专利名称：：新的噻吩化合物，其制备方法及含有它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的噻吩化合物，其制备方法及含有它们的药物组合物。更具体地，本发明涉及式(I)的噻吩化合物其中*R1，R2和R3之一代表式其中m代表整数2-6及X代表氢原子，具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或其中每个烷基含有1-5个碳原子的二烷氨基，*R1，R2和R3之一代表式其中-n代表0，1或2；-a代表2或3及-b代表1或2，以使a+b＝4，和-R和R’相同或不同，每个代表氢原子或具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，或-R和R’与连接的氮原子一起形成任意含有氧原子或第二个氮原子的5员或6员杂环基，其中氮原子本身可被具有1-5个碳原子的直链或支链烷基取代，或被芳烷基取代，其中烷基部分含有1-5个碳原子，并且芳基任意被卤原子或被含有1-5个碳原子的烷基或烷氧基单取代或多取代，和*R1，R2和R3之一代表氢原子或甲基。与本发明最接近的现有技术是由涉及下式噻吩化合物的专利说明书EP-A-429370来具体说明，该化合物具有骨骼抗再吸收(anti-resorbent)活性，但该说明书中没有提到本发明化合物。本发明还涉及式I化合物的制备方法，其特征在于*式II酸其中-R’1，R’2和R’3之一代表式其中m和X定义如上；-R’1，R’2和R’3之一代表式其中n，a和b定义如上，和-R’1，R’2和R’3之一代表氢原子或甲基，被转化成相应的的式III酰胺，其中-R”1，R”2和R”3之一代表式其中m和X定义如上；-R”1，R”2和R”3之一代表式其中n，a，b，R和R’定义如上，和-R”1，R”2和R”3之一代表氢原子或甲基；*式III酰胺被还原得到相应的式I化合物。式II酸到式III酰胺的转化反应是根据文献中常规方法进行的，例如，酸到相应的酰氯的转化通常是将式的胺酰化来实现，其中R和R’定义如上。酰化反应在盐酸的接受体存在下进行，所说盐酸是反应过程中形成的。该接受体可以是，例如，用于反应的过量胺。式III酰胺的还原反应特别适于用LiAlH4在回流和适当溶剂如醚中进行。起始原料式II酸是根据后面所述的已知方法从已知的起始原料制备的。式I化合物与生理上可接受的酸生成盐，因此，该盐属于本发明范围。本发明化合物表现出药物学和治疗特性，它们对骨的新陈代谢非常有价值，而且无毒性，并能将它们用于以骨组织损失为特征的病理学疾病，如骨质疏松症，佩吉特病，牙周炎和类风湿性关节炎。本发明还涉及含有作为活性成份的通式I化合物或其生理上可接受的盐，并混合或结合适当的药物赋形剂，如葡萄糖，乳糖，淀粉，滑石，乙基纤维素，硬脂酸镁或可可油的药物组合物。因此，药物组合物通常以药剂形式存在，并可含有0.1-10mg活性成份。它们可以是片剂，糖锭剂，明胶胶囊，栓剂或可注射或可饮用溶液，并可根据具体情况口服，直肠或胃肠外给药。给药剂量尤其取决于患者的年龄和体重，以及给药途径，病情和治疗方案，剂量为每天一或两次0.2-20mg活性成份。下列实施例将说明本发明。除非另外说明，否则，熔点是用Kofler加热盘测定。I/起始原料式II的合成A)2-甲基-3-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)-5-(3-对甲基苯基丙基)噻吩，(A1)和2-甲基-4-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)-5-(3-对甲基苯基丙基)噻吩，(A2)步骤12-甲基-5-(对甲基苯基丙酰基)噻吩将160.65g(1.35mol)亚硫酰氯放入装有机械搅拌器和冷凝器的1升三颈烧瓶中。室温下一点点加入164.2g(0.9mol)对甲基苯丙酸。4小时后，通过在60℃加热1小时来终止反应。真空蒸馏除去过量SOCl2，得到164.5g对甲基苯丙酰氯。将91g(0.99mol)2-甲基噻吩，1.4L二氯甲烷和上面制备的酰氯放入装有CaCl2干燥剂(guard)，机械搅拌器，温度计和滴定漏斗的3升三颈烧瓶中。用冰浴将反应冷却至5℃。用40分钟加入281.3g(1.08mol)SnCl4，同时温度保持在5℃以下。然后，在室温12小时后混合物用水/冰/浓HCl(1升/500g/170ml)混合物水解。分离有机相，水相用CH2Cl2萃取。合并的有机相依次用稀HCl和H2O洗涤，用MgSO4和炭黑处理，然后浓缩。剩余物从环己烷重结晶，得到173g期望的产物，为白色固体，熔点52℃，产率79％。步骤22-甲基-5-(对甲基苯基丙基)噻吩将90g(0.369mol)2-甲基-5-(对甲基苯基丙酰基)噻吩和965ml三甘醇放到装有机械搅拌器，冷凝器和温度计的3升三颈烧瓶中。将反应混合物加热至55℃，并一次性加入64.30g(1.27mol)肼水合物。温度升至90℃后再加入63.2g(1.127mol)颗粒氢氧化钾。使反应混合物处于剧烈回流状态，进而蒸馏掉水。将温度升至220℃并保持45分钟。冷却至50℃后加入900ml水和155ml浓HCl。用乙醚萃取混合物。有机相依次用稀HCl，H2O，稀NaOH和H2O洗涤，MgSO4干燥，用炭黑去色并浓缩。对所得油进行真空(13.33Pa)蒸馏，得到77.5g期望的产物，为无色油，b.p./13.33Pa＝110-115℃，产率91％。步骤32-甲基-3-(4-乙氧羰基-3，3-二甲基丁酰基)-5-(对甲基苯基丙基)噻吩，(A’1)和2-甲基-4-(4-乙氧羰基-3，3-二甲基丁酰基)-5-(对甲基苯基丙基)噻吩，(A’2)将15g(0.0651mol)2-甲基-5-(对甲基苯基丙基)噻吩，10.2g(0.0716mol)3，3-二甲基戊二酐和115ml硝基苯放到装有机械搅拌器和温度计的250ml三颈烧瓶中。用冰浴将混合物冷却至0℃，然后分批加入13g(0.0976mol)氯化铝。在0℃1小时和室温2小时后，混合物用水/冰/浓HCl(90g/90g/18ml)混合物水解，然后滗析。通过用水蒸汽蒸馏除去硝基苯，剩余物用CH2Cl2萃取。依次用稀HCl和H2O洗涤有机相，用MgSO4干燥，用炭黑脱色并浓缩。最后得到的油是51％2-甲基-3-(4-羧基-3，3-二甲基丁酰基)-5-(对甲基苯基丙基)噻吩和49％2-甲基-4-(4-羧基-3，3-二甲基丁酰基)-5-(对甲基苯基丙基)噻吩构成的混合物。将该粗酸性混合物在对甲苯磺酸存在下，通过乙醇作用酯化。常规处理后，将该酯混合物在硅胶上进行色谱分离(洗脱剂CH2Cl2)。合并相关馏分并浓缩，得到·10.17g无色油为式A’1的酯(产率39％)；·8g无色油为A’1和A’2的混合物；及·3.9g无色油为式A’2的酯(产率15％)。步骤4标题产物(A1)和(A2)将7.7g(0.0192mol)2-甲基-3-(4-乙氧羰基-3，3-二甲基丁酰基)-5-(对甲基苯基丙基)噻吩(A’1)和80ml三甘醇放到装有机械搅拌器，冷凝器和温度计的250ml三颈烧瓶中。加热反应混合物至60℃，一批加入3.35g(0.067mol)肼水合物。使反应处于剧烈回流状态。蒸馏掉水，并在210℃加热35分钟。冷却后混合物用120ml水和25ml浓HCl水解，然后滗析。水相用CH2Cl2萃取。有机相依次用稀HCl和H2O洗涤，用MgSO4干燥，用炭黑脱色并浓缩，得到9.3g2-甲基-3-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)-5-(3-对甲基苯基丙基)噻吩为淡黄色油，产率91％。同样方法，但用式A’2的酯代替式A’1的酯，得到2-甲基-4-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)-5-(3-对甲基苯基丙基)噻吩。B)2，3-二甲基-4-(3-对甲基苯基丙基)-5-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)噻吩步骤12.3-二甲基-5-(4-羧基-3，3-二甲基丁酰基)噻吩将40g(0.355mol)2，3-二甲基噻吩，630ml硝基苯和55.5g(0.390mol)2，3-二甲基戊二酐放入装有机械搅拌器的2升三颈烧瓶中。将混合物冷却至0℃，分批加入71g(0.532mol)氯化铝，同时保持温度在5℃以下。室温搅拌10小时后用水/冰/浓HCl(500g/500g/170ml)水解混合物15分钟。用水蒸汽蒸馏除去硝基苯，剩余物每次用100mlCH2Cl2萃取3次。合并的有机相依次用稀HCl和H2O洗涤，用MgSO4干燥，用炭黑脱色并浓缩，得到73.4g2，3-二甲基-5-(4-羧基-3，3-二甲基丁酰基)噻吩，为淡黄色油，产率81％。步骤22，3-二甲基-5-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)噻吩将72.9g(0.29mol)2，3-二甲基-5-(4-羧基-3，3-二甲基丁酰基)噻吩和580ml三甘醇放入装有搅拌器，冷凝器和温度计的3升三颈烧瓶中。将混合物暖至约40℃后一批加入50.03g(1mol)肼一水合物。然后将反应混合物加热至90℃，并加入49.2g(0.88mol)颗粒氢氧化钾。将整个混合物加热到剧烈回流(145℃)30分钟，蒸馏掉水。温度升至200℃后保持1小时。冷却至50℃后，先后加入1.4L水和100ml浓HCl。水相用乙醚萃取，醚相用稀HCl和H2O洗涤，用MgSO4和炭黑处理。浓缩后剩余物在石油醚中结晶，过滤，吸滤并干燥，得到49g2，3-二甲基-5-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)噻吩为白色固体，产率60％。步骤32，3-二甲基-5-(4-乙氧羰基-3，3-二甲基丁基)噻吩将30g(0.125mol)2，3-二甲基-5-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)噻吩，60ml二甲基甲酰胺和20.73g(0.15mol)碳酸钾放入装有搅拌器，冷凝器和温度计的500ml三颈烧瓶中。将混合物暖至约40℃后，用30分钟加入21.45g(0.137mol)甲基碘。然后，将反应混合物温度保持在80℃10小时，真空浓缩后溶解于250ml无水乙醚。过滤除去碘化钾。乙醚相用水洗涤，MgSO4干燥，炭黑脱色并浓缩，得到32.96g2，3-二甲基-5-(4-乙氧羰基-3，3-二甲基丁基)噻吩为黄色油，产率98％。步骤42，3-二甲基-4-(3-对甲基苯基丙酰基)-5-(4-乙氧羰基-3，3-二甲基丁基)噻吩将15.3g(0.056mol)2，3-二甲基-5-(4-乙氧羰基-3，3-二甲基丁基)噻吩，由9.2g(0.056mol)对甲基苯丙酸和6.1ml(0.084mol)SOCl2制备的酰氯和90mlCH2Cl2放入250ml三颈烧瓶中。将反应混合物冷却至0℃，然后用25分钟滴加8ml(0.0672mol)SnCl4，同时保持温度在5℃以下。搅拌10小时后混合物用水/冰/浓HCl(90g/90g/11ml)水解，然后用每次100ml的CH2Cl2萃取3次。有机相依次用水和碳酸氢钠洗涤，MgSO4干燥，炭黑脱色。蒸馏除去溶剂后得到21.74g期望的产物为淡黄色油(产率94％)。将该样品在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂环己烷/CH2Cl2，80/20)，得到分析纯样品。步骤5标题产物将10.5g(0.025mol)步骤4得到的产物溶解于500ml三颈烧瓶中的50ml三甘醇。将溶液加热至80℃，然后加入4.36g(0.0863mol)肼水合物。将温度保持在95℃，随后加入4.29g(0.0765mol)氢氧化钾。回流(约130℃)15分钟后水被蒸馏掉。当温度达到230℃后将反应混合物冷却至20℃。用125ml水水解，用90ml浓HCl酸化，每次用25ml乙醚萃取4次。有机相依次用稀HCl和H2O洗涤，MgSO4干燥，炭黑脱色。浓缩的剩余物在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3COOC2H5，98/2)。浓缩后得到6.2g2，3-二甲基-4-(3-对甲基苯基丙基)-5-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)噻吩为无色油，产率70％。C)2-甲基-3-(3-对甲基苯基丙基)-5-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)噻吩和2-甲基-4-(3-对甲基苯基丙基)-5-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)噻吩根据B)段所述方法，以2-甲基噻吩为起始原料，然后分离中间产物酯式A”1和A”2来制备这两个化合物。D)2，5-二甲基-3-(3-苯基丙基)-4-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)噻吩步骤12，5-二甲基-4-(4-甲氧羰基-3，3-二甲基丁基)噻吩用类似B)段步骤3产物的制备方法，以2，5-二甲基噻吩为起始原料，制备该产物。步骤22，5-二甲基-3-(3-氧-3-苯基丙基)-4-(4-甲氧羰基-3，3-二甲基丁基)噻吩将8.36g(0.0328mol)2，5-二甲基-4-(4-甲氧羰基-3，3-二甲基丁基)噻吩，7g(0.0328mol)3-溴丙酰基苯和120ml二氯甲烷放入一个带磁性搅拌器，温度计和滴定漏斗的250ml三颈烧瓶中。保持温度在5℃以下的同时倒入10.7g(0.0410mol)SnCl4。室温下12小时后混合物用水/冰/浓HCl(150g/150g/50ml)混合物水解。有机相依次用稀HCl和H2O洗涤，MgSO4干燥，炭黑脱色并浓缩。剩余物在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2)。浓缩相关的馏分，得到5.85g期望的酯为无色油，产率46％。步骤3标题产物将6.4g(0.0166mol)2，5-二甲基-3-(3-氧-3-苯基丙基)-4-(4-甲氧羰基-3，3-二甲基丁基)噻吩和100ml三甘醇放到一个带机械搅拌器，冷凝器和温度计的250ml三颈烧瓶中。将温度升至60℃，然后在反应混合物中加入1.86g(0.0580mol)80％肼水合物，并在90℃加入2.84g(0.050mol)氢氧化钾。使反应混合物达到剧烈回流温度，通过蒸馏除去水后将温度保持在210℃45分钟。冷却后用水/冰/浓HCl(200g/100g/17ml)混合物水解，用乙醚萃取。合并的有机相依次用稀HCl和H2O洗涤，MgSO4干燥，炭黑脱色并浓缩，得到4.5g2，3-二甲基-3-(3-苯基丙基)-4-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)噻吩为淡黄色油，产率75％。II/式I化合物的合成实施例12，3-二甲基-4-(3-对甲基苯基丙基)-5-(5-吗啉代-3，3-二甲基苯基)噻吩及其盐酸盐步骤12，3-二甲基-4-(3-对甲基苯基丙基)-5-(4-吗啉代羰基-3，3-二甲基丁基)噻吩将溶解于10mlCHCl3的2g(0.0157mol)草酰氯放入100ml单颈烧瓶。用冰浴把混合物冷却至0℃后，加入3.9g(0.0105mol)2，3-二甲基-4-(3-对甲基苯基丙基)-5-(4-羧基-3，3-二甲基丁基)噻吩(参见上文B)段起始原料的合成)。将反应混合物在室温搅拌，接着继续在50℃搅拌，直到放气停止。在50℃以下温度蒸馏掉溶剂。将上面制备的酰氯溶解于60ml乙醚，并将1.82g(0.021mol)吗啉溶解于60ml乙醚。搅拌的同时将两种乙醚溶液同时倒入一个500ml三颈烧瓶中，瞬间产生吗啉盐酸盐沉淀。搅拌1小时后过滤除去固体。滤液用水洗涤，用MgSO4干燥，炭黑脱色并浓缩至干。所得粗产品在硅胶上进行色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3COOC2H5，95/5；然后CH2Cl2/CH3OH，98/2)，得到3.31g2，3-二甲基-4-(3-对甲基苯基丙基)-5-(4-吗啉代羰基-3，3-二甲基丁基)噻吩为无色油，产率72％。步骤2标题产物氮气流下将0.45g(0.0119mol)LiAlH4悬浮在装有磁性搅拌器和冷凝器的50ml三颈烧瓶中的12ml乙醚中。将上-步制备的酰胺(2.56g，0.0058mol)溶解于12ml乙醚，并用近30分钟加到烧瓶中。反应是放热反应。反应混合物被保持在回流温度1小时，然后冷却至20℃，并用H2O(0.45ml)，4NNaOH(0.45ml)和H2O(0.9ml)水解。滤出固体用乙醚洗涤。有机相用水洗涤，MgSO4干燥，炭黑脱色。标题产物的盐酸盐是通过添加等量HCl乙醚沉淀出来的，经过吸滤和真空干燥，得到1.64g2，3-二甲基-4-(3-对甲基苯基丙基)-5-(5-吗啉代-3，3-二甲基丁基)噻吩盐酸盐，为白色晶状固体，m.p.138℃；产率61％。实施例2-9采用实施例1所述方法，以适当酸为起始原料(其制备已在I段中有所描述)，制备下列实施例的标题化合物2)2，5-二甲基-3-(3-苯基丙基)-4-(5-吗啉代-3，3-二甲基戊基)噻吩及其盐酸盐，熔点167℃。3)2，5-二甲基-3-(3-苯基丙基)-4-{5-[4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基]-3，3-二甲基戊基}噻吩及其二盐酸盐(纯度98％)，熔点167℃。4)2，3-二甲基-4-(3-对甲基苯基丙基)-5-{5-[4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基]-3，3-二甲基戊基}噻吩及其二盐酸盐(纯度99％)，熔点150℃。5)2-甲基-3-{5-[4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基]-3，3-二甲基戊基}-5-(3-对甲基苯基丙基)噻吩及其盐酸盐(纯度96％)，熔点200℃。6)2-甲基-4-(5-吗啉代-3，3-二甲基戊基)-5-(3-对甲基苯基丙基)噻吩及其盐酸盐(纯度98％)，熔点164℃。7)2-甲基-4-{5-[4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基]-3，3-二甲基戊基}-5-(3-对甲基苯基丙基)噻吩及其二盐酸盐(纯度99％)，熔点180℃。8)2-甲基-3-(3-对甲基苯基丙基)-5-{5-[4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基]-3，3-二甲基戊基}噻吩及其二盐酸盐(纯度99％)，熔点200℃。9)2-甲基-4-(3-对甲基苯基丙基)-5-{5-[4-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基]-3，3-二甲基戊基}噻吩及其二盐酸盐(纯度98％)，熔点170℃。实施例10药物学研究本发明化合物表现出有价值的药物学性质，特别是在骨的新陈代谢方面。在正常情况下骨的新陈代谢确保了骨骼的解剖和结构的完整性。新陈代谢是循环进行的，而且依赖于两种主要类型的细胞种群破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞在活化之后保证老骨经过酸化及随后的酶消化脱离室(enzymaticdigestionleavingroom)被吸收，后续阶段是，由成骨细胞将之形成新的类骨质组织，该组织以后被钙化成为新的骨头。这两个新陈代谢阶段--吸收和形成--在生理状态上是彼此紧密相关的。特别是从病理学角度来看，这两个阶段间的不平衡是由吸收超活性产生，该活性会导致过量骨损失，其结果是这种骨损失在新骨形成阶段得不到充分的补偿。这种情况尤其发生在绝经后的骨质疏松症。本发明所述化合物的活性已经说明，特别是在鼠头盖骨(skull-cap)的隔离组织上进行试验说明，其中骨吸收是由视网膜酸刺激的。该方法的使用直接受到J.J.REYNOLDS等人，Calc.Tiss.Tes.4，339-49(1970)所述技术的启发。在超吸收情况下所用化合物的摩尔浓度从10-6到10-5，所造成的变化范围从-3到-45％。为了说明，用实施例2和3化合物(本发明的具体代表)给出下列结果<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="756">化合物摩尔浓度％变化实施例210-65×10-610-5-3％-13％-17％实施例310-65×10-610-5-7％-31％-42％</table></tables>因此，这些化合物表现出有价值的抗再吸收性质，使得它们可用于治疗由于过量吸收造成骨损失的病理特征。权利要求1.式I的噻吩化合物，以及它们与适当酸形成的生理上可接受的盐，其中*R1，R2和R3之一代表式其中m代表整数2-6及X代表氢原子，具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或其中每个烷基含有1-5个碳原子的二烷氨基，*R1，R2和R3之一代表式其中-n代表0，1或2；-a代表2或3及-b代表1或2，以使a+b＝4，和-R和R’相同或不同，每个代表氢原子或具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，或-R和R’与连接的氮原子一起形成任意含有氧原子或第二个氮原子的5员或6员杂环基，其中氮原子本身可被具有1-5个碳原子的直链或支链烷基取代，或被芳烷基取代，其中烷基部分含有1-5个碳原子，并且芳基任意被卤原子或被含有1-5个碳原子的烷基或烷氧基单取代或多取代，和*R1，R2和R3之一代表氢原子或甲基。2.权利要求1的化合物为2，3-二甲基-4-(3-对甲基苯基丙基)-5-(5-吗啉代-3，3-二甲基戊基)噻吩及其盐酸盐。3.权利要求1化合物的制备方法，其特征在于*式II酸其中-R’1，R’2和R’3之一代表式基团，其中m和X定义在权利要求1；-R’1，R’2和R’3之一代表式其中n，a和b定义在权利要求1，和-R’1，R’2和R’3之一代表氢原子或甲基，被转化成相应的的式III酰胺，其中-R”1，R”2和R”3之一代表式基团，其中m和X定义在权利要求1；-R”1，R”2和R”3之一代表式基团，其中n，a，b，R和R’定义在权利要求1，和-R”1，R”2和R”3之一代表氢原子或甲基；*式III酰胺被还原得到相应的式I化合物。4.对骨的新陈代谢有作用的药物组合物，含有作为活性成份的权利要求1化合物及混合或结合的适当药物赋形剂。5.权利要求4的组合物在治疗由骨组织损失造成的病理学疾病的用途。全文摘要下式噻吩化合物及其与适当酸形成的盐，其中R文档编号A61P19/10GK1158850SQ9612158公开日1997年9月10日申请日期1996年12月20日优先权日1995年12月21日发明者M·维尔兹比基,F·索维尔,M-F·伯萨德,J·邦尼特,M·萨巴蒂尼申请人:阿迪尔公司