苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定衍生物的制作方法

专利名称：苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的以共价键连结的苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定衍生物，它们用于缓解免疫调节障碍，神经肌肉疾患，关节病，结缔组织病症，循环障碍以及疼痛的症状。因此，本发明还涉及药物组合物以及它们的使用方法。
背景技术：
苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定是已知的柯卡因代谢物(例如参见，S.M.Roberts等人“利用高效液相色谱测定肝脏内柯卡乙烯和其它柯卡因代谢物”(An Assay for Cocaethylene and Other Cocaine Metabolites inLiver Using High-Performance Liquid Chromatography)分析生物化学(Anal.Biochem.)， 202，第256-61页(1992)；D.T.Chia和J.A.Gere，“利用毒性-实验提取和毛细管气相色谱/质谱快速筛选药物”(Rapid DrugScreening Using Toxi-Lab Extraction Followed by Capillary GasChromatography/Mass Spectroscopy)，临床生物化学(Clin.Biochem.)，20，第303-06页(1987)).它们的制备途径已被确定(参见，例如，A.H.Lewin等人.，“柯卡因的2β-取代类似物，其合成及与柯卡因受体的结合”(2β-Substituted analogues of Cocaine.Synthesis and Binding to theCocaine Receptor)，医学化学(J.Med.Chem.)，35，第135-40页(1992)；M.R.Bell和S.Archer，“L(+)-2-托品酮”(L(+)-2-Tropinone)，美国化学会志(J.Amer.Chem.Soc.)，82，第4642-44页(1960)).
我们已论证了苯甲酰基芽子碱，芽子碱治疗类风温关节炎，骨关节炎和相关炎症的药用功效(参见，例如，USP4,469,700，4,512,996和4,556,663)。我们还证实了苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定的一些2-β-衍生类似物的药用功效(参见，例如，共同待审的的美国专利申请07/999,307)。我们现发现，一类新的易合成的以共价键连结的苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定衍生物，它们具有新的治疗特性并改进了未衍生的苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定衍生物所具有的一些治疗特性。
发明概述本发明的首要目的是提供了易合成的以共价键连结的苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定衍生物，它们用于缓解免疫调节障碍，神经肌肉疾患，关节病，结缔组织病症，循环障碍以及疼痛的症状。
本发明的苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定衍生物分别用式I和II表示 其中各R1独立选自H；COR2；COBn；烷基，链烯基，和炔基，所述烷基，链烯基和炔基任选被OH，SH，NH2，CN，CF3或卤素取代；A表示-L-(M)p；B表示-L-(M’)p’；各p和p’独立选自1或2；各L独立表示连接基，其中(a)如果连接一个M或M’到环系上，则其选自-(CR2R2)n-CO-Q-；-(CR2R2)n-Q-CO-；-(CR2R2)n-O-C(OH)-；和-(CR2R2)n-Q-；或(b)如果连接两个相同或不同的M或M’到环系上，则其为 或(c)如果将两个相同或不同选自式I和式II化合物的环系与M或M’连接，则其为 各n独立选自0，1，2和3；各Q独立选自-NH-，-O-和-S-；各M和M’独立表示单独或与其它M和M’部分结合能增强所述化合物的分布特性，内在活性或效力的部分，其条件是当B表示-O-CO-M’，-O-M’或当B不存在时(即在式II化合物中)，M不代表具有式-CH2-CHX-R3的部分；各R2独立选自H；烷基；链烯基；炔基；烷氧基；氨基烷基；卤代烷基；芳基；杂环基；芳烷基；环烷基；环烷基烷基；卤素；芳酰基，酰基；和芳烷基；所述R2的任一基团任选被OH，SH，NH2，氧代和卤素取代；X选自OH，SH，NH2和卤素；和R3选自烷基，链烯基，和炔基，它们任选被OH，SH，NH2或卤素取代；COCH3；COPh；和COBn。
本发明的另一目的是提供包含式I和II化合物，及其混合物的药物组合物。
本发明的又一目的是提供使用本发明所述的化合物和药物组合物缓解下述病症的方法免疫调节障碍，神经肌肉疾患，关节病，结缔组织病症，循环障碍以及疼痛。
发明详述按照本发明，使用了下述定义本文使用了下列缩写词Bn＝苄基；和Ph＝苯基。
术语“烷基”单独或结合存在时是指具有1-10，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基。这类烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，新戊基，己基和异己基。
术语“链烯基”和“炔基”单独或结合存在时分别是指各自具有2-10，优选2-6个碳原子的直链或支链链烯基或炔基。链烯基可以是顺式，反式，E-或Z-形式。这类链烯基的实例包括乙烯基，丙烯基和1，4-丁二烯基。炔基实例包括乙炔基和丙炔基。
术语“烷氧基”单独或结合存在时是指烷醚基，其中烷基定义如上。这类烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基，正丁氧基和叔丁氧基。
术语“芳烷基”，“氨基烷基”和“卤代烷基”单独或结合存在时是指其中一个氢原子分别地被芳基，氨基或卤素取代的上述烷基。芳基，氨基或卤素可以位于烷基的端碳原子或中间碳原子上。
术语“芳基”单独或结合存在时是指被一个或多个选自下述基团的取代基任意取代的苯基或萘基烷基，烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基和卤代烷基。芳基可以通过任何环原子连接以产生稳定结构。这类芳基的实例包括甲苯基，二甲苯基，甲基·异丙基苯基，基和苯基。最优选的芳基为苯基和被具有1-4个碳原子的烷基取代的苯基。
术语“芳酰基”是指由芳族羧酸衍生得到的酰基。这类芳酰基的实例包括任意取代的苯甲酸和萘甲酸的酰基，如苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，4-羧基苯甲酰基，4-(苄氧羰基)苯甲酰基，1-萘甲酰基，2-萘甲酰基，6-羧基-2-萘甲酰基，6-(苄氧羰基)-2-萘甲酰基和3-羟基-2-萘甲酰基。
术语“苯甲酰基芽子碱化合物”，“芽子碱化合物”和“芽子定化合物”不仅是指这些化合物，而且还包括那些苯甲酰基芽子碱，芽子碱，芽子定和式I和II化合物的相应2-β衍生类似物(如相应的2-β酸和2-β醇)。例如，式II化合物的2-β酸在本文中将称作芽子定化合物。
术语“酰基”是指通过羰基连结的上面所定义的烷基。
术语“环烷基”单独或结合存在时是指单环，二环或三环烷基，其中各环部分含有约3-8个碳原子。这类环烷基的实例有环丙基，环丁基，环戊基，和环己基。
术语“环烷基烷基”是指被含有约3-8个碳原子的环烷基取代的上面所定义的烷基。
术语“分布特性”是指分子到达靶部位的能力。式I和II化合物的分布特性可按下述文献中所述方法测定例如，A.Leo等人，“分配系数及其应用”(Partition Coefficients and Their Uses)，化学综述(ChemicalReviews)，71，第535页(1971)和C.Hansch，“药物亲脂活性与生物活性间的线形关系”，药物科学(J.Pharm.Sci.)，61，第1页(1972)。
术语“卤素”是指氟，氯，溴或碘。
术语“杂环基”是指稳定的5-7元单环，8-11元二环或8-16元三环的杂环，它们可以是饱和的，单不饱和的或多不饱和的，并且当是单环时可任意苯并稠合。该术语既指芳族杂环又指非芳族杂环。各杂环由碳原子和1-4个选自氮，氧和硫的杂原子构成。如文中所用，术语“氮和硫杂原子”包括处于其任何氧化态的氮和硫，以及任何碱性氮的季铵化形式。杂环基可通过任一环原子连接，从而产生稳定结构。优选的杂环基包括，例如，苯并咪唑基，咪唑基，咪唑啉基(imidazolinoyl)，咪唑烷基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，吡啶基，吡咯基，吡咯啉基，吡唑基，吡嗪基，喹喔啉基(quinoxolyl)，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，呋喃基，噻吩基，三唑基，噻唑基，四唑基，噻唑烷基，苯并呋喃基，硫代吗啉基砜，苯并恶唑基，氧代哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代氮杂基，氮杂基，异噁唑基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯硫基，四氢化苯硫基和四氢噻吩砜基。
术语“内在活性或效力”是指分子缓解免疫调节障碍，神经肌肉疾患，关节病，结缔组织病症，循环障碍以及疼痛的症状的活性。内在活性或效力可能与分子与靶标受体间的相互作用有关。式I和II化合物的内在活性或效力可通过例如下述文献中所述方法测定；A.J.Clark，生理学(J.Physiol)，61，第547页(1926)；J.H.Gaddum，生理学(J.Physiol)，61，第141页(1926)；J.H.Gaddum，生理学(J.Physiol)，89，第7页(1937)；E.J.Ariens和A.M.Simonis，药理学(J.Pharm.Pharmacol.)，16，第289页(1964)；或R.P.Stevenson，英国药理学(Br.J.Pharmacol)，11，第379页(1956)。特别相关的是《类风湿病的动物模型CRC手册》中所述的大鼠活体内实验方法[R.A.Greenwald和H.S.Diamond编辑，CRC出版社(Boca RatonFlorida)(1988)]。
术语“任意被取代”是指如果有取代，则在未取代部分上的一个或多个氢原子要被取代，以形成稳定化合物。优选的是，如果有取代，则该部分在1至3个位置被取代。更优选的是，如果有取代，则该部分仅在一个任意位置上被取代。
术语“药物有效量”是指能有效缓解哺乳动物(包括人)的免疫调节障碍，神经肌肉疾患，关节病，结缔组织病症，循环障碍以及疼痛的症状的量。
术语“可药用载体或辅助剂”是指可以与本发明的化合物，混合物或组合物一起给药于哺乳动物(包括人)的载体或辅助剂，它们是无毒的，并且不破坏本发明化合物，混合物或组合物的药物活性。
术语“环系”是指连接有给定取代基的相应环状部分的基团。例如，式I和II化合物的环系是指连接有取代基R1，A和B的化合物的部分。“任何常规消炎药或止疼剂的芳环系统”是指含有芳环系统的已知消炎药或止疼剂化合物的部分，并且它们与本发明化合物的苯甲酰基芽子碱，芽子碱或芽子定部分连接时，形成稳定的以共价键连结的分子。优选的适合本发明以共价键连结的衍生物中使用的任何常规消炎药或止疼剂包括但不限于水杨酸的烷基酯，芳基酯，盐和酰胺(如水杨酸钠，硫代水杨酸钠，水杨酸镁，水杨酸胆碱，柳碳乙酯，水杨酸苯酚酯，水杨酰胺，阿司匹林(乙酰水杨酸)，乙酰水杨酸铝，乙酰水杨酸钙，水杨酰水杨酸，氟苯乙酰水杨酸)，N-芳基氨茴酸(如甲灭酸和甲氯灭酸钠)，芳基乙酸衍生物(消淹痛，苏灵大，甲苯酰吡酸，苯酰吡酸钠，布洛芬，萘普生，苯氧苯丙酸，和炎痛喜康)。更优选的适合本发明以共价键连结的衍生物中使用的任何常规消炎药或止疼剂包括阿司匹林，萘普生和布洛芬。我们优选将这些常规消炎药和止疼剂与游离酸形式的苯甲酰基芽子碱和芽子碱连结。
本发明以共价键连结的苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定衍生物分别用式I和II表示 其中各R1独立选自H；COR2；COBn；烷基，链烯基，和炔基，所述烷基，链烯基和炔基任选被OH，SH，NH2，CN，CF3或卤素取代；A表示-L-(M)p；B表示-L-(M’)p’；各p和p独立选自1或2；各L独立表示连接基，其中(a)如果连接一个M或M’到环系上，则其选自-(CR2R2)n-CO-Q-；-(CR2R2)n-Q-CO-；-(CR2R2)n-O-C(OH)-；和-(CR2R2)n-Q-；或(b)如果连接两个相同或不同的M或M’到环系上，则其为 或(c)如果将两个相同或不同选自式I和式II化合物的环系与M或M’连接，则其为 各n独立选自0，1，2和3；各Q独立选自-NH-，-O-和-S-；各M和M’独立表示单独或与其它M和M’部分结合能增强所述化合物的分布特性，内在活性或效力的部分，其条件是当B表示-O-CO-M’，-O-M’或当B不存在时(即在式II化合物中)，M不代表具有式-CH2-CHX-R3的部分；各R2独立选自H；烷基；链烯基；炔基；烷氧基；氨基烷基；卤代烷基；芳基；杂环基；芳烷基；环烷基；环烷基烷基；卤素；芳酰基，酰基；和芳烷基；所述R2的任一基团任选被OH，SH，NH2，氧代和卤素取代；X选自OH，SH，NH2和卤素；和R3选自烷基，链烯基，和炔基，它们任选被OH，SH，NH2或卤素取代；COCH3；COPh；和COBn。
优选的式I和II化合物为定义如下的化合物，其中Q表示-O-；M’选自-OH，O-(CH2)n-芳基和O-C(O)-芳基；以及n选自0和1。
其它优选的式I和II化合物为定义如下的化合物，其中A或B或者这二者独立选自-(CR2R2)n-O-CO-(CR2R2)n-E；-(CR2R2)n-CO-O-(CR2R2)n-E；-(CR2R2)n-O-CH(OH)-(CR2R2)n-E和-(CR2R2)n-O-(CR2R2)n-E，其中各R2独立选自H；烷基；链烯基；炔基；烷氧基；氨基烷基；卤代烷基；芳基；杂环基；芳烷基；环烷基；环烷基烷基；卤素；芳酰基，酰基；和芳烷基；所述R2的任一基团任选被OH，SH，NH2，氧代和卤素取代，各n独立选自0，1，2和3；和E表示任何常规消炎药或止疼剂的芳环系统。
更优选的式I和II化合物为定义如下的化合物，其中A或B或者这二者独立选自-(CR2R2)n-O-CO-(CR2R2)n-E；-(CR2R2)n-CO-O-(CR2R2)n-E；-(CR2R2)n-O-CH(OH)-(CR2R2)n-E和-(CR2R2)n-O-(CR2R2)n-E，其中各R2独立选自H；烷基；链烯基；炔基；烷氧基；氨基烷基；卤代烷基；芳基；杂环基；芳烷基；环烷基；环烷基烷基；卤素；芳酰基，酰基；和芳烷基；所述R2的任一基团任选被OH，SH，NH2，氧代和卤素取代，各n独立选自0，1，2和3；和E选自下述式III-VII基团 其中各R4独立选自H；烷基；链烯基；炔基；酰基；芳酰基；和卤素，所述烷基，链烯基，炔基和烃基羰基任选被OH，SH，NH2，氧代和卤素取代；和各R5独立选自烷基；链烯基；炔基；烷氧基；氨基烷基；卤代烷基；芳基；杂环基；芳烷基；环烷基；环烷基烷基；卤素；芳酰基，酰基；和芳烷基；所述R5的任一基团任选被OH，SH，NH2，氧代和卤素取代。
在更优选的式I和II化合物(即其中E选自式III-VII基团)的各化合物中，我们特别优选其中A选自-CH2-O-C(O)-E和-C(O)-O-CH2E且B表示O-CO-Ph的那些化合物。
最优选的式I和II化合物为具有式VIII-XV结构的化合物
式VIII和IX化合物为以共价键连接的苯甲酰基芽子碱-阿司匹林衍生物。式X和XI化合物为以共价键连接的苯甲酰基芽子碱-布洛芬衍生物。式XII和XIII化合物为以共价键连接的苯甲酰基芽子碱-苯甲酰基芽子碱衍生物。式XIV和XV化合物为以共价键连接的苯甲酰基芽子碱-萘普生衍生物。
式I和II化合物(包括上述优选，更优选和最优选的化合物)用于缓解免疫调节障碍，神经肌肉疾患，关节病，结缔组织病症，循环障碍以及疼痛的症状。有经验的专业人员会意识到，两种或多种式I和II化合物的混合物也将适用于单一式I和II化合物所使用的任何场合。
在不希望受到理论约束的同时，我们相信本发明化合物可用作前药。我们认为在生理条件下，式I和II化合物的2-β位以及式I化合物的3-β位可能会缓慢发生水解或其它代谢过程(如氧化或O-脱烷基化)，从而导致相应的苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定化合物的形成。同样，在优选的的本发明化合物情况下，如果代谢副产物也为治疗活性化合物，则在相应的苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定化合物形成的同时，还形成一种或多种附加的治疗活性化合物。然而，应当提出的是，本发明化合物以其初始， 未水解或未代谢形式也显示出效力。
未水解或未代谢的式I和II化合物由于增加的亲脂性，较相应的苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定化合物更迅速被吸收到血流内。我们认为通过在2-和3-位衍生苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定，这些化合物的亲脂性被增加，而同时保留或增强了相应的苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定化合物的所要性质。将本发明化合物给药于患者，较之用同样剂量水平给药的苯甲酰基芽子碱，芽子碱，芽子定化合物本身，将有较多量的活性成分进入血流中并到达靶区。因此，在较低剂量水平下，苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定的药物作用被增强而没有附加的副作用。
此外，当苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定以共价键与其它已知消炎药或止疼剂结合时，这些以共价键连接的化合物在体内水解或被代谢，产生两个或多个活性化合物。我们认为，一旦发生水解或代谢过程，活性化合物将发生显著协同作用。该作用过程也可能导致复合治疗剂更好地被定向到特定部位(即通过将它们一同传送和通过改变以共价键连接的分子的亲脂性，极性和其它药化性质来实现)。此作用过程也可用作延长作用形式，从而使以共价键连接的活性化合物在体内在一定时期内缓慢释放。通过以单一分子传送数种活性药物，从而实现了以单一剂量疗法获得多种药物传送。这种传送系统应能减少口服消炎药和止疼剂时时常伴有的副作用。重要的是，由于导致形成多种活性化合物的水解和其它代谢过程大部分发生于肠道内(而非胃内)，从而最低程度地减少了胃肠问题。
以共价键连接在单一分子内的活性组分的数目和性质的灵活性为本发明的独特特征。如上式I和II中所述，一个或两个M或M’基团可以连接在这些分子的A和B位置。因此，通过水解可释放出一至四个M或M’单元。应当提出的是，每一个可能的连接位置不一定都是可水解的。例如，式I化合物，位置A可被可水解部分占据(如-O-CO-(CR2R2)n-E，其中R2，n和E的定义同上式I和II化合物中所述)，而位置B可被非-水解部分占据(如OH)。此外，两个或多个苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定分子可彼此连接(例如，参见上面式XII和XIII)。
此外，以前用特殊给药方式(如局部给药)达不到的药用效果现在由于降低了所需剂量水平而能实现了。并且由于它们在溶液内的溶解性提高，使得含有本发明化合物的药物组合物的实际给药量减少，组合物更易施用以及治疗方式更易被病人接受。因此，有可能以多种剂量形式有效地给用本发明化合物。
并且，未水解或未代谢形式的式I和II化合物能够以有效治疗某些CNS病(如帕金森病)的量进入中枢神经系统(“CNS”)，而不会引起常规中枢-活性药物通常伴有的不良副作用(如欣快感，心动过速和血管收缩)。我们认为以前药形式，式I和II化合物能透入血/脑障壁内，然后水解成相应的苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定化合物(它们不能通过血/脑障壁内)在这种方式下，药物有效量苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定能成功地靶向性进到CNS。
我们还认为，原始的，未水解或未代谢形式的式I和II化合物不需通过随后的水解或其它代谢过程形成苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定，也可用于缓解前述病症的症状。例如式I和II化合物可进行外周作用，改善向病灶区的循环。此外，通过增加外周循环的多巴胺的水平(例如，通过防止突触体上多巴胺再吸收)，本发明化合物可以产生化学性交感神经阻断。
尽管本发明化合物的准确作用方式并不清楚，但一种理论是式I和II化合物与肌肉和关节囊的纤维质进行螯合反应，使结缔组织的纤维质放松并拉长。这种结缔组织纤维质的伸长通过增加循环和肌肉活性以及通过促进关节运动会导致炎症消退。这种理论解释了实验治疗患有关节，神经肌肉，结缔组织和循环系统疾病的积极的治疗结果。
另一方面，式I和II化合物也可用作体内某些神经传导质或辅因子(例如，钙，钠和钾离子)的螯合剂。游离的神经传导质或辅因子的血含量对离子道的功能有直接影响，从而，对各种刺激素的细胞内应答(例如，儿茶酚胺应答通过cAMP系统的细胞内间介作用)也有影响。因此，螯合配合物的形成在本发明化合物的药物活性中其着重要作用。在这些螯合理论下，特别优选位置A和B上的一个或多个L，L’，M和M’内存在高极性或氢键键合部分的取代基(如羟基，硫羟基，氨基或卤素取代基)。
另一种理论涉及本发明化合物的细胞内降解作用，导致产生某些止疼，抗氧化剂，和消炎化合物(如苯甲酸和水杨酸)。这些活性化合物在体内的生成将获得这些药剂的益处，而同时避免了给用它们伴有的副作用(如胃肠和肾的毒性)。抗氧化剂的体内生成可解释本发明化合物表现出的显著的免疫调节作用。同样，止疼剂和消炎药在体内生成也将有助于解释本发明化合物缓解疼痛的作用方式。
另一种可能的作用方式涉及抑制磷脂酶的作用而减少前列腺素的合成。在发炎，疼痛，发烧和血小板聚集的症状中，花生四烯酸被磷脂酶A2从细胞膜的磷脂成分中释放出。花生四烯酸然后转化成其它产物，如中间体环状桥过氧化物前列腺素。这些中间体产生疼痛，炎症和血管收缩。前列腺素具有许多其它的生理作用，包括能够产生红斑，水肿，疼痛，发烧，血管收缩和子宫收缩。因此，通过抑制前列腺素的合成，可以获得众多所需的生理作用。
其它可能的作用方式包括抑制受炎性过程牵连的细胞的趋药性，抑制溶酶体膜的活化作用，对非前列腺素的介体(例如，组胺和缓急肽)的拮抗作用，抑制粘多糖的生物合成，偶联氧化性磷酸化作用，溶解纤维蛋白的活性和巯基二硫化物稳定作用。
本发明化合物很容易采用已知技术合成。具有反酯连键(即-C(O)-O-)L或L’的式I和II化合物可由芽子碱或苯甲酰基芽子碱化合物通过用具有任何需要的M或M’部分的醇简单酯化游离酸而制得。具有作为缩醛或半缩醛连接基的L或L’的式I和II化合物也可以采用已知技术制备。典型地是还原游离酸形式的苯甲酰基芽子碱，芽子碱或芽子定化合物，形成相应的醇。然后一摩尔醇与一摩尔具有所需M或M’部分的醛或酮反应，形成半缩醛(酮)。另一方面，两摩尔醇与一摩尔具有所需M或M’部分的醛或酮反应，形成缩醛(酮)。同样，所需的M或M’部分也可转化成相应的醇，然后与游离酸形式的苯甲酰基芽子碱，芽子碱或芽子定化合物反应，产生缩醛或半缩醛。
可容易地制得具有酯连键(即-O-C(O)-)L或L’的式I和II化合物，即通过还原游离酸形式的苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定化合物产生醇，然后与具有所需M或M’部分的游离酸进行酯化。众多这类技术见A.H.Lewin等人的下述文献中所述“可卡因的2β-取代类似物，合成及与可卡因受体的结合”，医学化学(J.Med.Chem.)，35，第135-140页(1992)。设计及实施这类反应路线对本领域技术人员而言是熟知的。
本领域普通化学人员能够懂得，上述简单合成路线能被改进，以制备任何式I和II化合物。这些改进包括改变起始原料或者添加其它合成步骤(如官能团的转换)。精确地取决于合成路线的如何改进，特定的反应条件(如确切的温度和反应时间)也可能需改进。由于反应的进程能容易地采用下列技术监控，如高效液相色谱，气相色谱，质谱，薄层色谱，核磁共振谱等，这些改进在本领域中是熟知的。
本发明化合物及其混合物可以单独给药，或与其它化合物，例如苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定化合物一同给药。当式I或II化合物，或其混合物与苯甲酰基芽子碱，芽子碱或芽子定一同给药时，后一化合物的治疗功效可被提高。我们优选含有本发明化合物，或其混合物，以及与苯甲酰基芽子碱，芽子碱和/或芽子定结合的药物组合物中含有至少5％，较优选至少10％一种或多种式I和H化合物(w/w)。我们还优选本发明及含其的混合物的药物组合物，其中含有不多于0.1％可卡因(w/w)。
本发明还预计将式I和II化合物与常规治疗剂联合给药。较有利的是，这种联合疗法使用较低剂量常规治疗剂，从而避免了所使用的那些制剂单独治疗时可能带来的毒性和有害的副作用。例如，本发明化合物可与下列药物联合使用常规肿瘤药物(如，甲氨喋呤，紫杉酚，5-氟尿嘧啶，顺-铂，考的松，氮芥，噻替派和亚硝基脲)，关节炎药(如非甾类消炎药，青霉胺，甲氨喋呤，考的松，和金盐)以及神经系统药剂(如金刚烷胺，L-DOPA和CNS-抗胆碱能剂)。
根据本发明，式I和II化合物或其混合物，以及含有这些化合物的药物组合物可以给药于任何哺乳动物(包括人)。本发明化合物和药物组合物可以任何药学上可接受的剂型给药，它们包括(但不限于)静脉内，肌内，皮下，关节内，滑膜内，鞘内，骨膜内，瘤内，瘤周，病灶内，病灶周给药，或输注，舌下，向颊，经皮，口服，局部或吸入给药法给药。我们优选口服，局部和经皮给药以及吸入给药。
剂型可以包括本领域人员已知的药学上可接受的载体和辅助剂。这些载体和辅助剂包括如离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清白蛋白，缓冲物如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素基物质和聚乙二醇。对于局部使用形式或凝胶基质形式的本发明化合物和组合物而言，辅助剂包括但不限于，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，聚乙二醇，丙二醇，和羊毛脂。对于局部给药，优选使用丙二醇。
对于各种给药而言，可以使用常规给药剂型，这些剂型包括，例如，片剂，胶囊，小罩(caplet)，液体，溶液，悬浮液，乳液，锭剂，糖浆，可再构成粉剂，粒剂，栓剂，经皮斑贴。制备这些剂型的方法是已知的(例如，参见，H.C.Ansel和N.G.Popovish，药物剂型和药物传送系统，第5版，Lea和Febiger1990)。
本发明化合物和药物组合物可按常规手段使用以缓解上述任何病症的症状(即向哺乳动物， 包括人施用药物有效量本发明药物组合物)。这些方法和其剂量水平及需要量是本领域共知的，并可由本领域技术人员从现有的方法和技术中选择。典型地，剂量水平范围为每70kg患者约25-200mg/剂。尽管每天一个剂量通常是足够的，但每天可多至5个剂量。口服剂量每天可多至1500mg。对于70kg重的患有关节病(如类风湿性关节炎)或免疫调节性障碍(例如自身免疫病)的患者，典型的治疗方式为4个剂量/天(200mg/剂)，局部用药两周。但是，某些疾病(例如骨关节炎)仅需要1个剂量/天，共用药2天。一旦疾病的症状消减，可在p.r.n.基础上施用维持剂量。有经验的技术人员会意识到，可以需要低于或高于上文列举的那些剂量。特定的剂量和治疗方式将取决于下列因素患者的一般健康状况，病人所患疾病的过程和严重程度或治疗医生的处置和意见。
可用本发明化合物和组合物治疗的免疫调节性疾病包括，但不限于炎症，自身免疫病，过敏反应(例如，虫咬伤和蛰伤(如蚊，火蚂蚁，蜜蜂或苍蝇)，毒叶藤病，栎叶漆树病和接触性皮炎。
可用本发明化合物和组合物治疗的神经肌肉疾患包括，但不限于肌萎缩性[脊髓]侧索硬化，多发性硬化，骨骼肌肉创伤，发作后痉挛，感觉敏度的丧失，虚弱，大脑水肿，Reiter综合症，多肌炎，帕金森病，Huntington病，心绞痛和急性背部劳损。
可用本发明化合物和组合物治疗的关节病包括，但不限于冻肩，运动范围受限，骨折后挛缩，关节炎(例如，类风湿关节炎，骨关节炎，混合型关节炎，牛皮癣关节炎，痛风，炎性痛风或青少年类风湿关节炎)，滑囊炎，关节性硬性脊椎炎，类风湿性脉管炎和关节僵硬。
可用本发明化合物和组合物治疗的结缔组织病症包括，但不限于系统性狼疮，Burger病，结节性动脉外膜炎，增殖性疾病(如瘢痕瘤颜痕的形成，大量瘢痕的形成，具搔痕纤维的不可触摸性和增埴肿瘤如癌瘤和肉瘤)，硬皮病和胶原性疾病。
可用本发明化合物和组合物治疗的循环障碍包括，但不限于心绞疼，心肌局部缺血，坏疽和糖尿病(例如糖尿病和尿崩症)。
我们认为本发明化合物和组合物特别适合用于缓解疼痛，以及缓解炎症，帕金森病，急性背部劳损，运动范围受限，关节炎，滑囊炎，关节性硬性脊椎炎，Burger病和心肌局部缺血。
为了更完整地说明本发明，下面给出一些实施例。这些实施例的目的仅在于说明本发明，不能认为以任何方式限制本发明的范围。
化学合成下述实施例中使用了这些仪器和方法步骤在装有使用Teknivent Vector/一个数据系统软件(St.Louis，MO)的IBM-AT计算机的Finnigan9610型气相色谱-4000质谱仪上进行GC/MS分析。质谱仪用全氟三丁胺校准。色谱分离在30×0.32mm，0.25μm膜厚度的二甲基硅氧烷熔凝硅石毛细管柱中进行(BD-1，J&WScientific，Folson，CA)。超纯氦气用作载气，压缩空气用作补充气体(Sunox Inc.Charleston，SC)。
试剂和样品在2406型微量天平(范围0-20g，Sartorius Werke GMBHGottigen，Germany)，4503型微量天平(范围0-1g，Sartorius WerkeGMBH Gottigen，Germany)，或2842型微量天平(范围0-160g，Sartorius Werke GMBH Gottigen，Germany)上称量。
使用 Vortex-Genie(Scientific Industries，Inc.Bohemia，NewYork)来混合标准物。使用Varian Aerograph1400系列气相色谱炉加热所有需要衍生化的样品。使用Fisher Isotem 500系列干燥箱干燥玻璃仪器。
使用三颈圆低烧瓶(250ml，50ml，100ml和500ml)进行合成。离心管(15ml)用二甲基二氯甲硅烷的甲苯溶液硅烷化。使用FisherScientific Company的一次性硼硅酸盐移液管(1，5和10ml)。衍生化反应使用特氟隆标线的1，2和3英钱管瓶进行。所有其它玻璃仪器为适合合成或分析目的用的常规科研玻璃仪器。HPLC分析是用如下的HPLC系统进行的，该系统包括Beckman M-45给料泵，Model Lambda Max481LC分光光度计可变波长UV吸收检测器，装有自动进样的710B型Wisp注射器附件，以及Shimadzu C-R3A Chromatopac积分仪。固定相为反相C18柱(μm Bondapak of Millipore，P/N27324，(3.9mmID×30cm))。
薄层色谱(TLC)采用Whatman硅胶60TLC板进行。
所有HPLC分析都是采用UV检测器于232波长下操作进行。流动相为20％v/v乙腈的0.01M KHPO4溶液(pH范围2.1-2.9)，流速2.0ml/min。注射体积为15μl，操作范围是0.1AUFS。对于HPLC，未使用内标。
使用配有300ml多孔玻璃载材(4.7mm)的过滤组箱(Fisher牌)除去HPLC流动相的气体。使用过滤纸(0.22μ，Lazar Scientific，LosAngeles，California)过滤HPLC分析的流动相。
从Alddrlch Chemicl Co.(Milwaukee，WI)得到溴酸后马托品，五氟丙酸酐(PFPA)和五氟丙醇(PFP)。
使用高线性真空(high line vacuum)蒸发或蒸馏丙二醇溶液。
在氮气流下通过蒸发(用蒸发针)除去衍生作用中的溶剂。蒸发过程中需要加热的溶剂在沙浴中加热。
所有的质谱分析都使用Finnigan体系。氦气的线速度为50cm/s。数据系统扫描速率是每0.2s扫描宽度0.1μ，积分每个获取样品达4ms。用全氟三丁胺校准MS。电子碰撞电离电压为60ev，电离电流300μA.。在1700v下操作电子倍增器。注射口和MX离子源的温度分别设定在250℃和260℃，使用多极线形程序温度完成分离，该温度最初为130℃，并以2℃/分的速度增加到140℃，最后以17℃/分的速度提高到258℃。使用恒温条件时，柱温保持在160℃，185℃，200℃或220℃。对于典型的分析步骤而言，迅速将0.05μl或0.1μl的样品与等量气体注射到GC注射器口，当注射样品时，开始温度程序，监视获得物，注射样品后，使热丝活化1.5分钟。
化合物的衍生化作用在GC/MS分析之前完成。将10μl待衍生化的化合物置于特氟隆封口的管瓶内并用35μl体积的PFP和70μlPFPA衍生化。该管瓶在100℃加热20分钟，冷却，蒸去过量试剂，用乙腈再配制到所需体积，然后进行GC/MS分析。
可卡因基物按下列步骤制备将盐酸可卡因(5.0g)溶于150ml蒸馏水内。搅拌下加入1N KOH，至最终pH约为10。生成的白色固体用滤纸和纸巾垫着干燥。固体然后放入500ml烧杯内并使其在100-110℃油浴中融化。一旦固体完全融化，则移出烧杯并使其冷却至室温。倾出过量水，使结晶的可卡因基物空气干燥。
苯甲酰基芽子碱按下述步骤合成将可卡因基物(9.3g)与20ml蒸馏水混合并回流5小时。冷却所形成的溶液并用乙醚提取5次。减压蒸发水层，残留物从水中重结晶。收集针形白色晶体(大致产率50％)。
采用M.R.Bell和S.Archer“L(+)-2-托品酮”，美国化学会志，82，第4642-44页(1960)中所述的步骤，直接酸水解可卡因合成盐酸芽子碱盐酸可卡因(9.0g)溶于10ml12N HCl和50ml蒸馏水中并回流15小时。冷却所形成的溶液并用乙醚提取5次，合并水相并减压蒸发。残留物从乙醇和水中重结晶，得白色晶体(大致产率50％)。
用GC/MS解释结构，并利用观察到的氟化衍生物的保留时间及观察到的MS指纹碎片离子确认。
采用下述步骤还原苯甲酰基芽子碱成相应的醇(即3β-(苯甲酰氧基)-2β-(羟甲基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷)0℃下，15分钟内，向搅拌的苯甲酰基芽子碱(1.45g，5mmol)在新蒸THF(75ml)中的悬浮液内滴加入二硼烷-THF配合物(18ml，18mmol)。于0℃再搅拌2小时之后，然后于室温搅拌1小时，小心滴加MeOH分解过量二硼烷。混合物用6N HCl酸化至pH1，蒸发浓缩。溶液然后用6N NH4OH碱化并用二氯甲烷提取。干燥(用Na2SO4)并蒸发浓提取液。残留物通过薄层色谱纯化，纯化时用10％MeOH/CH2Cl2洗脱。合并含产物部分，蒸发并从CH2Cl2/石油醚中结晶(大致产率30％)。在下述实施例中，该产物称作BEc(OH)。实施例1--合成化合物VIII
室温下，向搅拌的BEc(OH)(155mg，0.55mmol)和Et3N(0.2ml，1.4mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液内滴加2-[乙酰氧基]-苯甲酰氯(1.2mmol)的CH2Cl2溶液。3小时后，用水(2ml)处理混合物。分出有机相并将水相用CH2Cl2(2×5ml)提取。合并的有机提取液用水洗涤并用Na2SO4干燥。移去溶剂，得化合物VIII。实施例2--合成化合物X采用下述合成路线制备化合物X 在该实施例中，通过在50ml装有磁力搅拌器和橡胶隔片的锥形烧瓶内，将苯甲酰基芽子碱(1.00g，3.5mmol)溶于最小量干ACN中制备BEc(OH)。该混合物置于0℃冰浴内并在N2氛下，6-10分钟内通过注射器缓慢加入1.0M二硼烷-THF(12.5ml)。溶液于0℃搅拌两小时，然后升至室温并搅拌过夜。小心滴加MEOH分解过量二硼烷。通过减压蒸发以浓缩溶液并加入6N HCl，至残留物用石蕊试纸检测呈酸性。然后减压蒸发混合物至干，并使之冷却至室温。溶液然后用6N NH4OH碱化至石蕊试纸检测呈碱性，并用二氯甲烷提取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。GC/MS分析表明为纯净醇产物(褐色固体，934.8mg，98.2％产率)。
向装在50ml装有磁力搅拌器的锥形烧瓶内的羰基二咪唑(CMBI)(30.8mg，0.20mmol)的10ml重蒸硝基甲烷(CH3NO2)的冷溶液(冰水浴)内滴加三氟甲烷磺酸甲酯(CH3OTf)(0.02ml，0.18mmol)。该溶液于6-10分钟内滴加到装在配有冷凝柱和磁力搅拌器的50ml圆低烧瓶中的布洛芬(117.4mg，0.57mmol)的10ml硝基甲烷悬浮液内。5分钟后，加入BEc(OH)(49.0mg，0.18mmol)。反应混合物在N2氛中回流。2小时后GC/MS检测，发现无残留的BEc(OH)。反应过夜之后，GC/MS谱图无变化。使反应混合物升至室温，用5ml水骤冷并提取到乙醚内。乙醚提取液用等份饱和碳酸氢钠洗涤2次以及等体积盐水洗涤2次。有机层用硫酸钠干燥，过滤并于风罩下蒸发。
固体探针GC/MS表明，结果为与所期望的产物，化合物X，一致的单一组分样品(琥珀色油，70.1mg，83％粗产率)。
1H NMR6，0.9(d，6H)；1.5(d，3H)；2.4(d，2H)；4.1(dq，3H)；7.2(m，2H)；7.6(m，2H)。
MSm/z＝465(分子离子)206(布洛芬)275(BEc)105，77，121，300(莨菪烷)实施例3--合成化合物XIII室温下，向搅拌的BEc(OH)(155mg，0.55mmol)和三乙胺(0.2ml，1.4mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液内滴加苯甲酰基芽子碱的酰氯(1.2mmol)的CH2Cl2溶液。3小时后，用水(2ml)处理混合物。分出有机相并将水相用CH2Cl2(2×5ml)提取。合并的有机提取液用水洗涤并用Na2SO4干燥。移去溶剂，得化合物XIII。实施例4--合成化合物XV室温下，向搅拌的BEc(OH)(155mg，0.55mmol)和三乙胺(0.2ml，1.4mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液内滴加2-甲基-2-[6-甲氧基-2-萘基]乙酰氯(1.2mmol)的CH2Cl2溶液。3小时后，用水(2ml)处理混合物。分出有机相并将水相用CH2Cl2(2×5ml)提取。合并的有机提取液用水洗涤并用Na2SO4干燥。移去溶剂，得化合物XV。
尽管我们已描述了本发明的众多方案，但利用本发明的教导，显然可以改变我们的设计方案以提供其它方案。因此，应当理解，本发明的范围是由所附加的权利要求限定，而不受实施例方式所提供的具体方案限制。
权利要求
1.式I和II化合物 其中各R1独立选自H；COR2；COBn；烷基，链烯基，和炔基，所述烷基，链烯基和炔基任选被OH，SH，NH2，CN，CF3或卤素取代；A表示-L-(M)p；B表示-L-(M)p；各p和p’独立选自1或2；各L独立表示连接基，其中(a)如果连接一个M或M’到环系上，则其选自-(CR2R2)n-CO-Q-；-(CR2R2)n-Q-CO-；-(CR2R2)n-O-C(OH)-；和-(CR2R2)n-Q-；或(b)如果连接两个相同或不同的M或M’到环系上，则其为 或(c)如果将两个相同或不同选自式I和式II化合物的环系与M或M’连接，则其为 各n独立选自0，1，2和3；各Q独立选自-NH-，-O-和-S-；各M和M’独立表示单独或与其它M和M’部分结合能增强所述化合物的分布特性，内在活性或效力的部分，其条件是当B表示-O-CO-M，-O-M’或当B不存在时(即在式II化合物中)，M不代表具有式-CH2-CHX-R3的部分；各R2独立选自H；烷基；链烯基；炔基；烷氧基；氨基烷基；卤代烷基；芳基；杂环基；芳烷基；环烷基；环烷基烷基；卤素；芳酰基，酰基；和芳烷基；所述R2的任一基团任选被OH，SH，NH2，氧代和卤素取代；X选自OH，SH，NH2和卤素；和R3选自烷基，链烯基，和炔基，它们任选被OH，SH，NH2或卤素取代；COCH3；COPh；和COBn。
2.根据权利要求1的化合物，其中Q表示-O-；M’选自-OH，O-(CH2)n-芳基和O-C(O)-芳基；以及n选自0和1。3.根据权利要求1的化合物，其中A或B或者这二者独立选自-(CR2R2)n-O-CO-(CR2R2)n-E，-(CR2R2)n-CO-O-(CR2R2)n-E，-(CR2R2)n-O-CH(OH)-(CR2R2)n-E和-(CR2R2)n-O-(CR2R2)n-E，其中各R2独立选自H；烷基；链烯基；炔基；烷氧基；氨基烷基；卤代烷基；芳基；杂环基；芳烷基；环烷基；环烷基烷基；卤素；芳酰基，酰基；和芳烷基；所述R2的任一基团任选被OH，SH，NH2，氧代和卤素取代，各n独立选自0，1，2，和3；和E表示任何常规消炎药或止疼剂的芳环系统。
4.根据权利要求3的化合物，其中E选自式III-VII的基团 其中各R4独立选自H；烷基；链烯基；炔基；酰基；芳酰基；和卤素，所述烷基，链烯基，炔基和烃基羰基任选被OH，SH，NH2，氧代和卤素取代；和各R5独立选自烷基；链烯基；炔基；烷氧基；氨基烷基；卤代烷基；芳基；杂环基；芳烷基；环烷基；环烷基烷基；卤素；芳酰基，酰基；和芳烷基；所述R5的任一基团任选被OH，SH，NH2，氧代和卤素取代。
5.根据权利要求3或4的化合物，其中A选自-CH2-O-C(O)-E和-C(O)-O-CH2E且B表示O-CO-Ph。
6.具有下述式VIII-XV任一结构的化合物
7.一种药物组合物，该药物组合物包括权利要求1-6任一项所述的化合物，或其混合物，以及可药用载体或辅助剂。
8.根据权利要求7的药物组合物，所述组合物进一步包括至少一种选自苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定的附加组分。
9.根据权利要求7或8的药物组合物，其中所述组合物包括至少约5％权利要求1-6任一项的化合物，或其混合物。
10.根据权利要求7或8的药物组合物，所述组合物进一步包括至少一种选自下述药物的附加组分甲氨喋呤，紫杉酚，5-氟尿嘧啶，顺-铂，考的松，氮芥，噻替派和亚硝基脲；非甾类消炎药，青霉胺，甲氨喋呤，考的松，和金盐；金刚烷胺，L-DOPA和CNS-抗胆碱能剂。
11.根据权利要求7或8的药物组合物，其中所述组合物是以选自片剂，胶囊，小罩，液体，溶液，悬浮液，乳液，锭剂，糖浆，可再构成粉剂，粒剂，栓剂，经皮斑贴的剂型给用。
12.一种缓解免疫调节障碍，神经肌肉疾患，关节病，结缔组织病症，循环障碍以及疼痛的症状的方法，包括对哺乳动物，包括人，施用药物有效量权利要求7或8的药物组合物的步骤。
13.根据权利要求12的方法，其中药物组合物以静脉内，肌内，皮下，关节内，滑膜内，鞘内，骨膜内，瘤内，瘤周，病灶内，病灶周，或输注，舌下，向颊，经皮，口服，局部或吸入给药方式给用。
14.根据权利要求12或13的方法，其中所述病症选自疼痛，炎症，自身免疫病，过敏反应，毒叶藤病，栎叶漆树病，接触性皮炎，肌萎缩性[脊髓]侧索硬化，多发性硬化，骨骼肌肉创伤，发作后痉挛，感觉敏度的丧失，虚弱，大脑水肿，Reiter综合症，多肌炎，帕金森病，Huntington病，心绞痛，急性背部劳损，冻肩，运动范围受限，骨折后挛缩，关节炎，滑囊炎，关节性硬性脊椎炎，类风湿性脉管炎，关节僵硬，骨关节炎，混合型关节炎，牛皮癣性关节炎，痛风，炎性痛风，青少年类风湿性关节炎，系统性狼疮，Burger病，结节性动脉外层炎，增生性疾病，硬皮病，胶原性疾病，心绞疼，心肌局部缺血，坏疽和糖尿病。
15.根据权利要求14的方法，其中所述病症为疼痛，炎症，帕金森病，急性背部劳损，运动范围受限，关节炎，滑囊炎，关节性硬性脊椎炎，Burger病和心肌局部缺血。
16.权利要求7或8的药物组合物在缓解免疫调节障碍，神经肌肉疾患，关节病，结缔组织病症，循环障碍以及疼痛的症状方面的应用。
17.根据权利要求16的应用，其中所述病症选自炎症，自身免疫病，过敏反应，毒叶藤病，栎叶漆树病，接触性皮炎，肌萎缩性[脊髓]侧索硬化，多发性硬化，骨骼肌肉创伤，发作后痉挛，感觉敏度的丧失，虚弱，大脑水肿，Reiter综合症，多肌炎，帕金森病，Huntington病，心绞痛，急性背部劳损，冻肩，运动范围受限，骨折后挛缩，关节炎，滑囊炎，关节性硬性脊椎炎，类风湿性脉管炎，关节僵硬，骨关节炎，混合型关节炎，牛皮癣关节炎，痛风，炎性痛风，青少年类风湿性关节炎，系统性狼疮，Burger病，结节性动脉外膜炎，增生性疾病，硬皮病，胶原性疾病，心绞疼，心肌局部缺血，坏疽和糖尿病。
18.根据权利要求17的应用，其中所述病症为炎症，帕金森病，急性背部劳损，运动范围受限，关节炎，滑囊炎，关节性硬性脊椎炎，Burger病和心肌局部缺血。
全文摘要
本发明涉及一类新的以共价键连结的苯甲酰基芽子碱，芽子碱和芽子定衍生物，它们用于缓解免疫调节障碍，神经肌肉疾患，关节病，结缔组织病症，循环障碍以及疼痛的症状。因此，本发明还涉及药物组合物以及它们的使用方法。
文档编号A61P43/00GK1150802SQ95193632
公开日1997年5月28日 申请日期1995年6月7日 优先权日1994年6月16日
发明者J·E·温尼, L·M·索墨斯 申请人:恩卓平股份公司