专利名称：具有抗馈疡、免疫调节作用的对乙酰氨基苯乙酸锌的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学物质对乙酰氨基苯乙酸衍生物……对乙酰氨基苯乙酸锌及其制备方法、和该衍生物在医药上的应用。
非甾体抗炎药虽然对类风湿性关节炎病情的发展无遏止作用，但是能改善病情的症状，因此类风湿性关节炎患者都需服非甾体抗炎药以解除疼痛带的诸多烦恼，提高生活质量。
非甾体抗炎药是通过抑制前列腺素合成机理而发挥抗炎作用，同时许多非甾体抗炎药的毒性反应亦来自于和它们的治疗作用相同的机理，非甾体抗炎药最常见和最严重的副作用当数胃肠粘膜病变。据资料介绍在服用非甾体抗炎药治疗的患者中，通过内窥镜证实的胃溃疡的患病率为20～25％；因胃肠病变住院的患者中，服用非甾体抗炎药者的例数为未服用者的6倍；而且非甾体抗炎药诱发的溃疡病常表现为突发的出血、穿孔或梗阻，如处理不及时易危及生命，因此有人提出，对所有服用非甾体抗炎药的患者都要假定有发生溃疡及并发出血或穿孔的可能性。为预防非甾体抗炎药所致胃溃疡，国外在服用非甾体抗炎药的同时服用米索前列醇(misoprostol)，通过增加粘蛋白、碳酸氢盐的分泌和增加粘膜的血流量，可明显降低非甾体抗炎药所致胃溃疡的发生率；另外奥美拉唑也能有效的预防非甾体抗炎药对胃粘膜损伤。但这些药品极其昂贵，在近期内难以广泛使用。
锌是所有生命体所必需的微量元素，它在人体中的含量仅次于铁而居第二位，在过去二十年里许多注意力集中在锌化合物上，已知锌存在于二百多种酶中，一些无机或一些简单有机锌化合物已用于镰状细胞性贫血、类风湿关节炎、伤口愈合、锌缺乏症、肝脏疾病和胃溃疡，有一定的治疗作用，一般认为锌化合物的毒性较低。锌化合物对包括非甾体抗炎药如阿司匹林、吲哚美辛等许多实验性胃溃疡动物模型的胃粘膜损伤具有保护作用，并且对消化性溃疡患者也能增加溃疡的治愈率。
目前对乙酰氨基苯乙酸在临床做为免疫调节剂，用于治疗类风湿关节炎，是疗效确切，安全性好，无严重副作用，适合类风湿关节炎患者长期服用免疫调节药物。由于疾病的特点和对乙酰氨基苯乙酸无镇痛作用和无抗溃疡作用需与非甾体抗炎药一同服用，而非甾体抗炎药具有导致溃疡的缺点，因此对乙酰氨基苯乙酸在临床使用过程存在一定的缺陷。
本发明的目的，是针对上述现有技术的不足进行，提出一种对乙酰氨基苯乙酸新的衍生物……p-乙酰氨基苯乙酸锌化合物即对乙酰氨基苯乙酸锌化合物，及其可用于生产的制备方法，同时提出本化合物在预防和治疗免疫性疾病(如类风湿性关节炎等)及消化性溃疡疾病方面的用途。
为了实现本发明的目的，对乙酰氨基苯乙酸锌的制备方法是以对乙酰氨基苯乙酸或者对乙酰氨基苯乙酸钠与锌化合物(如硫酸锌、醋酸锌等等)反应，或用通过离子交换法，再通过有机化学常用的方法而制备得白色固体物质。
得到的对乙酰氨基苯乙酸锌是一种白色物质，具有如下理化性质熔点大于300℃(毛细管法)。
红外收吸光谱(KBr压片法)(cm)3315、1659、1550、1527、1443、1407、1304、1262和749。
对乙酰氨基苯乙酸锌化合物具有一定生理活性，用于预防和治疗免疫性疾病和用于预防和治疗由于缺乏锌而造成的疾病；在用于治疗类风湿性关节炎时，能有效地预防非甾体抗炎药对胃粘膜造成的损伤，同时也可用于预防和治疗消化性胃溃疡。
下面结合实施例对发明的化合物及制备和药理作用作进一步描述
实施例1在80℃条件下，将19.3g(0.1mol)的对乙酰氨基苯乙酸用水溶解后，加入10g的碱式碳酸锌，搅拌2小时，过滤，滤液减压浓缩至100ml，过滤，通过干燥即得。
实施例2取19.3g(0.1mol)对乙酰氨基苯乙酸加入20ml水中，在搅拌下用含有4g(0.1mol)氢氧化钠30ml的碱液将其溶解，在搅拌下滴加含有28.7g(0.1mol)硫酸锌七水合物的水溶液50ml，继续搅拌2小时，过滤，用水重结晶，即得。
实施例3对吲哚美辛和乙醇诱发胃粘膜损伤的影响按Robert等的方法(Gastroenterology1979；77433)，以300mg/kg/d剂量给大鼠灌胃三天，在最后一次给药前30分钟，以30mg/kg剂量的吲哚美辛灌胃，3小时后灌胃1ml的无水乙醇，1小时后处大鼠，测定所造成的溃疡长度。
按Robert等的方法(Gastroenterogy1979；77433)，以300mg/kg/d剂量给大鼠灌胃，在最后一次给药3小时后灌胃1ml的无水乙醇，1小时后处大鼠，测定所造成的溃疡长度。
表1对乙酰氨基苯乙酸锌对吲哚美辛和乙醇诱发胃粘膜损伤的影响[溃疡长度(mm-1)]对照组* 对乙酰氨基苯乙酸锌 对乙酰氨基苯乙酸锌＋吲哚美辛63.2±15.8 6.2±2.2 10.7±7.1*为无水乙醇组本化合物具备制备工艺简单，可以应用于工业生产。
权利要求
权利要求1对乙酰氨基苯乙酸锌，其特征在于是具有式(I)结构式的化合物
权利要求2制备对乙酰氨基苯乙酸锌化合物的方法1是，将对乙酰氨基苯乙酸溶解于水中，同锌、锌的氢氧化物、氧化物、(碱式)碳酸盐、磷酸盐、氯化物、硫酸盐、醋酸盐等含锌化合物在0～90℃温度下反应，或通过用离子交换方法，经浓缩并分离出所需的化合物。
权利要求3制备对乙酰氨基苯乙酸锌化合物的方法2是，对乙酰氨基苯乙酸钠同锌化合物在0～90℃水溶液中反应，或通过离子交换方法，经浓缩并分离出所需的化合物。
权利要求4制备权利要求3所述的对乙酰氨基苯乙酸钠的方法是，对乙酰氨基苯乙酸同钠、钠的氢氧化物、氧化物、氢化物、烷氧基化合物、(酸式)碳酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐在0～90℃水溶液、有机溶剂(醇)中反应，或通过离子交换方法，制得的含对乙酰氨基苯乙酸钠的白色结晶或溶液。
权利要求5根据权利要求1所述对乙酰氨基苯乙酸锌的用途，其特征做为免疫调节剂使用(治疗类风湿关节炎等疾病)时同时也具有抗溃疡作用的药物的有效成分。
权利要求6根据权利要求5所述以对乙酰氨基苯乙酸锌化合物为有效成分加入制药用的药用辅料，制成经口或非经口(例如肌肉、皮下、静脉、肛门和透皮)的固体、半固体和液体等给药形式的制剂。
权利要求7根据权利要求5用于治疗类风湿关节炎的药物，同时具有抗溃疡作用的药物，作为有效成分含有对乙酰氨基苯乙酸锌化合物及制药用的药用辅料。
权利要求8根据权利要求5用于治疗类风湿关节炎的药物，同时具有抗溃疡作用的药物，作为有效成分含有对乙酰氨基苯乙酸锌化合物、镇痛药、非甾体抗炎药或者金制剂等其它药物及制药用的药用辅料等。
全文摘要
对乙酰氨基苯乙酸锌，即如式(I)所示的化合物，及其制备和作为具有抗溃疡和免疫作用药物的有效成分的应用。本化合物以对乙酰氨基苯乙酸(或钠盐)与锌、锌的氢氧化物、氧化物、(碱式或酸式)碳酸盐、磷酸盐、氯化物、硫酸盐、醋酸盐等含锌化合物在0～90℃水溶液、醇溶液中反应，或通过离子交换方法，经处理并分离出所需的化合物。本化合物具有免疫调节作用以及具有抗溃疡的作用。
文档编号A61K31/165GK1139667SQ9510702
公开日1997年1月8日 申请日期1995年7月3日 优先权日1995年7月3日
发明者储亮侪 申请人:储亮侪