专利名称：用水蛭素和乙酰水杨酸治疗未溶栓的急性心肌梗塞病人的方法
技术领域：
本发明涉及治疗剂和药物的联合使用，它是利用血小板灭活药物乙酰水杨酸和直接的凝血酶抑制剂水蛭素来治疗未溶栓的急性心肌梗塞病人。
1.急性血管性疾病和血凝块的形成急性血管性疾病，例如心肌梗塞，中风，肺栓塞，深部静脉血栓形成，外周动脉栓塞及其它血液系统栓塞对健康构成严重的危险。尤其是急性心肌梗塞(AMI)的死亡率约为35％，其中半数死亡的病人在到达医院之前发生死亡，另外的15％-20％的幸存者死于心肌梗塞后的最初几年(Pasternak，R.C.，et al.，Chapter 190 inHarrison’s Principles of Internal Medicine，11th ed.，Braunwald etal.，Eds.，McGraw-Hill Book Co，New York(1987)，Pages 982-993)。血凝块引起的部分或全部血管栓塞引起或加重急性血管性疾病，其中血凝块通常是由纤维蛋白和/或聚集的血小板组成的。
在正常止血中血小板发挥重要的作用。它们不但有明显的止血功能，而且有促进凝血的功能。在受到外伤的最初几秒内，当血小板粘附于损害边缘时止血即开始了。血小板最初的粘附可以由暴露于血管壁外伤部位的胶原蛋白或新产生的凝血酶来介导。一旦与胶原蛋白或凝血酶接触，血小板经过激活(释放反应)过程释放各种化学物质，包括ADP和血栓素A2。释放出的ADP和血栓素A2引起流出血液中的其它血小板聚集到那些已经粘附在血管壁上的血小板上。新粘附的血小板也要进行释放反应过程并且该过程连续进行直到形成止血的血小板栓子为止。除了释放ADP和血栓素A2之外，血小板还暴露出血小板因子3，它能促进血凝块连锁反应，最后导致产生凝血酶和在受伤部位纤维蛋白沉积。凝血酶也结合到血小板膜的受体上并进一步引起血小板聚集和释放。最终的结果是形成一个包含聚集的血小板和聚合纤维蛋白的血凝块复合物(Handin，R.I.，Chapter 154 in Harrison’s Principles of Internal Medicine，11thed.，Braunwald et al.，Eds.，McGraw-Hill Book Co.，New York(1987)，pages 266-272)。
虽然对于正常止血来说血凝块形成是必需的，但是现在认为血小板聚集和释放反应引起的血凝块形成也可以引起各种威胁生命的血管性疾病，例如心肌梗塞、中风、外周动脉栓塞以及其它血液系统栓塞。对于患有上述疾病的病人来说，血凝块的形成是件令人不快的事，并且抑制或控制血凝块形成可以起预防或治疗作用。
2.乙酰水杨酸乙酰水杨酸(ASA)一般被称为阿司匹林，它常用作止痛药(如见，The Merek Index，11th Ed.，第16页，Budavari et al.，eds.，Merck and Co.，Rahway，NJ(1989))。然而近来，通过调查研究发现，阿司匹林已经用于抗凝血治疗，尽管ASA治疗特定心血管疾病的治疗价值仍然有争议(Pasternak，R.C.，et al.，Chapter 190 inHarrison’s Principles of Internal Medicine，11th ed.，Braunwald etal.，Eds.，McGraw-Hill Book Co.，New York(1987)，第987页，Aldhous，P.，Science 26324(1994))。ASA是通过已知的方法合成的(例如，德国专利236,196(1908))。
3.肝素肝素是一个复杂的60到100千道尔顿的线性多糖，由于一系列不完全的修饰反应，肝素包含各种各样的寡糖结构。水溶性的肝素可用于预防从机体内取出的血液在体外凝固，由此提示我们，肝素在体内可用于治疗静脉血栓栓塞，其中凝血酶活性对血栓的形成和扩大有影响(Majerus，P.W.，et al.，Chpater 55 in Goodman andGilman′s The pharmacological Basis of Therapentics，8th Ed.，Perga-mon Press，NY(1990))。
肝素是间接的凝血酶抑制剂，它至少增加抗凝血酶III抑制凝血酶速度的一千倍，抗凝血酶III是丝氨酸蛋白酶抑制剂“Serpin”家族的一员(Olson，S.T.，J.Biol Chem.2631698-1708(1988)；Tollefsen，D.M.，pages 257-273 in HeparinChemical and Biologi-cal properties，clinical Applications，Lane，D.A.，et al.，eds.，Ed-ward Arnold pablishers，Ltd.，London(1989))。近来，越来越清楚地表明，肝素在体内还有其它活性，它包括但不限于(1)提高HCI(肝素辅助因子I)(即丝氨酸蛋白酶抑制剂“Serpin”家族的另一个成员)抑制凝血酶的速度；(2)促进凝血酶和纤维蛋白聚合物的结合(Derechin，V.M.，et al.，J.Biol.Chem.2655623-5628(1990)；Hogg，P.J.，et al.，J.Biol Chem.265241-247(1990)。
未分级的(unfractionated)肝素作为辅助的抗血栓形成治疗广泛地用于AMI病人。由于肝素的作用方式，它仅用于预防凝血酶介导的血小板聚集，然而，甚至在上述的应用中，肝素总的功效也是可疑的。此外，用肝素治疗，还受几种因素所限制，它包括但并不限于以下因素首先，肝素产生许多不需要的副作用，包括出血、肝素诱导的血小板减少症、肝功能异常、骨质疏松症、高钾血症等等(Majerus，P.W.，et al.，Chapter 55 in Goodman and Gilman’s The Pharmaco-logical Basis of Therapeutics，8th Ed.，Pergamon Press，NY(1990))。
第二，许多血液蛋白质，包括由激活的血小板分泌的血小板因子4，由激动的中性粒细胞分泌的乳酰肝褐质都能灭活肝素。富含组氨酸的糖蛋白和S-蛋白(玻连蛋白)也竞争性地抑制抗凝血酶和肝素结合(Majerus，P.W.，et al.，Chapter 55 in Goodman andGilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics，8th Ed.，Perga-mon Press，NY(1990))。由于蛋白结合程度和肝素灭活程度是可变的，肝素剂量必须针对每个病人进行个体化调整，而且，在治疗期间必须密切地监测病人的凝血时间(即激活部分促凝血酶原激酶时间(aPTT))(Majerus，P.W.，et al.，Chapter 55 in Goodman andGilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics，8th Ed.，Perga-mon Press，NY(1990))。
第三，免疫反应限制了肝素在一些病人中的应用。大约5％到10％病人用肝素静脉治疗超过5天便诱导产生了抗体。大约0.2到0.5％病人用未分级的肝素治疗后，肝素诱导的抗体导致血小板减小症和严重的血栓栓塞并发症。对于患有肝素诱导的血小板减小症的患者，免疫介导的血小板减少症可能产生可怕的血栓形成后果，因为肝素确实加速血小板聚集，但结果常常是致命的。
因此，在本发明之前就存在这样一个迫切的需要，即利用凝血酶抑制剂辅助抗血栓形成治疗AMI而不存在肝素上述不需要的特性。
4.水蛭素及其变异体水蛭素是一族关联多肽，每条肽链长约65个氨基酸，最初的水蛭素是从水蛭Hirudo medicinalis中分离得到的(Markwardt，F.，Methools Enzymol.19924-932(1970))。至少两种不同形式的同种(cisospecific)水蛭素HV-1和HV-2的顺序已经确定，且已证实它们在氨基酸顺序上有轻微差别(Harvey，R.P.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci(USA)831084-1088(1986))。HV-1和HV-2都是含有65个氨基酸的单链多肽蛋白，其中氨基酸的氨基端主要含疏水性氨基酸，并且典型地羧基端含极性氨基酸。天然存在形式的水蛭素的序列分析表明大约80％是同源的，六个半胱氨酸残基通过三个二硫键连接，Cys6-Cys14，Cys16-Cys28，及Cys22-Cys39(Dodt，J.，et al.，Biol.Chem.Hoppe-Seyler 366379-385(1985)；Mao，S.J.T.，et al.，Anal.Biochem.161514-518(1987)；Harvey，R.P.，et al.，Proc.Natl.Acod Sci.(USA)831084-1088(1986))。所有水蛭素的特征都是N-末端的区域(第1-39个残基)是通过三个二硫键来稳定，并且高酸性的C-未端片断(残基40-65)的特征是在氨基酸的63位含色氨酸硫酸盐残基。水蛭素在溶液中的三维结构已经确定。(Clore，G.M.，et al.，EMBOJ.6529-537(1987)；Haruyam et al.，Biochemistry 284301-4312(1989))。
水蛭素是直接的凝血酶抑制剂，它对人类凝血酶有很高亲和力(Stone，S.R.，et al.，Biochemistry 254622-4628(1986))，除此之外，对其它哺乳动物的凝血酶也是如此(Dodt，J.，et al.，FEBSLett.2 2987-90(1988))。一分子的水蛭素结合一分子的凝血酶形成牢固的、非共价的复合物，因此，灭活的凝血酶基本上是不可逆的，即纤维蛋白原向纤维蛋白的转化以及凝血酶介导的血小板的激活被阻断。与肝素相反，水蛭素也使结合在血凝块上的凝血酶灭活(Weitz et al.，J.Clin.Invest.86385-391(1990))。对凝血酶的灭活来说，不需要抗凝血酶III或任何其它辅助因子。水蛭素不被血小板因子4所灭活，而且不诱导产生血小板减小症或其它严重的血栓栓塞并发症(Markwardt，F.，et al.，Thromb.Haemostasis 52160-163(1984)；Talbot，M.，Semin.Thromb.Hemost.15293-301(1989)；Prager，N.A.，et al；J.Am.Coll.Cardiol.22296-301(1993))。动物研究表明，水蛭素是低素性的，很少或几乎没有抗原性且很快从循环中清除(Markwardt，F.，et al.，Thromb.Haemostasis 47226-229(1982)；Heras，M.，et al；Circalation 79657-665(1989))。
和肝素相比，水蛭素的血浆水平更加稳定并且可再现，这是因为它的蛋白结合是很低的；因此，和肝素不同，用水蛭素治疗个体差异很小(Badimon，L.，et al.，Trends Carcliovasc Med.1261-267(1991))。在一些溶栓AMI病人的试验性研究中，用和ASA相结合的重组水蛭素治疗已经显示了可喜的结果(Neuhaus et al.，J.Am.Coll.Cardio 21418A(1993)；Von Essen et al.，Ann.Hema-tol.68(Suppl.II)A43(1994)；Cannon et al.，J.Am.Coll.Car-dio 23993-1003(1994))。也考查了用和ASA相联合的水蛭素重组体治疗不稳定型心绞痛患者(Topol，E.J.，et al.，Circulation 891557-1566(1994))。
各种天然形式的水蛭素及其许多变异体(a.k.a.“Hirulogs”)的制备方法和生物、生化评估已被描述过。人们尝试通过DNA重组体工艺产生多肽来努力提供更多的水蛭素。天然水蛭素O-硫酸化色氨酸残基存在及微生物不能进行相似的蛋白修饰，使得用重组体产生生物活性的水蛭素的希望停留在理论上。然而脱硫的水蛭素和它们的硫酸化的重组体几乎有同样的活性(美国专利4,654,302(1987)和4,801,576(1989))，而且重组体(即脱硫的)水蛭素已经在希杆菌属大肠杆菌中(欧洲专利申请158,564(1985)，168,342(1986)，171,024(1986)，448,093(1991)和506,883(1994)和酵母(欧洲专利申请200,655(1986)和252,854(1988))中产生。此外，在本领域中，体外对水蛭素重组体进行O-硫酸化或类似的修饰的方法都是已知的。(美国专利225,633(1987)，4,745,177(1988)，和5,256,559(1993))。
已经努力着手鉴别各种水蛭素变异体，包括能有效地抑制血凝的水蛭素肽段。例如，水蛭素-PA和它的衍生物和水蛭素的结构非常相似；然而，在蛋白质链上的几个重要的位置上，水蛭素-PA和它的衍生物同水蛭素的顺序有特征上的不同。在水蛭素-PA上第64位上的色氨酸的酚羟基上的强酸性硫酸的单酯(在水蛭素是63位)是很明显的例子(美国专利4,767,742(1988))。在本领域中，已经知道了具有抗凝和血小板抑制效果的寡肽和水蛭素衍生的模仿肽以及水蛭素的变异形式(美国专利5,256,559(1993)，4,654,302(1987)，和4,668,662(1987)；欧洲专利申请575,792(1994)；国际专利申请WO 86/03517，WO 92/08736(1992)，和WO 94/080034(1994))。此外，在本领域中，制备可溶性的、生物相容性的含水蛭素组合物的方法是已知的(美国专利5112,615(1992))。
参考文献说明上文和下文所引用的所有公开文献的全部内容均引入本文供参考。
我们已经发现对未经过溶栓剂治疗的病人联合应用水蛭素和ASA，它可抑制和/或预防所治疗病人心肌或心血管疾病的发生。心肌或心血管疾病包括但并不限于不同程度的心肌梗塞、中风、冠状动脉及心血管死亡。尤其是我们已经发现了联合给予病人水蛭素和ASA能有效地预防急性心肌梗塞(AMI)的再发生。
本发明也涉及不含任何溶栓剂的而含有水蛭素和ASA协同物的药物组合物。本发明的药物组合物在本发明的治疗和预防方法上是非常有用的。
本发明的优选方法包括联合给予病人ASA和水蛭素以便抑制和/或预防心肌或心血管疾病的发生，其中这些病人未经过任何溶栓剂处理。“心肌或心血管疾病”一词包括但并不限于各种严重程度不同的心肌梗塞、中风、冠状动脉和心血管死亡。“抑制和/或预防”一词指预防、改善或二者兼有的情况。因此，本发明包括治疗和预防的用药方式。
本发明也包括含有ASA和水蛭素以及药用可接受的载体的药物组合物。由于本发明的组合物是用于治疗未经过任何溶栓剂治疗的病人，所以本发明组合物将这些溶栓剂排除在外。“溶栓剂”一词包括链激酶、尿激酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA或是经过DNA重组技术产生的rt-PA)，茴香酰化的血纤维蛋白溶酶原链激酶激活物复合物(APSAC)等等(Majerus，P.W.，et al.，Chapter 55in Goodman and Gilman’s The pharmacological Basis of Therapeutics，8th Ed.，pergamon Press，NY(1990))。
“ASA”一词是指也被称之为阿司匹林，2-(乙酰氧)苯甲酸-2-羧基苯基酯，2-羟基苯甲酸乙酸酯-2-羧基苯基酯，水杨基乙酸和乙酸displasol(Displosal)酯的乙酰水杨酸，它还包括具有ASA生物活性的衍生物。
ASA的剂量依据本发明的不同实施方案、以及病人的年龄、体形、病人的病情而变。因而，一种实施方案是在整个治疗期间ASA的剂量保持约50-500mg/天，尤其是80-300mg/天，最好是80-100mg/天。另一种实施方案是AMI后最初1-5天ASA剂量约为160-325mg/天，以后保持每天80-160mg。在所有实施方案中，ASA最优选方法是口服给药，用药方式最好是一旦确诊为AMI便立即服用，连续服用3-6个月。
水蛭素系指从其天然物中分离得到的水蛭素；重组体水蛭素，即通过分离编码的水蛭素蛋白基因并将基因导入到适当的产生水蛭素的媒介物/宿主系统中来生产；由具有水蛭素抗凝活性的水蛭素衍生得到的合成的寡肽链和模拟肽。本领域中有许多已知的测定特定水蛭素抗凝活性的体内体体外方法。例如体外实验包括，(1)制定凝血酶诱导的或者是水蛭素变异株引起的血小板聚集的抑制率(通常是测定激活部分凝血酶原时间或aPTT)，(2)测定凝血酶诱导的5-羟色胺的释放和/或血栓素A2的产生，和/或(3)测定诸如chromozym TH的染色体基因底物上的凝血酶的酶活性的抑制率(美国专利5,256,559(1993)，5,246,715(1993)，5,242,810(1993)，5,227,469(1993)，4,832,849(1989)和4,801,576(1989))。“水蛭素”包括但不限于水蛭素HV1，脱硫酸(desulfato)水蛭素，(Ile12)脱硫酸水蛭素HV1，(Gly1)脱硫酸水蛭素HV1，(Glr57，58，61，62)脱硫酸水蛭素HV1，(Pro66)-脱硫酸水蛭素HV1，(Gln27，Arg47)-脱硫酸水蛭素HV1，(Met0，Gln27，Arg47)脱硫酸水蛭素HV1，(Gln27，Gln36，Arg47)脱硫酸水蛭素HV1，(des-Val1，Thr2)脱硫酸水蛭素HV1，(Leu1，Thr2)-脱硫羧水蛭素HV1，水蛭素HV2，(LYS47)-水蛭素HV2，及水蛭素PA。
水蛭素的剂量，及它的给药方法，根据本发明的不同实施方案以及病人的年龄、体形、及病人病情而变化。因而，一种实施方案是，在治疗期间水蛭素用量不变，约0.05-0.4mg/kg体重/天，优选0.1-0.15mg/kg体重/天且静脉给药。另一相关实施方案是治疗期间水蛭素剂量不变，为0.25-1.0mg/kg体重/12小时，优选是约0.5mg/kg体重/12小时，且皮下给药。另一实施方案是，水蛭素的初始剂量是0.2-0.4mg/kg体重，静脉药丸给药，接下来以0.05-0.2mg/kg体重/天剂量输注。综合所有实施方案，水蛭素优选口服给药，在用药方式上，一旦确诊为AMI即开始服用，维持3-6个月。
“未经过溶栓治疗的病人”是指那些患有AMI，但由于一种或几种医疗禁忌症或其它原因而导致不能用溶栓方法治疗的病人。溶栓疗法的临床禁忌证包括但不限于以下情形，(1)外科手术10天之内(例如，器官活组检查、非压力血管穿刺，严重的外伤或心肺复苏术)，(2)3个月之内发生过严重胃肠出血，(3)有高血压史，(4)有出血活性或出血疾病者，(5)曾有过脑血管意外或自发颅内过程(Majerus，P.W.，et al.，Chapter 55 in Goodman and Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapentics，8th Ed.，Pergamon Press，NY(1990))。另外，病人可能因为宗教或其它个人原因未从事溶栓治疗。“溶栓治疗”是指因其需要而给病人服用一种或几种血栓溶解剂。溶栓剂包括但不限于链激酶、尿激酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA，或DNA重组技术产生的rt-PA)，茴香酰化的血纤维蛋白溶酶原-链激酶激活剂复合物(APSAC)，等等(Majerus，P.W.，et al.，Chapter 55 in Good man and Gilman’s The Pharmacologi-col Basis of Therapelltics，8th Ed.，Pergamon Press，NY(1990))。乙酰水杨酸在急性心肌梗塞病人中的应用大量的双盲、随机、安慰剂对照实验表明，应用乙酰水杨酸(ASA)减少了急性心肌梗塞(AMI)病人的死亡率、梗塞的再发生、及中风。例如在第二次国际梗塞幸存者研究(ISIS-2)中，17187例AMI病人在症状初始的24小时之内，每天用162.5mg ASA治疗35天的死亡率减少23％(ISIS-2 Collaborative Group，Lancet ii349-360(1988))。另外，未致命的梗塞复发减少了49％，未致命的中风减少46％。严重的出血没有增加(定义为需要输液的出血)(即ASA为31％而安慰剂为33％)，只有不严重的出血有少量增加(0.6％)(ISIS-2 Collaborative Group，Lancet ii 349-360(1988))。观察了ASA在治疗经过溶栓的及未接受溶栓的AMI病人中的有益效果。肝素和ASA用于治疗AMI病人尽管事实上肝素广泛用于AMI，但是它在接受适量的ASA治疗的病人中的纯好处的证据还是很少的。在ISIS-2实验中，血栓溶解剂(链激酶单独或与ASA联合应用)和单独应用ASA的作用在2×2阶乘实验设计中与安慰剂进行了比较。此实验提供了用链激酶溶栓治疗及用ASA抗凝治疗的良好效果的确切证据(ISIS-2 Col-laborative Group，Lancet ii349-360(1988))。此外，亚群分析中，对除ASA外也接受肝素的病人和只用ASA治疗的病人做了探索性比较。不能证明因加用肝素而增加临床益处。
其它研究也表明，肝素和ASA联合应用有可能产生负性的结果。在ISIS-3(ISIS-3 Collaborative Study Group，Lancet 339753-770(1992))，41299例病人接受ASA、血栓溶解药物(即链激酶、重组体组织纤维蛋白溶酶原激活剂(rt-PA)，或茴香酰血纤维蛋白溶酶原链激酶激活剂复合物(ApSAC)和(1)随机抽样后4小时皮下给予肝素，或者(2)不用肝素的治疗。ASA的剂量是162.5mg/天。用肝素治疗组35天死亡率(10.3％)和不用肝素治疗组的死亡率(10.6％)相似。但是用肝素组大脑出血可能性或者说大脑出血发病率明显增高。GISSI-2(Groppo Italiano perlo Studio della Sopraviven-za Nell’Infarto Micardico，Lancet 8365-71(1990))研究显示了相似的结果。总的说来，就死亡率而言没有明显的益处，但脑出血的危险却增加2‰。
全球应用链激酶和组织纤维蛋白溶酶原激活剂来治疗闭合动脉(GUSTO-1)实验(The GUSTO Investigators，N.Engl.J.Med.329673-682(1993))比较了不同的血栓溶解剂(即链激酶和rt-PA)和在接受链激酶的病人中用肝素立即静脉或延迟皮下辅助治疗的差别。所有病人全都接受了足够量的ASA。当对链激酶进行辅助治疗时两种给药方式(即，静脉(I.V.)和皮下(S.C.))没有效果上的差异。静脉给药组(I.V.)30天死亡率(7.4％)类似于皮下治疗组(S.C.)死亡率(7.2％)。此外，没有迹象表明静脉用肝素能减少梗塞复发、中风及出血。
总的说来，就接受ASA治疗的AMI病人用肝素后的临床好处而言是不确定的(Ridker et al.，Lancet 3411574-1577(1993)；Fibrinolytic Therapies Trialists Collaborative Group，Lancet 343311-322(1994))，无论病人是否接受溶栓治疗，结果都是如此。水蛭素在未溶栓的AMI病人中的应用本发明涉及在未经溶栓的AMI病人中联合使用水蛭素和ASA。通常在美国超过50％AMI病人，在欧洲变化比例的AMI病人(在英国30％，在法国60-70％)未经过溶栓治疗。原因可能是例如，症状开始后长时间延缓了治疗、非特征性的ECG，老龄、未控制的高血压，新近的中风、胃十二指肠溃疡。已经显示出，这些病人的死亡率，梗塞复发、其它临床并发症比经过血栓溶解治疗的病人高。
目前，确定了ASA使病人血小板部分失活而在临床上是有益的。期望另外使用灭活凝血酶的水蛭素能导致另外的有益的临床疗效，即死亡率，梗塞复发及其它临床并发症的减少。
从一些实验结果看出，不同作用方式的抗血栓形成药重组体水蛭素和ASA的联合应用似乎优于肝素和ASA的联合应用或者ASA的单独应用。近来，已经证实除用rt-PA或链激酶外，用重组体水蛭素辅助抗栓治疗，可以使冠状动脉梗塞较早，完全、持久地开通。另一项临床研究证实，冠状动脉梗塞较早及完全地开通减少了死亡率(Neuhans et al.，J.Am.Coll.Cardiol.21418A(1993)；von Essen et al.，Ann.Hematol.68(Suppl.II)A43(1994)；Can-non et al.，J.Am.Coll.Cardiol.23993-1003(1994))。另外也证实开通血管对于未经溶栓治疗的AMI病人也非常重要(GUSTO An-giographic Investigators，N.Engl.J.Med.3291615-1622(1993)；Vogt et al.，J.Am.Coll.Cardiol.211391-1395(1993))。
目前，对于不能经过溶栓治疗的AMI病人改进治疗的需要还没有在临床前的模型中进行过具体论述，而它仅着眼于再梗塞。临床研究还没有论述如何对伴随Q-波的未经溶栓的MI病人改进治疗的问题。正在进行中的GUSTO-2b研究评价了对伴有急性冠脉综合征的非-Q-波的心肌梗塞的治疗。此项研究没有确切地回答未经血栓溶解治疗的AMI病人最好治疗的问题，它只是对这些病人中的一个亚群做了评价。
从以上研究我们推论出将水蛭素和ASA联合用于治疗不适合溶栓的AMI病人可以提高冠脉血管开通率。另外，应用水蛭素将提高内源性血栓溶解系统的自发反复灌注。这种创新的和原始的、血小板抑制剂和直接的凝血酶抑制剂的结合提高了未经溶栓的AMI病人的临床疗效。
权利要求
1.一种治疗或预防病人急性心肌梗塞的方法，该方法包括给予乙酰水杨酸和水蛭素。
2.权利要求1的方法，其中所说的乙酰水杨酸和水蛭素是独立的单位剂量形式。
3.权利要求1的方法，其中所说的乙酰水杨酸和水蛭素是一起使用的单位剂量形式。
4.权利要求1的方法，其中所说病人是未经溶栓剂治疗的。
5.权利要求1的方法，其中所说水蛭素选自(a)具有下式的水蛭素变异体HV1Val Val Tyr Thr Asp Cys Thr Glu Ser GlyGln Asn Leu Cys Leu Cys Glu Gly Ser AsnVal Cys Gly Gln Gly Asn Lys Cys Ile LeuGly Ser Asp Gly Glu Lys Asn Gln Cys ValThr Gly Glu Gly Thr Pro Lys Pro Gln SerHis Asn Asp Gly Asp Phe Glu Glu Ile Pro 其中“W”代表色氨酸的酚羟基(脱硫酸水蛭素HV1)或者是-O-SO3H基团(水蛭素HV1)，(b)具有下式的水蛭素变异体HV2Ile Thr Tyr Thr Asp Cys Thr Glu Ser Gly Gln Asn Leu CysLeu Cys Glu Gly Ser Asn Val Cys Gly Lys Gly Asn Lys CysIle Leu Gly Ser Asn Gly Lys Gly Asn Gln Cys Val Thr GlyGlu Gly Thr Pro Asn Pro Glu Ser His Asn Asn Gly Asp PheGlu Glu Ile Pro Glu Glu Tyr Leu Gln和(c)具有下式的水蛭素变异体PAIle Thr Tyr Thr Asp Cys Thr Glu Ser Gly Gln Asn Leu CysLeu Cys Glu Gly Ser Asn Val Cys Gly Lys Gly Asn Lys CysIle Leu Gly Ser Gln Gly Lys Asp Asn Gln Cys Val Thr GlyGlu Gly Thr Pro Lys Pro Gln Ser His Asn Gln Gly Asp PheGlu Pro Ile Pro Glu Asp Ala Tyr Asp Glu
6.权利要求1的方法，其中所说的水蛭素选自(Ile1，2)脱硫酸水蛭素HV1，(Gly1)-脱硫酸水蛭素HV1，(Gln57，58，61，62)-脱硫酸水蛭素HV1，(Pro66)-脱硫酸水蛭素HV1，(Gln27，Arg47)脱硫酸水蛭素HV1，(Met0，Gln27，Arg47)脱硫酸水蛭素HV1，Gln27，Gln36，Arg47脱硫酸水蛭素HV1，(des-Val1，Thr2)脱硫酸水蛭素HV1和(Lys47)水蛭素HV2。
7.权利要求1的方法，其中被治疗的是人或动物。
8.权利要求1的方法，其中所说的乙酰水杨酸被口服给药。
9.权利要求1的方法，其中所说的水蛭素被静脉或皮下给药。
10.含有乙酰水杨酸和水蛭素的药物组合物。
11.权利要求10的药物组合物，它另外还含有一种或多种可药用载体。
12.权利要求10的药物组合物，其中所说的药物组合物不含有任何血栓溶解剂。
13.权利要求10的组合物，其中所说的水蛭素选自水蛭素HV1，脱硫酸水蛭素，(Ile1，2)-脱硫酸水蛭素HV1，(Gly1)脱硫酸水蛭素HV1，(Gln57，58，61，62)脱硫酸水蛭素HV1，(Pro66)脱硫酸水蛭素HV1，(Gln27，Arg47)脱硫酸水蛭素HV1，(Met0，Gln27，Gln36，Arg47)脱硫酸水蛭素HV1，(Gln27，Gln36，Arg47)脱硫酸水蛭素HV1，(des-Val1，Thr2)-脱硫酸水蛭素HV1，水蛭素HV2，(Lys47)水蛭素HV2及水蛭素PA。
全文摘要
本发明发现将水蛭素和乙酰水杨酸(ASA)组合物给予未经任何溶栓剂治疗的病人，抑制或预防心肌或心血管疾病。本发明进一步涉及到血小板失活的药物乙酰水杨酸和直接的凝血酶抑制剂水蛭素用于治疗未经溶栓治疗的急性心肌梗塞病人的药物组合物。一种含有水蛭素和ASA协同物而不含任何溶栓剂的药物组合物在本发明的治疗和预防方法中是特别有用的。
文档编号A61K31/60GK1141809SQ9610199
公开日1997年2月5日 申请日期1996年3月14日 优先权日1995年3月15日
发明者H·海因里希斯, C·H·亨尼肯斯 申请人:柏林魏克股份公司, 布里格姆妇女医院