专利名称：方法
技术领域：
本发明涉及磁共振成像(MRI)的改进或与磁共振成像有关的改进，特别是涉及锰化合物在制备用于腹部成像的造影对比剂(constract media)中的用途。
现在，MRI是一种很成熟的医疗诊断方法。能产生高质量影像并且能区分不同的软组织而不需要病人暴露在电离辐射中的技术对于MRI的成功作出了贡献。
虽然不使用附加的造影对比剂就能施行MRI，但是已经发现能影响原子核(在下文中称为“成像核”-通常指在体液和组织中的水质子)核自旋再平衡的物质可以用来增强影象对比，并且相应地，近几年有许多这种物质被建议用作MRI造影对比剂，其中磁共振信号由原子核产生，影像是从磁共振信号中产生的。
使用造影对比剂获得的增强对比，通过增加或降低特定的器官或组织相对于其周围环境的信号水平，能使特定的器官或组织显现的更清楚。增加靶位点相对于其周围环境的信号水平的造影对比剂称为“正性”造影对比剂，而降低靶位点相对于其周围环境的信号水平的造影对比剂称为“负性”造影对比剂。
有些问题，特别是腹部固有的组织间的造影对比很弱，以及缺乏特别有效的造影对比剂已经阻碍了MRI做为胃肠道(g.i.)或实际上通常指腹部成像技术的发展。
现在正打算用作MRI造影对比剂的大多数材料都能获得对比效果，因为它们含有顺磁性、超顺磁性或铁磁性类物质。
顺磁性造影对比剂既可以是正性MRI造影对比剂也可以是负性MRI造影对比剂。顺磁性物质对磁共振信号强度的影响取决于许多因素，最重要的因素是顺磁性物质在成像位点的浓度、顺磁性物质本身的特性以及脉冲序列和在造影中所用的磁场强度。然而，通常当以低浓度使用，其T1减弱效应占支配地位时，顺磁性造影对比剂是正性MRI造影对比剂，当以较高浓度使用，其T2(或T2*)减弱效应占支配地位时，顺磁性造影对比剂是负性MRI造影对比剂。
已知用作MRI造影对比剂的生理可耐受顺磁性物质的一个实例是锰离子，锰离子便于以其盐或螯合物的形式使用。然而，当锰作为造影对比剂静脉注射给药时，以临床剂量给药会导致形成畸形。静脉给药后，通过置换心脏钙泵中的钙，锰还能干扰心脏的正常功能。
为了减少对心脏的直接作用，有人提议将锰口服给药。胃肠道上部血管化的结果是，口服给药的物质从肠内吸收到血液中后，在流入心脏之前先流入到肝脏中。对锰来说，在肝脏中被肝细胞吸收能防止锰在心脏中达到心脏中毒水平。因此肝细胞对锰的摄取意味着口服给药的锰能用作肝脏的磁性共振造影对比剂。
然而，在早期的动物实验中，当锰以临床相关剂量给药时，没有发现对口服给药的MnCl2透过肠壁诊断有效的摄取。而且，口服给药后，含有锰的胃肠道磁性共振造影对比剂，例如锰/亲水性聚合物组合物Lumenhance，除了在肠的内含物中以外，没有表现出任何增强影像的作用。
因此，为了从肠中获得诊断有效即造影有效量的锰，需要使用能有效促进锰吸收的物质，W-A-96/05867提出一个解决锰摄取不足的方法，是在肠中将锰造影对比剂与一种或多种摄取促进剂联合使用，所说的摄取促进剂能促进锰穿过胃肠道膜运输。这种摄取促进剂的实例包括抗坏血酸和曲酸。
然而，使用锰造影对比剂的磁性共振成像方法仍然需要改善，特别是对于腹部成像，例如肝脏和胃肠道，更是如此。
现在，我们惊奇地发现，对口服或直肠给药的锰诊断有效水平的摄取，可以通过确保在肠中没有任何食物或没有包含大量Mn2+-螫合单元的亲水性聚合物与锰同时存在而容易地达到，例如，将氯化锰在禁食一段时间后给药。“大量”是指Mn2+-螫合单位的量高到能影响锰摄取的程度。
尽管不希望受理论的束缚，但是据信，肠中存在食物，特别是存在含有亲水性聚合物成份、并且亲水性聚合物中含有大量的Mn2+-螫合单元的食物时，食物就会与锰离子形成紧密的络合物，因此阻碍了锰穿过胃肠道膜的运输。
因此，从一方面来看，本发明提供了生理可耐受锰化合物或其盐在制造肠内给药，例如口服或直肠给药的MRI造影对比剂组合物中的用途，其中所述的锰化合物或其盐基本上不含有包含大量Mn2+-螫合单元的亲水性聚合物组分，所述的造影对比剂组合物在一种人或非人动物体的造影方法中使用，其中在组合物肠内给药前，人体或非人动物体先禁食至少6小时，优选至少10小时，更优选至少12小时。
禁食意味着在规定期间内，没有食用任何可能含有包含Mn2+-螫合单元、特别是可溶性或纤维性的亲水性聚合物组分的固体食物。在禁食期间可以服用水或糖。
在本发明一个特别优选的实施方案中，锰造影对比剂基本上是在没有任何摄取促进剂例如抗坏血酸存在的情况下给药的。
在一个选择的实施方案中，本发明提供了一种通过将这种造影对比剂直肠给药而获得肝脏和后肠增强的影像的方法。由于后肠特别的血管化，有一部分直肠给药的锰吸收后能不先通过肝脏而直接进入心脏。然而，我们惊奇地发现，通过将很小剂量的锰直肠给药，在后肠中能获得锰的有效摄取量，能产生肝脏和后肠的特别增强的影像。这对检测后肠肿块例如诊断结肠癌具有特别的价值。
从另一方面来看，本发明提供了生理可耐受锰化合物或其盐在制造直肠给药的MRI造影对比剂组合物中的用途，其中所述的锰化合物或其盐基本上不含有包含大量Mn2+-螫合单元的亲水性聚合物组分，所述的造影对比剂组合物在一种人体或非人动物体的造影方法中使用，其中所说的人或非人动物体的胃肠道内在成像时基本上不含有包含大量Mn2+-螫合单位的亲水性聚合物成份。方便起见，将这种造影对比剂组合物向已经禁食至少6小时，优选至少10小时，更优选至少12小时的人体或非人动物体给药。
事先冲洗结肠以确保其中基本上不含有任何包含大量Mn2+-螫合单元的亲水性聚合物，锰直肠给药后，就可以获得锰的最大摄取量。一旦在肠中任何不希望有的亲水性聚合物成份被清除干净，锰就能在肠中被摄取并且产生影像。
直肠给药可以用能把造影对比剂给到肠中所选择区域的直肠插入管进行。
锰化合物便于以至少0.3mM的浓度存在于造影对比剂组合物中，或非彼即此，在一个剂量单位形式中含有至少300μmol的锰。
用于口服给药的锰化合物优选可溶于胃肠液，可以是例如螯合物或盐，或可以是不同盐和/或螯合物的混合物。特别优选的是金属螯合物和盐，其中锰以二价锰而不是三价锰的形式存在，因为前者具有更高的磁矩并且因此是更有效的MRI造影对比剂。
特别适于根据本发明而使用的锰化合物的实例包括氯化锰、抗坏血酸锰和曲酸锰。
锰化合物便于与一种或多种摄取促进剂联合使用，例如在WO-A-96/05867中描述的摄取促进剂。在这种情况下，造影对比剂组合物可以与摄取促进剂以复方制剂的形式给药，或非彼即此，在摄取促进剂给药前、给药期间或给药后将造影对比剂组合物单独给药。另一方面，锰化合物可以在基本上没有摄取促进剂的情况下给药。
合适的摄取促进剂包括，含有一个α-羟基酮基(-CH(OH)-CO-)的还原性化合物、含有α-和/或β-羟基或氨基的酸、维生素D和其混合物。摄取促进剂的还原性很重要，因为与三价锰相比，肠对锰的正常摄取更趋向于摄取二价锰。
本文中所述的“含有α-和/或β-羟基或氨基的酸”包括含有原-羟基或原-氨基的芳香族酸。
优选的摄取促进剂包括上面所述的、在杂环结构中进一步含有氧原子的还原性化合物。
特别优选的摄取促进剂是抗坏血酸，已经发现与MnCl2单独口服给药相比，抗坏血酸能使锰在胃肠道中的摄取增加约5倍。而且，抗坏血酸(维生素C)很便宜，能很方便地获得并且能被身体特别好地耐受。当口服给药时，抗坏血酸也有助于掩饰锰的金属味道，因此改善了造影对比剂的味道。
曲酸也是优选的摄取促进剂。
已经发现能作为特别有效的摄取促进剂使用的酸的实例包括羧酸，例如葡萄糖酸和水杨酸。还发现α-和β-氨基酸能有效地用作摄取促进剂，特别是α-氨基酸，例如丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸、谷酰胺、天门冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸和蛋氨酸，尤其是精氨酸、赖氨酸和天门冬氨酸。
方便起见，锰与摄取促进剂的摩尔比是1∶0.2-1∶50，例如1∶1-1∶20，特别是1∶1-1∶10，更优选1∶1-1∶8，还可以更优选1∶1-1∶6，尤其是1∶2-1∶6，特别优选约1∶5。
另一方面，锰与摄取促进剂的摩尔比可以是1∶1.5-1∶5，例如1∶1.5-1∶4，特别是1∶2-1∶4，尤其是1∶2-1∶3，特别优选约1∶2。
如果需要的话，摄取促进剂可以全部或部分地以锰离子的反荷离子的形式存在。因此在一个具体实施方案中，根据本发明使用的锰化合物包括具有α-羟基酮基的还原性化合物的锰盐，或具有α-和/或β-羟基或氨基的酸的锰盐，例如抗坏血酸锰(Ⅱ)或水杨酸锰。
如上所述，顺磁性材料例如锰离子既可以作为正性MRI造影对比剂，又可以作为负性MRI造影对比剂，这取决于许多因素，包括离子在成像位点的浓度和造影所使用的磁场强度。根据最终锰离子在胃肠道中的浓度，可以例如产生信号抑制或增强效应。因此这样随着锰的浓度变化能获得“双重造影效果”和边缘清晰度。
尽管认为锰的宽范围浓度在本发明保护范围内，但是通常有两个优选的浓度范围，一个是能在胃和周围肌肉组织之间获得强的负性造影的浓度范围，另一个是能获得强的正性造影的浓度范围。对于负性造影，方便起见，锰的浓度是大于10mM，优选10mM-50mM。对于正性造影，方便起见，锰的浓度是0.1mM-10mM，优选1mM-6mM。
当使用造影对比剂来获得双重造影效果时，为了避免肠中不含有造影对比剂时其中的袋产生人为影像，需要在造影对比剂中加入粘性增加剂和/或渗透活性剂，它们都不是包含大量Mn2+-螫合单元的亲水性聚合物。合适的粘性增加剂和渗透活性剂的实例在WO-A-91/01147和WO-A-91/01148中描述过。
这种造影对比剂组合物也可以与另一种造影对比剂联合使用，优选一种能保留在肠中并且表现出负性造影效果的造影对比剂。这样能产生双重造影效果，使腹部的造影和边缘清晰度得到特别的加强。在这种情况下，这种造影对比剂可以与另一种造影对比剂以复方制剂的形式给药。另一方面，另一种造影对比剂也可以在含有锰的造影对比剂给药前、给药期间或给药后单独给药。
从另一个方面来看，本发明因此提供了生理可耐受锰化合物或其盐与另一种能在肠中产生负性造影效果的造影对比剂在制造MRI造影对比剂组合物中的用途，其中所述的锰化合物或其盐基本上不含有包含大量Mn2+-螫合单元的亲水性聚合物，所述的造影对比剂组合物在一种人体或非人动物体的造影方法中使用，组合物同时、单独或连续给药，在所述的造影对比剂组合物肠内给药前，人体或非人动物体已经禁食至少6小时，优选至少10小时，更优选至少12小时。
根据锰的浓度，含有锰的造影对比剂既可以起正性造影对比剂作用，也可以起负性造影对比剂作用。通常，以根据本发明所打算采用的浓度使用时，含有锰的造影对比剂将起正性造影对比剂的作用。因此方便起见，另一种造影对比剂是负性造影对比剂，并且可以是任何适于肠内给药的负性MRI造影对比剂。
方便起见，在另一种造影对比剂中基本上不合有包含大量Mn2+-螫合单元的亲水性聚合物。
根据本发明的方法而使用的负性MRI造影对比剂的实例包括已知的铁磁性和超顺磁性造影对比剂，例如AMI 227，从先进的磁性材料中得到的SINEREM，以及氧化铁颗粒，其中所述的氧化铁颗粒既可以单独存在，也可以封闭在或结合上非磁性基质材料，例如可通过商品名LUMIREM(Guerbet SA)和ABDOSCAN(Nycomed Imaging AS)购得的磁性聚合物颗粒。
根据本发明的方法而使用的另一种造影对比剂另外的实例包括结合在聚合基质上的Gd和Dy，例如可通过商品名GADOLITE(硅铝酸钆口服悬浮液)购得的造影对比剂，可从Pharmacyclic中获得的造影对比剂。进一步的实例包括已知的敏感剂，例如不溶性钡化合物，例如硫酸钡，和其它对肠进行X射线检查时用于钡餐或钡灌肠中的常用造影对比剂。
既然胃肠道中也存在锰，那么另一种造影对比剂在肠中获得负性影像所需的量可能相当少，例如1/10-1/2不存在锰时所需的量。
当使用根据本发明的锰组合物来达到双重造影效果时，特别优选的是在造影对比剂中加入粘性增加剂，这种粘性增加剂不是包含大量Mn2+-螫合单元的亲水性聚合物，其仅是在造影对比剂给药后才能达到完全的粘性增加效果。造影对比剂因此能以相当可耐受的形式摄取，同时在准备成像的位点或在通往成像位点的过程中达到了所需的粘性。
其它适于根据本发明来使用的负性造影对比剂的实例包括气体、气体生成剂或填充有气体的颗粒。因此，另一种造影对比剂可以包括口服给药后能释放出气体例如CO2或N2的气体生成剂。优选的气体生成剂是那些与胃中的胃液接触能释放出CO2或N2的气体生成剂。另一方面，如果希望延缓气体的释放，可以将气体生成剂包上与胃液接触时不溶解的包衣来达到这一目的。适于根据本发明来使用气体生成剂的实例包括MnCO3、NaCO3和NaHCO3。
在本发明一个优选的实施方案中，造影对比剂的直肠给药可以与后肠道吹气联合进行以获得特别增强的双重造影效果。方便起见，吹气可以通过在造影对比剂给药的同时或给药后向后结肠中吹入气体，例如空气、CO2或N2来完成。这样，后结肠的空腔中充满了气体，并且锰造影对比剂覆盖住肠壁。在得到的MR影像中，结肠的空腔变黑，肠壁和肝脏非常亮。
腹部成像，特别是胃肠道成像遇到的问题之一是，由于成像区域的生理运动，MR信号强度趋于改变。通过采用禁食成像法，能在一定程度上克服这个问题。能在少于20秒时间间隔内成像(因此能在一个“屏息”间隔内成像)的技术是在根据本发明的方法中优选使用的。特别合适的技术包括自旋回波操作(TR=80-150ms,TE=10-14ms)和梯度回波操作(TR≈50ms,TE-4ms，倾倒角=80-90°)。梯度回波操作优选是阻流的。
本发明中使用的造影对比剂组合物特别适于在水介质中分散后再使用(如果需要的话)，以进行腹部，特别是胃、肠、肝脏、胆管和胆囊的造影。为了达到造影效果，造影对比剂可以通过口服、直肠或经胃管给药到胃肠道中。本发明的方法能产生高质量的腹部三维影像，特别是肝脏三维影像。在提供显示肠壁结构的清楚影像方面，本发明的方法也具有特别好的价值，因此能检测肠壁中任何异常情况。
从另一个方面来看，本发明因此提供了在人或非人动物，优选哺乳动物体内产生磁性共振影像的方法，包括将生理可耐受锰化合物或其盐给药到所说身体的胃肠道中，产生所说身体造影部位的影像，其中锰化合物基本上不含有包含大量Mn2+-螫合单元的亲水性聚合物，给药前，所述的人体或非人动物体先禁食至少6小时，优选至少10小时，更优选至少12小时。
再从另一方面来看，本发明提供了在人或非人动物，优选哺乳动物体内产生磁性共振影像的方法，包括将有效量的组合物给药到所说身体的胃肠道中，给药前，所述的人体或非人动物体先禁食至少6小时，优选至少10小时，更优选至少12小时，所说组合物包含(a)含有生理可耐受锰化合物或其盐的第一种造影对比剂，其中锰化合物基本上不含有包含大量Mn2+-螫合单元的亲水性聚合物，和(b)第二种造影对比剂，优选能与第一种造影对比剂在胃肠道中产生负性对比的造影对比剂，产生所说身体造影部位的影像，例如肠、肝脏或整个腹部的影像。该方法便于产生身体所造影部位的一系列影像，产生三维影像。
根据本发明使用的造影对比剂组合物可以含有其它成份，例如常用的药剂辅料，例如润湿剂、缓冲剂、崩解剂、粘合剂、填充剂、调味剂和液体载体例如无菌水、水/乙醇等。
对于口服给药，组合物的pH值优选在酸性范围内，例如2-7，同时，含有的摄取促进剂本身可以有助于制备出具有此PH值的组合物，也可以使用缓冲剂或PH调节剂。
造影对比剂可以制成常规给药剂型，例如片剂、胶囊、粉剂、溶液、分散剂、糖浆剂、栓剂等。
造影对比剂优选的剂量依许多因素而改变，例如给药途径、年龄、受试者的体重和种类，以及如果含有的话，所用的具体摄取促进剂。通常，锰的剂量可以是推荐的标准日剂量的2-400倍，例如5-500μmol/kg体重，优选5-150μmol/kg体重，更优选10-100μmol/kg体重，同时，如果使用摄取促进剂的话，其剂量可以是5μmol-1mmol/kg体重，优选25μmol-0.5mmol/kg体重。
下面通过图解并且参照附图来进一步描述本发明的实施方案。
图1表明用MnCl2(100μmol/kg)对未禁食大鼠和禁食大鼠(18小时)口服给药2小时后，对大鼠肝脏中横向T1-加权的自旋回波影像(TR/TE=57/13ms)信号强度的影响。
图2表明用MnCl2(25μmol/kg)对未禁食健康志愿者口服给药4小时后，对人体肝脏中横向T1加权的梯度回波影像(TR/TE-52.5/4.8ms，倾倒角=80°)信号强度的影响。
图3表明用MnCl2(25μmol/kg)对禁食(12小时)的健康志愿者口服给药4小时后，对人体肝脏中横向T1-加权的梯度回波影像(TR/TE-52.5/4.8ms，倾倒角=80°)信号强度的影响。
图4表明用MnCl2(100μmol/kg)+Abdoscan(80μmol Fe/kg)对禁食大鼠(24小时)口服给药2.5小时后，对横向T1-加权的自旋回波影像(TR/TE=120/12ms)信号强度的影响。结肠壁影像信号强度显著增强。
图5表明MnCl2(200μmol/kg)和丙氨酸(400μmol/kg)一起以及不和丙氨酸一起对禁食大鼠(12小时)口服给药后，对大鼠肝脏中横向T1-加权的自旋回波影像(TR/TE=57/13ms)信号强度的影响。信号增强用以相应对照物作对比的信号杂音比增加的百分数表示。
权利要求
1．生理可耐受锰化合物或其盐在制造肠内给药的MRI造影对比剂组合物中的用途，其中所述的锰化合物或其盐基本上不含有包含大量Mn2+-螫合单元的亲水性聚合物，所述的造影对比剂组合物在一种人或非人动物体的造影方法中使用，在组合物肠内给药前，人体或非人动物体先禁食至少6小时。
2．生理可耐受锰化合物或其盐在制造直肠给药的MRI造影对比剂组合物中的用途，其中所述的锰化合物或其盐基本上不含有包含大量Mn2+-螫合单元的亲水性聚合物，所述的造影对比剂组合物在一种人体或非人动物体的造影方法中使用，其中所说的人或非人动物体的胃肠道内在成像时基本上不含有包含大量Mn2+-螫合单元的亲水性聚合物成份。
3．根据权利要求2的用途，其中所说的人或非人动物在所述的组合物给药前先禁食至少6小时。
4．根据权利要求1或2的用途，其中所说的人或非人动物在所述的组合物给药前先禁食至少10小时。
5．根据权利要求1-4任一权利要求的用途，其中所述的造影对比剂组合物中锰的浓度大于10mM。
6．根据权利要求1-4任一权利要求的用途，其中所述的造影对比剂组合物中锰的浓度为0.1mM-10mM。
7．根据任一在前权利要求的用途，其中所述的锰化合物是二价锰的螯和物或盐。
8．根据任一在前权利要求的用途，其中所述的锰化合物是氯化锰、抗坏血酸锰或曲酸锰。
9．根据任一在前权利要求的用途，其中所述的造影对比剂组合物是单独给药，是在另一种造影对比剂和/或能促进锰穿过胃肠道膜运输的摄取促进剂给药前、给药期间或给药后给药。
10．根据权利要求9的用途，其中所述的造影对比剂组合物与所说的另一种造影对比剂和/或摄取促进剂以复方制剂的形式给药。
11．生理可耐受锰化合物或其盐与另一种造影对比剂和/或摄取促进剂在制造MRI造影对比剂组合物中的用途，其中所述的锰化合物或其盐基本上不含有包含大量Mn2+-螫合单元的亲水性聚合物，所述的造影对比剂组合物在一种人体或非人动物体的造影方法中使用，组合物同时、单独或连续给药，在所述的造影对比剂组合物肠内给药前，人体或非人动物体先禁食至少6小时。
12．根据权利要求9-11任一权利要求的用途，其中所说的摄取促进剂包括具有一个α-羟基酮基的生理可耐受还原性化合物、具有α-和/或β-羟基或氨基的酸、维生素D、或其混合物。
13．根据权利要求9-12任一权利要求的用途，其中所说的摄取促进剂选自抗坏血酸、曲酸、葡萄糖酸和水杨酸。
14．根据权利要求9-12任一权利要求的用途，其中所说的摄取促进剂包括α-或β-氨基酸。
15．根据权利要求14的用途，其中所说的氨基酸选自丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸、谷酰胺、天门冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸和蛋氨酸。
16．根据权利要求9-15任一权利要求的用途，其中锰与摄取促进剂的摩尔比是1∶0.2-1∶50。
17．根据权利要求10-15任一权利要求的用途，其中所述的摄取促进剂全部或部分地以锰离子的反荷离子的形式存在。
18．根据权利要求9-17任一权利要求的用途，其中所述的另一种造影对比剂具有负性造影效果。
19．根据权利要求9-18任一权利要求的用途，其中所述的另一种造影对比剂基本上不含有包含大量Mn2+-螫合单元的亲水性聚合物。
20．根据权利要求9-19任一权利要求的用途，其中所述的另一种造影对比剂选自(a)铁磁性或超顺磁性材料的微粒；(b)结合到聚合基质上的Gd或Dy离子；(c)气体、气体生成剂或填充有气体的颗粒；和(d)不溶性钡化合物。
21．根据在前任一权利要求的用途，其中所述的造影方法能在少于20秒的时间间隔内产生一系列影像。
22．根据在前任一权利要求的用途，其中所述的造影方法是自旋回波造影法或梯度回波造影法。
23．根据在前任一权利要求的用途，其中所述的造影方法能提供所说身体的胃、肠、肝脏、胆管或胆囊的影像。
24．根据权利要求1-22任一权利要求的用途，其中所述的造影方法能提供所说身体整个腹部的一系列影像。
25．在人或非人动物体内产生磁性共振影像的方法，包括将生理可耐受锰化合物或其盐给药到所说身体的胃肠道中，产生所说身体造影部位的影像，其中锰化合物基本上不含有包含大量Mn2+-螫合单元的亲水性聚合物，给药前，所述的人体或非人动物体先禁食至少6小时。
26．在人或非人动物体内产生磁性共振影像的方法，包括将有效量的组合物给药到所说身体的胃肠道中，产生所说身体成像部位的影像，肠内给药前，所述的人体或非人动物体先禁食至少6小时，所说组合物包含(a)包括生理可耐受锰化合物或其盐的第一种造影对比剂，其中基本上不含有包含大量Mn2+-螫合单元的亲水性聚合物，和(b)第二种造影对比剂。
全文摘要
本发明提供了生理可耐受锰化合物或其盐在制造肠内给药，例如口服或直肠给药的MRI造影对比剂组合物中的用途，其中所述的锰化合物或其盐基本上不含有包含大量Mn
文档编号A61K49/06GK1238698SQ97180009
公开日1999年12月15日 申请日期1997年7月30日 优先权日1996年9月23日
发明者G·佩特尔松, K·戈尔曼, A·雅各布森, L·I·奥德加尔德斯图恩, A·K·法尔维克 申请人:尼科梅德成像有限公司