专利名称：用作抗－心律不齐药物的硝基苯甲酰胺的制作方法
此发明涉及到一个新的药物及该药的制备方法，以及它在医学上的应用。
国际专利申请，公布号WO96/13479公开了具有式(A)的一类化合物
或其盐，或其溶剂化物，其特征在于Ar代表取代的或无取代的芳基，其中任选择的取代基为烷基、羟基或烷氧基，或者当两个取代基连接到相邻的碳原子上时，会与它们所连接的碳原子一起形成一个五到六个原子的稠合杂环，其中所述原子的1个、2个或3个是氧或氮；A代表一个C1-4的正亚烷基，其中每个碳原子任选被1-2个C1-6烷基取代；R1代表氢、烷基、链烯基或环烷基；R2、R3、R4中的1或2个基团代表硝基，R2、R3、R4余下的基团则代表氢；X代表-CO-NH-部分；和Z代表C2-C4正亚烷基，其中每个碳原子任选被1-2个C1-6烷基取代。
WO96/13479的实施例2是非溶剂化的盐酸盐N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐(后面也称之为所述盐酸盐)，所公开的熔点为141-2℃。
现在发现N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐存在一种新的水合物形式，此种形式特别适合于批量制造和处理，并被指出具有优良的制剂性质，此种新的水合物形式可以高效、经济地制备，并且是可再生产的工艺，特别适合于大规模生产。
此种新的形式还具有有用的药学性质，它被考虑用作为有效的抗心律不齐药物。它具有结合的三级/四级的抗心律不齐药的性质，而且，显示出超过纯三级抗心律不齐药的改进的药理学的特性，特别是显示出低的复发心律不齐的可能性，容易恢复局部缺血的心肌层的收缩功能，它被认为是对处理前心房或心室心律不齐特别有用的。
相应地，本发明提供了水合N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐(后面将称之为“化合物(I)”)其特征在于1)含有在1.7-2.4摩尔当量范围内的水量2)熔点大于145℃和/或3)提供包含位于3510，3342，3076，1665，1598，1343，1330，1216和801cm-1的峰值的红外图谱；和/或4)提供固态的核磁共振图谱，其包含的化学位移具体表示在表I中5)提供X射线粉末衍射(XRPD)图型，其具体表示在表II中，化合物(I)适合含有1.8-2.3或1.9-2.1摩尔当量的水量，最好是2.0摩尔当量。化合物(I)适合的熔点范围从150℃-154℃，例如150℃、151℃、152℃、153℃和154℃。
另一方面，化合物(I)提供的红外图谱包含的峰值点在3510，3342，3307，3076，1665，1632，1598，1548，1520，1343，1330，1310，1267，1240，1216，1162，1147，1119，1105，1048，1036，1025，981，921，891，873，854，801，767，720，626，573，553和500cm-1。
适合地，化合物(I)提供具体如
图1的红外图谱。
适合地，化合物(I)提供固态核磁共振谱，其包含的化学位移具体表示在表I中。
适合地，化合物(I)提供X射线粉末衍射图(XRPD)，其具体表示在表II中。
本发明包括以纯净形式的分离的式(I)化合物或与其它物质混合的化合物(I)，例如，所知的所述盐酸盐的无水形式或任何其它的物质。
优选化合物(I)以晶态形式存在。
本发明还提供制备水合的N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐，其特征在于在所需量的水存在时，N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐是水合的。
合适的水合方法包括通常的水合方法如结晶，包括所述盐酸盐从水和水合溶剂中的重结晶。
适合的含水溶剂是含水有机溶剂，如含水烷基醇，例如含水甲醇、含水乙醇、含水丙醇和含水四氢呋喃或含水丙酮以及它们的混合物。
合适的含水溶剂含有高达15％(体积)的水，优选含有2.5-10％(体积)的水。
结晶和任何重结晶通常在低至环境温度下进行，适合在环境温度下进行。
最好，通过用水合形式的晶体种晶来引发结晶，但不是必需的。
方便的办法是结晶可以有效地使含水溶剂由较高温度至冷却下进行。原先的高温取决于与溶剂性质有关的冷却过程，例如，此温度可以在50-100℃范围内。
在优选的方法中，化合物(I)由所述盐酸盐在乙醇水溶液中来制备。开始温度例如为60℃，让产物在冷却下结晶，此后，如果需要，在适合的含水溶剂(通常为含水乙醇)中重结晶该产物。化合物(I)的提纯同样可以用不纯的化合物(I)按最后提到的程序有效进行重结晶。
在一种替代的水合方法中，所述盐酸盐在水蒸汽氛围中进行水合，温度为环境温度或优选较高温度下，例如40℃，直到化合物(I)生成。此方便的水合一直进行，直到达到恒重为止。
在进一步的水合中，N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐在含水溶剂中原位制备，然后按上述方法进行结晶。
所述盐酸盐的制备可按已知的程序，如在WO96/13479中公开的方法，WO96/13479的内容通过引用结合于本文中。
此处所说的“含水溶剂”包括单独的有机溶剂，或有机溶剂的混合物，其中包含了足够的水以提供含有1.7-2.4摩尔当量的水(即“所需水平”或“所需量”的水)。通常，水的存在的量是超过所需量的。
此处所用的“心脏病变的心律不齐”涉及到正常心跳节律的任何改变，包括超过极限(without limitation)，窦心律不齐，早搏，传导阻滞，纤维化，心颤，心动过速，阵发性心动过速，早搏性心室收缩。
如上面所提到的那样，本发明的化合物具有有用的治疗性质，因此，本发明提供了作为活性治疗药物的化合物(I)。
更具体的讲，本发明提供化合物(I)用于心律不齐的治疗和/或预防，特别是心脏病变性的心律不齐，如心室性心律不齐，以及局部缺血性心律紊乱的治疗和/或预防。
化合物(I)也可以按其本身给药，或优选作为还包含药学上可接受的载体的药用组合物给药。
相应地，本发明提供药用组合物，其包含化合物(I)和药学上可接受的载体。
化合物(I)通常作为单位剂型给药。对于前述疾病的有效的用量取决于下列一些因素所选择的化合物(I)的效力，被处理的疾病的性质和严重程度，以及哺乳动物的体重。然而单位剂量通常包含0.1-500mg(例如，2-50mg)的本发明的化合物，单位剂量通常按每日一次或多次给药，例如每日2、3、4、5或6次，常见为2-4次/日，此时每日总的用量是有一定范围的，即70公斤体重成年人给予0.1-2500mg，常见是1-1000mg，例如1-200mg，此范围大致是0.02-3mg/kg/日，更常见为0.1-3mg/kg/日，如0.15-2mg/kg/日。
在上面叙述的剂量范围中，本发明的化合物没有毒性作用。
在这样的治疗中，活性化合物可以通过任何合适的途径给药，例如口服、胃肠外、局部给药，对于这些应用，此化合物通常以药用组合物的形式给予，此形式和人用或兽药药用载体、稀释剂和/或赋形剂混合使用。虽然此化合物的准确形式通常取决于给药途径。
通过混合来制备组合物并采用适合口服、注射或局部给药的形式，它们可以制成片状、胶囊、口服液、散剂、颗粒剂、糖衣片、锭剂、可复制干粉、喷射或喷雾溶液或悬浮剂，栓剂和透皮装置，口服给予的组合物是优选的，特别是成形的口服组合物，因为它们通常使用很方便。
口服的片剂和胶囊通常是以单位剂量形式存在，并且含有常规的赋形剂，如结合剂、填充剂、稀释剂、成片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂及润湿剂。片剂可以按本领域众所周知的方法进行包衣。
适合于使用的填充剂包括纤维素、甘露醇、乳糖以及其它类似物质，适合的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡喀烷酮以及淀粉衍生物如淀粉乙醇酸钠，适合的润湿剂包括如硬脂酸镁，合适的药学上可接受的润湿剂包括十二烷基硫酸钠。
固体口服组合剂可以通过混合、填充、成片等方法来制备，重复混合操作可以使活性剂和其它的大量填充剂彻底混合，这些操作在工艺上是很方便的。
口服液可以制备成如下形式例如水或油悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或作为一种干产品而在使用前用水或其它合适的溶媒复制而成。这类液体的制备可以包含一些常用添加剂如悬浮剂，包括山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素，硬脂酸铝胶体，氢化食用油、乳化剂包括卵磷脂、脱水山梨醇、单油酸、阿拉伯树脂、无水的溶媒(它们包括可食用的油)如杏仁油，精馏椰子油，油状的酯如甘油酯，丙二醇或乙醇，防腐剂包括甲基或丙基-对-羟基苯甲酸酯或山梨酸以及(如果需要)常用的香味剂，着色剂。
对于非肠道给予液体单位剂量形式可含有本发明的化合物和无菌的溶媒。根据溶媒和浓度，此化合物可以被悬浮或溶解。注射用药通常通过将活性化合物溶解在溶媒中而成，在充入无菌合适的管制瓶或安瓶并封闭前进行过滤杀菌，从优点上讲，辅助剂如局部的麻醉剂、防腐剂、缓冲剂等都可溶解在溶媒中，为了增加稳定性，在充填到管制瓶和在真空条件下抽干水以后，此混合药物可以被冷冻。
注射用药的悬浮剂的制备用大致相同的方法，只不过其活性化合物是悬浮在溶媒之中而不是溶解在其中。活性化合物悬浮在杀菌的溶媒之前，用环氧乙烷接触对其进行杀菌处理。从优点上讲，表面活性剂或润湿剂可包括在组合物中，它们使活性化合物分布均匀。
对于局部给药，混合物可以以透皮软膏或贴剂来完成化合物的全身给药。它可以用常规办法来制备。例如，就象在标准教科书“Dermatological Formulations”-B.W.Barry(药物和制药科学-Dekker)或Harrys Cosmeticology(Leonard Hill Books)中所述。
此外，此混合物还可以含有活性剂，例如抗高血压药和利尿剂。
作为常见的实际应用，此组合物通常还附有涉及医疗用途的文字和印刷品说明书。
此处所用的术语“药学上可接受的”包括化合物、组合物和配料，它们可同时用于人和兽，例如术语“药学上可接受的盐”包括兽医学上可接受的盐。
本发明更进一步提供一种治疗和/或预防心律不齐的方法，特别地，心脏病变的心律不齐，如心室性心律不齐以及在人或非人哺乳动物中的局部缺血性节律紊乱，它包括给予需要此治疗人或非人哺乳动物有效的、非毒性量的化合物(I)。
方便地，活性组分可以作为如前定义的药用组合物给予，这形成本发明的一个特殊方面。
在治疗和/或预防心律不齐和局部缺血性心律不齐时，化合物(I)可以如在上面所描述的剂量给药。
类似的给药方案是适合于治疗和/或预防非人类哺乳动物的疾病的。
本发明的另一个方面提供了化合物(I)的应用，即用于制备治疗心律不齐的药物，特别是心脏病变性的心律不齐，如心室性心律不齐以及局部缺血性节律紊乱。
当化合物(I)以上面提到的剂量范围给药时，没有不良的毒物学反应。
下面实施例解释本发明，但并不以任何方式对本发明作出任何限制。
实施例1制备N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐水合物将9∶1乙醇∶水(V/V)的溶液7.5升，加到N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐(2.44kg，4.86mol)中，搅拌悬浮物并加热到60℃，得到一个清澈的溶液，趁热过滤此溶液，然后在水浴中冷却到30℃，移去小的样品并擦刮以诱导结晶，晶体被投入到大量的溶液中，然后在室温下搅拌结晶并过夜。最后得到的悬浮液在冰浴中冷却2小时，固体产物被分离出来，用9∶1的乙醇∶水(V/V)洗涤(1.5升)，然后用乙醇(750ml)洗涤，最后在真空箱中干燥。此箱中装有过滤器，空气吹嘴，在30-33℃达到恒重时，得到标题产物，为黄色固体。
实施例2制备N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐水合物将内装有用水浸透脱脂棉的盘子的烘炉预加热到40℃，将N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐(100g)置于一个松散盖着的浅盘中，放入炉中并在40℃进行水合。当产品达到恒重时，把它从炉内拿出，然后暴露在空气中，以与环境温度平衡，得到109.1g的标题化合物，为黄色固体。
实施例3制备N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐水合物将N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐(100g)悬浮在工业甲醇变性酒精(IMS)(300ml)和水(34ml)中，加热该混合物直到成为溶液，溶液在水浴中被冷却30分钟到环境温度，最后的悬浮物在室温下被搅拌过夜，然后在冰浴中冷却1.5小时，过滤固体产物并用IMS(100ml)进行洗涤，然后暴露在大气中，直到和环境温度平衡，得到104.2g标题化合物，为黄色固体。
实施例4制备N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐水合物将N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺211g在四氢呋喃(THF，650ml)中的溶液在室温下搅拌，加入62ml浓盐酸，反应温度上升到50℃。混合物在冰浴中冷却到25℃，然后在室温下搅拌过夜，将此悬浮物在冰浴中冷却2小时，将结晶产物滤出，用四氢呋喃250ml洗涤，然后暴露于大气中，使之与环境温度平衡，得到标题化合物，为黄色固体。
N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐水合物的光谱数据。
(A)固态13C核磁共振图谱(NMR)表1中列出90.55MHz C13CP-MAS NMR光谱化学位移，样品用最小的研磨压缩至用Kel-F帽填充的4mm快速定轴旋转片(magic anglespinning)(MAS)二氧化碳锆转子中，要用足够的材料(大约50mg)来填充转子，以刚好达不到所述帽的空间。不需要进一步制作样品。
在一个MAS频率为10KHz AMX360仪器上，于室温条件下进行光谱分析，在50Hz的场中，使来自于Hartmann-Hahn匹配的质子通过交叉极化(CP)获得所需的光谱。CP接触的时间为1.6ms，而循环时间为15s。在80KHz场中，通过用双极性的相调制器(TPPM)组合顺序(150℃翻转角度，相交换7℃)使质子去耦化。化学位移对外参照甘氨酸测试样品在176.4PPM相对于TMS羧酸酯的信号，并被认为精度在+/-0.5PPM。
表IC13化学位移(PPM)28.832.038.149.952.3 56.0 56.8 109.9 111.2123.6 128.8 129.8 131.7 139.3 147.0 149.5 166.2(B)X射线粉末衍射(XRPD)化合物(I)的XRPD角度特性概括在表II中，一个PW1710 X射线粉末衍射仪(Cu-X射线源)，被用于在下面所需的探测条件中产生光谱。
管阳极Cu发生器电压40KV发生器电流300mA开始角度 3.5°2θ结束角度 35.0°2θ步进尺寸 0.005每步时间 0.25s
表IIXRPD衍射角衍射角(°2θ)12.7814.67516.07017.76521.18523.87525.43025.88526.37027.0227.45529.32(C)红外光谱化合物(I)分散在矿物油中的红外吸收光谱可以用Perkin-Elmer2000FT-IR光谱仪在2cm-1分辨率条件下获得。此数据是数据转换器在0.5cm-1间隙转换而来的，光谱图显示在图1中。
权利要求
1.水合N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐，其特征在于I)含有1.7-2.4摩尔当量的水；和/或II)具有大于145℃的熔点，和/或III)提供含有峰值在3510，3342，3076，1665，1598，1343，1330，1216和801cm-1处的红外图谱。IV)提供固态核磁共振谱，其含有的化学位移具体地表示在表1中。V)提供基本如表II所示的X射线粉末衍射(XRPD)图型。
2.权利要求1的化合物，其含有1.8-2.3或1.9-2.1摩尔当量的水。
3.权利要求1或2的化合物，其含有2.0摩尔当量的水。
4.权利要求1-3中任何一项的化合物，其熔点在150℃-154℃范围内。
5.权利要求1-4中任何一项的化合物，其熔点为150℃、151℃、152℃、153℃或154℃。
6.权利要求1-5中任何一项的化合物，其提供的红外光谱所包含的峰值在3510，3342，3307，3076，1665，1632，1598，1548，1520，1343，1330，1310，1267，1240，1216，1162，1147，1119，1105，1048，1036，1025，981，921，891，873，854，801，767，720，626，573，553和500cm-1处。
7.权利要求1-6中任何一项的化合物，其提供具体如图(I)中所示的红外谱图。
8.权利要求1的制备水合N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐的方法，其特征在于N-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]-4-硝基苯甲酰胺盐酸盐在所需量的水存在下进行水合。
9.权利要求8的方法，其中所述盐酸盐是从水中或含水溶剂中进行结晶或重结晶的。
10.权利要求1的含有化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或其药学上可接受的溶剂化物，及药学上可接受的载体的药用组合物。
11.权利要求1的化合物(I)或其药学上可接受的盐和/或其药学上可接受的溶剂化物用作活性治疗药物。
12.权利要求1的化合物(I)，或其药学上可接受的盐和/或其药学上可接受的溶剂化物用于治疗和/或预防心律不齐和局部缺血性心律紊乱。
13.权利要求1的化合物(I)，或其药学上可接受的盐和/或其药学上可接受的溶剂化物在治疗心律不齐以及局部缺血性心律紊乱的药物制备中的用途。
14.在人和非人哺乳动物中治疗和/或预防心律不齐和缺血性心律紊乱的方法，其包括对需要此种治疗的人或非人哺乳动物给予有效的、无毒性量的化合物(I)或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物。
全文摘要
水合N－[3－[[2－(3,4－二甲氧苯基)乙基]氨基]丙基]－4－硝基苯甲酰胺盐酸盐的特征是:(i)含有1.7－2.4摩尔当量的水;(ii)熔点大于145℃和/或(iii)红外光谱包括的峰值在3510,3342,3076,1665,1598,1343,1330,1216和801cm
文档编号A61K31/166GK1257478SQ98805301
公开日2000年6月21日 申请日期1998年3月24日 优先权日1997年3月27日
发明者G·R·斯拉特, P·J·维斯特拉克 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司