04g(5mmol)7-溴-3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与1.5g(15mmol)二丙胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺一起在室温搅拌4小时。将反应混合物蒸馏，残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到1.61g(68%)7-溴-3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.135-145℃。
实施例208将2.1g(5mmol)(S)-8-溴-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与1.52g(15mmol)二丙胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌2小时。蒸去溶剂并将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，在乙酸乙酯中重结晶后，得到1.2g(50%)(S)-8-溴-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.122-124℃，将其转化成盐酸盐，m.p.196-198℃。
实施例209将1.88g(5mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与2g(2，2mmol)二(2-甲氧基乙基)胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌4小时。蒸去溶剂后，反应混合物用4N NaOH溶液收集，并将混合物用CH2Cl2萃取3次。有机相用MgSO4干燥并蒸去溶剂，得到2.2g(93%)(S)-8-氯-1-[5-二(2-甲氧基乙基)氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.188-190℃。
实施例210将0.94g(2.5mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与1g(17mmol)丙胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌过夜。蒸去溶剂并将残余物用乙酸乙酯/甲醇9∶1在硅胶上洗脱层析，得到0.92g(92%)(S)-8-氯-1-(5-丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，m.p.237-239℃，将其转化成盐酸盐。
实施例211将1.5g(4.5mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与0.5g(4.4mmol)七亚甲基亚胺和10ml N，N-二甲基甲酰胺一起在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸馏后，残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到0.2g(12%)3[5-(七亚甲基亚胺-1-基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.为246-248℃。
实施例212将0.7g(2.1mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮与0.5g(5mmol)六亚甲基亚胺和10ml N，N-二甲基甲酰胺一起在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸馏后，残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到0.76g(90%)3-[5-(六亚甲基亚胺-1-基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.为158-159℃，将其转化成盐酸盐。
实施例213将1.13g(3mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与5ml(25mmol)二环己基胺和7ml N，N-二甲基甲酰胺在65℃搅拌过夜。蒸去溶剂并将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到0.8g(51%)(S)-8-氯-1-(5-二环己氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.155-185℃。
实施例214将1.13g(3mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与2g(17mmol)2，6-二甲基哌啶和15ml N，N-二甲基甲酰胺在70℃搅拌4小时。蒸去溶剂并将残余物用乙酸乙酯/甲醇9∶1在硅胶上洗脱层析，得到0.83g(61%)(S)-8-氯-1-[5-(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.233-236℃。
实施例215将1.13g(3mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与2g(12.7mmol)二戊胺和15ml N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌过夜。蒸去溶剂并将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到1.01g(68%)(S)-8-氯-1-(5-二戊氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐(无定形)。
实施例216将1.13g(3mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮与2g(17.7mmol)3，3-二甲基哌啶和15ml N，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌过夜。蒸去溶剂并将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到1.34g(98%)(S)-8-氯-1-[5-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基]-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐(无定形)。
实施例217a)在60ml N，N-二甲基甲酰胺中，将9.8g(32.1mmol)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -3-甲酰胺肟与7g(41mmol)氯乙酸酐一起在室温搅拌1小时，在105℃搅拌4小时。反应混合物蒸馏后，将残余物溶于CH2Cl2中，并用饱和NaHCO3溶液洗涤该溶液。有机相用MgSO4干燥并浓缩。将残余物用乙酸乙酯在硅胶上层析，得到6.63g(57%)7-氯-3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮杂 -6-酮，m.p.208-210℃。
b)将1.6g(4.4mmol)7-氯-3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮与1.1g(15mmol)二乙胺和10mlN，N-二甲基甲酰胺一起在室温搅拌4.5小时。将反应混合物蒸馏，残余物用CH2Cl2/CH3OH9∶1在硅胶上洗脱层析，得到1.50g(85%)7-氯-3-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，它将其转化成盐酸盐，m.p.250-252℃。
实施例218将1.6g(4.4mmol)7-氯-3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮与3.6g(21mmol)二丁胺和10mlN，N-二甲基甲酰胺一起在室温搅拌48小时。将反应混合物蒸馏后，残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到1.23g(61%)7-氯-3-(5-二丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，m.p.140-142℃，将其转化成盐酸盐，m.p.184-187℃。
实施例219将1.13g(3mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮与1.7g(9mmol)二己胺和15mlN，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌过夜。蒸去溶剂并将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到0.89g(56%)(S)-8-氯-1-(5-二己氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐(无定形)。
实施例220将1.15g(3.5mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮与1g(8.8mmol)3，3-二甲基哌啶和10mlN，N-二甲基甲酰胺一起在室温下搅拌1小时。将反应混合物蒸馏后，残余物用乙酸乙酯/乙醇9∶1在硅胶上洗脱层析，得到1.32g(92%)3-〔5-(3，3-二甲基-哌啶-1-基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基〕-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，m.p.为167-168℃，将其转化成盐酸盐。
实施例221将1.15g(3.5mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮与1g(11.7mmol)哌啶和10mlN，N-二甲基甲酰胺一起在室温下搅拌1小时。将反应混合物蒸馏后，残余物用乙酸乙酯/乙醇9∶1在硅胶上洗脱层析，得到0.98g(74%)3-〔5-(哌啶-1-基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基〕-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，m.p.为167-168℃，将其转化成盐酸盐。
实施例222将1.3g(3.6mmol)7-氯-3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮与1.6g(8.9mmol)二异丁胺和15mlN，N-二甲基甲酰胺一起在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸馏后，残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到0.69g(42%)7-氯-3-(5-二异丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，m.p.为158-160℃，将其转化成盐酸盐，m.p.为125-128℃。
实施例223将1.13g(3mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮与0.97g(7.5mmol)二异丁胺和15mlN，N-二甲基甲酰胺在室温搅拌过夜。蒸去溶剂并将残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到1.07g(76%)(S)-8-氯-1-(5-二异丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮，将其转化成盐酸盐，m.p.125-140℃。
实施例224将72g(212mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮在150ml(1.06ml)二异丙胺和300mlN，N-二甲基甲酰胺中在80℃搅拌16小时。蒸去溶剂，残余物用CH2Cl2溶解，溶液用100ml 2N盐酸萃取2次。用浓NaOH溶液将酸性相处理成碱性，并用CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥并蒸馏，残余物用乙酸乙酯/甲醇/乙酸95/3/2在硅胶上层析，在乙醇中重结晶后，得到51.6g(60%)3-(5-二异丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，m.p.117-119℃。
实施例225将1g(3mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮在3ml(17ml)二异丁胺和15mlN，N-二甲基甲酰胺中、在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸馏后，残余物用乙酸乙酯在硅胶上洗脱层析，得到1.2g(94%)3-(5-二异丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，m.p.170-172℃，将其转化成盐酸盐，m.p.为200-202℃。
实施例226将1.65g(5mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮在3ml(17.5mmol)二仲丁胺和25mlN，N-二甲基甲酰胺中在75℃下搅拌24小时。将反应混合物蒸馏后，残余物用CH2Cl2/CH3OH19∶1在硅胶上洗脱层析，在乙酸乙酯中结晶后，得到1.23g(58%)3-(5-二仲丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，m.p.155-157℃，将其转化成盐酸盐，m.p.133-140℃。
实施例227
将1.82g(5mmol)7-氯-3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮与3ml(21.3mmol)二异丙胺和20mlN，N-二甲基甲酰胺在80℃下搅拌过夜。将反应混合物蒸馏后，残余物用环己烷/乙醚/异丙胺/氨水15/15/5/0.5在硅胶上洗脱层析，得到1.41g(66%)7-氯-3-(5-二异丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，m.p.58-63℃，将其转化成盐酸盐，m.p.230-231℃。
实施例228将3.30g(10mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮与3g(50mmol)异丙胺和20mlN，N-二甲基甲酰胺在室温下搅拌2.5小时。反应混合物蒸馏后，残余物溶于CH2Cl2中，并且水将溶液洗涤2次。有机相用MgSO4干燥并蒸去溶剂。将残余物在乙酸乙酯中重结晶，得到2.37g(67%)3-(5-异丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，m.p.142-144℃，将其转化成盐酸盐，m.p.252-254℃。
实施例229a)用4.0g(23.4mmol)氯乙酸酐处理7.07g(21.3mmol)(S)-8-氯-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -1-甲酰胺肟在50ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液。将得到的黄色溶液在105℃搅拌2小时，然后完全除去溶剂。将油状产物用CH2Cl2/CH3OH9∶1作洗脱剂在硅胶上层析，并将得到的油状产物在乙酸乙酯/乙醚中重结晶。将母液浓缩，将残余物用乙腈作洗脱剂在硅胶上再次层析，并将得到的另外产物在乙酸乙酯/乙醚中重结晶。共得到6.27g(75%)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮，它为白色晶体;m.p.184-186℃，〔α〕20D＝+13.1°(CH3OH，c＝1%)。
b)用1.73g(23.7mmol)二乙胺处理1.85g(4.74mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮在30mlN，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液。在室温下搅拌16小时后，将得到的溶液完全除去溶剂。将得到的残余物用CH2Cl2/CH3OH19∶1在硅胶上洗脱层析。得到1.54g(76%)(S)-8-氯-1-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮，它为浅黄色油状物。将一样品在乙醚中重结晶得到晶体;m.p.151-153℃，〔α〕20D＝+35.5°(CH3OH，c＝1%)。
c)用0.41ml(1.96mmol)4.78N乙醇中的氢氯酸处理10ml乙醇中的0.84g(19.6mmol)(S)-8-氯-1-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮。在室温下搅拌10分钟后，将得到的溶液完全除去溶剂，将残余物在乙醇/乙醚中重结晶。得到0.70g(77%)(S)-8-氯-1-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮盐酸盐(1∶1)，它为白色晶体，;m.p.205-107℃〔α〕20D＝+25.2°(CH3OH，c＝1%)。
实施例230a)用2.40g(23.7mmol)二丙胺处理1.85g(4.74mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮在30mlN，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液。在室温下搅拌16小时后，将得到的溶液完全除去溶剂。将得到的残余物用CH2Cl2/CH3OH19∶1在硅胶上洗脱层析。得到2.03g(94%)(S)-8-氯-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮，它为浅黄色油状物。〔α〕20D＝+29.3°(CH3OH，c＝1%)。
b)用0.88ml(4.2mmol)4.78N乙醇中的氢氯酸处理20ml乙醇中的1.93g(4.24mmol)(S)-8-氯-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮。在室温下搅拌10分钟后，将得到的溶液完全除去溶剂，将残余物在乙醇/乙醚中重结晶。得到1.42g(68%)(S)-8-氯-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮盐酸盐(1∶1)，它为白色晶体，m.p.183-185℃，〔α〕20D＝+24.4°(CH3OH，c＝1%)。
实施例231a)用3.06g(23.7mmol)二丁胺处理1.85g(4.74mmol)(S)-8-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮在30mlN，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液。在室温下搅拌16小时后，将得到的溶液完全除去溶剂。将得到的残余物用CH2Cl2/CH3OH19∶1在硅胶上洗脱层析。得到2.15g(94%)(S)-8-氯-1-(5-二丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮，它为浅黄色油状物。〔α〕20D＝+28.7°(CH3OH，c＝1%)。
b)用1.12ml(4.14mmol)3.70N乙醇中的氢氯酸处理20ml乙醇中的2.01g(4.16mmol)(S)-8-氯-1-(5-二丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮。在室温下搅拌10分钟后，将得到的溶液完全除去溶剂，将残余物在乙醇/乙醚中重结晶。得到1.99g(92%)(S)-8-氯-1-(5-二丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮盐酸盐(1∶1)，它为白色晶体，m.p.163-165℃，〔α〕20D＝+23.2°(CH3OH，c＝1%)。
实施例232a)将0.66g(1.9mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺中。在室温下通入微弱乙胺气流，反应温室度升至36℃。在室温搅拌16小时后，将得到的溶液完全除去溶剂。将残余物用CH2Cl2/CH3OH 19∶1作洗脱剂在硅胶上层析。浓缩后得到米色泡沫状物，将其收集于醚中。得到0.40g(59%)3-(5-乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，为米色晶体;m.p.166-168℃。
b)用0.31ml(1.14mmol)3.70N乙醇中的盐酸处理6ml乙醇中的0.37g(1.04mmol)3-(5-乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮。在0℃加入20ml乙酸后，分离出晶体。得到0.30g(73%)3-(5-乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(1∶1)，它为白色晶体，m.p.250-252℃(分解)。
实施例233
a)在通氩气的情况下，将19.8g(0.0639mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -3-甲酸悬浮于100mlN，N-二甲基甲酰胺中，并在室温用10.9g(0.0671mmol)1，1'-羰基二咪唑分批处理。CO2排放完以后，将该米色悬浮液在50℃搅拌30分钟，冷却，在10分钟内、在不高于25℃的温度下滴加20ml 25%氨水。搅拌15分钟后，将得到的棕色溶液倒入600ml冰水中。将该混合物在室温搅拌30分钟，过滤后，将晶体用200ml水冲洗。干燥后得到14.4g(73%)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -3-甲酰胺，它为米色晶体;m.p.292-294℃。
b)将14.4g(0.0466mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -3-甲酰胺悬浮于60ml二噁烷和8ml吡啶中，并在约8℃、在10分钟内滴加10.3g(0.049mol)三氟乙酸酐，进行处理。将该混合物在50℃搅拌3小时，倒入400ml水中。混合物用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥，过滤并将滤液浓缩。将残余物溶于300ml热乙酸乙酯中，将该溶液经过100g硅胶抽滤，硅胶用200ml乙酸乙酯冲洗，将滤液蒸馏。得到12g(89%)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -3-甲腈，它为浅黄色晶体;m.p.221-223℃。
c)将10g(0.0432mol)钠溶于60ml甲醇中，在室温下依次向其中加入8.85g(0.0304mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -3-甲腈和3.25g(0.0469mol)盐酸胲。将该白色悬浮液在室温搅拌67小时，并蒸馏，将残余物悬浮于100ml水中并过滤出晶体。将晶体干燥，得到8.2g(83%)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -3-甲酰胺肟，它为白色晶体;m.p.228-231℃。
水相用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，又得到0.95g(10%)甲酰胺肟(m.p.225-228℃)。
d)用4.38g(0.0256mol)氯乙酸酐处理7.0g(0.0216mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -3-甲酰胺肟在70mlN，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液。将得到的黄色溶液在100℃搅拌2小时，然后完全除去溶剂。将油状产物溶于300ml乙腈中，溶液用活性炭处理，回流加热，趁热经过100g硅胶过滤;硅胶用200ml丙酮冲洗，并将滤液蒸馏。将结晶泡沫状物悬浮于100ml乙醚中并抽滤。从母液中还可得到产品。共得到5.65g(68%)7-氯-3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，它为发黄的白色晶体;m.p.215-218℃。
e)用1.24g(0.017mol)二乙胺处理1.30g(3.4mmol)7-氯-3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮在13ml，N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液。在室温下搅拌16小时后，将得到的溶液完全除去溶剂。将得到的残余物用CH2Cl2/CH3OH 39∶1在硅胶上洗脱层析。将产物在乙醚/正己烷中重结晶。得到1.3g(91%)7-氯-3-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，它为白色晶体;m.p.140-144℃(分解)。
f)用0.91ml(3.36mmol)3.7N乙醇中的氢氯酸处理20ml乙醇中的1.28g(3.06mmol)7-氯-3-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮。在室温搅拌10分钟后，将得到的白色悬浮液用100ml乙醚处理并抽滤。得到1.31g(94%)7-氯-3-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(1∶1)，它为白色晶体;m.p.206-209℃(分解)。
实施例234a)用1.72g(0.017mol)二丙胺处理1.30g(3.4mmol)7-氯-3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮在13ml，N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液。在室温下搅拌16小时后，将得到的溶液完全除去溶剂。将得到的残余物用CH2Cl2/CH3OH在硅胶上洗脱层析。将产物在乙醚/正己烷中重结晶。得到1.32g(87%)7-氯-3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，它为白色晶体;m.p.143-146℃(分解)。
b)用0.84ml(3.07mmol)3.7N乙醇中的氢氯酸处理20ml乙醇中的1.25g(2.8mmol)7-氯-3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮。在0℃搅拌30分钟后，将得到的白色悬浮液用100ml乙醚处理并抽滤。得到1.13g(84%)7-氯-3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(1∶1)，它为白色晶体;m.p.209-211℃(分解)。
实施例235a)用1.44g(0.017mol)哌啶处理1.30g(3.4mmol)7-氯-3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮在13ml，N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液。在室温下搅拌16小时后，将得到的溶液完全除去溶剂。将得到的残余物用CH2Cl2/CH3OH 39∶1在硅胶上洗脱层析。将产物在乙醚/正己烷中重结晶。得到1.39g(95%)7-氯-3-〔5-(哌啶-1-基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基〕-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，它为白色晶体;m.p.210-212℃(分解)。
b)在40℃，用0.95ml(3.5mmol)3.7N乙醇中的盐酸处理50ml乙醇中的1.37g(3.18mmol)7-氯-3-〔5-(哌啶-1-基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基〕-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮。在0℃搅拌30分钟后，将溶液浓缩至约20ml并用100ml乙醚处理，抽滤得到的白色悬浮液。得到1.30g(88%)7-氯-3-〔5-(哌啶-1-基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基〕-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(1∶1)，它为白色晶体;m.p.240-243℃(分解)。
实施例236a)用1.59g(0.0166mol)二异丙胺处理1.20g(3.14mmol)7-氯-3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮在20ml，N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液。在80℃搅拌20小时后，将得到的溶液完全除去溶剂。将得到的残余物用CH2Cl2/CH3OH 39∶1在硅胶上洗脱层析。将产品在乙醚/正己烷中重结晶。得到0.84g(60%)7-氯-3-(5-二异丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，它为白色晶体;m.p.153-156℃(分解)。
b)在0℃，用0.55ml(2.02mmol)3.7N乙醇中的氢氯酸处理20ml乙醇中的0.82g(1.84mmol)7-氯-3-(5-二异丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮。在0℃搅拌30分钟后，将溶液浓缩，并将产物在热乙腈/乙酸乙酯中重结晶。得到0.74g(83%)7-氯-3-(5-二异丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(1∶1)，它为白色晶体;m.p.206-210℃(分解)。
实施例237a)在5-8℃，向13.89g(50.3mmol)7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -3-甲酰胺(EPA150040)在80ml二噁烷和20ml吡啶的悬浮液中，滴加7.7ml(55.3mmol)三氟乙酸酐。将得到的米色溶液在5℃搅拌2.5小时，随后倒入220ml冰水中。过滤出形成的沉淀物。在70℃/10Torr干燥后，得到11g(85%)7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -3-甲腈，它为白色粉末，m.p.＞250℃。
b)向新制备的甲醇钠在甲醇的溶液(0.27g(11.7mmol)钠在50ml甲醇)中，加入2g(7.8mmol)7-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -3-甲腈和1.1g(15.5mmol)盐酸胲，将该混合物在室温搅拌16小时。随后将该悬浮液蒸馏，并且100ml水处理。过滤出形成的沉淀物，并在高真空下干燥。得到2g(89%)(E)-和/或(Z)-3-(氨基-肟基-甲基)-7-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.25(硅胶，CH2Cl2/CH3OH9∶1)。
c)向1.8g(6.2mmol)(E)-和/或(Z)-3-(氨基-肟基-甲基)-7-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮在50mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液中，加入1.3g(7.5mmol)氯乙酸酐，并将该混合物在室温搅拌1.5小时。随后将其加热至105℃，计2小时。将溶液蒸馏，残余物在2NNaOH溶液和CH2Cl2之间分配。水相用CH2Cl2洗涤，将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸馏，并将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物在CH2Cl2/乙醇中结晶。得到1.75g(81%)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，它为米色粉末，m.p.205.5-206.5℃。
d)向1.7g(4.9mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮在40mlN，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中，加入1ml(12.2mmol)丙胺，并将该混合物在室温搅拌12小时。将溶液蒸馏，残余物在CH2Cl2和2NNa2CO3溶液之间分配。水溶液用CH2Cl2萃取，并将有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸馏。将残余物层析(硅胶，乙酸乙酯/甲醇9∶1)。得到1.2g(67%)3-(5-丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，Rf＝0.22(硅胶，乙酸乙酯/甲醇4∶1)。
实施例238在室温和常压下，在24mg5%披钯炭的存在下，将490mg(1.2mmol)3-(3-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮在10ml乙酸乙酯中氢化。分出催化剂后将溶液浓缩，在40g硅胶上用乙酸乙酯将仍含有少量乙酸乙酯的3-(3-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮层析，将洗脱液蒸馏，残余物溶于4ml异丙醇中，并将该溶液用乙醚中的盐酸酸化。过滤出析出的晶体，并干燥。得到0.37g(69%)3-(3-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(1∶1)，它为白色晶体，m.p.167-169℃。
实施例239在氩中，用0.41ml(4.5mmol)正丙基溴和1.04g(7.5mmol)碳酸钾处理0.49g(1.5mmol)3-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮在8mlN，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液，并在氩气中、在室温下搅拌73时。将该溶液过滤并将滤液蒸馏，得到黄色油状物。将该粗产物在50g硅胶上层析(CH2Cl2/丙酮9∶1，4∶1，2∶1，最后CH2Cl2/CHH3OH19∶1)。将洗脱液蒸馏，残余物溶于5ml甲醇中，并且醚中的氢氯酸将该溶液酸化，从而使产品结晶。再次蒸去溶剂，并将残余物在30ml乙酸乙酯中加热。将该混合物在水浴中冷却，并抽滤出形成的晶体。高真空干燥后，得到315mg(51%)3-(5-丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(1∶1)，m.p.144-148℃(分钟)。
实施例240a)在氩气中，向新制备的甲醇钠的甲醇溶液(由230mg(10.0mmol)钠在10ml甲醇中制备)中，加入0.79g(114.mmol)盐酸胲和2.0g(7.6mmol)(S)-9-氧代-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -1-甲腈，并将该混合物在室温搅拌90小时。随后将悬浮液蒸馏，将残余物用30ml水收集。抽滤出不溶物。水相用NaCl饱和，进一步结晶出产品。将其抽滤，与先前得到的产品一起真空干燥。得到2.15g(95%)(E)-和/或(Z)-(S)-1-(氨基-肟基-甲基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮，m.p.253-254℃(分解，甲醇/乙醚)。
b)在氩气中，将1.1g(6.5mmol)氯乙酸酐加到1.68g(5.65mmol)(E)-/和或(Z)-(S)-1-(氨基-肟基-甲基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮在11ml二甲基甲酰胺的悬浮液中，并将该混合物在约25℃搅拌30分钟，然后加热至110℃，计1小时。将溶液高真空蒸馏，将棕色残余物收集于20mlCH2Cl2中。溶液用10ml饱和NaHCO3溶液洗涤3次，真空除去溶剂。将粗产品在100g硅胶上层析(CH2Cl2/丙醇9∶1，然后4∶1)。得到1.45g(72%)(S)-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮，它为无色晶体，m.p.205-206℃(乙腈)。
c)用0.82ml(6.0mmol)二丙胺处理711mg(2.0mmol)(S)-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮在10mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并在氩气中、在室温搅拌2小时。将溶液蒸馏，残余物在10ml水中研制，并过滤出晶体。粗产品在30g硅胶上层析(二氯甲烷/丙酮9∶1，然后4∶1)。得到840mg(S)-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮，将其用醚中的氢氯酸转化成盐酸盐。在乙腈中重结晶，得到685mg(73%)(S)-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮盐酸盐(1∶1.3)，m.p.137-140℃(分解)。
实施例241用0.5ml(6.0mmol)丙胺处理711mg(2.0mmol)(S)-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮在10mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并在氩气中、在室温搅拌2小时。将溶液蒸馏，残余物在5ml水中研制，并过滤出晶体。用CH2Cl2萃取水相得到另外的粗产品。将合并的粗产品在30g硅胶上层析(CH2Cl2/CH3OH2%，5%10%)。得到540mg(S)-1-(5-丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮，将其溶于5ml乙腈中，并用醚中的盐酸将其转化成盐酸盐。在乙腈中重结晶，得到560mg(62%)(S)-1-(5-丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮盐酸盐(1∶2)，m.p.169-173℃(分解)实施例242用0.78ml(6.0mmol)N，N，N′-三甲基乙二胺处理710mg(2.0mmol)(S)-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮在10mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并在氩气中、在室温搅拌2小时。将溶液蒸馏，残余物在10ml水中溶解，溶液用NaCl饱和，并用CH2Cl2萃取几次。合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏，得到0.85g黄色泡沫状物。将该粗产品在30g硅胶上层析(CH2Cl2/丙酮9∶1，CH2Cl2/CH3OH9∶1，4∶1，最后CH2Cl2/CH3OH/三乙胺80∶19∶1)，得到0.64g(76%)(S)-1-〔5-〔甲基-(2-二甲氨基乙基)〕氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基〕-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮，将其溶于10ml乙腈中并经过硅藻土(Celite)过滤，用醚中的盐酸酸化，蒸馏。将残余物在15ml热乙腈中结晶，得到690mg(65%)(S)-1-〔5-〔甲基-(2-二甲氨基乙基)〕氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基〕-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮盐酸盐(1∶3)，m.p.198-200℃(分解)实施例243用1.0ml(6.0mmol)二丁胺处理711mg(2.0mmol)(S)-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮在10mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并在氩气中、在室温搅拌3小时。将溶液蒸馏、残余物在10ml水中研制并抽滤出晶体。将粗产品溶于CH2Cl2中，溶液用Na2SO4干燥，随后将其在30g硅胶上层析(CH2Cl2/丙酮9∶1然后，4∶1)。得到0.73g(S)-1-(5-二丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮将其在10ml乙腈中用醚中的盐酸转化成盐酸盐。在热乙酸乙酯中结晶，得到0.75g(77%)(S)-1-(5-二丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，12，13，13a-四氢-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-盐酸盐(1∶1)，m.p.115-223℃(分解)实施例244a)向6.9g(21.6mmol)8-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -3-甲酸乙酯在5ml乙醇和7ml水的悬浮液中，滴加5.4ml5NNaOH溶液，将该混合物加热回流30分钟。将溶液趁热过滤，浓缩至6ml，并用5.5ml5N盐酸酸化。抽滤出产品。得到4.7g(75%)8-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -3-甲酸，它为无色晶体，m.p.263-267℃(分解)。
b)向4.7g(16.0mmol)8-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -3-甲酸在25mlN，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中，滴加2.7g(16.8mmol)1，1′-羰基二咪唑。CO2完全逸出后，将该混合物在60℃加热45分钟。随后将溶液冷却到室温，并向其中滴加3.9ml浓氨水溶液。继续搅拌90分钟后，将反应混合物倒入90ml冰水中并搅拌1小时。抽滤出白色晶体并用少量水洗涤。高真空干燥后，得到3.84g(83%)8-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -3-甲酰胺，m.p.275-277℃。
c)向＜80℃的温度下，向3.72g(12.8mmol)8-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -3-甲酰胺在17ml二噁烷和2ml吡啶的悬浮液中滴加1.85ml(13.4mmol)三氟乙酸酐。将得到的米色溶液在50-60℃搅拌4小时，冷却并且80ml水处理。抽滤出白色晶体并高真空干燥。得到3.08g(88%)8-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -3-甲腈，它为无色晶体，m.p.272-275℃。
d)向新配制的甲醇钠溶液(由342mg(14.8mmol)钠和14ml甲醇制备中)，分批加入1.1g(15.8mmol)盐酸胲和2.90g((10.6mmol)8-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -3-甲腈，并将该混合物在室温搅拌18小时。将得到的黄色悬浮液在冰浴中冷却并抽滤。随后将粗产品悬浮于10ml水中，再次抽滤并高真空干燥。得到2.9g(89%)(E)-和/或(Z)-3-(氨基-肟基-甲基)-8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，m.p.266-270℃(乙腈/DMF)。
e)在氩气中，向0.90g(2.9mmol)(E)-和/或(Z)-3-(氨基-肟基-甲基)-8-氯-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮在9ml二甲基甲酰胺的悬浮液中，加入0.55g(3.2mmol)氯乙酸酐，并将该混合物在约25℃搅拌1小时，然后加热至110℃，计1小时。将溶液高真空蒸馏，并用50mlCH2Cl2收集棕色残余物。溶液用饱和NaHCO3溶液洗涤3次，真空除去溶剂。将粗产物在30g硅胶上层析(CH2Cl2/丙酮9∶1)。得到0.76g(71%)8-氯-3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，它为几乎无色的晶体，m.p.229℃(乙腈)。
f)用0.42mg(3.03mmol)二丙胺处理370mg(1.01mmol)8-氯-3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮在5mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并在氩气中、在室温搅拌2小时。将溶液蒸馏，残余物10ml水中研制，并过滤出白色晶体。将粗产品在20g硅胶上层析(乙酸乙酯/己烷1∶1，然后乙酸乙酯)得到259mg8-氯-3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，将其用醚中的盐酸转化成盐酸盐。在乙腈中重结晶，得到268mg(54%)8-氯-3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(1∶1.6);m.p.180-192℃(分解)实施例245用0.39ml(2.3mmol)二丁胺处理278mg(0.76mmol)8-氯-3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮在5mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并在氩气中。在室温搅拌1.5小时。将溶液蒸馏，将残余物溶于20mlCH2Cl2中，用水将该溶液洗涤3次。有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸馏。将粗产品在20g硅胶上层析(二氯甲烷/丙酮4∶1)，得到250mg8-氯-3-(5-二丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，将其用醚中的氢氯酸转化成盐酸盐。在乙腈中重结晶，得到151mg(39%)8-氯-3-(5-二丁氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(1∶1.3)，m.p.165-175℃(分解)实施例246用0.17ml(1.65mmol)二乙胺处理200mg(0.54mmol)8-氯-3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮在4mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并在氩气中。在室温搅拌1.5小时。将溶液蒸馏，残余物在10ml水中研制，并抽滤出晶体，将滤液用乙酸乙酯萃取1次，并将萃取液蒸馏。将合并的粗产品在20g硅胶上层析(二氯甲烷/丙酮4∶1，2∶1))，得到124mg8-氯-3-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，将其在丙酮中用醚中的氢氯酸转化成盐酸盐。在乙腈中重结晶，得到108mg(42%)8-氯-3-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(1∶1.9)，m.p.191-205℃(分解)实施例247用0.136ml(1.65mmol)丙胺处理200mg(0.54mmol)8-氯-3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮在4mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液，并在氩气中、在室温搅拌1.5小时。将溶液蒸馏，残余物在10ml水中研制，将水相用CH2Cl2萃取，并将合并的萃取液用Na2So4干燥，过滤并蒸馏，将合并的粗产品在30g硅胶上层析(乙酸乙酯，CH2Cl2/CH3OH9∶1)，得到126mg8-氯-3-(5-丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，它为泡沫状物，将其在乙腈中用醚中的氢氯酸转化成盐酸盐。在热乙腈中结晶，得到102mg(42%)8-氯-3-(5-丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(1∶1.8)，m.p.230-240℃(分解)
实施例248用0.78ml(6.0mmol)N，N，N′-三甲基乙二胺处理695mg(2.0mmol)8-氟-3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮在7mlN，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液，并室温搅拌2小时后，将溶液蒸馏，残余物在70ml水中收集。过滤出晶体，并且20ml饱和NaCl溶液收集，然后用乙酸乙酯萃取4次，用Cl2Cl2萃取3次。将萃取液用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。将残余物在乙腈中重结晶。得到460mg(56%)8-氟-3-〔5-〔甲基-(2-二甲氨基乙基)〕氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基〕-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，它为白色晶体。将它们溶于乙腈中，并用醚中的氢氯酸转化成盐酸盐。在热乙腈中结晶，得到408mg(40%)8-氟-3-〔5-〔甲基-(2-二甲氨基乙基)〕氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基〕-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮盐酸盐(1∶2.5)，它为白色晶体m.p.217-222℃(分解)实施例249a)将59.3g(0.3mol)5-氟-靛红酸酐和30.3g(0.3mol)(S)-铃兰氨酸悬浮于400mlN，N-二甲基甲酰胺/乙酸5∶1中，并在氩气中、在油浴中加热至87-90℃，计64小时。真空除去溶剂，残余物收集于500ml甲醇中，将该混合物在室温搅拌30分钟。抽滤出白色纯净晶体。真空除去溶剂，将半晶体状的残余物在60ml甲醇(热过滤)中重结晶。将产品合并，真空干燥。得到61.3g(86%)(S)-6-氯-1，2，4，9，10，10a-六氢-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -4，10-二酮，m.p.229-231℃(分解)。
b)在氩气中、约-75℃，向LDA溶液(由200mlTHF中的16ml(0.11mol)二异丙胺和69ml1.6M正丁基锂的己烷溶液按照常规方式配制)中，滴加23.6g(0.1mol)(S)-6-氯-1，2，4，9，10，10a-六氢-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -4，10-二酮在300mlTHF/DMPU5∶1中的溶液。将该混合物继续搅拌40分钟，在约-75℃向其中滴加23ml(0.11mol)磷酸二苯酯酰氯(diphenylchlorophosphate)，并将该混合物在-75℃搅拌35分钟。与此同时，如上所述另外制备LDA溶液(100mlTHF)。在约-75℃向其中滴加12.0ml(0.11mol)异氰基乙酸乙酯在20mlTHF/DMPU1∶1中的溶液。在约-70℃，通过用干冰冷却的滴液漏斗，在30分钟内向原先所述的反应混合物中滴加所述的去质子化异氰基乙酸乙酯。将该混合物在丙酮/干冰浴中搅拌2小时，在＜-60℃的温度下加入100ml20%氯化铵溶液，并将该混合物倒入800ml冰水中。将该混合物用200mlCH2Cl2萃取3次，用Na2SO4干燥并蒸馏。将棕色油状物溶于300ml乙酸乙酯中，然后慢慢加入300ml正己烷。过滤出晶体，将母液在300g硅胶上层析(CH2Cl2/丙酮9∶1)，又得到产品。真空下干燥后，得到17.8g(54%)(S)-7-氯-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -1-甲酸乙酯，m.p.190-194℃(乙酸乙酯)。
c)在250ml乙醇和75ml(75mmol)1NNaOH溶液中，将20.8g(62.8mmol)(S)-7-氯-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -1-甲酸乙酯加热回流30分钟。在回旋蒸发仪上将乙醇蒸去。将残余物溶于250ml水中，并用1N盐酸酸化。抽滤出晶体，用水洗涤并真空干燥。得到18.2g(96%)(S)-7-氯-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -1-甲酸，m.p.249-250℃(分解)。
d)将3.04g(10.0mmol)(S)-7-氯-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -1-甲酸悬浮于15mlN，N-二甲基甲酰胺中，并在室温下用1.78g(11.0mmol)1，1′-羰基二咪唑分批处理。CO2逸出完全以后，将该清亮棕色溶液在50℃搅拌30分钟，冷却，并在低于25℃的温度下用约10分钟滴加2.5ml浓氨水，进行处理。搅拌30分钟后，将得到的悬浮液蒸馏，并将残余物用30ml水研制。抽滤出白色晶体并真空干燥。得到2.8g(92%)(S)-7-氯-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -1-甲酰胺，m.p.251-253℃。
e)将2.38g(7.58mmol)(S)-7-氯-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -1-甲酰胺悬浮于15ml二噁烷和1.4ml吡啶中，在约10℃的室温下滴加1.2ml(8.25mmol)三氟乙酸酐，进行处理。将该混合物在室温搅拌45分钟，再加入0.26ml吡啶和0.11ml三氟乙酸酐。将反应混合物搅拌30分钟，然后真空除去溶剂，残余物用30ml水研制。粗产物在50g硅胶上层析(CH2Cl2/丙酮9∶1)。产物在乙腈中重结晶，得到1.75g(80%)(S)-7-氯-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -1-甲腈，m.p.258-261℃。
f)向甲醇钠溶液(由1.49g(64.7mmol)钠和67ml甲醇配制)中，分批加入4.5g(65.1mmol)盐酸胲和12.35g(43.3mmol)(S)-7-氯-12，12a-二氢-9-氧代-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -1-甲腈，并将该混合物在室温搅拌108小时。抽滤出晶体，在40ml水中搅拌30分钟，再次抽滤并高真空干燥。得到13.3g(96%)(E)-和/或(Z)-1-(氨基-肟基-甲基)-7-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮，m.p.282-283℃。
g)在氩气中，向1.59g(5.0mmol)(E)-和/或(Z)-1-(氨基-肟基-甲基)-7-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮在10mlN，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中加入1.0ml(5.75ml)氯乙酸酐，并将该混合物在约25℃搅拌1小时，随后加热至110℃，计1小时。将溶液高真空蒸馏，将得到的棕色残余物溶于120mlCH2Cl2中。溶液用20ml饱和NaHCO3溶液洗涤3次，真空除去溶剂。将粗产物在80g硅胶上层析(CH2Cl2/丙酮9∶1，然后4∶1)。高真空干燥后，得到1.47g(78%)(S)-7-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮，它为无色晶体，m.p.238-241℃(乙腈)。
h)用0.74ml(9.0mmol)丙胺处理1.13g(3.0mmol)(S)-7-氯-1-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮在15mlN，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液，并在氩气中、在室温搅拌3小时。将该溶液蒸馏，残余物用20ml水收集，水相用CH2Cl2萃取。合并的萃取液用水洗涤2次，用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。将粗产物在30g硅胶上层析(CH2Cl2/丙酮4∶1，然后2∶1，最后CH2Cl2/CH3OH9∶1)。得到840mg(S)-7-氯-1-(5-丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮，将其在乙腈中，在富马酸的存在下转化成富马酸盐。在乙腈中重结晶，得到588mg(35%)(S)-7-氯-1-(5-丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮富马酸盐(1∶1.4)，m.p.135-140℃(分解)实施例250用1.27ml(9.0mmol)二异丙胺处理1.04g(3.0mmol)3-(5-氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮在10mlN，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液。在室温搅拌18小时后，将溶液浓缩，残余物溶于10ml水中，并在超声浴中搅拌2小时。抽滤出晶体，将其溶于CH2Cl2中，将该溶液用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。将粗产品在硅胶上层析(乙酸乙酯)，溶于乙腈中，并用醚中的氢氯酸酸化。再次蒸馏该溶液，残余物在乙腈中重结晶。真空干燥后得到542mg(38%)3-(5-二异丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮，它为白色晶体，m.p.173-178℃(分解)。
实施例251a)向22g(76mmol)(S)-10，11，12，12a-四氢-8-氧代-8H-咪唑并〔5，1-c〕吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -1-甲酸(EP59390A1)在100ml二甲基甲酰胺的悬浮液中，分批加入12.33g(76mmol)1，1′-羰基二咪唑。将得到的浅棕色溶液在50℃搅拌45分钟。随后将该溶液冷却到室温，并向其中滴加14ml氨水溶液。经过30分钟后，将反应混合物倒入100ml冰水中，并过滤出形成的沉淀物，依次用水、乙醇和乙醚冲洗。在70℃/10Torr下干燥后，得到20g(91%)(S)-10，11，12，12a-四氢-8-氧代-8H-咪唑并〔5，1-c〕吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -1-甲酰胺，它为无色晶体，m.p.222-223℃。
b)在5-8℃，向8.98g(31.1mmol)(S)-10，11，12，12a-四氢-8-氧代-8H-咪唑并〔5，1-c〕吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -1-甲酰胺在50ml二噁烷和5.4ml吡啶中的悬浮液中，滴加4.44ml(31.9mmol)三氟乙酸酐。将得到的米色溶液在50℃搅拌2.5小时，随后倒入220ml冰水中。过滤出形成的沉淀物。在70℃/10Torr下干燥后，得到6.78g(80%)(S)-10，11，12，12a-四氢-8-氧代-8H-咪唑并〔5，1-c〕吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -1-甲腈，它为白色粉末，m.p.249-251℃。
c)向新制备的甲醇钠在甲醇的溶液(由1.55g(67mmol)钠在70ml甲醇中制备)中，加入12.7g(47mmol)(S)-10，11，12，12a-四氢-8-氧代-8H-咪唑并〔5，1-c〕吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -1-甲腈和5g(72.2mmol)盐酸胲，将该混合物在室温搅拌48小时。随后将该悬浮液蒸馏，并用100ml水处理。过滤出形成的沉淀物并高真空干燥，得到9.46g(66%)(E)-和/或(Z)-(S)-1-(氨基-肟基-甲基)-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并〔5，1-c〕吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -8-酮，它为无色粉末，m.p.106-108℃。
d)向1.42g(8.07mmol)BOC-甘氨酸在13ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入1.40g(8.04mmol)1，1′-羰基二咪唑，将该混合物在50℃搅拌30分钟。随后加入2.30g(7.58mmol)(E)-和/或(Z)-(S)-1-(氨基-肟基-甲基)-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并〔5，1-c〕吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -8-酮，并将该混合物在90℃搅拌15小时。将得到的棕色溶液高真空蒸馏，将得到的棕色残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH10∶1)，得到1.50g(44%)(S)-1-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并〔5，1-c〕吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -8-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.62(硅胶，CH2Cl2/CH3OH10∶1)。
c)将1.50g(3.40mmol)(S)-1-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并〔5，1-c〕吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -8-酮在6ml三氟乙酸中的溶液在室温搅拌2小时。将该黄色溶液蒸馏，将残余物溶于水中，并将水相用CH2Cl2洗涤3次。随后用10ml氨水将水相处理成碱性，并用CH2Cl2萃取6次。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH9∶1)。得到850mg(73%)(S)-1-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并〔5，1-c〕吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -8-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.25(硅胶，CH2Cl2/CH3OH9∶1)。
实施例252a)在室温下，向5.13g(18.6mmol)(S)-11，11a-二氢-9-氧代-9H，10H-氮杂环丁二烯并〔1，2-a〕咪唑并〔5，1-c〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -1-甲酸在30ml二甲基甲酰胺的溶液中，一次加入3.15g(19.4mmol)1，1′-羰基二咪唑，并将该混合物在50℃搅拌30分钟。随后，一次加入4.16g(18.9mmol)邻苯二甲酰基甘氨酰胺肟，并将该混合物在110℃搅拌15小时。高真空下蒸去二甲基甲酰胺，将得到的残余物用150ml水处理。用CH2Cl2萃取(2次)，用Na2SO4干燥过滤并蒸馏，得到红色残余物，随后将其层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH20∶1)。得到3.92g(46%)(S)-2-〔5-(8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并〔1，2-a〕咪唑并〔5，1-c〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基〕甲基-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-1，3-二酮，它为浅棕色晶体，m.p.155-157℃。
b)在70℃，向2.4g(5.23mmol)(S)-2-〔5-(8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并〔1，2-a〕咪唑并〔5，1-c〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基〕甲基-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-1，3-二酮在40ml乙醇的溶液中，滴加30ml甲胺(33%，在乙醇中)，并将该混合物在70℃继续搅拌2小时。将反应混合蒸馏，并将残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH201)。得到1.60g(93%)(S)-1-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并〔1，2-a〕咪唑并〔5，1-c〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -8-酮，它为无色晶体，m.p.227℃(分解)。
实施例253a)向8.8g(33.4mmol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -3-甲酸(EP150040A2)在80ml二甲基甲酰胺的悬浮液中，分批加入5.66g(34.9mmol)1，1′-羰基二咪唑。将得到的浅棕色溶液在50℃搅拌45分钟。随后将该溶液冷却至室温，并向其中滴加8.1ml氨水溶液。经过30分钟后，将反应混合物倒入100ml冰水中，并过滤出形成的沉淀物，依次用水、乙醇和乙醚冲洗。在70℃/10Torr下干燥后，得到7.6g(86%)5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -3-甲酰胺，它为无色晶体，m.p.294-296℃。
b)在5-8℃，向7.34g(28.3mmol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -3-甲酰胺在40ml二噁烷和5ml吡啶中的悬浮液中，滴加4.05ml(29mmol)三氟乙酸酐。将得到的米色溶液在5℃搅拌2.5小时，随后倒入220ml冰水中。过滤出形成的沉淀物。在70℃/10Torr下干燥后，得到5.6g(81%)5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -3-甲腈，它为白色粉末，m.p.206-208℃。
c)向新制备的甲醇钠在甲醇的溶液(由0.74g(32.3mmol)钠在40ml甲醇中制备)中，加入5.54g(22.7mmol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -3-甲腈和2.5g(36.1mmol)盐酸胲，将该混合物在室温搅拌48小时。随后将该悬浮液蒸馏，并用100ml水处理。过滤出形成的沉淀物并高真空干燥，得到5.7g(90%)(E)-和/或(Z)-3-(氨基-肟基-甲基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -6-酮，它为无色粉末，m.p.248-250℃。
d)向3.85g(21.9mmol)BOC-甘氨酸在45ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入3.82g(23.5mmol)1，1′-羰基二咪唑，将该混合物在50℃搅拌30分钟。随后加入5.7g(20.56mmol)(E)-和/或(Z)-3-(氨基-肟基-甲基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -6-酮，并将该混合物在90℃搅拌15小时。将得到的棕色溶液高真空蒸馏，并将得到的棕色残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH10∶1)，得到7.2g(84%)不太纯的3-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -6-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.28(硅胶，CH2Cl2/CH3OH10∶1)。
e)将7.2g(17.2mmol)3-(5-BOC-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -6-酮在15ml三氟乙酸中的溶液在室温搅拌2小时。将该黄色溶液蒸馏，并残余物溶于水中，并将水相用CH2Cl2洗涤3次。随后用10ml氨水将水相处理成碱性，并且CH2Cl2萃取6次。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。将得到的残余物层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH10∶1)。得到3.2g(58%)3-(5-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -6-酮，它为无色晶体，m.p.202-204℃。
实施例254a)在室温下，向5.27g(20mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -3-甲酸在50ml二甲基甲酰胺的溶液中，一次加入3.39g(20ml)1，1′-羰基二咪唑，并将该混合物在50℃搅拌30分钟。随后，一次加入4.47g(20mmol)邻苯二甲酰基甘氨酰胺肟，并将该混合物在110℃搅拌15小时。高真空下蒸去二甲基甲酰胺，将得到的残余物用150ml水处理。用CH2Cl2萃取(2次)，用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏，得到红色残余物，随后将其层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH20∶1)。得到4.21g(47%)5-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -3-基)甲基-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-1，3-二酮，它为浅棕色晶体，m.p.245-246℃。
b)在70℃，向4.2g(9.41mmol)5-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -3-基)甲基-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-1，3-二酮在50ml乙醇的溶液中，滴加50ml甲胺(33%，在乙醇中)，并将该混合物在70℃继续搅拌2小时。将反应混合物冷却，过滤出形成的晶体，得到1.2g(40%)3-(3-氨基甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -6-酮，它为无色晶体，m.p.203℃(分解)。
实施例255a)向4.0g(12.6mmol)(S)-10，11，12，12a-四氢-8-氧代-8H-咪唑并〔5，1-c〕吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -1-甲酸乙酯在40ml乙醇的悬浮液中，加入8ml水合肼，并将该混合物加热回流3小时。冷却至0℃以后，过滤出形成的晶体，得到3.6g(94%)(S)-10，11，12，12a-四氢-8-氧代-8H-咪唑并〔5，1-c〕吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -1-甲酰肼，它为无色针状晶体，m.p.＞260℃。
b)在室温下，用0.83g(5.11mmol)1，1′-羰基二咪唑处理1.0g(4.9mmol)N-邻苯二甲酰基甘氨酸在8ml二甲基甲酰胺中的溶液，随后将该混合物加热至50℃。30分钟后，将该混合物冷却至室温，向其中加入1.5g(5mmol)(S)-10，11，12，12a-四氢-8-氧代-8H-咪唑并〔5，1-c〕吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -1-甲酰肼，并将该混合物在室温搅拌12小时。将得到的悬浮液过滤，得到的无色粉末用乙醇和乙醚洗涤。得到2.2g(100%)(S)-N′-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-2-基乙酰基)-8-氧代-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并〔5，1-c〕吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -1-甲酰肼，m.p.＞260℃。
(c)将10g(20.4mmol)(S)-N′-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-2-基乙酰基)-8-氧代-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并〔5，1-c〕吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -1-甲酰肼在90g多磷酸中的溶液在100℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，在彻底搅拌下倒入300ml冰水中，加入固体碳酸钠将pH调至8。用CH2Cl2萃取并层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH20∶1)，得到7.5g(78%)(S)-2-〔5-(8-氧代-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并〔5，1-c〕吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基〕甲基-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-1，3-酮，它为无色粉末，m.p.＞250℃。
d)在70℃，向2.5g(5.3mmol)(S)-2-〔5-(8-氧代-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并〔5，1-c〕吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基〕甲基-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-1，3-二酮在30ml乙醇的悬浮液中，滴加30ml甲胺(33%，在乙醇中)，并将该混合物在70℃搅拌1小时。趁热过滤出形成的沉淀物，将浅黄色粉末用乙醇洗至无色。得到1.23g(68%)(S)-1-(5-氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-10，11，12，12a-四氢-8H-咪唑并〔5，1-c〕吡咯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -8-酮，它为无色粉末，m.p.214-216℃。
实施例256a)向6.0g(19.8mmol)(S)-8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并〔1，2-a〕咪唑并〔5，1-c〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -1-甲酸乙酯在50ml乙醇的悬浮液中，加入10ml水合肼，并将该混合物加热回流3小时。冷却至0℃以后，过滤出形成的晶体，得到5.6g(98%)(S)-8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并〔1，2-a〕咪唑并〔5，1-c〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -1-甲酰肼，它为无色针状晶体，m.p.260-263℃。
b)在室温下，用3.2g(19.75mmol)1，1′-羰基二咪唑处理5.8g(19mmol)N-邻苯二甲酰基甘氨酸在30ml二甲基甲酰胺中的溶液，随后将该混合物加热至50℃。30分钟后，将该混合物冷却至室温，向其中加入5.6g(19.63mmol)(S)-8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并〔1，2-a〕咪唑并〔5，1-c〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -1-甲酰肼，并将该混合物在室温搅拌12小时。将得到的悬浮液过滤，得到的无色粉末用乙醇和乙醚洗涤。得到8.7g(96%)(S)-N′-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-2-基乙酰基)-8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并〔1，2-a〕咪唑并〔5，1-c〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -1-甲酰肼，m.p.＞260℃。
c)将8.5g(16.8mmol)(S)-N′-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-2-基乙酰基)-8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并〔1，2-a〕咪唑并〔5，1-c〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -1-甲酰肼在70g多磷酸中的溶液在100℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，在彻底搅拌下倒入300ml冰水中，加入固体碳酸钠将pH调至8。用CH2Cl2萃取并层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH20∶1)得到6.8g(88%)(S)-2-〔5-(8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并〔1，2-a〕咪唑并〔5，1-c〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基〕甲基-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-1，3-二酮，它为无色粉末，m.p.＞250℃。
d)在70℃，向2.5g(5.4mmol)(S)-2-〔5-(8-氧代-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并〔1，2-a〕咪唑并〔5，1-c〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基〕甲基-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-1，3-二酮在30ml乙醇的悬浮液中，滴加30ml甲胺(33%，在乙醇中)，并将该混合物在70℃搅拌1小时。趁热过滤出形成的沉淀物，将浅黄色粉末用乙醇洗至无色。得到1.18g(66%)(S)-1-(5-氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并〔1，2-a〕咪唑并〔5，1-c〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -8-酮，它为无色粉末，m.p.233-235℃。
实施例257a)向7.0g(24mmol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -3-甲酸乙酯在70ml乙醇的悬浮液中，加入13ml水合肼，并将该混合物加热回流3小时。冷却至0℃以后，过滤出形成的晶体，得到6.5g(97%)5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -3-甲酰肼，它为无色针状晶体，m.p.＞260℃。
b)在室温下，用3.9g(24.07mmol)1，1′-羰基二咪唑处理4.74g(23.12mmol)N-邻苯二甲酰基甘氨酸在35ml二甲基甲酰胺中的溶液，随后将该混合物加热至50℃。30分钟后，将该混合物冷却至室温，向其中加入6.53g5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -3-甲酰肼，并将该混合物在室温搅拌12小时。将得到的悬浮液过滤，得到的无色粉末用乙醇和乙醚洗涤。得到10.4g(97%)(S)-N′-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-2-基乙酰基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -3-甲酰肼，m.p.＞260℃。
c)将5g(10.8mmol)(S)-N′-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-2-基乙酰基)-5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -3-甲酰肼在35g多磷酸中的溶液在100℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，在彻底搅拌下倒入300ml冰水中，加入固体碳酸钠将pH调至8。用CH2Cl2萃取并层析(硅胶，CH2Cl2/CH3OH20∶1)，得到4.3g(89%)(S)-2-〔5-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基〕甲基-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-1，3-二酮，它为无色粉末，m.p.262-264℃。
d)在70℃，向4.3g(5.3mmol)(S)-2-〔5-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基〕甲基-2，3-二氢-1H-异氮杂茚-1，3-二酮在100ml乙醇的悬浮液中，滴加60ml甲胺(33%，在乙醇中)，并将该混合物在70℃搅拌1小时。趁热过滤出形成的沉淀物，将浅黄色粉末用乙醇洗至无色。得到2.7g(88%)(S)-3-(5-氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -6-酮，它为无色粉末，m.p.217-219℃。
实施例258向0.632g(2mmol)3-(5-氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -6-酮在20ml二甲基甲酰胺的溶液中，加入3.48ml(20mmol)N-乙基二异丙胺和1.1ml(12mmol)丙基溴，将该混合物在70℃搅拌12小时。蒸去二甲基甲酰胺，将残余物在CH2Cl2和2NNa2CO3溶液之间分配。水相用CH2Cl2洗涤2次，有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。层析(硅胶，乙酸乙酯/甲醇20∶1)，得到0.395g(49%)3-(5-二丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -6-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.33(硅胶，乙酸乙酯/甲醇20∶1)。
实施例259向0.500g(1.58mmol)3-(5-氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -6-酮在40ml二氯甲烷的溶液中，加入2ml(11.5mmol)N-乙基二异丙胺和0.97ml(8mmol)烯丙基溴，将该混合物在70℃搅拌12小时。将反应溶液用CH2Cl2稀释，并用2NNa2CO3溶液洗涤。水相用CH2Cl2洗涤2次，有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸馏。层析(硅胶，乙酸乙酯/甲醇10∶1)，得到0.510g(81%)3-(5-二烯丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -6-酮，它为无色泡沫状物，Rf＝0.54(硅胶，乙酸乙酯/甲醇10∶1)。
实施例A(S)-8-氯-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮、3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮或者选自前述特别优选的化合物的另一种化合物可用作制备组成如下的注射溶液的活性成分活性成分1mg1N HCl20μl乙酸0.5mgNaCl8mg苯酒精10mg1NNaOH调至pH为5H2O 加至体积为1ml
权利要求
1.具有如下通式Ⅰ的咪唑并二氮杂 及其可药用酸加合盐 式中A和α和β表示的两个碳原子一起表示下列残基之一， Q表示下列残基之一， R1和R2每个表示氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级羟烷基，低级烷氧基-低级烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基-低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷基氨基-低级烷基，二低级烷基氨基-低级烷基或芳基-低级烷基，或者R1和R2与氮原子一起表示可非强制性地含有另一杂原子的5-至8-元杂环或一个稠合的苯环；R3表示氢和R4表示低级烷基，或者R3和R4一起表示二亚甲基或二亚甲基；和R5和R6每个表示氢，卤，三氟甲基，低级烷氧基或硝基；并且，当R3不是氢原子时，γ所示的碳原子为S-构型。
2.根据权利要求1的化合物，其中Q表示残基Q2。
3.根据权利要求1的化合物，其中Q表示残基Q3。
4.根据权利要求1-3中任一要求的化合物，其中，R1和R2每个表示低级烷基、低级羟烷基或(C3-C6)环烷基-低级烷基，或者R1和R2与氮原子一起表示哌啶子基或2-异二氢氮杂茚基。
5.根据权利要求1-4中任一要求的化合物，其中，A表示残基A1或A2，R5表示氢、氯、氟、三氟甲基或低级烷氧基，并且R6表示氢或氟。
6.根据权利要求1-5中任一要求的化合物，其中，R3表示氢，并且R4表示甲基，或者R3和R4一起表示二亚甲基。
7.3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮。
8.(S)-8-氯-1-((5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮。
9.(S)-1-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并〔1，2-a〕咪唑并〔5，1-c〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -8-酮。
10.8-氟-5-甲基-3-〔5-(哌啶-1-基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基〕-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮。
11.(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-7-氟-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮。
12.3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮。
13.3-(5-二丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-c〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮。
14.3-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮。
15.(S)-8-氯-1-〔5-(哌啶-1-基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基〕-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮。
16.7-氟-5-甲基-3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮。
17.7-氯-3-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮。
18.7-氯-3-(5-二丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮。
19.(S)-1-(5-二乙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H，氮杂环丁二烯并〔1，2-a〕咪唑并〔5，1-c〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -8-酮。
20.(S)-1-(5-二丁氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并〔1，2-a〕咪唑并〔5，1-c〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -8-酮。
21.3-(5-二异丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮。
22.3-(5-二异丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮。
23.(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氯-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮;(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-三氟甲基-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮;3(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮;8-氟-3-〔5-(2-异二氢氮杂茚基)甲基-1，2，4-噁二唑-3-基〕-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮;和(S)-1-(5-二烯丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-11，11a-二氢-8H，10H-氮杂环丁二烯并〔1，2-a〕咪唑并〔5，1-c〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮杂 -8-酮。
24.3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮杂 -6-酮;3-(5-二丙氨基甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-甲基-7-三氟甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -6-酮;和(S)-8-氯-1-(5-二丙氨基甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-12，12a-二氢-9H，11H-氮杂环丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮杂 -9-酮。
25.含有权利要求1-24中任一要求的化合物和药理惰性载体的药物、特别是抗焦虑和/或抗惊厥和/或肌肉松弛和/或镇静-催眠药物。
26.权利要求1-24中任一要求的化合物的制备方法，它包括a)使通式Ⅱ或Ⅲ所示羧酸的活性官能衍生物 分别与通式Ⅳ或Ⅴ所示的酰胺肟反应， 或者分别与通式Ⅵ或Ⅶ所示的酰肼反应， 在上述通式中，A、R3和R4的意义同权利要求1，R11和R21每个表示低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级烷氧基-低级烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基或芳基-低级烷基，或者R11和R21与氮原子一起表示可非强制性地含有另一杂原子的5元至8元杂环或稠合苯环;或者b)在碱的存在下，使通式Ⅷ的化合物 式中A、R3和R4的意义同权利要求1，X表示离去基团与通式Ⅸ所示的异腈反应 式中Q的意义同权利要求1，R11和R21的意义同上;或者c)使通式Ⅹ的化合物 式中A、Q、R3和R4的意义同权利要求1，Y表示离去基团与通式Ⅺ所示的胺反应 式中R1和R2的意义同权利要求1;或者d)从通式Ⅻ的化合物上除去保护基团 式中，A、Q、R3和R4的意义同权利要求1，R7表示保护基团、被保护的低级羟烷基、被保护的氨基-低级烷基或被保护的低级烷基氨基-低级烷基，R8表示氢、低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、被保护的低级羟烷基、低级烷氧基-低级烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-低级烷基、被保护的氨基-低级烷基、被保护的低级烷基氨基-低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基或芳基-低级烷基，或者R7和R8一起表示保护基团;或者e)适当地将式Ⅰa的化合物N-烷基化 式中，A、Q、R3和R4的意义同权利要求1，R12表示氢、低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级羟烷基、低级烷氧基-低级烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-低级烷基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基或芳基-低级烷基;或者f)将式Ⅰb的化合物还原 式中，A、Q、R3和R4的意义权利要求1，R12的意义同上，R22表示低级链烯基或低级链炔基;并且，如需要，g)将通式Ⅰ的化合物转化成可药用的酸加合盐。
27.根据权利要求26的方法或者显而易见的等价化学方法制备的权利要求1-24中任一要求的化合物。
28.用作药理活性成分、特别是用作抗焦虑药和/或抗惊厥药和/或肌肉松驰药和/或镇静-催眠药的活性成分的权利要求1-24中任一要求的化合物。
29.权利要求1-24中任一要求的化合物在制备抗焦虑和/或抗惊厥和/或肌肉松驰和/或镇-催眠的药物中的用途。
30.如上所述的本发明。
全文摘要
通式I所示的咪唑并二氮杂化合物，式中各基团定义详见说明书。它们具有显著地抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛和镇静-催眠性能。它们形成的酸加合盐的水溶性很好，因此特别适于制备注射水溶液。
文档编号A61P25/08GK1111632SQ9510248
公开日1995年11月15日 申请日期1995年3月15日 优先权日1994年3月16日
发明者T·格戴尔, W·亨凯勒, H·斯塔德勒, U·维德莫 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司