专利名称：新的苯甲酰胺衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新的苯甲酰胺，它是制造用作If电流抑制剂的异喹啉衍生物的有用中间体，并涉及制造该物质的方法以及用所述新的苯甲酰胺衍生物制造异喹啉衍生物的方法。
背景技术：
已知用下式(A)表示的异喹啉衍生物对If电流具有抑制作用，并显示出选择性减慢心博和降低心肌氧气消耗的强烈且特异的活性，因此它可被用作缺血性心脏病(例如心绞痛和心肌梗死)、充血性心力衰竭、心律失常等循环系统疾病的预防剂和/或治疗剂。(专利文献1)。
(参阅相应的专利公报以了解该式中符号的含义。)在上述异喹啉衍生物中，在专利公报的实施例中提到特定的化合物中A是亚乙基，B是-NH-(C(＝O)-，R3和R4都是氢，且环D是任选取代的苯基，能够按照以下制造方法来制造(在下文中称为“生产过程X”)。
(参阅相应的专利公报以了解该式中符号的含义。)然而，根据该专利公报的描述，从6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉制造目的化合物N-{2-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-3，4-亚甲基二氧苯甲酰胺氢氯化物的总产率约为16％(参阅参所述专利公报的考实施例2、参考实施例3和实施例9)且其效率非常低。此外，需要用柱层析进行纯化，而这不是优选的工业制造方法。此外，在将伯胺苯甲酰化(这是生产过程X最后的一个步骤)时，可能会产生二酰基化合物且估计控制反应条件非常困难。此外，使用了被保护成邻苯二甲酰亚胺的氨基衍生物，因此，去保护将产生废物，这也是工业生产过程的一个问题。从环境角度考虑，在萃取步骤和柱层析纯化步骤中使用氯仿也是不好的。
处于这些原因，迫切需要发展一种优秀的异喹啉衍生物的生产过程，它具有与通过柱层析比较较高整体产率但不一定要进行纯化，且从工业生产角度而言生产率较高。WO 00/7513
发明内容本发明的发明人深入研究了其它制造异喹啉衍生物的方法，其结果是，发明人发现，如下面的生产过程2-1和生产过程2-2所示的新的生产过程是一种极好的用来制造异喹啉衍生物的方法，且在生产过程中使用了一种用下式(I)表示的新的苯甲酰胺衍生物，它是以高产率合成所述异喹啉衍生物的极好的中间体，从而完成了本发明。
(生产过程2-1) (式中的符号将在后面描述)(生产过程2-2)如果有必要除去R2 (式中的符号将在后面描述)因此，根据本发明，提供了一种用下式(I)表示的新的苯甲酰胺衍生物或其盐，它被用作用来制造式(IV)所示的异喹啉衍生物的新的生产过程的中间体。
(在该式中，R3和R4相同或不同，且分别是-H、低级烷基或-O-低级烷基；Ar是可被取代的芳基。在下文中，它们也具有相同的含义)
(在该式中，R1是-H或酯残基；R2是-H或氨基保护基。在下文中，它们也具有相同的含义)此外，根据本发明，提供了一种用来制造如式(I)所示新的苯甲酰胺衍生物或其盐的方法，其中R2是-H，所述方法包括使式(II)表示的二氢噁唑衍生物 与式(III)表示的哌啶甲酸衍生物 在酸性条件下反应，且当R1不是-H时如有必要可将R1除去。
此外，根据本发明，提供了一种用来制造由上式(IV)所表示的异喹啉衍生物的方法，其中，当R1和/或R2不是-H时，如果有必要可对式(I)表示的化合物进行反应以除去R1和/或R2，然后与式(V)表示的四氢异喹啉衍生物或其盐缩合，且当R2不是-H时需进行反应除去R2。
下面将进一步阐述本发明。
在本发明的说明书中，“低级烷基”是C1-6直链或支链烷基，更具体是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，或其结构异构体，如异丙基，优选C1-4烷基，或更加优选的是甲基或乙基。
“芳基”是单环-三环C6-14芳香烃环的单价基团。更具体是苯基、萘基等，优选苯基。
当提及R1中的“酯残基”时，任何基团都可使用，只要能够通过从R1O-(C＝O)-中除去R1的反应将该基团转变成HO-(C＝O)-。更具体而言，其例子有Greene和Wuts等所著的“Protective Groups in Organic Synthesis”(第三版)中提到的那些基团。优选的例子是低级烷基和苄基，更优选的例子是甲基、乙基和叔丁基，最优选的例子是乙基。
当提及R3和R4时，-O-低级烷基是优选的，更优选的是甲氧基，更加优选的情况是R3是6-甲氧基且R4是7-甲氧基，或者换句话说化合物(V)是6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
当对Ar提及某一基团允许是“任选取代的芳基”时，可以使用任何基团只要该基团通常能够用来对芳基进行取代，具体例子有卤素、低级烷基和-O-低级烷基。Ar所表示的任选取代的芳基可以是一个或多个相同或不同的基团。提及Ar时，被一个或多个卤素取代的苯基是优选的；被一个卤素取代的苯基是更加优选的；被一个卤素在4位取代的苯基是更优选的；且特别优选4-氟苯基。
对R2提及“氨基保护基”时，可使用任何基团，只要它是能够被除去而不影响式(I)或(IV)所表示的化合物上其它官能团的氮原子上的取代基即可，具体例子有上述“Protective Groups in Organic Synthesis”(第三版)中提到的基团。更具体而言，其例子有叔-丁氧基羰基、甲氧基甲基、叔-丁基二甲基甲硅烷基等。提及R2时，-H是优选的。
提及“反应以除去R1时”，可使用任何反应，只要该反应能够除去R1而不影响式(I)所表示的化合物中的其它官能团即可，其具体例子有用碱水解、用酸水解和催化还原反应。
提及“反应除去R2时”，可使用任何反应，只要该反应能够除去R2而不影响式(I)或(IV)所表示的化合物中的其它官能团即可。其具体例子有上述“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”(第三版)中提到的反应，更具体的例子有使用三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯、三溴化硼等的方法，用酸水解以及类似的方法。
在本发明的说明书中，式(I)、(III)和(IV)所表示的化合物含有一个或多个不对称碳原子，因此它们是光学异构体。本发明包括这种光学异构体的混合物或其分离形式，以及用其来进行制造的方法。在那些光学异构体中，优选的是(R)-物质或下式表示的化合物。
本发明还包括其中本发明的化合物的一部分被放射性同位素标记的化合物，以及使用其中本发明的化合物的一部分被放射性同位素标记的化合物的生产过程。
本发明还包括本发明化合物的盐、水合物和溶剂化物，以及使用形成盐、水合物或溶剂化物的化合物的生产过程。这种盐的具体例子有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸的盐，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸或谷氨酸等有机酸的盐；含有钠、钾、钙或镁等金属的无机碱的盐；甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸或鸟氨酸等有机碱的盐，以及季铵盐。
生产过程下面将叙述本发明的生产过程。
顺便说一下，在本发明的生产过程中，根据化合物中官能团的类型，就生产技术而言，有一些情况下，在原料或中间体阶段，用合适的保护基或者换句话说用容易被转化成官能团的基团取代官能团是有效的。之后，如果有必要该保护基被除去以得到所需化合物。这种官能团的例子包括羧基和氨基。这种保护基的例子包括在上述“Protective Groups in Organic Synthesis”(第三版)中提到的那些基团，可根据反应条件适当使用。
(生产过程1-1)化合物的生产过程，其中R2在式(I)所表示的化合物中是-H (在该式中，R1是Ar具有已经定义的含义。它们在下文中亦是如此)该生产过程是通过在酸性条件下使二氢噁唑衍生物(II)与哌啶甲酸衍生物(III)反应来制造化合物(I-a)的方法，它是本发明的化合物(I)，其中R2是-H，。
能够用于该生产过程的酸的例子有无机酸如硫酸、盐酸和氢溴酸，有机酸如甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或其水合物、甲酸和乙酸，以及路易斯酸，如三氟化硼乙醚配合物和氯化锌。然而，从工业生产角度考虑，优选使用磺酸类型的有机酸，或者尤其是对甲苯磺酸或其水合物，这是因为它们比较便宜、易于操作以及能够使反应在高产率下进行。最优选使用对甲苯磺酸水合物。酸的用量可为化合物(II)的10-120摩尔％，并且，由于当反应在催化量下进行时有制成表化合物的风险，因此优选加入相对应化合物(II)1当量或适当过量来进行反应。具体而言，优选用量为100-110摩尔％。
反应在冷却至回流的温度下在对反应无活性的溶剂中进行，例如，芳烃如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃，如二氯甲烷和氯仿；非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)和二甲亚砜(DMSO)；吡啶；水；其混合溶剂等。优选在回流下在甲苯溶剂中进行反应。还可以在没有溶剂时进行反应。
(生产过程1-2)化合物的生产过程，其中R2在式(I)所表示的化合物中不是-H (在该式中，R21是除-H之外的R2基团。在下文中，它也具有相同的含义)该生产过程是通过将用生产过程1-1制造的本发明的化合物(I-a)与相应的试剂反应来制造化合物(I-b)的过程，它是本发明的化合物(I)，其中R2不是-H。
提及相应的试剂，可使用上述“Protective Groups in Organic Synthesis”(第三版)中提到的试剂或其类似试剂。提及反应，也可以使用上述“Protective Groupsin Organic Synthesis”(第三版)中提到的反应或其类似反应。
(生产过程1-3)制造本发明的化合物的方法，所述化合物用式(I)表示，其中R1是-H (在该式中，R11是上述R1，但除了是-H的情况，R2与上文具有相同含义。在下文中，它们也具有同样的含义)该生产过程是制造化合物(I-d)的过程，它是本发明的化合物(I)，通过除去化合物(I-c)的R11，其中R1是-H，化合物(I-c)是用生产过程1-1或生产过程1-2制造的本发明的化合物(I)，其中R1不是-H。
反应可在冷却至回流下在对反应无活性的溶剂中对化合物(I-c)进行，例如，芳烃；醚如二乙醚、四氢呋喃(THF)和二噁烷；卤代烃；醇，如甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)和2-丙醇(I-PrOH)；非质子极性溶剂；吡啶；水；其混合溶剂等；存在无机酸如硫酸、盐酸和氢溴酸，有机酸如甲酸和乙酸，或碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氨水时进行，且反应温度可根据反应条件适当选择。
除了如上所述的用碱水解和用酸水解，还可以采用催化还原反应，其中，特别是当R11是苄基时，在例如钯载活性碳或者尤其是铂催化剂存在时进行氢解。
除此之外，还可以使用上述“Protective Groups in Organic Synthesis”(第三版)中提到的方法或与其类似的方法。优选的实施例是将其中R11是低级烷基的化合物用作起始物质，并在冷却、冷却至室温或在室温至加热时，在与R11相对应的醇或所述醇与水的混合溶剂中，使其与氢氧化钠或氢氧化钾作用。
还可以将按照所述生产过程制造的化合物(I-d)，其中R2是-H，用作起始物质，并用生产过程1-2的方法对其进行处理以得到本发明的化合物(I)，其中R1是-H且R2不是-H。
(生产过程2-1)用化合物(I)，其中R1是-H，来制造式(IV)表示的异喹啉衍生物 (在该式中，R3和R4具有与上述相同的含义。在下文中，它们也具有同样的含义)该生产过程是用来制造式(IV)的异喹啉衍生物的方法，采用这样一种方式，即将按照生产过程1-1至1-3制造的本发明的化合物(I)，其中R1是-H，与式(V)表示的四氢异喹啉衍生物缩合，并当R2不是-H时从中除去R2。
在该生产过程中，也可以使用化合物(I-e)的反应性衍生物，所述反应性衍生物的例子有酸卤化物如酸氯化物和酸溴化物；酸叠氮化物；与N-羟基苯并三唑、对硝基苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺等形成的活性酯；对称的酸酐；卤代羧酸烷基酯如烷基碳酸卤化物；与新戊酰卤化物、对甲苯磺酸卤化物等形成的混合酸酐；通过与二苯基磷酰氯、二苯基磷酰叠氮化物等反应制得的磷酸类型的混合酸酐；等等。
当使(I-e)以游离酸形式反应或在未分离活性酯时进行该反应时，可以使用二环己基碳二亚胺、1，1’-羰基二-1H-咪唑，二乙基磷酰氰化物、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸(WSC.HCl)等缩合剂。特别地，在该生产过程中，在同时存在活性酯化剂和缩合剂时进行反应的方法以及酸氯化物方法都是简便易行的，并且是优选的。
尽管根据反应性衍生物所用缩合剂是不同的，反应可在对反应无活性的溶剂中进行，如水、卤代烃、芳烃、醚、醇、酯如乙酸乙酯、乙腈、非质子极性溶剂或其混合溶剂中，在冷却、冷却至室温或在室温至加热条件下进行。有时，当在N-甲基吗啉、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、甲基吡啶和二甲基吡啶等有机碱或碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾等无机碱存在时进行反应时，平稳地进行反应是有利的。
化合物(V)也可作为其盐，优选作为盐酸盐使用，此时，如果有必要，可以在反应系统中通过碱的作用脱盐后使用。
(生产过程2-2)用式(I)表示的化合物，其中R1不是-H，制造式(1V)表示的异喹啉衍生物的过程 该生产过程是用来制造式(IV)表示的异喹啉衍生物的方法，采用这样一种方式，即将化合物(I-f)，它是按照生产过程1-1至1-3制造的本发明的化合物(I)，其中R1不是-H，与式(V)表示的四氢异喹啉衍生物缩合，并当R2不是-H时从中除去R2。
反应可以这样一种方式进行，即在冷却至回流的条件下将化合物(I-f)和化合物(V)溶于或悬浮于对反应无活性的溶剂，如芳烃、醚、卤代烃、非质子极性溶剂、吡啶、水或其混合溶剂，且反应温度可根据反应条件适当调节。
具体的例子有以下方法将含有化合物(I-f)和化合物(V)的混合物加热并将所得醇(R11-OH)蒸发的方法，使用甲醇钠等碱金属醇盐的方法，使用正-丁基锂和氢化钠等碱金属强碱的方法，使用Grignard试剂等镁试剂的方法，以及使用氢化铝锂、二异丁基氢化铝和三甲基铝等铝试剂的方法。还可以参考“Shin Jikken Kagaku Koza14，Yuki Kagobutsu no Gosei to Hanno II(试验化学14，有机化合物II的合成和反应)，由Maruzen出版(1977年12月20日出版)。
顺便说一下，与生产过程2-1的情况相同，化合物(V)还可以以盐，或者优选盐酸盐的形式使用，此时，如果有必要，可以在系统中用碱脱盐后使用。
实施本发明的最佳模式尽管下面将通过实施例具体描述本发明，但本发明完全不限于这些实施例。实施例中使用的化合物显示在参考实施例中。化合物的纯度用高效液相色谱(在下文中成为HPLC)测量。
顺便说一下，在NMR中，(CH3)4Si被用作内标物，除非另有说明，当用DMSO-d6作为溶剂进行测量时，它在1H-NMR中显示出一个峰值(ppm)。
参考实施例1在用冰冷却的条件下在3.75克6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉一氢氯化物的THF悬液(50毫升)中逐滴加入三乙胺(1.65g)。所得混合物在用冰冷却的条件下搅拌10分钟，然后依次在其中加入3.74克(R)-1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸、1.10克1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(HOBt)和3.44克WSC.HCl。使使反应混合物回复室温并搅拌一夜，在真空下蒸发溶剂。所得残余物溶于氯仿并用1M NaOH水溶液洗涤。氯仿层通过硫酸镁干燥并过滤，然后在真空下蒸发溶剂。所得残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液(在下文中也表示相同含义)氯仿)以得到6.60克无色无定形物质(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
FAB-MS m/z405(M++1)。
参考实施例2在用冰冷却的条件下将4M HCl-EtOAc溶液(12毫升)逐滴加入6.50克参考实施例1所述化合物的EtOH溶液(30毫升)。使反应混合物回复室温并搅拌一夜，将所得沉淀过滤并干燥以得到4.17克白色结晶状的6，7-二甲氧基-2-[(R)-哌啶-3-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉一氢氯化物。将其溶于氯仿并用1M NaOH水溶液洗涤，水层用氯仿萃取两次。有机层被合并，通过硫酸镁干燥并过滤，然后在真空下蒸发溶剂以得到3.10克无色油状物6，7-二甲氧基-2-[(R)-哌啶-3-羰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。
FAB-MS m/z305(M++1)。
参考实施例3室温下，将2-(2-溴乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.25克)和690毫克碳酸钾加入1.00克参考实施例2的化合物的乙腈溶液(25毫升)，之后，将反应混合物在70℃搅拌一夜。在真空下蒸发溶剂，将所得残余物溶于氯仿并用饱和盐水溶液洗涤。氯仿层通过硫酸镁干燥并过滤，然后在真空下蒸发溶剂。所得残余物通过硅胶柱层析纯化(氯仿∶MeOH＝93∶7；之后，EtOAc)以得到1.45克黄色无定形物质2{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。
FAB-MS m/z478(M++1)。
参考实施例4室温下，在含有40％甲胺的MeOH溶液中加入10毫升1.35克参考实施例3的化合物的MeOH溶液。反应混合物在室温下搅拌一夜，然后在真空下蒸发溶剂。所得残余物溶于氯仿并用NaHCO3水溶液洗涤。氯仿层通过硫酸镁干燥并过滤，然后在真空下蒸发溶剂。所得残余物通过硅胶柱层析纯化(氯仿∶MeOH∶28％氨水＝50∶1∶0至10∶1∶0.1)以得到830毫克黄色油状物2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙胺。
FAB-MS m/z348(M++1)。
参考实施例5在用冰冷却的条件下，将300毫克4-氟苯甲酰氯的乙腈溶液(5毫升)逐滴加入10毫升650毫克参考实施例4的化合物的乙腈溶液。使反应混合物回复室温并搅拌4小时。在反应混合物中加入NaHCO3水溶液，之后搅拌20分钟，在真空下蒸发溶剂。在所得残余物中加入氯仿和NaHCO3水溶液，然后用氯仿萃取。氯仿层通过硫酸镁干燥并过滤，然后在真空下蒸发溶剂。所得残余物通过硅胶柱层析纯化(氯仿∶MeOH＝50∶1至10∶1)并通过活性氧化铝柱层析纯化(己烷∶EtOAc＝1∶1，然后EtOAc和EtOAc∶MeOH＝50∶1)以得到600毫克无色油状物质。将该油状物溶于10毫升EtOH并在其中加入180毫克85％的磷酸。反应混合物被加热至完全溶解，然后冷却至室温。所得晶体被过滤并从95％EtOH-水中重结晶以得到632毫克无色晶体(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺一磷酸盐。
NMRδ1.25-1.50(1H，m)，1.53-1.76(3H，m)，2.15-2.80(6H，m)，2.95-3.10(3H，m)，3.40-3.50(2H，m)，3.60-3.75(8H，m)，4.50(1H，q)，4.63(1H，q)，6.73(1H，s)，6.78，6.85(1H，s，在化合物中)，7.29(2H，t)，7.91-7.95(2H，m)，8.60(1H，br)。
FAB-MS m/z470(M++1)。
参考实施例6将(R)-哌啶-3-羧酸乙酯L-酒石酸盐(79.0g)溶于150毫升水和100毫升氯仿。在用冰冷却的条件下在反应溶液中加入75毫升8M的KOH水溶液，然后用氯仿萃取。氯仿层通过硫酸镁干燥并过滤，然后在真空下蒸发溶剂。室温下将所得残余物和42.6克碳酸钾一起加到400毫升69.0克(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯的乙腈溶液中。反应混合物在60℃搅拌一夜并滤去不溶物。滤液在真空下蒸发，所得残余物溶于500毫升EtOAc。用饱和的柠檬酸水溶液将其萃取三次，水层用冰冷却。用8M KOH水溶液将其pH调至约10，然后用氯仿萃取四次。氯仿层通过硫酸镁干燥并过滤，然后在真空下蒸发溶剂以得到72.7克淡黄色油状物(R)-1-{2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]乙基}哌啶-3-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t)，1.45(9H，s)，1.47-1.58(2H，m)，1.67-1.77(2H，m)，1.80-1.94(1H，m)，2.00-2.15(1H，m)，2.26-2.38(1H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.60-2.70(1H，m)，2.75-2.90(1H，m)，3.15-3.27(2H，m)，4.16(2H，q)。
FAB-MS m/z301(M++1)。
参考实施例7在用冰浴冷却的条件下将4M HCl的EtOAc溶液(150毫升)逐滴加入150毫升72.1克参考实施例6的化合物的乙醇溶液。使反应混合物回复室温并搅拌一夜，在真空下蒸发溶剂。所得残余物溶于水，在用冰冷却的条件下用8M KOH水溶液将pH调至约10，水层用氯仿萃取四次。合并有机层，通过硫酸镁干燥并过滤，然后在真空下蒸发溶剂。在10℃或是用冰浴冷却的更低温度下，在所得淡黄色油状物的THF溶液(200毫升)中滴加40.0克4-氟苯甲酰氯。在用冰冷却的条件下将反应混合物搅拌2小时。将EtOAc加入反应混合物，然后用1M HCl水溶液萃取两次。在用冰冷却的条件下用8M KOH水溶液将水层的pH调至约9。水层用氯仿萃取三次，氯仿层通过硫酸镁干燥并过滤，然后在真空下蒸发溶剂。所得残余物从二异丙醚中结晶以得到26.33克无色晶体(R)-1-{2-[(4-氟苯甲酰)氨基]乙基}哌啶-3-羧酸乙酯。
NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t)，1.50-1.62(1H，m)，1.66-1.86(3H，m)，2.25-2.37(1H，m)，2.50-2.75(6H，m)，3.44-3.52(1H，m)，3.57-3.66(1H，m)，4.04-4.20(2H，m)，7.00(1H，br)，7.06-7.13(2H，m)，7.81-7.88(2H，m)。
FAB-MS m/z323(M++1)。
参考实施例8室温下，将1M NaOH水溶液(177毫升)逐滴加入100毫升37.94克按参考实施例7的方法制备的化合物的乙醇溶液中。在室温下搅拌1小时后用冰将其冷却。在反应混合物中加入盐酸水溶液以调节pH呈酸性，溶剂在真空下与甲苯一起共沸蒸发。在10℃下在所得残余物中依次加入DMF(250毫升)、21.66克6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(将6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉一氢氯化物脱盐制得)、7.97克HOBt和27.14克WSC.HCl。将反应混合物在室温下搅拌3小时，并倒入EtOAc溶液和水的混合物中，然后用1M HCl水溶液萃取两次。在用冰冷却的条件下用NaOH水溶液将合并的水层的pH调至约10。水层用氯仿萃取三次，合并的氯仿层通过硫酸镁干燥并过滤，然后在真空下蒸发溶剂。所得残余物溶于500毫升EtOH并在其中加入13.65克85％的磷酸。加入参考实施例5的化合物作为晶种并将混合物在室温下搅拌3天。将所得晶体过滤以得到44.25克无色晶体(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)-哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺一磷酸盐。
参考实施例9从2,200毫升95％EtOH-水中重结晶用参考实施例8的方法制造的化合物(100g)，以得到89.32克无色晶体(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺一磷酸盐。
NMRδ1.33-1.50(1H，m)，1.65-1.86(3H，m)，2.35-2.50(1H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.62-2.69(1H，m)，2.72-2.90(3H，m)，3.09-3.23(3H，m)，3.48-3.58(2H，m)，3.62-3.75(8H，m)，4.50(1H，q)，4.63(1H，q)，6.72(1H，s)，6.78，6.88(1H，s，在化合物中)，7.24-7.32(2H，m)，7.94-8.00(2H，m)，8.80(1H，br)。
FAB-MS m/z470(M++1)。
参考实施例10在含有900毫升水和414.9克碳酸钾的溶液中加入307.5克2-溴乙胺一氢溴化物并在-5℃或更低温度下搅拌。在反应混合物中加入EtOAc(750毫升)，然后在12℃或更低温度下边搅拌边加入238.0克4-氟苯甲酰氯。在其中加入150毫升EtOAc。通过HPLC测量监测反应，产生了N-(2-溴乙基)-4-氟苯甲酰胺，确定其纯度为93.0％(通过在HPLC中比较其与市售的N-(2-溴乙基)-4-氟苯甲酰胺的保留时间来进行确定)。
参考实施例11
参考实施例10的反应混合物在约50℃加热并搅拌4小时。在反应混合物中加入450毫升甲苯，将混合物在约35℃下静置分层。有机层用900毫升水洗涤。将有机层在真空下浓缩然后在真空下干燥以得到240.14克2-(4-氟苯基)-4，5-二氢噁唑，其纯度为99％。
NMRδ3.96(2H，t)，4.41(2H，t)，7.28-7.34(2H，m)，7.89-7.95(2H，m)。
FAB-MS m/z166(M++1)。
实施例1在120.0克参考实施例11的化合物中加入1,200毫升甲苯和137.07克(R)-哌啶-3-羧酸乙酯。(R)-哌啶-3-羧酸乙酯用600毫升甲苯洗涤。之后，在其中加入145.1克对甲苯磺酸一水合物，随后用600毫升甲苯洗涤。加热反应混合物并在常压下蒸馏溶剂以从其中蒸发去600ml。之后，将反应混合物回流搅拌27小时。将混合溶液冷却后加入960毫升EtOAc和960毫升4％(w/v)NaHCO3水溶液。将反应混合物在约35℃下静置分层。得到的有机层用960毫升4％(w/v)NaHCO3水溶液洗涤两次。有机层在真空下浓缩以得到(R)-1-{2-[(4-氟苯甲酰)氨基]乙基}哌啶-3-羧酸乙酯，其纯度为82.8％。
NMRδ1.16(3H，t)，1.35-1.80(4H，m)，2.05-2.10(1H，m)，2.20-2.26(1H，m)，2.45-2.51(3H，m)，2.65-2.70(1H，m)，2.85-2.90(1H，m)，3.30-3.38(2H，m)，4.05(2H，q)，7.25-7.33(2H，m)，7.85-7.95(2H，m)，8.35-8.40(1H，m)。
FAB-MS m/z323(M++1)。
实施例2在230克实施例1的化合物中加入690毫升EtOH，然后在其中加入345毫升水。冷却后，加入NaOH水溶液(42.8克NaOH/480毫升水)，随后在25℃或更低温度下搅拌2小时。冷却后，在反应混合物中加入浓盐酸以调整pH至3.0。将该溶液在真空下浓缩，在残余物中加入1,000毫升甲苯，将混合物在真空下浓缩以得到(R)-1-{2-[(4-氟苯甲酰)氨基]乙基}哌啶-3-羧酸，其纯度为86.3％。
NMR(90℃)δ1.46-1.60(1H，m)，1.79-2.05(3H，m)，2.75-3.60(7H，m)，3.68(2H，q)，7.20-7.27(2H，m)，7.95-8.03(2H，m)，8.74(1H，brs)。
FAB-MS m/z295(M++1)。
实施例3在206.4克实施例2的化合物中加入810毫升DMF和120.8克6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉一氢氯化物，然后搅拌并冷却。之后，在12℃或更低温度下加入53.22克三乙胺，然后加入217毫升DMF。然后在5℃或更低温度下加入21.32克HOBt，然后在5℃或更低温度下加入121.0克WSC.HCl。反应混合物在0-4℃下搅拌15.5小时。在反应混合物中加入340毫升水、2,000毫升EtOAc和550毫升8％(w/v)NaOH水溶液，之后分层。在水层中加入EtOAc(1,000毫升)然后分层。之后，将有机层混合并用700毫升8％(w/v)NaOH水溶液和300毫升水洗涤两次。有机层用900毫升水洗涤后，在真空下浓缩以得到(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺，其纯度为83.9％。
NMR(CDCl3)δ1.54-1.68(2H，m)，1.75-1.87(2H，m)，2.05-2.95(9H，m)，3.45-3.63(2H，m)，3.70(1H，t)，3.75-3.82(1H，m)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，4.59(1H，br)，4.62(1H，br)，6.55-6.65(2H，m)，6.95(1H，br)，7.11(2H，t)，7.77-7.88(2H，m)。
FAB-MS m/z470(M++1)。D20-4.16°(溶剂MeOH)。
实施例4在243.94克实施例3的化合物中加入4,580毫升EtOH。然后在约30℃下加入59.95克85％的磷酸。之后用57.5毫升水来洗涤。在此溶液中加入参考实施例9的化合物作为晶种，然后冷却。过滤从中析出的晶体，用EtOH洗涤并在真空下干燥以得到243.22克(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺一磷酸盐(粗制结晶)，其纯度为97％。
NMRδ1.30-1.50(1H，m)，1.60-1.85(3H，m)，2.30-2.90(6H，m)，3.00-3.20(3H，m)，3.40-3.57(2H，m)，3.60-3.78(8H，m)，4.50(1H，q)，4.63(1H，q)，6.73(1H，s)，6.78，6.86(1H，s，在化合物中)，7.20-7.35(2H，m)，7.87-8.01(2H，m)，8.65-8.77(1H，m)。
FAB-MS m/z470(M++1)。D20-20.1°(溶剂水)实施例5在220.0克实施例4的化合物中加入2,200毫升EtOH和250毫升水。将此化合物在接近回流的温度下加热，粗制结晶溶解后将得到的溶液过滤。滤液边搅拌边加热，然后冷却。加入参考实施例9的化合物作为晶种，然后冷却。过滤从中析出的晶体，用EtOH洗涤并在真空下干燥以得到179.75克(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)-哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺一磷酸盐，其纯度为99.5％。
NMRδ1.30-1.50(1H，m)，1.52-1.85(3H，m)，2.40-2.90(6H，m)，2.95-3.30(3H，m)，3.53(2H，br)，3.60-3.75(8H，m)，4.50(1H，q)，4.64(1H，q)，6.72(1H，s)，6.78，6.88(1H，s，在化合物中)，7.28(2H，t)，7.96(2H，t)，8.81(1H，br)。
FAB-MS m/z470(M++1)。D20-20.7°(溶剂水)该化合物的元素分析结果显示在表1中。
(表1)
参考实施例12在-5℃或更低温度下，边搅拌边在含有110升水和36.8千克碳酸钾的溶液中加入27.3千克2-溴乙胺一氢溴化物。在反应混合物中加入100升EtOAc，然后在5℃或更低温度下边搅拌边在其中加入21.1千克4-氟苯甲酰氯。在其中加入10升EtOAc。通过HPLC测量监测反应混合物以确定生成N-(2-溴乙基)-4-氟苯甲酰胺，其纯度为85.2％。
参考实施例13将参考实施例12的反应混合物在45-52℃下搅拌4小时。在反应混合物中加入40升甲苯并将混合物在约35℃下静置分层。有机层用80升水洗涤。其结果是制得了2-(4-氟苯基)-4，5-二氢噁唑的甲苯-EtOAc溶液，其纯度为98％。
实施例6在参考实施例13中制得的甲苯-EtOAc溶液中加入440升甲苯、25.1千克(R)-哌啶-3-羧酸乙酯和26.6千克对-甲苯磺酸一水合物，将混合物加热并在常压下蒸馏去260升溶剂。之后搅拌回流32小时。将反应混合物冷却后加入260升EtOAc和180升4％(w/v)的NaHCO3水溶液。将反应混合物在约30℃下静置分层。有机层用180升4％(w/v)的NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机层在真空下浓缩以得到(R)-1-{2-[(4-氟苯甲酰)氨基]乙基}哌啶-3-羧酸乙酯，其纯度为86.7％。
实施例7在实施例6制备的化合物中加入260升EtOH，然后加入64升水。冷却后，在其中加入NaOH水溶液(8.0千克NaOH/90升水)，然后在25℃或更低温度下搅拌2小时。冷却后，在反应物中加入浓盐酸并调节pH至3.06。将该溶液在真空下浓缩，在残余物中加入190升甲苯并将混合物在真空下浓缩。在残余物中加入190升甲苯然后在真空下浓缩。在残余物中加入190升甲苯然后在真空下浓缩，以得到(R)-1-{2-[(4-氟苯甲酰)氨基]乙基}哌啶-3-羧酸，其纯度为90.4％。
实施例8在实施例7制备的化合物中加入200升DMF和23.0千克6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉一氢氯化物，然后搅拌并冷却。然后在10℃或更低温度下加入10.1千克三乙胺，再在5℃或更低温度下加入4.0千克HOBt。之后，在5℃或更低温度下加入23.0千克WSC.HCl，然后在-4-4℃下搅拌一夜。在反应混合物中加入64升水、380升EtOAc和105升8％(w/v)NaOH水溶液，然后分层。在水层中加入190升EtOAc，然后分层。之后将有机层合并并用130升8％(w/v)NaOH水溶液和57升水洗涤两次。有机层用170升水洗涤后，将其在真空下浓缩以得到(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺，其纯度为79％。在其中加入EtOH(140升)使其溶解。
实施例9在实施例8制得的乙醇溶液中加入330升EtOH。之后，在其中加入11.5千克85％磷酸和52升水，然后加热并将所得溶液过滤。将滤液边搅拌边加热，冷却后加入实施例5的化合物作为晶种，然后冷却。过滤从中析出的晶体，用EtOH洗涤并在真空下干燥以得到36.51千克(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺一磷酸盐，其纯度为98.9％。
NMRδ1.30-1.50(1H，m)，1.60-1.85(3H，m)，2.30-2.85(6H，m)，3.05-3.20(3H，m)，3.40-3.57(2H，m)，3.60-3.77(8H，m)，4.50(1H，q)，4.63(1H，q)，6.72(1H，s)，6.77，6.86(1H，s，在化合物中)，7.27(2H，t)，7.88-8.00(2H，m)，8.70(1H，br)。
FAB-MS m/z470(M++1)。D20-20.8°(溶剂水)该化合物的元素分析结果与实施例5的化合物相同。
参考实施例14在-5℃或更低温度下边搅拌边在含有470毫升水和156.9克碳酸钾的溶液中加入116.3克2-溴乙胺一氢溴化物。在反应混合物中加入420毫升EtOAc，然后在5℃或更低温度下边搅拌边在其中加入90.0克4-氟苯甲酰氯。在其中加入43毫升EtOAc。通过HPLC测量监测反应混合物以确定制得N-(2-溴乙基)-4-氟苯甲酰胺，其纯度为95.8％。
参考实施例15将参考实施例14的反应混合物加热并在48-53℃下搅拌3小时。在反应混合物中加入175毫升甲苯，然后将会混合物在30-35℃下静置分层。有机层用340毫升水洗涤以得到2-(4-氟苯基)-4，5-二氢噁唑的甲苯-EtOAc的溶液，其纯度为99.4％。
实施例10在参考实施例15制得的甲苯-EtOAc溶液中加入2,250毫升甲苯、107.1克(R)-哌啶-3-羧酸乙酯和113.3克对-甲苯磺酸一水合物，然后加热并在常压下蒸馏去1,500毫升溶剂。之后，将混合物回流搅拌32小时。冷却反应混合物后加入1,130毫升EtOAc和1,600毫升4％(w/v)NaHCO3水溶液。将反应混合物在约35℃下静置分层。有机层用750毫升4％(w/v)NaHCO3水溶液洗涤两次。有机层分为三份。在其中一份中加入100毫升EtOAc，然后在真空下浓缩以得到(R)-1-{2-[(4-氟苯甲酰)氨基]乙基}哌啶-3-羧酸乙酯，其纯度为89.6％。
实施例11在实施例10制得的化合物中加入370毫升EtOH，然后在其中加入91毫升水。冷却后加入NaOH水溶液(11.35克NaOH/128毫升水)并在25℃或更低温度下搅拌2小时。冷却后，在反应混合物在加入浓盐酸使pH变为3.22。将溶液在真空下浓缩并在残余物中加入270毫升甲苯然后在真空下浓缩。在所得残余物中加入270毫升甲苯然后在真空下浓缩。在所得残余物中加入270毫升甲苯然后在真空下浓缩以得到(R)-1-{2-[(4-氟苯甲酰)氨基]乙基}哌啶-3-羧酸，其纯度为91.3％。
实施例12在实施例11制得的化合物中加入280毫升DMF和38.3克6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉一氢氯化物，然后搅拌并冷却。然后在15℃或更低温度下加入16.87克三乙胺，并在5℃或更低温度下加入6.76克HOBt。之后，在5℃或更低温度下加入38.4克WSC.HCl，随后在0-5℃下搅拌一夜。在反应混合物中加入107毫升水、630毫升EtOAc和176毫升8％(w/v)NaOH水溶液以分层。在水层中加入320毫升EtOAc以分层。之后，将有机层混合并用220毫升8％(w/v)NaOH水溶液和96毫升水洗涤两次。有机层用285毫升水洗涤并在真空下浓缩以得到(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺，其纯度为84.8％。在其中加入235毫升EtOH使其溶解。
实施例13在实施例12制得的乙醇溶液中加入EtOH(545毫升)。之后加入19.22克85％的磷酸和86毫升水，然后加热并过滤溶液。将滤液边搅拌边加热，然后冷却，加入实施例5的化合物作为晶种，然后冷却。过滤从中析出的晶体，用乙醇洗涤并在真空下干燥以得到70.78克(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺一磷酸盐，其纯度为99.2％。
该化合物的NMR、MS和元素分析与实施例5和9的那些化合物相同。该化合物的元素分析结果显示在表2中。
(表2)
从参考实施例14的4-氟苯甲酰氯得到实施例13的化合物的总产率为65.9％。
实施例14在实施例10中被一分为三的一份有机层中加入100毫升EtOAc，然后在真空下浓缩。浓缩后在残余物中加入120毫升二异丙醚和120毫升正庚烷。将其加热至溶解，加入参考实施例7的化合物作为晶种并在约-4℃下进行结晶。滤出的晶体用二异丙醚和正庚烷的混合物溶液洗涤并在真空下干燥以得到53.31克(R)-1-{2-[(4-氟苯甲酰)氨基]乙基}哌啶-3-羧酸乙酯，其纯度为94.4％。
从参考实施例14的4-氟苯甲酰氯得到实施例14的晶体形式的化合物的总产率为87.4％。
NMRδ1.16(3H，t)，1.30-1.90(4H，m)，2.05-2.18(1H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.42-2.58(3H，m)，2.62-2.75(1H，m)，2.82-2.95(1H，m)，3.30-3.40(2H，m)，4.05(2H，q)，7.25-7.33(2H，m)，7.85-7.95(2H，m)，8.30-8.40(1H，m)。
ESI-MS(正模式)m/z323(M+H)+。
实施例15在51.2克实施例14的化合物中加入310毫升EtOH，然后在其中加入76毫升水。冷却后加入NaOH水溶液(9.50克NaOH/105毫升水)并在25℃或更低温度下搅拌2小时。冷却后在反应混合物中加入浓盐酸以调节pH至3.22，然后浓缩。在残余物中加入230毫升甲苯然后在真空下浓缩。再在其中加入甲苯(230毫升)然后在真空下浓缩，重复加入230毫升甲苯然后在真空下浓缩以得到(R)-1-{2-[(4-氟苯甲酰)氨基]乙基}哌啶-3-羧酸，其纯度为93.8％。
实施例16在实施例15制得的化合物中加入230毫升DMF和34.3克6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉一氢氯化物，然后搅拌并冷却。此外，在15℃或更低温度下加入15.11克三乙胺，然后在5℃或更低温度下加入6.04克HOBt。此外，在5℃或更低温度下加入34.35克WSC.HCl，然后在0-5℃下搅拌一夜。在反应混合物中加入96毫升水、570毫升EtOAc和158毫升8％(w/v)NaOH水溶液，然后分层。在水层中加入285毫升EtOAc以分层，合并所得有机层并用196毫升8％(w/v)NaOH水溶液和86毫升水洗涤两次。再用255毫升水洗涤并在真空下浓缩以得到(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺，其纯度为91.8％。将其溶于210毫升EtOH以制得乙醇溶液。
实施例17在实施例16中制得的乙醇溶液中再加入490毫升EtOH，然后在其中加入17.23克85％磷酸并将混合物加热并过滤。滤液边搅拌边加热，然后冷却，加入实施例5的化合物作为晶种。再将其冷却，并过滤从中析出的结晶，用EtOH洗涤并在真空下干燥以得到68.90克(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺一磷酸盐，其纯度为99.6％.
该化合物的NMR、MS和元素分析与实施例5、9和13的那些化合物相同。该化合物的元素分析结果显示在表3中。
(表3)
从参考实施例14的4-氟苯甲酰氯得到实施例17的化合物的总产率为66.8％，从实施例14的(R)-1-{2-[(4-氟苯甲酰)氨基]乙基}哌啶-3-羧酸乙酯到实施例17的化合物的总产率为76.4％。
实施例18在2.01克6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉中加入15毫升甲苯，将混合物冷却并在氮气下加入10毫升氢化二异丁基铝(1.01摩尔/升的甲苯溶液)。在约20℃搅拌后加入2.90克(R)-1-{2-[(4-氟苯甲酰)氨基]乙基}哌啶-3-羧酸乙酯然后在约60℃下搅拌一夜。将反应混合物冷却后加入6毫升MeOH、36毫升1M NaOH水溶液和50毫升EtOAc，用Celite过滤混合物并用120毫升EtOAc洗涤。滤液的有机层用60毫升1M NaOH水溶液洗涤，然后用60毫升水洗涤两次。有机层在真空下浓缩，所得残余物溶于30毫升MeOH，冷却后加入6毫升1M NaOH水溶液。将该溶液在15℃或更低温度下搅拌，并在真空下浓缩，在残余物中加入80毫升EtOAc和80毫升水，所得有机层用80毫升水洗涤。在所得有机层中加入150毫升1M HCl水溶液。在水层中加入氯仿(300毫升)，冷却后加入210毫升1M NaOH水溶液。所得有机层用300毫升水洗涤并在真空下浓缩以得到3.68克(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺，其纯度为90％。
该化合物的NMR和MS与实施例3的那些化合物相同。
工业适用性根据本发明，现在可以高纯度同时以高产率制备异喹啉衍生物，该物质对If电流有抑制作用并显示出选择性减慢心博和降低心肌氧气消耗的强烈且特异的活性，因此它可被用作缺血性心脏病(例如心绞痛和心肌梗死)、充血性心力衰竭、心律失常等循环系统疾病的预防剂和/或治疗剂。因此，从已知化合物取代的苯甲酰氯分离盐形式的异喹啉衍生物的总产率高于65％。当按照专利文献1中所述的方法制造(-)-N-{2-[(R)3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺时，这是一种制造异喹啉衍生物的已知方法，其总产率约为29％，如参考实施例1至参考实施例5所示。因此，当用本发明的生产过程来制造异喹啉衍生物时，能够以高产率制造异喹啉衍生物，从而提高了生产力和能效，且从经济角度考虑这种方法也不昂贵。
此外，在本发明的生产过程中，在制造异喹啉衍生物时不需要通过柱层析纯化，因此，从工业生产角度考虑它非常有效。再者，在工业生产中导致生产率降低的去保护反应也不需要，此外，制造中可以不使用卤素类型的溶剂，因此从保护环境和安全性角度考虑它非常好。
因此，本发明的生产过程是一种非常好的生产异喹啉衍生物的方法，且本发明的苯甲酰胺衍生物，它是上述生产过程的中间体，是非常有效的制造异喹啉衍生物的中间体。此外，将用酸将二氢噁唑N-烷基化的反应是本发明的一个生产过程，它是高度通用的且是非常重要的反应。
权利要求
1.用式(I)表示的苯甲酰胺衍生物或其盐。 [在该式中，R1是-H或酯残基；R2是-H或氨基保护基；Ar是任选取代的芳基。]
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是-H、低级烷基或苄基；Ar是任选取代的苯基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是-H或低级烷基；R2是-H；Ar是4-氟苯基。
4.一种制造如权利要求1所述的化合物的方法，其中R2是-H，所述方法包括使式(II)表示的二氢噁唑衍生物 [在该式中，Ar是任选取代的芳基]与式(III)表示的哌啶甲酸衍生物 [在该式中，R1是-H或酯残基]在酸性条件下反应，且当R1不是-H时如有必要可将R1除去。
5.一种制造如权利要求1所述的化合物的方法，其中R1是-H或低级烷基，R2是-H，Ar是4-氟苯基，所述方法包括使权利要求4中式(II)表示的化合物，其中Ar是4-氟苯基，与权利要求4中式(III)表示的化合物，其中R1是-H或低级烷基，在酸性条件下反应，且当R1是低级烷基时如有必要可将R1除去。
6.一种制造由式(IV)所表示的异喹啉衍生物的方法 [在该式中，R3和R4相同或不同，且分别是-H、低级烷基或-O-低级烷基；Ar是任选取代的芳基]，其特征在于，在R1和/或R2不是-H的情况下，如果有必要可对权利要求1所述的化合物进行反应以除去R1和/或R2，然后与式(V)表示的四氢异喹啉衍生物或其盐缩合 [在该式中，R3和R4相同或不同，且分别是-H、低级烷基或-O-低级烷基]，且当R2不是-H时需进行反应除去R2。
7.一种制造如权利要求6中式(IV)所表示的化合物的方法，其中R3是6-甲氧基，R4是7-甲氧基，Ar是4-氟苯基，其特征在于，权利要求1所述的化合物，其中R1是-H或低级烷基，R2是-H且Ar是4-氟苯基，当R1是低级烷基时，如果有必要可进行反应以除去R1，然后与权利要求6中式(V)表示的化合物缩合，其中R3是6-甲氧基，R4是7-甲氧基。
全文摘要
提供了一种对I
文档编号C07D401/06GK1753870SQ200380109919
公开日2006年3月29日 申请日期2003年12月24日 优先权日2002年12月25日
发明者吉田信也, 渡边俊博, 丸茂清隆, 掛札昭夫 申请人:安斯泰来制药有限公司