专利名称：一种含阿维菌素或伊维菌素的兽用抗寄生虫油剂口服液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种兽用抗寄生虫药，更明确地说，本发明涉及一种含阿维菌素或伊维菌素的兽用抗寄生虫油剂口服液及其制备方法。
八十年代美国MERCK公司成功地将阿维菌素和伊维菌素开发成兽用抗寄生虫药，用于驱杀动物的体内线虫和体外螨、蜱、虱、蝇蛆等寄生虫，所用剂型有粉剂、片剂、糊剂、口服液和注射液等，其中以口服液使用较方便。(William C.Campbell,“Ivermectin and Abamectin”,Springer-Verlag,New York Inc,1989,P215-229)。配制口服液用的溶剂主要为1,2-丙二醇等有机溶剂。1,2-丙二醇在使用时会对口腔粘膜有一定局部刺激作用(罗明生、高天惠、药剂辅料大全，1993，四川科学技术出版社，P300-301)，而且使用时加水稀释的口服液使用不便。为此，我们开发一种阿维菌素和伊维菌素油剂口服液，它对口腔粘膜无刺激性，生产成本低，吸收良好，而且阿维菌素和伊维菌素在油中稳定性好，使油剂口服液的保质时间延长，迄今为止，国内外尚没有用植物油配制的口服液，可以预计，油剂口服液具有广阔的市场前景。
本发明的目的在于提供一种含阿维菌素或伊维菌素的兽用抗寄生虫油剂口服液及其制备方法。
本发明的目的是这样实现的一种含阿维菌素或伊维菌素的兽用抗寄生虫油剂口服液，其特征在于采用植物油作主要分散介质，具体组成含量(重量百分数，下同)为阿维菌素或伊维菌素0.1-15％，助溶剂1-40％，其余为植物油。
一种含阿维菌素或伊维菌素的兽用抗寄生虫油剂口服液，其特征在于采用植物油作为主要分散介质，具体组成含量(重量百分数)如下阿维菌素或伊维菌素0.1-15％、助溶剂1-40％、表面活性剂0.1-80％，其余为植物油。
所述的阿维菌素或伊维菌素的最佳含量均为0.1-2％。
所述的植物油包括玉米油、芝麻油、豆油、菜子油、棉子油、蓖麻油、花生油、葵花子油、杏仁油。
助溶剂包括乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、丙三醇、山梨醇、正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、油酸乙酯、丙酮、丁酮、乙酰胺、乙二胺、苯甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等有机溶剂。
所述的表面活性剂为医药上可用的表面活性剂包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性表面活性剂、特殊表面活性剂。
所述的阴离子表面活性剂包括硫酸酯盐、羧酸盐、乙黄酸盐、磷酸酯盐。
所述的阳离子表面活性剂包括胺盐型阳离子表面活性剂、季铵盐型阳离子表面活性剂。
所述的非离子表面活性剂包括聚乙二醇型、吐温类、聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯烷基苯酚醚，聚乙烯吡咯烷酮。
所述的两性表面活剂包括氨基酸两性表面活性剂、甜菜碱型两性表面活性剂、咪唑啉型两性表面活性剂、氧化胺。
所述的特殊表面活性剂包括氟表面活性剂、硅表面活性剂。
所述的吐温类非离子表面活性剂包括吐温-80、吐温-60、吐温-40、吐温-20。
所述的非离子表面活性剂包括司盘-20、司盘-40、司盘-80。
含阿维菌素或伊维菌素的兽用抗寄生虫油剂口服液的制备方法，其特征在于首先用助溶剂溶解阿维菌素或伊维菌素，再加入植物油，搅拌均匀，最后经检测、分装入库。
所述的含阿维菌素或伊维菌素的兽用抗寄生虫油剂口服液的制备方法，其特征在于首先用助溶剂溶解阿维菌素或伊维菌素，再加入表面活性剂混匀，然后加入植物油，搅拌均匀，最后经检测、分装入库。
本发明采用两种配方(重量百分数，下同)配方Ⅰ阿维菌素或伊维菌素0.1-15％、助溶剂1-40％，其余为植物油。
配方Ⅱ阿维菌素或伊维菌素0.1-15％、助溶剂1-40％、表面活性剂0.1-80％，共余为植物油。
从生产成本和使用的方便程度看，阿维菌素或伊维菌素的最佳含量为0.1-2％。
所述的阿维菌素是阿佛曼链霉菌Streptomyces svermitilis的发酵产物，是由八个结构十分相似的同系物组成的混合物，即Avermectin A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2b，一般多用B1a、B1b的混合物，它可以采用已有的技术提取和分离(William C.Campbell,“Ivermectin and Abamectin”,Springer-Verlag,New York Inc,1989,P1-23)所述的伊维菌素是阿维菌素的双氢衍生物(William C.Campbell,“Ivermectin and Abamectin”,Springer-Verlag,New York Inc,1989,P1-23)所述的植物油包括玉米油、芝麻油、豆油、花生油、蓖麻油、菜子油、棉子油、葵花子油、杏仁油。
所述的助溶剂包括乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、丙三醇、山梨醇、正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、油酸乙酯、丙酮、丁酮、乙酰胺、乙二胺、苯甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等有机溶剂，从成本来看，优选乙醇、乙酸乙酯、油酸乙酯、丙酮和二甲基乙酰胺。
所述的表面活性剂为医药上可用的表面活性剂包括阴离子表面活性剂，例如硫酸酯盐、羧酸盐、磺酸盐、磷酸酯盐，阳离子表面活性剂例如胺盐型阳离子表面活性剂、季铵盐型阳离子表面活性剂，非离子表面活性剂例如聚乙醇型、吐温类、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯烷基苯酚醚、聚乙烯吡咯烷酮和两性表面活性剂例如氨基酸型两性表面活性剂、甜菜碱型两性表面活性剂、咪唑啉型两性表面活性剂、氧化胺，特殊表面活性剂例如氟表面活性剂、硅表面活性剂等，从成本和稳定性考虑，多用非离子表面活性剂中的吐温系列例如吐温-80、吐温-60、吐温-40、吐温-20等、司盘系列例如司盘-20、司盘-40、司盘-80等。
本发明的油剂口服液的制备方法包括以下步骤配方Ⅰ首先用助溶剂溶解阿维菌素或伊维菌素，再加入植物油，搅拌均匀，最后经检测、分装入库。
配方Ⅱ首先用助溶剂溶解阿维菌素或伊维菌素，再加入表面活性剂混匀，然后加入植物油，搅拌均匀，最后经检测、分装入库。
本发明的油剂口服液的优点是油剂口服液制剂稳定性好、生产成本低，对口腔粘膜无刺激性且吸收好，使用方便，而驱虫效果相当于普通阿维菌素或伊维菌素口服液。
下面用实施例进一步描述本发明的特征实施例1本实施例是制备含阿维菌素0.2％的油剂口服液。
取阿维菌素(纯度95％)0.21公斤，置于200升配置罐中，加入1升乙醇(药用级)，搅拌使之溶解之后，加入芝麻油至100升，搅拌均匀，经含量测定合格后分装即得0.2％的阿维菌素油剂口服液。
实施例2本实施例是制备15％的伊维菌素油剂口服液。
取伊维菌素(纯度97％)15.5公斤，置于200升配制罐中，加入40升油酸乙酯，搅拌使之溶解后，加入玉米油至100升，搅拌混匀，分装即得15％的伊维菌素油剂口服液。
实施例3本实施例是制备0.5％的阿维菌素油剂口服液。
取阿维菌素(纯度为95％)0.53公斤，置于20升配制罐中，加入1升二甲基乙酰胺搅拌使之溶解后，加入80升吐温-80混匀，然后加豆油至100升，搅拌混匀，分装即得0.5％的阿维菌素油剂口服液。
实施例4本实施例是制备14.5％的伊维菌素油剂口服液。
取伊维菌素(纯度为94％)15.4公斤，置于200升配制罐中，加入40升乙酸乙酯搅拌使之溶解后，加入2升司盘-80混匀，然后加棉子油至100升，搅拌混匀，分装即得14.5％的伊维菌素油剂口服液。
实施例5本实施例对本发明的油剂口服液与普通阿维菌素或伊维菌素口服液作杀虫活性方面的比较，结果见表1。
选取自然感染线虫的同群绵羊进行随机分为3组，3组分别按各自的体重口服0.2mg/kg的阿维菌素、伊维菌素油剂口服液和市售阿维菌素口服液，各组动物分别于试验前、后分别计数粪便中的虫卵数，并计算驱虫率。并观察药物对动物有无毒副作用。
表1，油剂阿维菌素和普通阿维菌素口服液对绵羊各类线虫虫卵(幼虫)的效果
注0.08％阿维菌素口服液为市售的阿维菌素口服液(法国Virbac公司生产)。
由表1可知，本发明的油剂口服液与普通阿维菌素口服液的驱虫效果相当。而且，动物使用推荐剂量(0.2mg/kg)后无不良反应，说明油剂口服液对动物是安全的。
实施例6本实施例对本发明的0.1％阿维菌素油剂口服液与市售阿维菌素口服液(用1,2-丙二醇做溶剂)作毒性研究比较。
取健康小鼠，分别设不同剂量，观察死亡动物数，按简化寇氏法计算LD50，结果表明，油剂口服液与普通溶剂配制的口服液的LD50一致。
综上所述，本发明的油剂口服液的驱虫效果与市售的用有机溶剂配制的普通的阿维菌素或伊维菌素口服液的驱虫效果一致，且毒性一致，用植物油制备的阿维菌素口服液每只羊(以50公斤体重计算)成本为0.11-0.15元，而以1,2-丙二醇等为溶剂每只羊(以50公斤体重计算)成本为0.30-0.40元，而且阿维菌素或伊维菌素在普通的溶剂中稳定性较差，保质期仅为两年，用植物油将阿维菌素或伊维菌素配制成油剂口服液后其稳定性大大增强，保质期可达五年以上。由此可见，从生产成本、使用方便及稳定性、无刺激性和吸收好等方面考虑，利用植物油配制的阿维菌素或伊维菌素油剂口服液远优于用普通有机溶剂配制的阿维菌素或伊维菌素口服液。
权利要求
1．一种含阿维菌素或伊维菌素的兽用抗寄生虫油剂口服液，其特征在于采用植物油作主要分散介质，具体组成含量(重量百分数，下同)为阿维菌素或伊维菌素0.1-15％，助溶剂1-40％，其余为植物油。
2．一种含阿维菌素或伊维菌素的兽用抗寄生虫油剂口服液，其特征在于采用植物油作为主要分散介质，具体组成含量(重量百分数)如下阿维菌素或伊维菌素0.1-15％、助溶剂1-40％、表面活性剂0.1-80％，其余为植物油。
3．根据权利要求1或2所述的口服液，其特征在于所述的阿维菌素或伊维菌素的最佳含量均为0.1-2％。
4．根据权利要求1或2所述的口服液，其特征在于所述的植物油包括玉米油、芝麻油、豆油、菜子油、棉子油、蓖麻油、花生油、葵花子油、杏仁油。
5．根据权利要求1或2所述的口服液，其特征在于所述的助溶剂包括乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、丙三醇、山梨醇、正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、油酸乙酯、丙酮、丁酮、乙酰胺、乙二胺、苯甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺有机溶剂。
6．根据权利要求2所述的口服液，其特征在于所述的表面活性剂为医药上可用的表面活性剂，包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂和特殊表面活性剂。
7．根据权利要求6所述的口服液，其特征在于所述的阴离子表面活性剂包括硫酸酯盐、羧酸盐、乙黄酸盐、磷酸酯盐。
8．根据权利要求6所述的口服液，其特征在于所述的阳离子表面活性剂包括胺盐型阳离子表面活性剂、季铵盐型阳离子表面活性剂。
9．根据权利要求6所述的口服液，其特征在于所述的非离子表面活性剂包括聚乙二醇型、吐温类、聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯烷基苯酚醚，聚乙烯吡咯烷酮。
10．根据权利要求6所述的口服液，其特征在于所述的两性表面活剂包括氨基酸型两性表面活性剂、甜菜碱型两性表面活性剂、咪唑啉型两性表面活性剂、氧化胺。
11．根据权利要求6所述的口服液，其特征在于所述的特殊表面活性剂包括氟表面活性剂、硅表面活性剂。
12．根据权利要求9所述的口服液，其特征在于所述的吐温类非离子表面活性剂包括吐温-80、吐温-60、吐温-40、吐温-20。
13．根据权利要求9所述的口服液，其特征在于所述的非离子表面活性剂包括司盘-20、司盘-40、司盘-80。
14．权利要求1所述的含阿维菌素或伊维菌素的兽用抗寄生虫油剂口服液的制备方法，其特征在于首先用助溶剂溶解阿维菌素或伊维菌素，再加入植物油，搅拌均匀，最后经检测、分装入库。
15．权利要求2所述的含阿维菌素或伊维菌素的兽用抗寄生虫油剂口服液的制备方法，其特征在于首先用助溶剂溶解阿维菌素或伊维菌素，再加入表面活性剂混匀，然后加入植物油，搅拌均匀，最后经检测、分装入库。
全文摘要
本发明是一种含阿维菌素或伊维菌素的兽用抗寄生虫油剂口服液,其特征是用植物油作溶剂,具体组成含量(重量百分数):配方Ⅰ:阿维菌素或伊维菌素0.1—15%、助溶剂1—40%,其余为植物油。配方Ⅱ:阿维菌素或伊维菌素0.1—15%、助溶剂1—40%、表面活性剂0.1—80%,其余为植物油。本发明的油剂口服液制剂稳定性好、生产成本低,对口腔粘膜无刺激性且吸收好,使用方便,在驱虫效果方面与普通阿维菌素、伊维菌素口服液是相同的。
文档编号A61K31/70GK1219393SQ9812449
公开日1999年6月16日 申请日期1998年11月13日 优先权日1998年11月13日
发明者王玉万, 戴晓曦, 潘贞德 申请人:王玉万, 戴晓曦, 潘贞德