专利名称：消毒型皮肤护理组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及具有抗菌活性的消毒型皮肤护理和/或美容组合物，以及其制备方法。
水包油乳液形式的药物制剂表现出最适于处理皮肤损伤治疗目的的治疗性局部药物的理想特性。赋形剂的选择基于稳定性和愈合特性的研究，这可使用含特定赋形剂组合的乳液进行观察。
Laboratoire Medix生产的以Biafine商标名销售的水包油乳液是公知的，该乳液局部应用治疗放射治疗后皮肤损伤、治疗一度和二度烧伤以及所有未感染的皮肤伤口。
很清楚，本发明的目的是改进该乳液，该乳液对于治疗各种类型的皮肤损伤具有十分有价值的治疗特性，这是皮肤科专家的共识。但是，由于Biafine’8’没有消毒或抗菌作用，其用途在一定程度上受到限制。的确，在外伤治疗中，除使用Biafine处理外，还需遵守非常严格的无菌规程。在护理外伤时情况尤其如此，在使用大量药物的情况下，敷料不能按所希望的程序重新再使用。
本发明通过开发一种具有抗菌活性的消毒型皮肤护理和/或美容组合物解决了这些问题，该组合物适用于受损或健康皮肤，特征在于它是水包油乳液形式的，在所述乳液的油相含碱性洗必太并且在该乳液的水相含洗必太盐，洗必太的总浓度为0.05-1％(重量)，还含有0.025-1％(重量)螯合试剂，如多氨基羧酸或其盐。
本发明的组合物还可含有一种或多种其它相关的活性成分，所述活性成分特别选自消毒剂如季铵盐类和抗菌剂如青霉素类。
根据本发明的一个特别特征，该类组合物的抗菌活性可通过加入0.025-1％(重量)伯、仲或叔脂肪醇和/或苯基低级链烷醇(即烷基部分含1-4个碳原子的)得到进一步增强，尤其是通过加入苯甲醇、苯乙醇和苯丙醇得到进一步增强。
根据本发明的一个特别有效的方案，该组合物在油相含有碱性洗必太，同时在水相含有水溶性洗必太盐，尤其是盐酸盐、乙酸盐或二葡糖酸盐。
作为本发明主题的乳液含有约75％(重量)的纯化水、约20％(重量)脂肪物质和约5％其它添加成分，如消毒剂、杀真菌剂、粘合剂、防腐剂、芳香剂等。
还应指出，在实践中被证明特别有效的多氨基羧酸或其盐是EDTA二钠。
本发明的组合物还可更确切地用下述配方表征％(重量)a)硬脂酸乙二醇酯5.450b)硬脂酸3.625c)棕榈酸鲸蜡醇酯0.350d)固体石蜡 1.600e)轻质液体石蜡 6.850f)全氢角鲨烯1.500g)鳄梨油1.000h)丙二醇2.300i)藻酸三乙醇胺钠盐 0.702j)三乙醇胺 0.670k)山梨酸钾 0.134l)EDTA二钠 0.100m)苯甲醇0.200n)洗必太0.023o)20％洗必太二葡糖酸盐 0.725p)纯化水适量至100％这种组合物的特征在于pH近中性，粘度为5×10-3-6Pa.s.。以及亲水/亲脂平衡值为3-30。
还观察到使用硬脂酸乙二醇酯和由三乙醇胺中和硬脂酸得到的三乙醇胺硬脂酸盐作为表面活性剂得到的这种乳液油相是均匀分散在水相中的2-20μm的油状小球形式的。
本发明还覆盖了制备上述定义的组合物的方法。该方法包括顺序进行下列步骤首先制备ⅰ)含下列成分的水相-纯化水-藻酸三乙醇胺钠盐-三乙醇胺-山梨酸钾-EDTA二钠和，任选的-苯甲醇，ⅱ)含下列成分的油相-硬脂酸乙二醇酯-硬脂酸-棕榈酸鲸蜡醇酯-固体石蜡-轻质液体石蜡-全氢角鲨烯-鳄梨油-丙二醇和，任选的-洗必太，通过在适宜的搅拌和温度条件下将油相分散到水相中制备乳液，必要时，在持续搅拌和70-50℃温度下，将洗必太盐的水溶液加到如此获得的乳液中。在约70℃的温度下，可有利地制备水和/或油相。
在制备水相过程中，将各种成分(主要有藻酸钠和三乙醇胺)加到纯化水中；还应指出，在该步操作结束时加入EDTA二钠是有益的，这样有助于它溶解。
当本发明的组合物含碱性洗必太时，将其作为该相的最后一种成分加到该相中，随后进行乳化。
另一方面，当本发明的组合物要含有水溶性洗必太盐时，由于具有它与尤其是EDTA二钠反应导致沉淀，随后破坏乳液均相性的危险性(反映为随时间的稳定性降低)，故该盐不直接加到水相中。相反在乳液形成后，在持续搅拌和最好在20-50℃的温度下，加入洗必太盐的水溶液。
从Biafine出发，本发明曾试图开发一种含有确实抗菌成分的组合物。因此，考虑将洗必太加到该十分特定的乳液中。然而，将洗必太加到该类乳液中遇到了一系列不利因素。首先，使用洗必太获得抗菌作用要求应用能快速达到阈值的最低浓度，然而在该浓度观察到了皮肤刺激现象，在确保对皮肤具有良好附着性的乳液形式组合物中更是如此。此外，在某些阴离子性Biafine成分，如表面活性剂、增稠剂或防腐剂等的存在下，洗必太的加入将可能遇到各种不相容性，尤其是导致使乳液分层的反应。该类乳液稳定性的丧失通常反映在所得过于液体状的稠度上。
为某些具体应用，获得在抗菌浓度呈均相的乳液是十分适当的。该类呈乳液形式的组合物包括对皮肤具有不同附着性的两相。一方面，水相更易于挥发和相当迅速地渗透皮肤基底层，而另一方面油相更易保持在皮肤表面并确保产物对皮肤的附着性。在某些具体情况中，预期同时将洗必太以游离碱形式引入到油相，并以水溶性盐的溶液形式引入到水相中是有益的。
要开发一种具有良好活性的制剂需要相当长时间的系统研究，因为在某些情况下观察到洗必太活性的严重丧失，这主要是由于伤口排出的有机产物尤其是排泄物或分泌物使该抗菌作用失活的现象。
最后，还获知在某些藻酸盐如藻酸钠的存在下可十分明显地提高洗必太的最低抑制浓度。显然，在该类乳液中，藻酸盐的存在是必需的并且这对于开发保持洗必太抗菌活性的制剂是十分重要的。
在该研究中，用许多组合物对52种细菌进行了细菌学试验。
这些研究没有在用于AFNOR标准的微生物基础上进行，该标准在那时尚被认为不够严格，这些研究是对这样的微生物进行的，其中的一些是对许多抗生素耐药的突变株，它们取自手术室和严重烧伤治疗室的患者。下面列出了这些微生物。其中要特别提及洋葱假单胞菌(P.cepacia)，它是一种高抗性细菌，当其存在于严重烧伤患者中时，通常会导致死亡。
对CIP和ATCC参考细菌也进行了试验。
某些细菌为野生型抗生素耐药表型，其它为变异型抗生素耐药表型。它们的构成如下8株葡萄球菌4株金黄色葡萄球菌4株表皮葡萄球菌2株链球菌B7株肠球菌5株粪肠球菌2株屎肠球菌5株假单胞菌3株绿脓假单胞菌1株施氏假单胞菌1株洋葱假单胞菌2株嗜麦芽黄单胞菌1株木糖氧化产碱菌2株不动杆菌1株包氏不动杆菌1株鲁氏不动杆菌25株肠杆菌5株大肠杆菌2株肺炎克雷伯氏菌1株产酸克雷伯氏菌2株阴沟肠杆菌1株产气肠杆菌1株粘质沙雷氏菌1株弗氏柠檬酸杆菌1株差异柠檬酸杆菌1株奇异变形菌3株普通变形菌2株摩氏变形菌
1株斯氏普罗威登氏菌1株索氏志贺氏菌2株伤寒沙门氏菌1株肠炎沙门氏菌从下表可清楚地看出，本发明的一些最佳组合物杀灭了这些类型的细菌。
表
权利要求
1．具有抗菌活性的消毒型皮肤护理和/或美容组合物，该组合物适用于受损或健康皮肤，其特征在于它是水包油乳液形式的，在所述乳液的油相含碱性洗必太并且在该乳液的水相含洗必太盐，洗必太的总浓度为0.05-1％(重量)，还含有0.025-1％(重量)螯合试剂，如多氨基羧酸或其盐。
2．权利要求1的组合物，其特征在于它还含有0.025-1％(重量)的伯、仲或叔脂肪醇和/或苯基低级链烷醇，例如苯甲醇、苯乙醇和苯丙醇。
3．权利要求1或2的组合物，其特征在于它含有作为多氨基羧酸盐的EDTA二钠。
4．权利要求1-3任-项的组合物，其特征在于它同时在油相含碱性洗必太和在水相含有水溶性洗必太盐。
5．权利要求1-4任一项的组合物，其特征在于它含有约75％(重量)的纯化水、约20％(重量)脂肪物质和约5％其它添加成分，如消毒剂、杀真菌剂、粘合剂、防腐剂、芳香剂。
6．权利要求1-5任一项的组合物，其特征在于它含有包括硬脂酸乙二醇酯和三乙醇胺硬脂酸盐的表面活性剂，三乙醇胺硬脂酸盐由三乙醇胺与硬脂酸中和得到。
7．权利要求1-6任一项的组合物，其特征在于下述配方％(重量)a)硬脂酸乙二醇酯5.450b)硬脂酸3.625c)棕榈酸鲸蜡醇酯0.350d)固体石蜡 1.600e)轻质液体石蜡 6.850f)全氢角鲨烯1.500g)鳄梨油1.000h)丙二醇2.300i)藻酸三乙醇胺钠盐 0.702j)三乙醇胺 0.670k)山梨酸钾 0.134l)EDTA二钠 0.100m)苯甲醇0.200n)洗必太0.023o)20％洗必太二葡糖酸盐 0.725p)纯化水适量至100％
8．权利要求1-7任一项的组合物，其特征在于其pH接近7。
9．权利要求1-8任一项的组合物，其特征在于其粘度为5×10-3至6Pa.s.。
10．权利要求1-9任一项的组合物，其特征在于其亲水/亲脂平衡值为3-30。
11．权利要求10的方法，其特征在于其呈2-20μm的油相小球均匀分散于水相中的形式。
12．权利要求1-11任一项的组合物的制备方法，特征在于制备ⅰ)含下列成分的水相-纯化水-藻酸三乙醇胺钠盐-三乙醇胺-山梨酸钾-EDTA二钠和，任选的-苯甲醇，ⅱ)含下列成分的油相-硬脂酸乙二醇酯-硬脂酸-棕榈酸鲸蜡醇酯-固体石蜡-轻质液体石蜡-全氢角鲨烯-鳄梨油-丙二醇和，任选的-碱性洗必太，其特征在于通过在适宜的搅拌和温度条件下将油相分散到水相中制备乳液，在保持搅拌和20-50℃温度下将洗必太盐的水溶液加到如此获得的乳液中。
13．权利要求12的方法，其特征在于在剧烈搅拌和约70℃下将水相的各种成分加到纯化水中。
14．权利要求12或13的方法，其特征在于在水相制备过程中最后加入EDTA二钠。
15．权利要求12-14任一项的方法，其特征在于通过在约70℃将油相的各种成分混合制备油相，得到熔化的油相。
16．权利要求15的方法，其特征在于最后加入洗必太。
17．权利要求12-16任一项的方法，其特征在于乳化是在约70℃的温度下进行的。
全文摘要
本发明描述了一种适用于受损或健康皮肤的具有抗菌活性的皮肤护理和/或美容组合物,特征在于它是水包油乳液形式的,在所述乳液的油相含碱性洗泌太并且在该乳液的水相含洗泌太盐,洗泌太的总浓度为0.05－1%(重量),还含有0.025－1%(重量)螯合试剂,如多氨基羟酸或其盐。
文档编号A61K8/00GK1215330SQ9619752
公开日1999年4月28日 申请日期1996年9月11日 优先权日1995年9月11日
发明者J·盖巴德, P·克莱亚 申请人:梅迪克斯实验室