专利名称：含有可吸收的聚氧杂酯的聚合物混合物的制作方法
技术领域：
本发明是1995年11月6日提出的08/554011号申请的部分连续，后者是1995年3月6日提出的08/366308号申请的部分连续，现为授予Ethicon，inc.的美国专利US.5464929(上述所有均已列入本文参考文献)，本发明涉及生物可吸收的聚合物材料及其混合物，更详细地说，本发明涉及由该聚合物及其混合物制成的可吸收的外科用产品。
由于Carothers早期在1920和1930年的工作，芳族聚酯尤其是聚(乙烯对苯二酸酯)已成为最主要的工业用聚酯。这些聚合物的效用与聚合物链中对-亚苯基的增强作用密切相关。在聚合物链的主链中对-亚苯基的存在会导致高熔点和良好的机械性能，尤其对纤维、薄膜和某些模制品而言。事实上，聚(乙烯对苯二酸酯)已成为许多常用消费品选用的聚合物，例如1和2升软饮料包装物。
一些有关的聚酯树脂在US4440922、US4552948和US4963641中已作叙述，它们通过用含有亚苯基的其它有关的二羧酸取代对苯二酸设法改进聚(乙烯对苯二酸酯)的性能。这些聚合物通常被用来降低芳族聚酯的透气性。
用于特殊用途如辐射稳定生物可吸收物质的其它芳族聚酯也已研制。US4510295，US4546152和US4689424叙述了能用于制成缝线等的可辐照灭菌的芳族聚酯。类似聚(乙烯对苯二酸酯)的这些聚合物在该聚合物的主链中有亚苯基。
然而，据报道有关脂族聚酯方面的研究很少。在Carothers开始聚酯方面研究工作以后，通常忽略了脂族聚酯，因为认为这些物质熔点低，溶解度高。已广泛研究的脂族聚酯仅为聚内酯，例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚(对-二氧杂环己酮)和聚己内酯。这些脂族聚内酯主要被用于生物可吸收的外科用缝线和外科用器械例如夹钳。虽然已证实聚内酯在许多应用中是有用的，但它们不能满足医学界的所有需要。例如，聚内酯的膜不容易透过水蒸汽，因此，理论上不适合用作需要透水蒸汽的绷带。
不过近来已重新开始关注非内酯脂族聚酯。US5349028叙述在二醇与二羧酸反应基础上生成预聚物链，然后该链连接在一起可形成很简单的脂族聚酯。这些聚酯已被发展用在纤维和模制品中，因为这些聚酯在它们被埋在如土壤装填物中以后是可生物分解的。然而，没有公开这些物质适合用在外科器械中。
因此本发明目的是提供一种新的脂族聚酯及其混合物，它们是可生物吸收的，并能用在外科器件中，例如缝线、模制器械、药物传送基质、涂料、润滑剂等。
我们已发现一种新的合成聚合物材料及其混合物，它们能用于生产外科器件如缝线、带有针的缝线、模制器械、药物传送基质、涂料、润滑剂等。本发明还设想了一种生产可生物吸收的聚合物及其共聚物的方法。本发明的聚合物混合物含有脂族聚氧杂酯和第二种聚合物，该脂族聚氧杂酯含有通式I的第一个二价重复单元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和选自通式II、III、XI及其混合物的第二重复单元[-O-R4-]A′II[-O-R5-C(O)-]B′III([-O-R5-C(O)]P-O-)LG XI其中R1和R2分别是氢或含有1-8碳原子的烷基；R3是含有2-12碳原子的亚烷基单元，或是下列通式IV的氧化烯基团
-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E-IV其中C是2-约5范围内的整数，D是约0-2000范围内的整数，E是约2-5范围内的整数，只是当D是0时，在此情况下E将为2-12的整数；R4是含有2-8个碳原子的亚烷基单元；A是1-2000范围内的整数；R5选自-C(R6)(R7)-、-(CH2)3-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CR8H-CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)F(CO)-CH2-；R6和R7分别是氢或含有1-8碳原子的烷基；R8是氢或甲基；F是2-6范围内的整数；B是1-n范围内的整数，致使通式III的数均分子量小于约200,000，优选小于约100000，最优选小于40000；P是1-m范围内的整数，致使通式XI的数均分子量小于约1,000,000，优选小于约200000，最优选小于40000；G表示从先前含1-约200羟基的醇的羟基中减去1-L氢原子的余数；L是约1-200的整数；和第二种聚合物选自具有通式III和XI所述重复单元的内酯类聚合物的均聚物和共聚物、脂族聚亚胺酯、聚醚聚亚胺酯、聚酯聚亚胺酯、聚乙烯共聚物、聚酰胺、聚乙烯醇、聚(环氧乙烷)、聚环氧丙烷、聚乙二醇、聚丙二醇、聚四氢呋喃、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚(羟乙基丙烯酸酯)、聚(羟乙基异丁烯酸酯)及其混合物。
本发明的脂族聚氧杂酯是脂族聚氧羧酸和至少一种下列化合物的反应产物二醇(或聚二醇)、内酯(或内酯低聚物)、偶合剂或其混合物。
用于本发明的合适脂族α-氧羧酸一般具有如下通式VHO-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-OHV其中R1和R2分别选自氢或含有1-8碳原子的烷基基团，R3是含有2-12碳原子的亚烷基，或是下列通式IV的氧化烯基团
-[(CH2)c-O-]D-(CH2)E-IV其中C是约2-5范围内的整数，D是约0-2000范围内的整数，最好约为0-12，E是约2-5范围内的整数。这些脂族α-羟羧酸可通过二醇或聚二酯与α-卤羧酸，如溴乙酸或氯乙酸在合适条件下反应而生成。
适用于本发明的二醇或聚二醇是具有下列通式VI的至多含8碳原子的二醇或二醇重复单元H[-(O-R4-)A]OHVI其中R4是含2-8亚甲基单元的亚烷基单元；A是1-约2000范围内的整数，最好为1-约1000。合适的二醇例子包括选自1，2-乙二醇(1，2-亚乙基二醇)、1，2-丙二醇(丙二醇)、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、1，3-环戊二醇、1，6-己二醇、1，4-环己二醇、1，8-辛二醇及其混合物的二醇。优选的聚二醇例子包括选自聚乙二醇(H[-O-CH2-CH2-]AOH)和聚丙二醇(H[-O-CH2-CH(CH3)-]AOH)的聚二醇。
通过脂族二氧羧酸与上述二醇反应而生成的聚合物将提供通常具有如下通式VII的聚合物[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O(R3)-O-C(R1(R2)-C(O)-(O-R4)A-]NVII其中，R1、R2、R3、R4和A如上所述；N是约1-10000范围内的整数，优选是在约10-1000范围内；最优选在约50-200范围内。
用于本发明的合适内酯单体一般具有如下通式VIII
这些内酯单体可聚合以提供如下通式的聚合物H[-O-R5-C(O)-]BOH IX(H[-O-R5-C(O)]P-O-)LG X其中R5选自-C(R6)(R7)-、-(CH2)3-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CR8H-CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)F-C(O)-CH2-；R6和R7分别是氢或含1-8碳原子的烷基；R8是氢或甲基；F是约2-6的整数；B是1-n范围内的整数，致使通式IX的数均分子量小于约200000，优选小于100000，更优选小于40000，P是1-m范围内的整数，致使通式X的数均分子量小于约1000000，优选小于的200000，更优选小于40000；G表示从先前含1-约200羟基的醇的羟基中减去1-L氢原子的余数；L是1-约200的整数。在一个实施方案中G是二羟醇减去二个羟基的余数。在本发明的另一个实施方案中，G可为含有悬羟基的聚合物(包括多糖)。合适的由内酯衍生的重复单元可由下列单体产生，它包括(但不限于)选自乙交酯、d-丙交酯、1-丙交酯、中-丙交酯、∈-己内醌酯、对-二氧杂环己酮，三亚甲基碳酸酯、1，4-二氧杂环庚(dioxepan)-2-酮、1，5-二氧杂环庚(dioxepan)-2-酮及其混合物的内酯单体。
通过上述二醇(或聚二醇)VI和脂族聚氧羧酸V反应生成的聚合物也能在缩聚作用中与上述内酯聚合物IX共聚以生成一般为如下通式的聚合物[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(O-R4]A-O)s(C(O)-R5-O)B]w XII或[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(O-R4]A-O)s([-O-R5-C(O)]P-O-)LG]w XIII其中s是约1-10000范围内的整数，优选为1-1000，W是约1-1000范围内的整数。这些聚合物可制成无规共聚物或嵌段共聚物形式。在上述的二醇、脂族聚氧羧酸和内酯单体中可加入偶合剂，该偶合剂选自三功能或四功能的多羟基化合物、氧羧酸、和多碱羧酸(或其酸酐)。加入偶合剂会使长链分支，这使聚酯预聚物在熔融状态具有所要的性能。合适的多功能偶合剂的例子包括三羟甲基丙烷、甘油、季戊四醇、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、1，3，5-苯三酸、丙三羧酸、环戊烷四甲酸酐及其混合物。
发生胶凝作用以前待加入的偶合剂量是所用偶合剂类型和聚氧杂酯聚合条件或加入的预聚物分子量的函数。加入的三功能或四功能偶合剂以存在的或预期来自合成的脂族聚氧杂酯聚合物的摩尔计一般在约0.1-10摩尔％范围内。
脂族聚氧杂酯的聚合最好是在高温下，在有有机金属催化剂情况下，在熔化缩聚条件下进行的。该有机金属催化剂最好是锡基催化剂，例如辛酸亚锡。该催化剂最好存在于混合物中，二醇、脂族聚氧羧酸和任选的内酯单体与催化剂的摩尔比在约15000-80000/1范围内。反应最好在减压条件下，在温度不低于约120℃的情况下进行。较高的聚合温度会使共聚物的分子量进一步增加，这对许多应用来说是理想的。所选择的精确的反应条件将取决于很多因素，包括所要聚合物的性能、反应混合物的粘度、该聚合物的玻璃转变温度和软化温度。通过确定这些和其它因素，能容易地确定优选的反应条件即温度、时间和压力。
通常，将反应混合物保持在约220℃。在该温度下能进行聚合反应，直到共聚物达到所要分子量和百分转化率，一般约为15分钟至24小时。增加反应温度一般会减少得到特定分子量所需的反应时间。
在另一个实施方案中，脂族聚氧杂酯的共聚物可通过生成在熔化物缩聚条件下聚合的脂族聚氧杂酯预聚物，然后加入至少一种内酯单体或内酯预聚物而制备。然后使该混合物承受所要的温度和时间条件，以便使该预聚物与内酯单体共聚。
该预聚物及其组合物的分子量可改变，这取决于由该预聚物所制得共聚物的所要性能。然而，最好脂族聚氧杂酯预聚物(由它可制备共聚物)所具有的分子量能使其固有粘度约为0.2-2.0dl/g(在25℃，在0.1g/dl六氟异丙醇溶液中测定时)。本领域技术人员将认识到本文所述的脂族聚氧杂酯预聚物也能由多于一种二醇或二氧羧酸的混合物制备。
用本发明方法制得的脂族聚氧杂酯的一种有利性能是该酯键合是水解不稳定的，因此该聚合物是可生物吸收的，因为当暴露于湿润的身体组织时，它容易分解成小片。然而关于这一点，可以想象将共反应剂混入用于生成脂族聚氧杂酯预聚物的脂族二氧羧酸和二醇的反应混合物中，最好该反应混合物不含有一定浓度的任何共反应剂(它将变成其后制得的不可吸收的聚合物)。若所得聚合物变成不可吸收的话，最好该反应混合物基本上不含任何这类共反应剂。
本文所述的这些脂族聚氧杂酯和1995年3月6日提出的08/399308号申请，现已授予Ethicon美国专利US5464929中所述的那些脂族聚氧杂酯可与其它均聚物、共聚物和接枝共聚物混合在一起以使通过混合生成的物质具有新的性能。可与脂族聚氧杂酯混合的其它聚合物包括(但不限于)具有通式VIII所述重复单元的内酯类聚合物的均聚物和共聚物、脂族聚亚胺酯、聚醚聚亚胺酯、聚酯聚亚胺酯，聚乙烯共聚物(乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物和乙烯丙烯酸乙酯共聚物)、聚酰胺、聚乙烯醇、聚(环氧乙烷)、聚环氧丙烷、聚乙二醇、聚丙二醇、聚四氢呋喃、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚(羟乙基丙烯酸酯)、聚(羟乙基异丁烯酸酯)。该共聚物(即含二个或多个重复单元)包括无规、嵌段和链段共聚物。合适的内酯衍生的重复单元可由下列单体产生，该单体包括(但不限于)选自乙交酯、d-丙交酯、1-丙交酯、中-丙交酯、∈-己内酯、对-二氧杂环己酮、三亚甲基碳酸酯、1，4-二氧杂环庚-2-酮、1，5-二氧杂环庚-2-酮及其混合物的内酯单体。该混合物约含有1-99重量％的脂族聚氧杂酯。
对某些应用而言，最好加入另外成分，例如稳定剂、抗氧化剂、辐射稳定剂、填充剂或类似物。
本发明的聚合物混合物可用许多方法熔化加工制成许多系列的有用器件。这些聚合物可注射塑模或压缩塑模制成可植入的内科和外科器件，尤其是伤口闭合器件。优选的伤口闭合器件是外科用夹板、夹钳和缝线。
另一种方法是使该聚合物混合物挤压制成纤维。这样生成的细丝可制成缝合线或结扎带，与外科用针相连接，用已知方法包装并消毒。本发明聚合物混合物可纺成多丝线并织或编织或海绵状物或纱布(或制备无纺片材)，或与其它模压结构一起用作人或动物体内的修复器件，最好该结构具有高抗拉强度和理想的可塑性和/或可延性。有用的具体器件包括管，包括支管，用于动脉、静脉或肠的修复，神经缝接，腱缝接；片材用于擦破的受伤表面尤其是大面积擦破，或受伤或外科切除的皮肤和原来组织的面积的定型和支撑。
另外，该聚合物混合物可模制成薄膜，该薄膜消毒后可用作防粘合的隔层。对本发明的聚合物混合物而言，另一个可采用的加工方法包括溶剂浇注，特别是对需要药物传送基质的那些应用。
更详细的说，本发明的外科和内科用的细丝、薄膜和模制器包括，但不一定限于针织器、纺织或无纺织器和模制器，包括a.烧份敷料b.疝补片c.含药物的绷带d.筋膜替代物e.用于肝止血的纱布、纤维织物、裹单、毡或海绵f.包扎绷带的纱布g.动脉接合或替代物l.夹钳m.钩、钮和扣n.骨替代物(例如，下颌骨假体)
o.子宫内器件(如杀精子器)p.导液或化验管或毛细管q.外科手术用器械r.脉管植入物或支持器s.椎骨盘t.用于人造肾和心-肺机的体外造管u.人造皮v.导管(包括，但不限于列入本文参考文献的US4883699中所述的导管)w.组织工程应用中用的支架在又一个实施方案中，该脂族聚氧杂酯被用于涂覆外科用制品的表面以增加涂层表面的润滑性。该聚合物混合物可用普通方法敷涂用作涂层。例如，将该聚合物溶解在挥发有机溶剂的稀溶液中，如丙酮、甲醇、乙酸乙酯或甲苯中，然后将制品浸在该溶液中以涂覆其表面。在表面涂覆后，可将外科用制品从该溶液中取出，在室温下或高温下使其干燥直至除去溶剂和任何残余反应物。
当用于涂覆应用时，该聚合物混合物应具有的固有粘度(在0.1g/dl六氟异丙醇(HFIP)中测得)为0.05-2.0dl/g，最好约为0.10-0.80dl/g。若固有粘度小于约0.05dl/g，则该聚合物混合物不具有制备薄膜或用于各种外科和内科制品表面涂层所必需的完整性。另一方面，虽然可采用固有粘度大于约2.0dl/g的聚合物混合物，但这样做是极困难的。
虽然可以预料许多外科用制品(包括但不限于内窥器械)均能用本发明的聚合物混合物涂覆以改进该制品的表面性能。优选的外科用制品是外科缝线和针。最优选的外科制品是缝线，最好与针相连。最好该缝线是合成的可吸收的缝线。这些缝线是由例如内酯单体如乙交酯、内交酯、∈-己内酯、1，4-二氧杂环己酮和三亚甲基碳酸酯的均聚物和共聚物得到的。优选的缝线是由聚乙交酯或聚(乙交酯-共-丙交酯)组成的编织的多纤维缝线。
涂于编织缝线表面的涂层量容易由实验测定，它将取决于所选特定的聚合物混合物和所选的缝线。理论上，涂于缝线表面的涂层量约为0.5-30％(以涂层缝线的重量计)，更优选约为1.0-20％(重量)，最优选为1-约5％(重量)。若缝线上涂层量大于约30％(重量)，那么当该缝线通过组织时，涂层剥落的危险增加。
用本发明的聚合物混合物涂覆的缝线是最好的，因为它们表面感觉更光滑，因此便于外科医生用该缝线滑入外科创伤位置。而且，该缝线更柔软，因此，使用过程中，外科医生容易操作。与没有用本发明聚合物混合物涂覆表面的缝线相比这些优点是明显的。
在本发明另一个实施方案中，当制品是外科用针时，涂于制品表面涂层的量是在针上生成厚度范围优选约为2-20微米，更优选约为4-8微米涂层的量。若针上涂层量致使涂层厚度大于约20微米，或若该厚度小于约2微米，则当它通过组织时该针不能获得所要的性能。
在本发明的另一个实施方案中，该聚合物混合物可用作药物传送基质中的药物载体。为生成该基质，使该聚合物混合物与一种治疗制剂混合以生成该基质。能与本发明脂族聚氧杂酯一起使用的各种不同治疗剂品种是很多的。一般来说，通过本发明的药物组合物给药的治疗剂包括，但不限于抗感染剂例如抗菌和抗病毒剂、止痛和止痛复合剂、减食欲剂、抗蠕虫剂、抗关节炎剂、止喘药剂、抗惊厥药、抗抑郁药、利尿药制剂、止泻药、抗组胺药、消炎药剂、抗偏头痛制剂、防呕吐药、抗肿瘤药、抗帕金森综合症药、止痒药、治精神病药、解热药、镇痉药、抗胆碱能药、拟交感神经作用药、黄嘌呤诱导剂、心血管制剂包括钙管阻滞剂和β-阻滞剂例如心复宁和抗心律失常药、抗高血压药、利尿药、血管舒张药，一般包括冠状、外周和大脑血管舒张药、中枢神经系统兴奋剂、咳嗽和感冒制剂包括减充血剂、激素例如雌二醇和其它类固醇，包括皮质激素、安眠药、免疫抑制剂、肌肉松驰药、副交感神经作用阻滞药、精神兴奋剂、镇静药和精神安定药、以及天然得到的或遗传工程蛋白质、多糖、糖蛋白或脂蛋白。
药物传送基质可以任何合适的下药形式给药例如口服、非肠道、皮下植入物、阴道或作栓剂而给药。含有该脂族聚氧杂酯的基质组成可通过一种或多种治疗制剂与聚氧杂酯混合而形成。该治疗剂可作为液体、细分散的固体或任何其它适用的物理形式存在。一般，但任选的，该基质将包含一种或多种添加剂，例如，无毒的辅助物质如稀释剂、载体、赋形剂、稳定剂或类似物。其它合适的添加剂能与该聚氧杂酯和药物活性剂或化合物一起配制，然而，若用水的话，它应在给药前立即加入。
治疗剂的量取决于所用的特定药物和待治疗的医疗条件。一般，药量约为0.001％-70％，更一般约为0.001％-50％，最一般约为0.001％-20％(以基质重量计)。
加入到非肠道中的聚氧杂酯的量和类型可改变，这取决于所要的释放分布图及所用的药物量。该产品可含有不同分子量聚合物的混合物以便得到的组成具有所要的释放分布或相容性。
该混合物中所含的聚氧杂酯与体液包括血液或类似物一接触就逐渐进行分解(主要通过水解)同时持续或延长了伴随释放分散的药物的周期(与等渗压盐溶液释放相比)。结果会使有效量(如0.0001mg/kg/小时至10mg/kg/小时)的药物传送时间延长(超过如1-2000小时，优选2-800小时)。能给药的这种下药形式必然取决于待治疗对象、病情严重程度、医生医嘱的诊断等。
使药物和聚合物混合物的各种配方在合适的体外和体内模型中试验以获得所要的药物释放分布。例如，用聚合物混合物配制药物，对动物口服给药。然后用合适的方法，例如，在特定时间取血样，测定该样品的药物浓度以监测该药物释放分布。本领域技术人员将能用下列这种或类似方法配制各种制剂。
在本发明的再一个实施方案中，本发明的聚氧杂酯和聚合物混合物能用于组织工程应用中以支持细胞。合适的组织骨架结构在现有技术中是公知的，例如，在US5306311中所述的修复关节软骨，在WO94/25079中所述的多孔生物可降解的骨架，以及在WO93/08850中所述的预制血管植入物(上述所有专利均已列入本文参考文献)。在组织骨架中细胞接种和/或培养方法在现有技术中也是公知的，例如在EP0422209B1、WO88/03785、WO90/12604和WO95/33821(所有均已列入本文参考文献)中公开的那些方法。
下面所列实施例仅为了说明，而不想以任何方式限制请求保护的发明范围。在本发明范围和实质内的许多另外的实施方案对本领域技术人员来说将是一目了然的。
实施例13，6-二氧杂辛二酸二甲酯的制备二酸、3，6-二氧杂辛二酸是通过三甘醇的氧化而合成的。氧化是在500毫升，装有温度计、附加漏斗、气体吸收管和磁性旋转棒的三颈圆底烧瓶中进行的。使该反应烧瓶向下放入被支托在磁性搅拌器上的油槽中。往反应烧瓶中加入157.3ml60％硝酸溶液；将37.0g三甘醇加到附加的漏斗中。将烧瓶内容物加热到78-80℃。使含有0.5g1，2-乙二醇和1毫升浓硝酸的试管在水浴中加热直到开始出现棕色烟雾。然后将该内容物加到反应烧瓶中。将混合物搅拌几分钟；然后小心加入1，2-乙二醇。必须极小心的监测加入速度以便在控制条件下保持反应。加入速度慢到足以使放热反应混合物的温度保持在78-82℃。添加完成(80分钟)后，使反应混合物温度在78-80再保持1小时。在继续保持该温度范围时，过量的硝酸和水在减压条件下蒸出(水吸收)。使浆状残余物冷却；出现一些固体。具有IR和NMR光谱的反应产物预计为二羧酸，将粗产物用于酯化。
粗3，6-二氧杂辛二酸的酯化是按如下方法完成的向含有36g粗二酸的反应烧瓶中加入110ml甲醇。在室温下搅拌3天以后，加入15g碳酸氢钠，搅拌过夜。过滤该混合物以去除固体。往滤液中再加入另外10g碳酸氢钠，将该混合物搅拌过夜。再过滤该混合物；滤液分馏。
酯化产物的NMR分析表明其为三甘醇二甲酯(78.4摩尔％)和三甘醇-甲酯(21.6摩尔％)的混合物。未测到明显缩合的二酸。
实施例2由3，6-二氧杂辛二酸的甲酯和1，2-亚乙基二醇制备的聚氧杂酯
在适用于缩聚反应的火焰干燥、机械搅拌的50毫升玻璃反应器中装入20.62g(约0.1摩尔)来自实施例1的3，6-二氧杂辛二酸甲酯，18.62g(0.3摩尔)蒸馏的1，2-亚乙基二醇以及0.0606ml0.33M辛酸亚锡的甲苯溶液。用氮气清洗反应器并排出以后，使温度在26小时内逐渐升到180℃。然后使180℃的温度再保持20小时，所有的加热过程均在氮气气氛中进行，收集生成的甲醇。使反应烧瓶冷至室温，然后在减压(0.015-1.0mm)条件下，经过约32小时使其慢慢加热到160℃，收集这期间生成的另外蒸馏物。使160℃的温度保持4小时，此后取几克生成的聚合物样品。发现该样品在25℃的0.1g/dl浓度的六氟异丙醇(HFIP)中测得的固有粘度(I.V)为0.28dl/g。使聚合反应在减压条件下继续进行，同时在约16小时内使温度从160℃升至180℃，使180℃的温度再保持8小时，此时取聚合物样品，发现它具有的I.V.为0.34dl/g。在180℃下使反应在减压条件下再继续8小时。所得到的聚合物在25℃在0.1g/dl浓度的HFIP中测定的固有粘度为0.40dl/g。
实施例3用3，6，9-三氧杂十一烷二酸和1，2-亚乙基二醇制备的聚氧杂酯
在适用于缩聚反应的火焰干燥、机械搅拌的250毫升玻璃反应器中装入44.44g(0.2摩尔)3，6，9-三氧杂十一烷二酸，62.07g(1.0摩尔)蒸馏的1，2-亚乙基二醇和9.9 6毫克二丁基锡氧化物。用氮气清洗反应器并排出以后，使反应烧瓶的内容物在氮气氛下，在约32小时内逐渐加热到180℃。收集这期间生成的水。使反应物质冷却至室温。然后在减压条件(0.015-1.0mm)下加热反应物，在约40小时内使温度逐渐提高到180℃，收集该期间另外的蒸馏物。在减压条件下继续进行聚合，同时再另外保持180℃16小时。所得到的聚合物在25℃，在0.1g/dl浓度的HFIP中测定的固有粘度为0.63dl/g实施例4用聚乙二醇二酸和1，2-亚乙基二醇制备的聚氧杂酯
在火焰干燥、机械搅拌的500毫升玻璃反应器(适用于聚缩反应)中装入123.8g(0.2摩尔)聚乙二醇二酸(分子量约619)，62.07g(1.0摩尔)蒸馏的1，2-亚乙基二醇和9.96毫克二丁基锡氧化物。用氮气清洗反应器并排出以后，使反应烧瓶内容物在氮气氛下加热，在约32小时内，使温度逐渐升高至200℃，收集该期间生成的水。使该反应烧瓶在减压条件下(0.015-1.0mm)在约24小时内从室温逐渐加热到140℃，收集该期间的另外蒸馏物。在此步骤中取约10g的聚合物样品，发现其在25℃在0.1g/dl的HFIP中测定的I.V.为0.14dl/g。在减压条件下继续进行聚合，同时在约8小时内，从140℃加热到180℃，然后在180℃再另外保持8小时，再取聚合物样品，发现它具有的I.V.为0.17dl/g。然后使反应温度提高到190℃，在减压条件下再保持此温度8小时。所得聚合物在25℃、在0.1g/dl浓度的HFIP中测定的固有粘度为0.70dl/g。
实施例5聚氧杂酯/已内酯/亚内基碳酸酯为5/5/5(重量)的共聚物在火焰干燥的50毫升圆底单颈烧瓶中装入5gI.V为0.14dl/g的实施例4的聚氧杂酯等分试样，5.0g(0.0438摩尔)∈-己内酯，5.0g(0.0490摩尔)亚丙基碳酸酯和0.0094毫升0.33摩尔辛酸亚锡的甲苯溶液。
该烧瓶装有磁性搅拌棒。用氮气清洗反应器三次，然后排出氮气。将反应混合物加热到160℃，在该温度下保持约6小时。在真空(0.1mmHg)条件下，在80℃干燥该共聚物约16小时以去除任何未反应的单体。该共聚物在25℃，在0.1g/dl浓度的HFIP中测定的固有粘度为0.34dl/g。该共聚物在室温下是粘稠的液体。经NMR分析发现聚氧杂酯/PCL/PTMC的摩尔比为47.83/23.73/28.45。
实施例6聚氧杂酯/己内酯/乙交酯为6/8.1/0.9(重量)的共聚物在火焰干燥的25毫升圆底单颈烧瓶中装入6g实施例4的I.V.为0.17dl/g的聚氧杂酯，8.1g(0.0731摩尔)∈-己内酯，0.9g(0.008摩尔)乙交酯和0.0080毫升0.33摩尔辛酸亚锡的甲苯溶液。该烧瓶装有磁性搅拌棒。用氮清洗该反应器三次，然后排出氮气。将反应混合物加热到160℃，在此温度下保持约18小时。该共聚物在25℃在0.1g/dl浓度的HFIP中的固有粘度为0.26dl/g。该共聚物在室温下是固体。经NMR分析发现聚氧杂酯/PCL/PGA/己内酯的摩尔比为56.54/37.73/3.79/1.94。
实施例7体外水解在50℃和在回流温度下测试实施例3的聚氧杂酯的体外水解。将100mg聚氧杂酯样品放在100ml磷酸盐缓冲溶液(0.2M磷酸盐，PH为7.27)中，在50℃下在约7天内完全水解，而在回流温度下，在约16小时内完全水解。
实施例8体外水解在50℃和在回流温度下测试实施例2的聚氧杂酯的体外水解。将100mg聚氧杂酯样品放在100ml缓冲溶液(PH7.27)中，在50℃下在约25天内完全水解，而在回流温度下在约16小时内完全水解。
权利要求
1.一种含有脂族聚氧杂酯和第二种聚合物的聚合物混合物，该脂族聚氧杂酯含有通式I的第一个二价重复单元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和选自通式II、III、XI及其混合物的第二重复单元[-O-R4-]A′II[-O-R5-C(O)-]B′和III([-O-R5-C(O)]P-O-)LG XI其中R1和R2分别是氢或含有1-8碳原子的烷基；R3是含有2-12碳原子的亚烷基单元，或是下列通式IV的氧化烯基团-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E-IV其中C是2-约5范围内的整数，D是约0-2000范围内的整数，E是约2-5范围内的整数，只是当D是0时，在此情况下E将为2-12的整数；R4是含有2-8个碳原子的亚烷基单元；A是1-2000范围内的整数；R5选自-C(R6)(R7)-、-(CH2)3-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CR8H-CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)F(CO)-CH2-；R6和R7分别是氢或含有1-8碳原子的烷基；R8是氢或甲基；F是2-6范围内的整数；B是1-n范围内的整数，致使通式III的数均分子量小于约200,000，P是1-m范围内的整数，致使通式XI的数均分子量小于约1,000,000，G表示从先前含有1-约200羟基的醇的羟基中减去1-L氢原子的余数；L是约1-200的整数；和第二种聚合物选自具有通式III和XI所述重复单元的内酯类聚合物的均聚物和共聚物、脂族聚亚胺酯、聚醚聚亚胺酯、聚酯聚亚胺酯、聚乙烯共聚物、聚酰胺、聚乙烯醇、聚(环氧乙烷)、聚环氧丙烷、聚乙二醇、聚丙二醇、聚四氢呋喃、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚(羟乙基丙烯酸酯)、聚(羟乙基异丁烯酸酯)及其混合物。
2.权利要求1的脂族聚氧杂酯，其特征为该聚合物具有下列通式[-O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)C(O)-(O-R4)A-]N其中N是约1-10000范围内的整数。
3.权利要求1的脂族聚氧杂酯，其特征为该聚合物具有下列通式[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(O-R4)A-O)s(C(O)-R5-O)B]w其中s是约1-10000范围内的整数，w是约1-1000范围内的整数。
4.权利要求1的脂族聚氧杂酯，其特征为该聚合物具有下列通式[(-C(O)-C(R1)(R2)-O-R3-O-C(R1)(R2)-C(O)-(O-R4)A-O)s([-O-R5-C(O)]p-O-)LG]w其中s是约1-10000范围内的整数，w是约1-1000范围内的整数。
5.一种由含脂族聚氧杂酯和第二种聚合物的聚合物混合物制成的一种器件，该脂族聚氧杂酯含有通式I的第一个二价重复单元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和选自通式II、III和XI及其混合物的第二重复单元[-O-R4-]A′II[-O-R5-C(O)-]B′和 III([-O-R5-C(O)]P-O-)LG XI其中R1和R2分别是氢或含有1-8碳原子的烷基；R3是含2-12碳原子的亚烷基单元或是下列通式IV的氧化烯基团-[(CH2)c-O-]D-(CH2)E-IV其中C是2-约5范围内的整数，D是约0-2000范围内的整数，E是约2-5范围内的整数，只是当D是0时，在此情况下E将为2-12的整数；R4是含有2-8碳原子的亚烷基单元，A是1-约2000范围内的整数；R5选自-C(R6)(R7)-、-(CH2)3-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CR8H-CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)F-C(O)-CH2-；R6和R7分别是氢或含有1-8碳原子的烷基；R8是氢或甲基；F是2-6范围内的整数；B是1-n范围内的整数，致使通式III的数均分子量小于约200000；P是1-m范围内的整数，致使通式XI的数均分子量小于约1000000；G表示从先前含有1-约200羟基的醇的羟基中减去1-L氢原子的余数；L是约1-200的整数；和第二种聚合物选自具有通式III和XI所述重复单元的内酯类聚合物的均聚物和共聚物、脂族聚亚胺酯、聚醚聚亚胺酯、聚酯聚亚胺酯、聚乙烯共聚物、聚酰胺、聚乙烯醇、聚(环氧乙烷)、聚环氧丙烷、聚乙二醇、聚丙二醇、聚四氢呋喃、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚(羟乙基丙烯酸酯)、聚(羟乙基异丁烯酸酯)及其混合物。
6.可吸收的外科器件，其中它选自烧伤敷料、疝补片、含药物的绷带、筋膜替代物、纱布、纤维织物、裹单、毡、海绵、包扎绷带的纱布、动脉接合物、皮肤表面用包扎绷带、缝线结夹、针、夹具、螺钉、板、钳、夹钳、钩、钮、扣、骨替代物、子宫内器件、管、外科手术用器械、脉管植入物、脉管支持器、椎骨盘、和人造皮。
7.一种用含有脂族聚氧杂酯和第二种聚合物的聚合物混合物涂覆的器件，该脂族聚氧杂酯含有通式I的第一个二价重复单元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和选自通式II、III、XI及其混合物的第二重复单元[-O-R4-]A′II[-O-R5-C(O)-]B′III([-O-R5-C(O)]P-O-)LG XI其中R1和R2分别是氢或含有1-8碳原子的烷基；R3是含有2-12碳原子的亚烷基单元，或是下列通式IV的氧化烯基团-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E-IV其中C是2-约5范围内的整数，D是约0-2000范围内的整数，E是约2-5范围内的整数，只是当D是0时，在此情况下E将为2-12的整数；R4是含有2-8个碳原子的亚烷基单元；A是1-2000范围内的整数，R5选自-C(R6)(R7)-、-(CH2)3-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CR8H-CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)F-(CO)-CH2-；R6和R7、分别是氢或含有1-8碳原子的烷基；R8是氢或甲基；F是2-6范围内的整数；B是1-n范围内的整数，致使通式III的数均分子量小于约200,000，P是1-m范围内的整数，致使通式XI的数均分子量小于约1,000,000，G表示从先前含有1-约200羟基的醇的羟基中减去1-L氢原子的余数；L是约1-200的整数；并且第二种聚合物选自具有通式III和XI所述重复单元的内酯类聚合物的均聚物和共聚物、脂族聚亚胺酯、聚醚聚亚胺酯、聚酯聚亚胺酯、聚乙烯共聚物、聚酰胺、聚乙烯醇、聚(环氧乙烷)、聚环氧丙烷、聚乙二醇、聚丙二醇、聚四氢呋喃、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚(羟乙基丙烯酸酯)、聚(羟乙基异丁烯酸酯)及其混合物，其中该聚合物混合物在25℃在0.1g/dl六氟异丙醇(HFIP)溶液中测定的固有粘度在约0.05-2.0dl/g范围内。
8.一种药物传送介质，其含有药物和含脂族聚氧杂酯和第二种聚合物的聚合物混合物，该脂族聚氧杂酯含有通式I的第一个二价重复单元[O-C(O)-C(R1)(R2)-O-(R3)-O-C(R1)(R2)-C(O)-]I和选自通式II、III、XI及其混合物的第二重复单元[-O-R4-]A′II[-O-R5-C(O)-]B′III([-O-R5-C(O)]P-O-)LG XI其中R1和R2分别是氢或含有1-8碳原子的烷基；R3是含有2-12碳原子的亚烷基单元，或是下列通式IV的氧化烯基团-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E-IV其中C是2-约5范围内的整数，D是约0-2000范围内的整数，E是约2-5范围内的整数，只是当D是0时，在此情况下E将为2-12的整数；R4是含有2-8个碳原子的亚烷基单元；A是1-2000范围内的整数，R5选自-C(R6)(R7)-、-(CH2)3-O-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CR8H-CH2-、-(CH2)4-、-(CH2)F-O-C(O)-和-(CH2)F(CO)-CH2-；R6和R7分别是氢或含有1-8碳原子的烷基；R8是氢或甲基；F是2-6范围内的整数；B是1-n范围内的整数，致使通式III的数均分子量小于约200,000，P是1-m范围内的整数，致使通式XI的数均分子量小于约1,000,000，G表示从先前含有1-约200羟基的醇的羟基中减去1-L氢原子的余数；L是约1-200的整数；和第二种聚合物选自具有通式III和XI所述重复单元的内酯类聚合物的均聚物和共聚物、脂族聚亚胺酯、聚醚聚亚胺酯、聚酯聚亚胺酯、聚乙烯共聚物、聚酰胺、聚乙烯醇、聚(环氧乙烷)、聚环氧丙烷、聚乙二醇、聚丙二醇、聚四氢呋喃、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚(羟乙基丙烯酸酯)、聚(羟乙基异丁烯酸酯)及其混合物。
全文摘要
本发明叙述一种新的脂族聚氧杂酯和第二种聚合物的聚合物混合物，它能被用于生产外科用器件例如缝线、与针相连的缝线、模制器械等。本发明也涉及这些聚酯的生产方法。本发明的酯族聚氧杂酯含有通式I的第一个二价重复单元[O-C(O)-C(R
文档编号A61L17/00GK1154385SQ9612168
公开日1997年7月16日 申请日期1996年11月5日 优先权日1996年11月5日
发明者R·S·别兹瓦达, D·D·雅米奥科斯基 申请人:伊西康公司