专利名称：取代苯并噻吩基哌嗪、作为药物的用途及其制备方法
技术领域：
本发明涉及苯并噻吩基哌嗪。更具体地说，本发明涉及具有抗精神病活性的苯并噻吩基哌嗪及其作为抗精神病药物的用途。
现有技术中关于治疗精神分裂症患者的治疗方法是给患者施用精神抑制药物，如氯普马嗪、氟哌啶醇、止呕灵以及化学紧密相关的化合物。虽然人们已经能很好地控制精神分裂症的症状，但药物治疗法并不能治愈精神病患者，而如果中断这些患者的给药其病症几乎将必定复发。因此，现有技术中依然存在着对治疗精神病的抗精神病药物的需求。
此外，某些公知的精神抑制药会产生多余的副作用。例如，许多抗精神病药物的副作用包括如僵直、震颤、连续的不安宁走动、及引起面部无意识表情的迟发性运动障碍等通称为锥体束外症状，以及脸部及肢体的不随意运动。还经常发生起立性低血压现象。因此，现有技术还需要那些能够少产生或产生不太恶劣表现的常见副作用的抗精神病药物。
本发明的目的就是要实现现有技术的需要，本发明涉及一种结构式为
的化合物及其药学上容许的酸加成盐，其药物组合物及它们在治疗精神病方面的用途。
式中X是氢原子、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基或三氟甲基；Y是-CN或-NR1R2；其中l是整数1或2；m是整数0、1或2；n是整数2、3或4，此外当Y是CN时n还可以是1；R1是氢原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷羰基；R2是氢原子、(C1-C10)烷羰基、(C3-C12)环烷基羰基、羟基-(C1-C6)烷羰基、苯基羰基、噻吩基羰基或苯并噻吩基羰基；或者R1和R2与氮原子一起形成环，R1和R2结合在氮原子上 其中A是C＝O或CH2；B是C＝O、CHOH、CH2或CH2CH2；Z是氢原子、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基或三氟。本发明还涉及一种包括本发明化合物和一种药学上可接受载体的药物组合物。本发明的一个实施中，药物组合物是一种抗精神病组合物，其中所说的组合物包含足以产生抗精神病效果数量的本发明的化合物。
此外，本发明提供了一种治疗精神病的方法，所说的方法包括给患者施用一定药学有效量的本发明的化合物。
本发明的化合物可以包含多种不同的取代基和化学基团。
这里所说的“烷基”是指一种直链或支链的饱和烃基，如甲基、乙基、异丙基、丙基、2-丁基、叔丁基、新戊基或己基。
其中所说的“环烷基”是指单环的或双环的烃环，如环丙基、环己基或金刚烷基。
其中所说的“烷氧基”是指一种包含与醚氧相连接的烷基的单价取代基，其自由价键与氧相连，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
其中所说的“烷羰基”是指一种包含与羰基连接的烷基的单价取代基，其自由价键与羰基相连，例如乙酰基、丙酰基或异丙基羰基。
其中所说的“苯基”是指未取代的苯基或其1、2或3位被取代的苯基，其中取代基选自卤素、三氟甲基、苯基、及(C1-C6)烷基，如4-氟苯基和2-(4-(三氟甲基)苯基)-苯基。
其中所说的“噻吩基”是指未取代噻吩或者其1或2位被取代的噻吩，其中取代基选自卤素、烷氧基和(C1-C6)烷基。
其中所说的“苯并噻吩基”是指未取代苯并噻吩或其1位、2位或3位被取代的苯并噻吩，其中取代基选自卤素、三氟甲基、烷氧基和(C1-C6)烷基。
除非另外说明，“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
贯穿整个说明书和后面的权利要求书，所给出的化学式或名称，只要其同分异构体存在，都将适用于它们所有的几何异构体、旋光异构体和立体并构体。
更具体地说，本发明涉及一种结构式为 的化合物及基药学上容许的酸加成盐，式中X是氢原子或卤素；Y是-CN或-NR1R2；其中m是整数0或2；n是整数2、3或4；R1是氢原子、(C1-C6)烷基羰基；R2是氢原子、(C1-C10)烷羰基、(C3-C12)环烷基羰基、羟基-(C1-C6)烷羰基、苯基羰基、噻吩基羰基或苯并噻吩基羰基；或者R1和R2与氮原子一起形成环 R1和R2结合在氮原子上其中
A是C＝O或CH2；B是C＝O、CHOH、CH2或CH2CH2。本发明一个优选的实施例是结构式为 的化合物及其药学上容许的酸加成盐；式中X是氢原子或卤素；m是0或2；n是2、3或4；R1是氢原子或(C1-C6)烷羰基；R2是氢原子(C1-C10)烷羰基、(C3-C12)环烷基羰基、羟基-(C1-C6)-烷羰基、噻吩基羰基或苯并噻吩基羰基。这个实施例更优选X是卤素；m是0；n是4；最优选X是6-F；R1是氢原子或乙酰基；
R2是氢原子、异丙基羰基、金刚烷基羰基、4-氟苯基-羰基、2-噻吩基羰基、2-苯并噻吩基羰基、2-羟基-2-甲基-乙基羰基或2-〔4’(三氟甲基)1，1’-联苯基〕。本发明另一个优选的实施例是结构式为 的化合物及其药学上容许的酸加成盐；式中X是氢原子或卤素；m是0或2；n是2、3或4；A是C＝O或CH2；B是C＝O、CHOH、CH2或CH2CH2。这个实施例更优选X是卤素；m是0；n是4。这个实施例中更优选X是6-F；m是0；
n是4；A是C＝O或CH2；B是C＝O、CHOH、CH2CH2或CH2。
本发明的化合物是用以下描述的方法制备的。除非另外的说明，取代基R1、R2、A、B、X、Y和Z及整数l、m和n如上所定义。
制备本发明的化合物首先是将一种适当取代的1-(苯并〔b〕噻吩-3-基)-哌嗪(A)与一种合适的卤代烷基苯邻二甲酰亚胺反应得到如式II所示的化合物。 典型的反应是在适宜的溶剂如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中完成的，其中所说的溶剂中含有如氨基甲酸钾或碳酸钠的酸清除剂和少量的碘化钾或碘化钠、反应温度从约20℃至约100℃，优选的温度从约25℃至约90℃，最优选约75℃至85℃。
化合物II被合适的还原剂如氢化铝锂还原生成如式III所示的异吲哚。 反应典型地在非质子性有机溶剂如四氢呋喃(THF)中进行，温度从约25℃至75℃，优选的温度约50℃。
或者，用硼氢化钠在质子性溶剂如甲醇或乙醇或链烷醇混合溶剂和其它有机溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在约0℃至80℃温度下，优选50℃，完成这个还原反应，反应生成如式IV所示的羟基内酰胺(hydroxoylactam)。 式IV的化合物用三烷基硅烷如三乙基硅和有机羧酸如三氟乙酸进一步还原，生成如式V所示的内酰胺。
典型地，反应是在如二氯甲烷等有机溶剂中湿度为从0℃至25℃的条件下进行。
或者，式II的化合物相继用硼氢化钠和乙酸处理生成如式VII所示的伯胺。 反应典型地在醇和水中进行，优选6∶1的异丙醇/水，反应温度从约20℃至约80℃。
式VII所示的化合物和有机酸氯化物反应得到式VIII所示的化合物， 其中的R2如上定义。
反应典型地在非质子性有机溶剂如二氯甲烷中进行，在溶剂中含有酸清除剂如叔胺，如三乙胺，反应温度约为0℃至30℃，优选的温度为约20℃。
式VIII所示的化合物用不同有机酸氯化物在以上所述的条件下进一步酰化，产生如式I所示的化合物，其中的R1不是氢原子。 本发明的式I中，当m＝0时，其化合物可以用来制备亚砜和砜，也可以通过现有技术，如US-A-5,240,927公开的公知方法来制备。
式A所示的起始化合物在现有技术中是公知化合物，例如，US-A-5,240,927公开了它的制备方法和有关的参考文献，另外，还可参见本文所引用的参考文献。
由于本发明的化合物具有能够引起哺乳动物抗精神病反应的特性，所以它们可以用于治疗精神病。在攀缘小鼠检定试验中用与P.Protais等在Psychopharmacol，50∶1(1976)和B.Costall在Eur.J.Pharmacol，50∶39(1978)中描述的相似的方法测定其抗精神病活性。
实验用的材料是在普通实验室条件下群聚家养的CK-1雄性小鼠。将小鼠单独放在金属网笼子(4″×10″)中并且给其一小时的适应时间并考查一下新环境。然后皮下注射1.5mg/kg的阿朴吗啡，这个剂量可引起所有实验对象30分钟的攀缘行为。在阿朴吗啡发生作用之前，以不同的时间间隔如30分钟、60分钟等等，腹膜内注射或者口服用来测试其抗精神病活性的化合物、其选择剂量为10-60mg/kg。
为估算攀缘行为，在施用阿朴吗啡后根据以下标准在10、20和30分钟时得到3个读数
注射阿朴吗啡前小鼠的协调攀缘不计入内。
随着完全发作的阿朴吗啡攀缘，动物宁愿安静地长时间地悬挂在笼壁上。通过对照，由纯粹的运动原刺激引起的攀缘通常只持续几秒钟。
相加各自的攀缘分数(最高分数6(每只小鼠3个读数之和))，对照组(腹膜内注射赋形剂-皮下注射阿朴吗啡)的总分设定为100％。表1列举了一些本发明化合物及一种标准抗精神病药物的剂量为20mg/kg的反应百分数或者具有95％置信界限的ED50值，这些数值是通过线性回归分析方法计算出来的。
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需要治疗的对象每天口服、肠胃外投药或静脉注射剂量为体重的0.01-50mg/kg的本发明化合物就可达到抗精神病反应。应当清楚，对任何特殊的对象而言，其特定剂量限度要根据各自的需要和配药或监督以上所说化合物用药的人员的职业判断来调整，还有一点应当说明，这里所说的剂量仅仅是某一范围的实施方案，但它们并不能限制本发明所保护的范围或应用。
用药者可以通过任意一种方式施用有效量的本发明化合物，用药方式很多例如服用胶囊剂或片剂，肠胃外投药无菌溶液或悬浮液，以及在某些情况下静脉注射无菌溶液形式的药。
当自身有效时，本发明的化合物能够用它们药学上容许的加成盐形式配药或用药以便达到稳定、易结晶、增加可溶性等等目的。优选的药学上容许的加成盐包括无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐等等，还有有机酸盐如马来酸、富马酸的二元羧酸盐和羧基琥珀酸、柠檬酸的三元羧酸盐，以及其它。
例如，可以随着惰性溶剂或随着可食载体口服有效量的本发明化合物。它们可以装封在胶囊中或者压制成片剂。为了达到治疗性口服的目的，本发明的化合物可以和一种赋形剂结合并且以片剂、锭剂、胶囊剂、甘香酒剂、悬浮液、糖浆剂、糯米纸囊剂、咀嚼胶等形式服用。制备的药剂必须含有至少0.5％的本发明活性化合物。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂及其它还可包含以下成分粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、原胶(Primogel)、玉米淀粉，等等；润滑剂、例如硬脂酸镁或Sterotes；滑移剂(glidant)如胶体二氧化硅以及甜味剂如蔗糖；或糖精，或者调味剂，例如薄荷油、水杨酸甲酯或桔子油调味剂。当药剂单元形式是胶囊时，除了以上类型原料外，它还可包括流体载体例如脂油。其它的药剂单元形式可以包括那些不同的能改变药剂单元物理形式的原料，例如，包衣。因此，片剂或丸剂可以外包一层糖衣、紫胶、或其它肠溶衣。糖浆中除了活性化合物外还包括作为甜味剂的蔗糖及某些防腐剂、染色剂、着色剂和调味剂。用于制备这些不同组合物的原料必须具有药学性纯度并且其用量是无毒的。
为了达到肠胃外治疗性投药的目的，本发明的化合物可以掺入到溶液或悬浮液中。制备的这种药剂中必须含有至少1％的活性化合物，也可以在其重量的0.5-50％间变化。在这种组合物中这样的活性化合物用量足以产生合适的药剂量。根据本发明，优选的组合物及其制备方法是包括0.5-100毫克活性化合物的肠胃外药剂单元。
溶液或悬浮液还可包括以下组份无菌稀释剂，例如注射水、盐溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调整溶液张力的介质如氯化钠或葡萄糖。肠胃外药剂的制备可以将药剂装在安瓿、一次性注射器、或多倍剂量的玻璃瓶或塑料瓶中。
以下实施例只是用于说明本发明而不能理解为限定本发明。所有给出的温度均指摄氏度(℃)，除非有另外的说明。表2
实施例16-氯-3-哌嗪基苯并〔b〕噻吩-1，1-二氧化物将3，6-二氯苯并〔b〕噻吩-1，1-二氧化物(16.00g，0.0681mol)、哌嗪(20.52g，0.238mol)和二氯甲烷(300ml)的混合物加热回流。1小时后，薄层色谱(TLC)分析表明反应消耗了二氯砜(Rf＝0.47，己烷中有30％乙酸乙酯，硅胶)。混浊混合物用0.25N NaOH(400ml)、H2O(300ml)、盐水(250ml)冲洗、干燥(Na2SO4)、并减压除去溶剂。残余物进行硅胶色谱分析，用含50％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到12.90g(66.50％)的黄色固体。1.60g的样品用二氯甲烷乙醚重结晶生成0.480g的淡黄色晶体熔点154℃分解。
分析对C12H13ClN2O2S计算50.61％C4.60％H9.84％N实际 50.43％C4.59％H9.73％N实施例2N-〔2-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕-乙基〕-苯邻二甲酰亚胺将N-(2-溴乙基)苯邻二甲酰亚胺(8.5g，33.55mmol)(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪(6.6g，27.96mmol)K2CO3(7.7g，55.8mmol)和NaI(10mg)的混合物在150ml无水CH3CN中加热至85℃，通入N2气搅拌。18小时后混合物冷却至室温，用H2O稀释、并在EtOAc/H2O之间分配。有机相用MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。剩余的橙色固相用二氧化硅色谱分析再用庚烷/EtOAc(2∶1)洗脱产生11.30g的粗产品(25.18mmol，90.07％)，用TLC均相(二氧化硅，庚烷/EtOAc(1∶1)，Rf＝0.20)。将该粗产品以庚烷EtOAc重结晶，得到3.92g白色固体产品的初产物，熔点147-149℃，用TLC均相。
分析对C22H20FN3O2S计算64.53％C4.92％H10.26％N实际 64.39％C4.77％H10.25％N实施例32-〔2-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕-乙基〕-2，3-二氢-3-羟基-1H-异吲哚-1-酮将N-〔2-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕-乙基〕苯邻二甲酰亚胺(2.7g，6.6mmol)和200ml无水乙醇及50mlCH2Cl2的混合液混合，通入N2气搅拌形成悬浮液，在悬浮液中加入硼氢化钠(0.56g，14.8mmol)。混合液在室温下搅拌15分钟，这个期间固体溶解了。15分钟结束时，TLC〔二氧化硅，1∶1庚烷EtOAc〕表明起始原料没有残留下来而出现了较大的Rf值较低的点。
溶液真空浓缩成固相，通过二氧化硅板过滤并用EtOAc洗脱。滤液浓缩成黄色固相。将该粗产品用EtOAc研制，收集并真空干燥得白色因体。这样就得到1.56g(3.79mmol，57.50％)纯产品的初产物，熔点188-190℃。
分析对C22H22FN3O2S计算64.21％C5.39％H 10.21％N实际63.95％C5.19％H 10.03％N
实施例42-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1哌嗪基〕-丁基〕-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。
将1-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪(20.0g，84.6mmol)、N-(4-溴丁基)苯邻二甲酰亚胺(26.3g，93.2mmol)、无水碳酸钾(17.5g，127mmol)、KI(1.40g，8.43mmol)和无水乙腈(500ml)的混合物搅拌回流17小时。然后过滤该稠浆，不溶物用氯仿(2×100ml)冲洗，滤液真空浓缩。残余物溶解在氯仿中(400ml)，然后用水(200ml)冲洗并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂并且用硅胶色谱分析，用20％庚烷/乙酸乙酯洗脱得到25.8g的黄色固体。用乙醚重结晶得到10.9g的黄色粉末，即是如标题所示的化合物溶点94-95℃。
分析对C24H24FN3O2S计算65.88％C5.53％H9.60％N实际 65.82％C5.80％H9.54％N实施例54-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪丁胺(Z)丁烯二酸盐(1∶2)将2-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕-丁基〕-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(14.5g，33.1mmol)和6∶1异丙醇/水(170ml)在氮气环境下搅拌后加入硼氧化钠(6.28g，166mmol)。25小时后小心加入乙酸(35.7g，594mmol)。然后在室温下搅拌混合物0.5小时，加热至80℃反应3小时。反应混合物真空浓缩成黄色残余物，残余物在水中溶解(300ml)并用乙醚(150ml)萃取。含水层冷却至0℃，用50％NaOH溶液碱化至PH12，再用二氯甲烷(2×125ml)萃取。将两次萃取液合并用水(100ml)洗、干燥(K2CO3)并真空浓缩成9.60g的浓稠固相。在该不纯的游离碱(9.28g，30.2mmol)中加入乙醇(300ml)形成溶液，再加入马来酸(7.00g，60.3mmol)，混合物加热直至变成溶液。真空浓缩除去溶剂得到橙棕色的粗盐。经再次乙醇再结晶得到9.82g(55％)灰白色粉末的本标题化合物，溶点151-153℃。
分析对C16H22FN3S·C8H8O853.42％C5.60％H7.79％N实际 53.72％C5.82％H7.74％N实施例6N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-乙酰胺在4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪-丁胺(3.13g，10.2mmol)、三乙胺(1.45g，14.3mmol)和二氯甲烷(60ml)的溶液中在氮气环境下在0℃下迅速加入乙酰氯(0.883g，11.3mmol)。搅拌下在0℃反应2小时然后在室温下再反应1小时。反应物用二氯甲烷(140ml)稀释，用5％NaOH溶液(100ml)冲洗，干燥(K2CO3)。真空下除去溶剂得到棕色固体。将该粗产品在硅胶上色谱分析，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到褐色固体，由乙酸乙酯重结晶得到1.85g(52％)灰棕色晶体的本标题化合物熔点141-142℃分析
对C18H24FN3OS计算61.86％C6.92％H 12.02％N实际 61.82％C7.01％H 11.95％N实施例7N-乙酰-N〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-2-甲基-丙酰胺将异丁酰氯(2.34g，21.9mmol)和无水二氯甲烷(8ml)的溶液在氮气环境和室温条件下，在2分钟内加入到N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-乙酰胺(2.51g，7.18mmol)、三乙胺(2.18g，21.5mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.877g，7.18mmol)和无水二氯甲烷(50ml)中。2.5小时后反应液用二氯甲烷(100ml)稀释，水(75ml)冲洗，通过MgSO4干燥，并且真空干燥。残余物进行硅胶色谱分析，用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂得到2.91g琥珀色固体。以叔丁基甲醚/庚烷进行重结晶得到1.52g(50％)褐色晶体的本标题化合物熔点＝98-99℃分析对C22H30FN3O2S计算62.98％C7.21％H 10.02％N实际 63.20％C7.47％H 10.05％N实施例8N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-2-甲基-丙酰胺在4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪-丁胺(4.04g，13.1mmol)、三乙胺(1.89g，18.6mmol)和二氯甲烷的溶液内，在氮气环境下0℃下在6分钟内加入异丁酰氯(1.63g，15.3mmol)。反应在0℃下搅拌进行4小时，然后用二氯甲烷稀释(140ml)。混合物相继用5％NaOH溶液(100ml)和水(100ml)冲洗，干燥(K2CO3)，并真空干燥得到灰白色固相。将该粗产品在硅胶色谱分析，用10％用醇/二氯甲烷洗脱得到灰白色固体。用乙酸乙酯/庚烷重结晶得到2.17g(43％)的棕灰色针状结晶的本标题化合物熔点130-131℃。薄层色谱(TLC)(硅胶、10％甲醇/二氯甲烷)Rf＝0.37。不溶残留物(I.R.)(CHCl3)、1H核磁共振(NMR)(CDCl3，200MHZ)及质谱(MS)(M+337，E1，70ev)其值与给定结构相符合。
分析对C20H28FN3OS计算63.63％C7.48％H 11.13％N实际 63.65％C7.59％H 11.00％N实施例91-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)哌嗪在6-氯-3-哌嗪基-苯并〔b〕噻吩-1，1-二氧化物(6.0g)和四氢呋喃(THF)(30ml)的混合液中，在氮气环境下滴加DIBAL-H(二异丁基铝氢化物)(0.084mol)和甲苯的溶液(84m1)并且用冰浴冷却。混合物在0℃下搅拌反应2小时然后在室温下放置一夜。在强烈的搅拌下向该黄色溶液中加入水(5ml)，控制加水速率以控制氢气的放出。然后在快速搅拌下加入5NNaOH(5ml)。将由此产生的沉淀物过滤出来并用二氯甲烷和乙醚冲洗。滤液真空浓缩。残余物用二氯甲烷(150ml)溶解后用水(75ml)和盐水(100ml)冲洗，通过硫酸钠干燥并真空浓缩，用醚研制后产生5.93g的粘性胶状原料。其中的醚部分真空浓缩产生2.75g的残余物，再经色谱分析(硅胶，50％MeOH/CH2Cl2)产生1.53g的透明油状的产品。
实施例10N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-4-氟-苯甲酰胺在4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪-丁胺(2.45g，7.97mmol)、三乙胺(1.23g，12.2mmol)和二氯甲烷(30ml)的溶液中，在氮气环境下在0℃时一次性加入4-氟苯甲酰氯(1.61g，10.2mmol)。反应在0℃下搅拌70分钟然后在室温下反应3小时。反应液用二氯甲烷(50ml)稀释，混合液再相继用5％NaOH溶液(50ml)和水(50ml)冲洗，干燥(Na2SO4)后真空浓缩成褐色固相。将该粗产品用硅胶色谱分析，以10％乙醇/二氯甲烷为洗脱液，得到2.22g灰白色固体。由乙酸乙酯/庚烷重结晶得到1.60g(46％)的棕灰色针状结晶的本标题化合物，熔点161-163℃分析对C23H25F2N3OS计算64.32％C5.87％H9.78％N实际 64.15％C5.68％H9.50％N实施例114-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-〔4-(异吲哚-2-基)丁基〕哌嗪在无水四氢呋喃(100ml)中加入LiAlH4(1.50g，37.9mmol)搅拌形成悬浮液，在该悬浮液中，在氮气环境下室温下滴加2-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(5.95g，13.6mmol)和无水四氢呋喃(125ml)的溶液，在20分钟内加完。然后50℃下搅拌反应4小时并冷却至室温。反应液依次用水(1.5ml)、15％NaOH(1.5ml)和水(4.5ml)处理并且在室温下搅拌0.5小时。过滤混合液，不溶物用CHCl3(2×50ml)冲洗，滤液真空浓缩。残余物在氯仿(200ml)中溶解，用水(100ml)冲洗，干燥(K2CO3)并真空除去溶剂。将粗产品进行硅胶色谱分析，用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到3.5g褐色固体，固体以乙酸乙酯重结晶两次得到1.48g(26％)的琥珀色晶体，即本标题化合物，熔点118-120℃分析对C24H28FN3S计算70.38％C6.89％H 10.26％N实际 70.52％C7.04％H 10.18％N实施例12N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-金刚烷-1-羧基酰胺马来酸盐在氮气环境下，在4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪-丁胺(2.50g，8.13mmol)、三乙胺(1.23g，12.2mmol)和二氯甲烷(50ml)的溶液内，0℃下快速加入1-金刚烷碳酰氯(2.00g，10.1mmol)和二氯甲烷的溶液。在0℃下搅拌反应45分钟后，在室温下反应18小时。反应液用二氯甲烷稀释(75ml)，再相继用5％NaOH水溶液(75ml)和水(75ml)冲洗，干燥(Na2SO4)然后真空浓缩。粗产品用硅胶色谱分析，以2 10％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂，得到2.86g灰白色固体。在乙醇(60ml)中加入该游离碱(2.66g，5.66mmol)形成溶液，溶液中加入马来酸(0.690g，5.94mmol)，混合物加热直至形成溶液。该盐能够在室温下结晶。收集并用甲醇/乙酸乙酯重结晶该盐得到1.93g(38％)的灰白色粉末的本标题化合物，熔点200-201℃(分解)。分析对C27H36FN3OS·C4H4O4计算 63.57％C6.88％H 7.17％N实际 63.36％C7.02％H 7.12％N实施例13N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3基)-1-哌嗪基〕丁基〕-2-噻吩羧基酰胺(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)在4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪-丁胺(2.50g，8.13mmol)、三乙胺(1.23g，12.2mmol)和二氯甲烷(150ml)的溶液中，在氮气环境下0℃下一次性加入2-噻吩碳酰氧(1.37g，9.34mmol)。0℃下搅拌反应10分钟然后在室温下反应17小时。反应物相继用5％NaOH水溶液(75ml)和水(75ml)洗，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。粗产品用硅胶色谱分析，用含3-12％乙醇的氯仿作洗脱剂，得到2.66g固体。在由游离碱(7.50g，5.99mmol)和乙醇(25ml)形成的溶液中加入马来酸(0.730g，6.29mmol)，混合物加热直至成为溶液。真空除去溶剂。盐用甲酸/乙醇乙酯重结晶，形成2.35g灰白色粉末的本标题化合物，熔点123-126℃分析对C21H24FN3OS2·C4H4O4计算 56.27％C 5.29％H 7.87％N实际56.06％C 5.48％H 7.81％N实施例144-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪丁腈-2丁烯二酸盐(1∶1)将1-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-哌嗪(25.0g，0.106mol)4-溴丁腈(18.8g，0.127mol)、无水碳酸钾(21.9g，0.158mol)和无水乙腈的混合物搅拌回流5.5小时。将生成的稠浆过滤、不溶物用二氯甲烷(2×50ml)冲洗。滤液真空浓缩。残余物用二氯甲烷溶解(300ml)，相继用5％NaOH水溶液(150ml)和水(150ml)洗，并且干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，粗产品用硅胶色谱分析，用乙酸乙脂作为洗脱剂，得到24.3g(75％)的黄色固体。在乙醇中加入该游离碱(2.03g，6.69mmol)形成溶液，溶液中加入马来酸(815mg，7.02mmol)，将由此产生的混合物加热直到成为溶液。真空除去溶剂后，产生的盐用乙醇重结晶得到2.30g灰白色片状的本标题化合物，熔点163-165℃分析对C16H18FN3S·C4H4O4计算57.27％C 5.29％H 10.02％N实际 57.27％C 5.19％H 9.98％N实施例154-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-〔4-(异吲哚-2-基)丁基〕哌嗪(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶2)在4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-〔4-(异吲哚-2-基)-丁基〕哌嗪(1.09g，2.66mmol)和乙醇的混合液中，在63℃下加入马来酸(0.633g，5.45mmol)，产生的溶液真空浓缩成黑色泡沫体。用乙醇/乙酸乙酯研制该泡沫体产生灰色粉末。将该盐用脱色炭在乙醇中进行处理并用乙醇重结晶产生1.08g(63％)的灰色粉末，即本标题化合物，熔点153-155℃分析对C24H28FN3S·2C4H4O4计算59.89％C5.65％H 6.55％N实际59.80％C5.74％H 6.53％N实施例16N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-2-羟基-2-甲基-丙酰胺(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)在2-羟基异丁酸(1.30g，12.5mmol)、吡啶(2.20ml，27.2mmol)、DMAP(190mg，1.56mmol)和二氯甲烷(60ml)的溶液中，在氮气环境下室温下在3分钟内滴加氯三甲基硅烷(3.40ml，26.8mmol)，4小时后将反应液冷却至0℃，滴加草酰氯(1.20ml，13.7mmol)之后再加入催化剂二甲基甲酰胺(DMF)(用巴斯德移液管吸2滴)。在0℃下搅拌反应1小时后再在室温下再反应30分钟。将反应液冷却至0℃，再一次性加入由4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪丁胺(3.50g，11.4mmol)、吡啶(3.30ml，40.8mmol)和二氯甲烷(40ml)形成的溶液。0℃下反应35分钟后，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将柠檬酸(4.60g，23.9mmol)和甲醇(50ml)的溶液加入到反应液中，室温下搅拌50分钟。真空除去溶剂后的残余物用二氯甲烷(125ml)溶解，相继用5％NaOH水溶液(100ml)和水(100ml)洗，干燥(K2CO3)。真空除去溶剂，产生的棕色液体用硅胶色谱分析，用含5％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液，生成2.36g的胶状物。
游离碱(2.10g，5.34mmol)用乙醇溶解，过滤，滤液中加入马来酸(650mg，5.60mmol)。产生的混合物加热至成为液体。真空除去溶剂得到磴色固体。将该盐反复用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到1.18g(20％)的灰白色片状物，即本标题化合物，熔点153-155℃分析对C20H28FN3S·C4H4O4计算56.57％C 6.33％H 8.25％N实际 56.12％C 6.30％H 8.20％N实施例17N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-4’-(三氟甲基)-〔1，1’-联苯基〕-2-羧基酰胺(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)在4’-(三氟甲基)-〔1，1’-联苯基〕-2-羧酸(2.60g，9.77mmol)、催化剂DMF、和无水二氯甲烷(30ml)的混合物中，室温在氮气环境中在15分钟内滴加草酰氯(1.38g，10.9mmol)。室温下搅拌进行反应。18小时后，将黄色的反应液真空浓缩成混浊的黄色液体，该液体不用提纯即可使用。
在4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪-丁胺(2.50g，8.13mmol)、三乙胺(1.31g，12.9mmol)和二氯甲烷(75ml)的溶液中，在0℃下氯气环境中一次性加入由4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯基〕-2-碳酰氯(2.51g，8.82mmol)和二氯甲烷(25ml)形成的溶液。反应在0℃下搅拌进行0.5小时然后在室温下反应21.5小时。反应液相继用5％NaOH水溶液(75ml)和水(75ml)洗，干燥(K2CO3)并真空浓缩。粗产品用硅胶色谱分析，以含50％乙醇的二氯甲烷为洗脱液，得到3.29g的白色泡沫体产品。
在由游离碱(2.99g，5.38mmol)和乙醇(50ml)形成的溶液中加入马来酸(0.656g，5.65mmol)，将产生的溶液真空浓缩。所得的盐用乙酸乙酯重结晶得到2.57g(47％)的白色粉末的本标题化合物，熔点158-160℃分析对C30H29F4N3O·C4H4O4计算60.80％C4.95％H 6.26％N实际 60.52％C5.06％H 6.15％N实施例18N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕苯并〔b〕噻吩-2-羧基酰胺(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)在4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪-丁胺(2.50g，8.13mmol)、三乙胺(1.24g，12.2mmol)和无水二氯甲烷(100ml)的溶液中，0℃下在氮气环境中滴加苯并〔b〕噻吩-2-碳酰氯(1.76g，8.95mmol)，滴加时间为15分钟。0℃下不停搅拌1.5小时后在室温下再反应17.5小时。反应液相继用5％NaOH水溶液(75ml)和水(75ml)洗，干燥(Na2SO4)后浓缩，二氯甲烷为洗脱液，得到3.34g的白色固体。将游离碱(3.08g，6.59mmol)加入到沸腾状甲醇(300ml)中形成溶液，在溶液中加入马来酸(0.800g，6.89mmol)，将得到的溶液真空浓缩生成白色固体。该盐用甲醇/乙醇乙酯重结晶得到3.07g(64％)的纯白色晶体的本标题化合物，熔点133-135℃分析对C25H26FN3OS2·C4H4O4计算59.67％C 5.18％H 7.20％N实际59.60％C 5.13％H 7.24％N应当说明的是，本说明书和实施例只是用说明的方式阐明本发明而不能限定本发明。根据本说明书和实施例，在不脱离如后面的权利要求书定义的本发明实质内容和保护范围的前提下可以作出许多不同的修改和变化。
权利要求
1.一种如式(I)所示的化合物及其药学上容许的酸加成盐， 其中X是氢原子、羟基、卤素、(C1-C6)烷氧基、氨基或三氟甲基；Y是-CN或NR1R2；其中l是整数1或2；m是整数0、1或2；n是整数2、3或4，此外当Y是CN时n可以是1；R1是氢原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷羰基；R2是氢原子、(C1-C10)烷羰基、(C3-C12)环烷基羰基、羟基-(C1-C6)烷羰基、苯基羰基、噻吩基羰基；或苯并噻吩基羰基或者R1和R2与氮原子一起形成环 其中R1和R2结合在氮原子上，其中A是C＝O或CH2；B是C＝O、CHOH、CH2或CH2CH2；Z是氢原子、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基或三氟；另外当X＝H时，n不能是4并且R1、R2不能同时是氢原子。
2.如权利要求1的化合物及其药学上容许的酸加成盐，其特征在于，其中X是氢原子或卤素；Y是-CN或NR1R2；其中l是整数1；m是整数0或2；n是整数2、3或4；R1是氢原子或(C1-C6)烷羰基；R2如权利要求1所定义；或者R1和R2与氮原子一起形成环，其中R1和R2结合在氮原子上 其中A和B如权利要求1所定义。
3.如权利要求1或2的化合物及其药学上容许的酸加成盐，其中X是氢原子或卤素；Y是-NR1R2；l是整数1；m是整数0或2；n是整数2、3或4；R1是氢原子或(C1-C6)烷羰基；R2是氢原子、(C1-C10)烷羰基、(C3-C12)环烷基羰基、羟基-(C1-C6)烷羰基、噻吩基羰基或苯并噻吩基羰基。
4.如上述的任一项权利要求的化合物，其中X是卤素；m是0；n是4。
5.如上述的任一项权利要求的化合物，其中X是6-F；R1是氢原子或乙酰基；R2是氢原子、异丙羰基、金刚烷羰基、4-氟苯羰基、2-噻吩基羰基、2-苯并噻吩基羰基、2-羟基-2-甲基-乙羰基或2-(4’-(三氟甲基)1，1’-联苯基〕。
6.如上述的任一项权利要求的化合物，其特征在于该化合物选自4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪丁胺(Z)-2-丁烯二酸盐，N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基-乙酰胺，N-乙酰-N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-1派嗪基〕丁基〕-2-甲基-丙酰胺，N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-2-甲基-丙酰胺，N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-4-氟-苯甲酰胺，N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕-丁基〕-金刚烷-1-羧基酰胺顺丁烯二酸盐，N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕-丁基〕-2-噻吩羧基酰胺(Z)-2-丁烯二酸盐，N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-派嗪基〕丁基〕-2-羟基-2-甲基-丙酰胺(Z)-2-丁烯二酸盐，N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-派嗪基〕丁基〕-4’-(三氟甲基)-〔1，1’-联苯基〕-2-羧基酰胺(Z)-2-丁烯二酸盐及N-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-派嗪基〕丁基〕苯并〔b〕噻吩-2-羧基酰胺(Z)-2-丁烯二酸盐。
7.如权利要求1或2的化合物及其药学上容许的酸加成盐，其中X是氢原子或卤素；Y是基团 l是1；m是0或2；n是2、3或4；A是C＝O或CH2；B是C＝O、CHOH、CH2或CH2CH2。
8.如权利要求7的化合物，其中X是卤素；m是0；n是4。
9.如权利要求7或8的化合物，其中X是6-F；m是0；n是4；A是C＝O或CH2；B是C＝O、CHOH或CH2。
10.如权利要求1、2、7、8或9中的任一化合物，其中所说的化合物选自N-〔2-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕-乙基〕苯邻二甲酰亚胺，2-〔2-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕-乙基〕-2，3-二氢-3-羟基-1H-异吲哚-1-酮，2-〔4-〔4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪基〕-丁基〕-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-〔4-(异吲哚-2-基)丁基〕哌嗪及4-(6-氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-〔4-(异吲哚-2-基)丁基〕哌嗪(Z)-2-丁烯二酸盐。
11.如权利要求1或2的化合物，其中所说的化合物为4-(6氟苯并〔b〕噻吩-3-基)-1-哌嗪丁腈(Z)-2-丁烯二酸盐。
12.一种药物组合物，包括药学上容许的载体和药学有效量的如上述任一项权利要求的化合物。
13.上述任一项权利要求的化合物的用途，其特征在于该化合物用来生产治疗精神病的药物。
14.一种制备上述任一项权利要求的化合物的制备方法，其特征在于该方法包括a)将如式II所示的化合物 其中X、Z及整数l、m和n如权利要求1所定义，和适当的还原剂在有机溶剂中反应生成如式III所示的化合物 或如式IV所示的化合物 而且，可选择性地还原式IV的化合物形成如式V的化合物 或者b)将如上所述的(a)部分的如式II所示的化合物用硼氢化钠和乙酸在适当的溶剂中反应生成如式VII所示的化合物 并且，用有机酸氯化物选择性地与如式VII所示的化合物反应形成如式VIII所示的化合物 其中R2如权利要求1所定义。
全文摘要
取代苯并噻吩基哌嗪，其作为药剂的用途及其制备方法。本发明涉及一种如式I所示的化合物及其药学上容许的酸加成盐，其药物组合物及其在治疗精神病方面的用途。
文档编号A61K31/495GK1139108SQ96103608
公开日1997年1月1日 申请日期1996年3月15日 优先权日1995年3月17日
发明者N·J·里伯, J·G·朱里克, A·E·穆特里 申请人:赫彻斯特马里恩鲁斯公司