专利名称：含有新的3，7-二氮杂双环[3，3，1]壬烷化合物的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及N—异丁基—N’—异丙基—9，9—五亚甲基—3，7—二氮杂双环[3，3，1]—壬烷(伯托萨米)及其药用酸加合盐在治疗室上心律失常方面的应用，还涉及制备治疗该疾病的适宜药物的方法。
本发明之目的是开发新的药物制剂，用以治疗来源于心房的心律失常。
本发明的任务用式I的N—异丁基—N’—异丙基—9，9—五亚甲基—3，7—二氮杂双环[3，3，1]壬烷及其药用酸加合盐制备药物制剂，用以治疗室上心律失常 作为伯托萨米的药用酸加合盐，适宜的是与无机酸成的盐如氢卤酸盐，或与有机酸成的盐例如与低碳脂族一元或二元羧酸，如乙酸、富马酸或酒石酸，或芳香酸，如水杨酸成的盐。
用于治疗室上心律失常的本发明提及的化合物处在欧洲专利No.0103833叙述的具有使心脏节约氧消耗、影响心律和治疗心律失常作用的9，9，N，N’—四取代的3，7—二氮杂双环[3，3，1]壬烷的化合物范围内，并由此专利中是已知的。这些化合物按已知方法如上述欧洲专利所叙述的方法或类似方法加以制备。
由上述欧洲专利已知，这类化合物具有的抗心律失常作用，在延长的抗心律失常和抗心脏不应期作用与减弱心收缩力副作用之间有良好的比值。心脏的节律收缩主要取决于再兴奋性(＝不应性)和心肌组织的电刺激(＝去极化)的持续时间。化学物质对心律的作用可通过测定电生理参数例如不应期和去极化时间(＝作用电位持续时间)加以检验。心脏的不应期主要由钾离子携带的电流透入细胞膜而决定。因而瞬时钾外流(＝Ito)和延迟钾外流(＝IK)尤其起作用。Ito是快活化的、依赖时间而失活的、由钾离子携带的外向离子流，它是早相期的再极化流，因而对早期再极化组织例如心房组织具有生理学意义。IK是慢活化的、无时间依赖性的失活的、由钾离子携带的外向离子流。它是在后相期的再极化流，因而对后期再极化组织例如心室组织具有生理学意义。阻断该离子流会使不应期延长和去极化持续时间的延长，此外，心脏对于不希望有的外刺激是不敏感的。药理活性物质通过抑制或阻断此离子流而显示抗心律失常作用。
现在意外地发现，伯托萨米及其酸加合盐选择性地对心房的不应期和去极化持续时间有延长作用。用豚鼠离体的心房和心室的心肌制剂来研究伯托萨米及其酸加合盐对不应期和去极化作用表明，显示地延长了对心房作用，而对心室没有或微弱缩短的作用。研究伯托萨米及其酸加合盐对钾离子外流Ito和IK表明，其选择性优先于对瞬时外流Ito的阻断。
由于伯托萨米对心房的再兴奋性有选择性延迟作用，即尤其对心房有优良的抗心律失常作用，该化合物适宜治疗源于心房的心律失常。因而显示出迄今未能治疗的室上心律失常。
伯托萨米及其酸加合盐选择性地作用于心房和瞬时钾外流引起的抗心律不齐作用，可用体外方法标准的药理试验加以确证。药理试验方法的说明I.该物质对不应期和作用电流持续时间作用的测定该实验是用豚鼠心房和心室的离体心肌组织进行的。将组织块固定在通氧的保温营养液中，用2个金属刺激电极连续通入脉冲电流(2Hz，0.5ms时间)，引起收缩。用记录仪记录该收缩作用。
该功能性不应期是两个脉冲电流之间的短时间歇，是由两次收缩作应答的。心房和心室组织不应期的分开是通过改变固定的(驱动)脉冲的间隔和外加试验脉冲而确定的。为了试验受试物质的作用，将受试物质加到营养液中，比较加入前和加入后的不应期。
为了测定动作电位持续时间，将微电极(3摩尔浓度的KCl溶液充满的微玻璃毛细管)插入到组织块的细胞中，记录每次收缩的电位(动作电位)。动作电位持续时间，即电兴奋持续时间(＝去极化)，在加入受试物质到营养液之前和之后加以测定。
下表1列出了给以浓度为5μmol/l的伯托萨米所得之结果表1
B.离子流的测定本实验是用压力钳方法在豚鼠和大鼠的离体心肌细胞进行的。在大鼠心肌细胞测定Ito，豚鼠心肌细胞测定IK。心脏经蛋白水解酶(胶原酶)处理，以去掉结缔组织。然后将组织机械切碎，并在振荡浴营养液中，进一步分离细胞。离心，得到心肌细胞悬浮液。在用压力钳方法测定膜电流时，借助微电极(充满电解质溶液的玻璃毛细管)，细胞内侧与放大器相连接，后者可预先给出膜电压。当离子流通过膜流动时(离子通道蛋白打开)，膜电压改变，给以逆向电流，放大器使电压的变化予以补偿，即压力就这样固定了。所测定的逆电流相当于在该时间内生理离子流的反相的流动指标。细胞膜不同离子流的活度在性质上取决于压力与时间。因而选择适当的压力记录模式，可以区分开不同的电流。用这种方法加入1μmol/l受试物质，测定对各种离子流的影响。下表2列出了伯托萨米得到的结果。
表2
本药理试验结果表明，伯托萨米及其酸加合盐选择性地作用于心房的抗心律失常，因而适宜于治疗室上心律失常，所使用的剂量因人而异，显然随疾病状态和使用的剂型而变化。人和大哺乳类使用的药剂中，有效成分在每单位剂量中为50～150mg。
本发明化合物可与常规药用助剂和(或)载体一起制成固态或液态药剂。作为固体制剂的实例有口服制剂，如片剂、包衣剂、胶囊剂、粉剂或颗粒剂，或用栓剂。这些制剂除含有制药中常规的助剂如润滑剂或片剂崩解剂外，可含有制药中常规的无机和(或)有机载体，如滑石粉、乳糖，或淀粉。液态制剂如有效成分的溶液、悬浮剂或乳剂，可含有常规的稀释剂，如水、油和(或)悬浮剂如聚乙二醇等等。还可加入其它助剂如防腐剂、矫味剂等等。
有效成分可与药用助剂和(或)载体按已知方法加以混合并制成制剂。为了制备固态剂型，有效成分例如与助剂和(或)载体按常规方式混合，并制成湿颗粒或干颗粒。颗粒或粉剂可直接装入胶囊或按常规方法压制成片核。这又可按已知方法任选地包衣。
下面的实施例对含有本化合物的药物制剂的制法进一步说明，但并不限制本发明范围。实施例1片剂组成伯托萨米富马酸倍半氢盐100份玉米淀粉 100份玉米淀粉(为制团用)20份Precirol ato(＝部分的甘油棕榈酸硬脂酸酯)5份Aerosil 200(＝高分散的硅酸) 1份滑石粉3份总量 229份制备过程在混合器中将有效成分与等量的玉米淀粉混合。得到的混合物用由玉米淀粉和去离子水制成的面团湿润并制成颗粒。湿粒过2mm筛，放于架上40℃干燥，然后过1mm筛(Frewitt机)。将颗粒与Pre-cirol、滑石粉、和高分散的硅酸混合后，压制成片重为229mg片剂，每片中含有效成分100mg。实施例2胶囊组成伯托萨米富马酸倍半氢盐 100份AricelR(微晶纤维素) 80份羟甲基丙基纤维素 20份滑石粉 4份硬脂酸镁 1份Aerosil 200R6份总量 211份制备过程在混合器内将有效成分与微晶纤维素混合，混合物与羟甲基丙基纤维素于去离子水的溶液混合湿润，制粒。湿粒过1.6mm筛(Fre-witt机)。于架上40℃干燥，过1mm筛(Frewill)。颗粒与滑石粉、硬脂酸镁和高分散硅酸(Aerosil 200R，Degussa厂制备)混合，将混合物用胶囊机装入1号硬胶囊中，每粒含211mg，含有效成分100mg。
权利要求
1.式I的N—异丁基—N’—异丙基—9，9—五亚甲基—3，7—二氮杂双环[3，3，1]壬烷及其药用酸加合盐的应用， 用于制备治疗室上心律失常的药物制剂。
2.制备治疗室上心律失常药物制剂的方法，其特征是，将权利要求1中所说的式I化合物或其药用酸加合盐与常规的药用助剂共同制成适宜的药物剂型。
全文摘要
叙述了N-异丁基-N′-异丙基-9，9-五亚甲基-3，7-二氮杂双环[3，3，1]壬烷及其药用酸加合盐的应用，用于制备治疗室上心律失常的药物制剂。
文档编号A61K31/4995GK1121414SQ9510705
公开日1996年5月1日 申请日期1995年6月16日 优先权日1994年6月17日
发明者D·兹格勒, R·布略克诺, U·谢恩 申请人:卡利药物化学股份公司