专利名称：：用作精神抑制药的3－β－氨基氮杂双环辛烷或壬烷的萘甲酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的氮杂双环萘甲酰胺衍生物，其制备方法和其作为药物的用途。这些化合物是抗多巴胺能药和抗5-羟色胺能药，因此用作精神抑制药来治疗精神分裂症、其阳性和阴性症状，或者用来治疗对抗多巴胺能和抗5-羟色胺能治疗敏感的中枢神经系统疾病，例如强迫症、焦虑、抑郁、毒物癖、迟发型运动障碍和胃肠疾病。具有抗多巴胺能活性、特别是对D2亚类的多巴胺能受体具有抗多巴胺能活性的需求构成了治疗精神分裂症的标准途径(CarlssonA.，Am.J.Psychiatry，135，164，1978)。但是，具有该作用机理的大多数化合物具有不希望的临床副作用的缺陷，特别是锥体束外的副作用(参见ActaPsychiatr.Scand.1995，91，(Suppl388)24-30)。已经发现，在同样的分子中，对5-HT2亚类的5-羟色胺能受体的拮抗活性与强效抗多巴胺能活性结合，可以构成避免锥体束外副作用的条件(H.Y.MeltaerJ.P.E.T.1989，251，238)。美国专利5395835描述了下式的萘甲酰胺其中萘环被不同的取代基R以不同方式取代，这些产物是D3亚类的抗多巴胺能药剂，它适用于治疗精神分裂症或对阻断多巴胺能受体应答的其他疾病。欧洲专利539281描述了下式的萘甲酰胺其中Z表示由2-氨基甲基-N-烷基吡咯烷、2-氨基乙基-N，N-二乙胺、2-氨基乙基吗啉、2-氨基乙基-N，N-二丁胺或4-氨基-N-丁基(或N-苄基)哌啶衍生的残基，这些化合物对多巴胺能系统、特别是对D3受体亚类具有活性，因此适用作精神抑制药、精神兴奋剂、抗孤独药、抗抑郁药、抗帕金森药和抗高血压药。该化合物与本发明化合物的结构最相似，其中R＝H、Y＝CH3、X＝H并且Z＝4-氨基-N-苄基哌啶，参见欧洲专利EP539281。欧洲专利585116描述了对5-HT1A5-羟色胺能受体具有高度亲和性的下式所示1-烷氧基萘-2-甲酰胺美国专利4536580描述了具有改善精神引为性质的下式所示去甲莨菪烷苯甲酰胺衍生物其中A表示以不同方式被取代的嘧啶或苯环，最有效的产物是第64号化合物(曲帕必利tropapride)(DrugoftheFuture，第9卷，No.9，673)。欧洲专利416521描述了如下结构的萘甲酰胺莨菪烷类化合物其中R2可以是萘环，它可以未取代的或是被1-10个碳原子的烷基取代。这些化合物在心血管领域具有活性。国际专利84/03281描述了下式的氮杂双环烷基苯甲酰胺类化合物其中R4可以是莨菪烷骨架，通过A-E的连结形成的环可以是杂环，并且形成喹啉。但是，上述专利没有表明或者没有暗示3-β-氨基莨菪烷骨架与芳族1-烷氧基-2-萘甲酰胺体系结合可以使该化合物同时具有以下双重活性对D2亚类具有多巴胺能拮抗和兴奋作用，并且具有5-羟色胺能拮抗和兴奋作用，而本发明实现了这一目的。与多巴胺能D2受体相比，在5-羟色胺受体、特别是，但非排他性地，5-HT2受体之间的本发明衍生物表示的最佳平衡使其可以突出这些产物在人体上的临床优势，包括与表明锥体束外副作用低倾向有关的治疗功效(MeltaerH.Y.Psychopharmacology，1989，99,18-27和MeltaerH.Y.J.Clin.Psychopharmacology，15suppl.11S，1995)。目前被采用的、与所定义的标准相应的优选化合物是结构如下的利螺环酮本发明的主题是新的3-β-氨基莨菪烷-8-苄基取代的1-烷氧基-2-萘甲酰胺衍生物、其制备方法、其可药用盐、含有这些衍生物的药物组合物及其作为精神抑制药在人体治疗中的应用。这些新化合物与通式I相应其中Ar表示芳族基团，例如苯环或杂芳环，苯环是未取代的或者被一个或多个选自C1-4烷基、Cl、F或Br卤原子或O-C1-4烷基的取代基取代，n可以是1或2，因此形成8-氮杂双环[3.2.1]辛烷或9-氮杂双环[3.3.1]壬烷，R1表示直链或支链C1-6烷基，R2和R3可以相同或不同，处在芳环的碳原子上各自为H、Cl、Br、F、C1-4烷基、OH、CN、NO2、SC1-4烷基、NH2、NHC1-4基、NC1-4二烷基、酰氨基、SO2NH2、C1-4SO2N-二烷基或C1-4SO2-烷基。优选的是，Ar是未取代或者被卤原子取代的苯基，取代基R1可以是甲基或乙基，4位上的取代基R2优选为H、Br、Cl、F、NO2、NH2、NMe2、CN、OCH3或OH，因此与下列化合物相应·1-甲氧基-4-(N，N-二甲氨基磺酰基)-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·1，3-二甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-溴-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-氯-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·1-甲氧基-4-(N，N-二甲氨基)-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-氨基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·1-甲氧基-4-硝基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-氰基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·1，5-二甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·1，4-二甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·1-乙氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-溴-1-乙氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-乙酰氨基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-乙酰氨基-1-甲氧基-N-[8-(4-氟苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-乙酰氨基-1-甲氧基-N-[8-(4-氯苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-氨基-1-甲氧基-N-[8-(4-氯苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-氨基-1-甲氧基-N-[8-(4-氟苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-氨基-1-乙氧基-N-[8-(4-氟苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-氟-1-乙氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-氟-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-溴-1-甲氧基-N-[9-(苯基甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-氨基-1-甲氧基-N-[9-(苯基甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-溴-1-甲氧基-N-[8-(4-氟苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-溴-1-甲氧基-N-[8-(4-氯苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-甲硫基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-乙硫基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-乙基磺酰基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-氨基磺酰基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-羟基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-羟基-1-乙氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·1-甲氧基-N-[9-(苯基甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3β-基]-2-萘甲酰胺·1-乙氧基-4-硝基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3β-基]-2-萘甲酰胺本发明化合物可以通过与可药用无机酸或有机酸加成形成盐，并且可以掺入药物组合物中，以便通过各种常规途径，经口、注射或非肠道途径给药。通过转移定向标记相应受体的放射活性配体(对D2受体为[3H]YM-09151-2，对5-HT2受体为[3H]Ketanserine)，以其对相应受体的亲和性为基础，证明本发明化合物的抗多巴胺能和抗5-羟色胺能性质。在Naunyn-Schmiedeberg′sArch.Pharmacol.329，333-314，1982中描述了研究该特异性结合的方法。例如，与参照化合物比较的值描述于下表中与Ki受体的结合(M)</tables>由此研究可见，正如从表中可以看到的，与参照物止吐灵(常用的精神抑制化合物)、利螺环酮(由H.Y.Meltzer定义的非典型的精神抑制化合物)、曲帕必利(US4536580)和欧洲专利539281的化合物(具有较小的或不具有5-HT2亲和性)相比，具有式I结构的本发明化合物对两种受体D2和5-HT2具有出人意料的亲和性。本发明化合物的优点是对5-HT25-羟色胺能受体具有更大的亲和性，与曲帕必利或与欧洲专利539281的化合物相比，其亲和性大10-100倍，并且它们在多巴胺能和5-羟色胺能受体之间具有更好的平衡，这使得可以得到具有较好临床作用的化合物，它们不仅仅具有强大的精神抑制作用，而且不会产生不希望的副作用。按照W.Koek和F.C.Colpaert在J.Pharmacol.Exp.Ther.1993，267，181所述的方法，在大鼠体内进行实验显示的精神抑制活性是抑制利他灵引起的行为的活性。所得结果表明，本发明化合物不仅能够抑制刻板的持续咀嚼，还使利他灵引起的所有行为正常化，并且在不存在不希望的副作用条件下达到该目的。该实验确定了本发明化合物的精神抑制活性远远大于实验常用的阿朴吗啡的拮抗作用。因此，本发明涉及用作药物的通式I化合物，该化合物特别适于治疗精神分裂症。本发明还涉及将通式I化合物掺入与其给药形式相应的药物组合物中的用途，所述药物组合物是片剂、糯米纸囊剂或明胶胶囊，该化合物适用于人体的临床治疗，并且活性成分的日剂量为0.1-500毫克，或者更优选0.1-100毫克。本发明的产物按照已知方法获得，关键的步骤是在式II的1-烷氧基-2-萘甲酸与式III的胺之间形成酰胺官能团。R1、R2和R3的含义与通式I中相同。这些酸或者是化学文献中已知的，或者可以采用与取代苯甲酸(水杨酸型)的制备方法类似的常规方法制备。例如，苯甲酸II其中R1＝CH3；R2＝R3＝H，描述于Monatshef.Chem.1884，15，735中其中R1＝CH3；R2＝4-NO2；R3＝H，描述于Indian.Acad.Sci.Sect.A1938，7，261中其中R1＝CH3；R2＝H；R3＝5-OCH3，描述于J.Chem.Soc.1937，937-940中其中R1＝C2H5；R2＝R3＝H，描述于Austr.J.Chem.1974，27，2209中其中R1＝CH3；R2＝4-Br；R3＝H，描述于J.IndianChem.Soc.1936，13，645中。相似地，在相同的文章中描述了其中R1＝C2H5；R2＝4-Br；R3＝H的酸II，和其中R1＝CH3；R2＝4-Cl；R3＝H的酸II的制备方法，其中R1＝CH3；R2＝4-OH；R3＝H的酸II描述于J.Am.Chem.Soc.1942，64,798-800中，并且其中R1＝CH3；R2＝4-NH2；R3＝H的酸II描述于J.Chem.Soc.1922，1658中，相似地，其中R1＝CH3；R2＝4-OCH3；R3＝H的酸II描述于J.Organomet.Chem.1969，20，251中，其中R1＝CH3；R2＝3-OCH3；R3＝H的酸II描述于J.Am.Chem.Soc.1952，74，1624中，其中R1＝CH3；R2＝4-NMe2；R3＝H的酸II描述于欧洲专利585116中。其中R1＝CH3；R2＝4-CN；R3＝H的酸II由欧洲专利539281中所述的4-氨基衍生物开始、通过标准Sandmeyer反应获得。其中R1＝CH3；R2＝SCH3、SC2H5、SO2CH3、SO2C2H5或SO2-NH2的酸II按照Be874490或西班牙专利454931有关2-烷氧基苯甲酸所述的方法，通过与氯磺酸反应制备，为了制备4-SO2Cl衍生物，通过二聚作用将其还原成二硫代衍生物，通过在碱性介质中用烷基卤处理，可以制备甲硫基或乙硫基衍生物。通过用高锰酸钾或用过氧酸如间氯过苯甲酸进行氧化，可以得到相应的磺酰基取代基。按照Eur.J.Med.Chim.1984，19，105所述的方法制备式III(n＝1)的3β-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-苄基多环胺。按照J.Org.Chem.26，395，1961所述的方法制备式III(n＝2)的3β-氨基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-苄基多环胺。Ar的含义如式I中所述。或者经酸II的酰氯例如与萘甲酸相应的酰氯、或者经酸II与氯甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯在0℃、在碱例如三乙胺存在下、在二氯甲烷或其他惰性溶剂中反应制备的混合酸酐而产生的酸II的活化作用，然后与式III的胺反应，将酸II与胺III缩合。在常规条件下，即单独使用乙酸酐或使用在吡啶中的乙酸酐，或者使用在二氯甲烷或THF中的乙酰氯，在碱如三乙胺或碳酸钾存在下，可以将4位的NH2衍生物乙酰化。可以在中性或酸性介质中，在氢存在下，在10％披钯碳上、视具体情况而定在高压釜中将杂环的N-苄基脱去。如果该化合物在4位卤代，则采用J.Org.Chem.1984，49，2081中所述的方法，用氯甲酸α-氯乙酯进行脱烷基化反应。以常规方式在回流的乙腈中，视具体情况而定在碱如碳酸钾存在下，将所得仲胺与取代的苄基氯进行烷基化反应。通过在酸性介质例如在盐酸水溶液中、在可与水互溶的溶剂如乙醇中加热，将对苯胺的4位完成脱乙酰化处理。还可以通常按照OrganicSynthesesCol.第II卷，第299页所述的方法，通过在相应的萘甲酸酯上将四氟硼酸重氮盐分解，在4位进行氟化反应。通过将苄基或碳酸苄酯保护的衍生物氢解，通过在10％披钯碳存在下进行氢化(T.N.GreeneProtectiveGroupsinOrganicSynthesis1991，第156-157页)，由其中R1＝CH3；R2＝OCH2Ph；R3＝H的化合物I开始，制备在萘环4位的酚衍生物，在这种情况下，N-苄基不受这些氢解条件的影响。在酰胺化步骤之前，用上述保护基之一保护其中R1＝CH3；R2＝4-OH；R3＝H的已知酸II。下面给出非限定性实施例实施例11-甲氧基-4-(N，N-二甲氨基磺酰基)-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-β-基]-2-萘甲酰胺盐酸盐。(式IR1＝CH3；R2＝4-SO2N(CH3)2；R3＝H；Ar＝Ph；n＝1)步骤11-甲氧基-4-(N，N-二甲氨基磺酰基)-2-萘甲酸甲酯。将2.0克4-氨基磺酰-1-羟基-2-萘甲酸(7.48毫摩尔；1当量)与3.0毫升硫酸二甲酯(32毫摩尔；4.2当量)和4.65克碳酸钾(33.7毫摩尔；4.5当量)的混合物在100毫升丙酮中加热回流过夜。滤出沉淀，并在真空下蒸发除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤几次，用硫酸钠干燥，并真空蒸发溶剂。得到，2.3克纯产物(95％)。NMR(1H；CDCl3)；2.79(s；6H；N-(CH3)2)，3.97(s；3H；C(O)OCH3)，4.10(s；3H；OCH3)；7.59-7.77(m；2H)，8.37(dd，J＝7.7，1.6Hz；1H)，8.56(s；1H)8.70(dd，J＝7.7，1.6Hz；1H).步骤21-甲氧基-4-(N，N-二甲氨基磺酰基)-2-萘甲酸将1-甲氧基-4-(N，N-二甲氨基磺酰基)-2-萘甲酸甲酯(2.3克；7.13毫摩尔；1当量)在50％乙醇中的溶液与428毫克氢氧化钠(10.71毫摩尔；1.5当量)回流2小时，然后，真空蒸发除去溶剂，将残余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取一次。向水相中加入1N盐酸至pH1-2为止。该混合物用二氯甲烷萃取两次，干燥并蒸发。得到1.92克纯酸(87％)。NMR(1H；DMSO-d6)2.75(s；6H；N(CH3)2)，4.08(s；3H；OCH3)，7.74-7.92(m；2H)，8.39(d，J＝7.9Hz；1H)，8.40(s；1H)，8.65(d，J＝7.9Hz；1H)，13.57(s；1H；COOH)。步骤31-甲氧基-4-(N，N-二甲氨基磺酰基)-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-β-基]-2-萘甲酰胺盐酸盐在0℃，向1.0克1-甲氧-4-(N，N-二甲氨基磺酰基)-2-萘甲酸(3.24毫摩尔，1当量)与0.55毫升三乙胺(3.88毫摩尔，1.2当量)在70毫升二氯甲烷中的溶液中加入在20毫升二氯甲烷中的0.4毫升氯甲酸乙酯(3.56毫摩尔，1.1当量)。15分钟后，在0℃加入在20毫升二氯甲烷中的0.74克8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-β-胺(3.4毫摩尔；1.05当量)。在室温搅拌该混合物，直到原料全部被消耗掉为止。该混合物用水洗涤三次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。经硅胶闪式色谱提纯后，得到1.45克(88％)纯产物。NMR(1H；CDCl3)1.65-1.87(m；4H)；1.96-2.15(m；4H)，2.93(s；6H；N(CH3)2)，3.32(m；2H；H1andH5)，3.57(s；2H；N-CH2-Ph)；4.00(s；3H；OCH3)，4.48(m；1H；H3)；7.22-7.42(m；4H)，7.59-7.78(m；3H)，8.24(dd，J＝7.7，2.3；1H)，8.63(s；1H)，8.79(dd，J＝7.7，2.3Hz；1H)。制备盐将644毫克所得碱(1.31毫摩尔，1当量)溶解在4毫升甲乙酮中。加入0.36毫升在异丙醇中的盐酸溶液(3.65N)。滤出所形成的沉淀并干燥。产率654克(92％)。熔点196℃分子式C28H34ClN3O4S·0.1H2O分子量碱507.66；盐545.92实施例21，3-二甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-β-基]-2-萘甲酰胺盐酸盐。(式IR1＝CH3；R2＝3-OCH3；R3＝H；Ar＝Ph；n＝1)在0℃，向1，3-二甲氧-2-萘甲酸(1.0克；4.31毫摩尔；1当量)与几滴DMF在90毫升二氯甲烷中的溶液中加入草酰氯(0.412毫升；4.74毫摩尔；1.1当量)在20毫升二氯甲烷中的溶液。然后将该混合物在室温下搅拌1小时。在0℃，将所得溶液加入8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-β-胺(0.979克；4.52毫摩尔；1.05当量)与0.72毫升三乙胺(5.17毫摩尔；1.2当量)在20毫升二氯甲烷中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌直到反应完全为止。反应混合物用水洗涤三次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相干燥并蒸发。经硅胶闪式色谱纯化后，得到纯的产物。产率0.375克(20％)NMR(1H；CDCl3)1.67-1.89(m；4H)；1.97-2.12(m；4H)，3.31(m；2H；H1andH5)，3.60(s；2H；N-CH2-Ph)；3.88(s；3H；OCH3)，3.98(s；3H；OCH3)，4.45(m；1H；H3)，7.20-7.49(m；8H)；7.68(d，J＝7.8Hz；1H)，7.99(d；J＝7.8Hz；1H).制备盐将355毫克所得碱(0.82毫摩尔，1当量)溶解在4毫升甲乙酮中。加入0.23毫升在异丙醇中的盐酸溶液(3.65N)。滤出所形成的沉淀并干燥。产率341毫克(88％)熔点124℃分子式C27H30N2O3·0.9HCl·1H2O分子量碱430.55；盐481.38实施例31-甲氧-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-β-基]-2-萘甲酰胺按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3Ar＝PhR2＝R3＝Hn＝1C26H28N2O2M.W.＝400.53m.p.℃＝125实施例44-溴-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-β-基]-2-萘甲酰胺草酸盐按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3Ar＝PhR2＝4-Brn＝1R3＝HC28H29BrN2O6M.W.＝569.46m.p.℃＝193</tables>*+0.1EtOAc实施例54-氯-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-β-基]-2-萘甲酰胺盐酸盐按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3R2＝4-ClAr＝PhR3＝Hn＝1C26H29Cl2N2O2M.W.＝472.44m.p.℃＝203</tables>实施例61-甲氧基-4-(N，N-二甲氨基)-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-β-基]-2-萘甲酰胺草酸盐按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3R2＝4-N(CH3)2Ar＝PhR3＝Hn＝1C31H36N3O8M.W.＝578.65m.p.℃＝165(0.4H2O)(585.85)(1.5草酸盐)</tables>实施例74-氨基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-β-基]-2-萘甲酰胺二草酸盐按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3R2＝4-NH2Ar＝PhR3＝Hn＝1C26H29N3O2M.W.＝488.45m.p.℃＝1891.73HCl(510.88)(1.75H2O)</tables>实施例81-甲氧基-4-硝基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-β-基]-2-萘甲酰胺盐酸盐按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3R2＝4-NO2Ar＝PhR3＝Hn＝1C26H28ClN3O4M.W.＝481.98m.p.℃＝192(0.1H2O)(483.78)</tables>实施例94-氰基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-β-基]-2-萘甲酰胺盐酸盐按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3R2＝4-CNAr＝PhR3＝Hn＝1C27H28ClN3O2M.W.＝462.00m.p.℃＝174(0.2H2O)(465.59)</tables>实施例101，5-二甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-β-基]-2-萘甲酰胺盐酸盐按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3R2＝HAr＝PhR3＝5-OCH3n＝1C27H31ClN2O3M.W.＝466.72m.p.℃＝216(0.14H2O)(469.24)实施例111，4-二甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-β-基]-2-萘甲酰胺盐酸盐按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3R2＝4-OCH3Ar＝PhR3＝Hn＝1C27H31ClN2O3M.W.＝467.01m.p.℃＝216实施例121-乙氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-β-基]-2-萘甲酰胺盐酸盐按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝C2H5Ar＝PhR2＝R3＝Hn＝1C27H31ClN2O2M.W.＝451.01m.p.℃＝237(0.1H2O)(452.81)实施例134-溴-1-乙氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-β-基]-2-萘甲酰胺盐酸盐按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝C2H5R2＝4-BrAr＝PhR3＝Hn＝1C27H30ClBrN2O2M.W.＝529.91m.p.℃＝215实施例144-乙酰氨基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺盐酸盐按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3Ar＝PhR2＝4-NHCOCH3n＝1R3＝HC28H32ClN3O2M.W.＝494.04m.p.℃＝249(0.2H2O)(497.63)实施例154-乙酰氨基-1-甲氧基-N-[8-(4-氟苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺盐酸盐按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3Ar＝4+FPhR2＝4-NHCOCH3n＝1R3＝HC28H31FClN3O3M.W.＝494.04m.p.℃＝249(0.1H2O)(497.63)</tables>实施例164-乙酰氨基-1-甲氧基-N-[8-(4-氯苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺盐酸盐按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3Ar＝PhR2＝4-NHCOCH3n＝1R3＝HC28H21Cl2N3O3M.W.＝528.48m.p.℃＝255(0.4H2O)(535.68)</tables>实施例174-氨基-1-甲氧基-N-[8-(4-氯苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺二盐酸盐按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3R2＝4-NH2Ar＝4-ClPhR3＝Hn＝1C26H28ClN3O2·1.9HclM.W.＝519.26m.p.℃＝239(0.5H2O)(528.26)</tables>实施例184-氨基-1-甲氧基-N-[8-(4-氟苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺二盐酸盐按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3R2＝4-NH2Ar＝4-FPhR3＝Hn＝1C26H28FN3O2·1.95HClM.W.＝504.63m.p.℃＝236(0.6H2O)(515.44)</tables>实施例194-氨基-1-乙氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺二盐酸盐按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝C2H5R2＝4-NH2Ar＝PhR3＝Hn＝1C27H34Cl2N3O2M.W.＝503.49m.p.℃＝230(1H2O)(521.505)</tables>实施例201-乙氧基-4-氟-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝C2H5R2＝4-FAr＝PhR3＝Hn＝1C27H30FClN2O2M.W.＝469.003m.p.℃＝223</tables>实施例214-氟-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺盐酸盐按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3R2＝4-FAr＝PhR3＝Hn＝1C25H28FClN2O2M.W.＝454.98m.p.℃＝210(0.1H2O)(456.77)</tables>实施例224-溴-1-甲氧基-N-[9-(苯基甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-b-基]-2-萘甲酰胺按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3R2＝4-BrAr＝PhR3＝Hn＝2C26H27BrN2O2M.W.＝479.43m.p.℃＝142</tables>实施例234-氨基-1-甲氧基-N-[9-(苯基甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-b-基]-2-萘甲酰胺二盐酸盐按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3R2＝4-NH2Ar＝PhR3＝Hn＝2C27H33Cl2N3O2M.W.＝502.49m.p.℃＝260(1.1H2O)(522.31)</tables>实施例244-溴-1-甲氧基-N-[8-(4-氟苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺草酸盐按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3R2＝4-BrAr＝4-FPhR3＝Hn＝1C28H28BrFN2O6M.W.＝587.45m.p.℃＝149(0.5H2O)(596.46)</tables>实施例254-溴-1-甲氧基-N-[8-(4-氯苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺草酸盐按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3R2＝4-BrAr＝4-ClPhR3＝Hn＝1C28H28BrClN2O6M.W.＝603.91m.p.℃＝138(0.5H2O)(612.91)实施例264-甲硫基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3R2＝4-SCH3Ar＝PhR3＝Hn＝1C27H30N2O2SM.W.＝446.61m.p.℃＝104实施例274-乙硫基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3R2＝4-SC2H5Ar＝PhR3＝Hn＝1C28H32N2O2SM.W.＝460.64m.p.℃＝82</tables>实施例284-乙基磺酰基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3R2＝4-Ar＝PhSO2C2H5n＝1R3＝HC28H32N2O4SM.W.＝492.64m.p.℃＝119(1.36H2O)(483.20)</tables>实施例294-氨基磺酰基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3R2＝4-SO2NH2Ar＝PhR3＝Hn＝1C26H29N3O4SM.W.＝479.60m.p.℃＝199(0.2H2O)(483.20)</tables>实施例304-羟基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3R2＝4-OHAr＝PhR3＝Hn＝1C26H28N2O3M.W.＝416.52m.p.℃＝216(0.1H2O)(418.33)</tables>实施例314-羟基-1-乙氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺R1＝C2H5R2＝4-OHAr＝PhR3＝Hn＝1C27H30N2O3M.W.＝430.55实施例321-甲氧基-N-[9-(苯基甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-b-基]-2-萘甲酰胺盐酸盐按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝CH3R2＝HAr＝PhR3＝Hn＝2C27H31ClN2O2M.W.＝451.01m.p.℃＝232(0.25H2O)(455.51)</tables>实施例331-乙氧基-4-硝基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺盐酸盐按照与实施例1步骤3类似的方法制备标题化合物，只是用相应的试剂作为原料。R1＝C2H5R2＝4-NO2Ar＝PhR3＝Hn＝1C27H30ClN3O4M.W.＝496.01m.p.℃＝187</tables>权利要求1.通式I的化合物及其与可药用无机酸或有机酸形成的加成盐其中Ar表示芳族基团，例如苯环或杂芳环，苯环是未取代的或者被一个或多个选自C1-4烷基、Cl、F或Br卤原子或O-C1-4烷基的取代基取代，n可以是1或2，因此形成8-氮杂双环[3.2.1]辛烷或9-氮杂双环[3.3.1]壬烷，取代基R1表示直链或支链C1-6烷基，取代基R2和R3可以相同或不同，处在芳环的碳原子上，各自为H、Cl、Br、F、C1-4烷基、OH、CN、NO2、SC1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、NC1-4二烷基、酰氨基、SO2NH2、C1-4SO2N-二烷基或C1-4SO2-烷基。2.权利要求1的通式I化合物，其特征在于R1是甲氧基或乙氧，R2为卤原子Cl、Br或F、NH2、NMe2、OH、Ar或被卤原子Cl或F取代的苯基。3.权利要求1和2的通式I化合物，其特征在于选自下列化合物及其与可药用无机酸或有机酸形成的加成盐1-甲氧-4-(N，N-二甲氨基磺酰基)-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺1，3-二甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-溴-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-氯-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·1-甲氧基-4-(N，N-二甲氨基)-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-氨基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·1-甲氧基4-硝基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-氰基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·1，5-二甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·1，4-二甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·1-乙氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-溴-1-乙氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-乙酰氨基基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-乙酰氨基-1-甲氧基-N-[8-(4-氟苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-乙酰氨-1-甲氧基-N-[8-(4-氯苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-氨基-1-甲氧基-N-[8-(4-氯苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-氨基-1-甲氧基-N-[8-(4-氟苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-氨基-1-乙氧基-N-[8-(4-氟苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-氟-1-乙氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-氟-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-溴-1-甲氧基-N-[9-(苯基甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-氨基-1-甲氧基-N-[9-(苯基甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-溴-1-甲氧基-N-[8-(4-氟苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-溴-1-甲氧基-N-[8-(4-氯苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-甲硫基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-乙硫基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-乙基磺酰基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-氨基磺酰基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-羟基-1-甲氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·4-羟基-1-乙氧基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-b-基]-2-萘甲酰胺·1-甲氧基-N-[9-(苯基甲基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3b-基]-2-萘甲酰胺·1-乙氧基-4-硝基-N-[8-(苯基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3b-基]-2-萘甲酰胺。4.权利要求1-3的通式I化合物的制备方法，其特征在于，在三乙胺存在下，在二氯甲烷中，在低温下将其中R1、R2和R3的含义与权利要求1-3中相同的式II萘甲酸或者经相应萘甲酸的酰氯在借助氯甲酸烷基酯的作用实现的偶联条件下与式III的多环胺-3β-氨基-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷或3β-氨基-9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷反应。5.权利要求1-3的式I化合物作为药物的用途。6.药物组合物，其特征在于含有至少一种权利要求1-3之一的式I化合物和适宜的赋形剂。7.权利要求1-3的式I化合物在用于治疗精神分裂症、其阳性和阴性症状、强迫症、焦虑、抑郁、毒物癖、迟发型运动障碍和胃肠疾病的药物制备过程中的应用。全文摘要本发明涉及新的氮杂双环萘甲酰胺衍生物,其制备方法和其作为药物的用途。本发明的化合物为式(Ⅰ)化合物。文档编号A61P25/18GK1199399SQ9619752公开日1998年11月18日申请日期1996年9月11日优先权日1995年9月12日发明者T·爱姆比特,B·穆瑟,W·科克申请人:皮埃尔法博赫药品公司