专利名称：治疗阿尔茨海默氏病的方法
技术领域：
本发明涉及应用式Ⅰ咔唑类化合物(优选卡维地洛(carvedilol)或卡维地咯的羟基化衍生物)治疗淀粉样蛋白疾病，特别是阿尔茨海默氏疾病的新方法。
背景技术：
淀粉样蛋白疾病的特征在于存在细胞外序列非结晶的蛋白质聚集物，它们是由交叉的β-纤维／反向平行的β-层组成、所述β-层通过错误的蛋白质折叠而形成。淀粉样蛋白通常是致病的。最常见临床上的淀粉样变性是阿尔茨海默氏病、慢性炎症、多发性骨髓瘤、Ⅱ型糖尿病和克罗伊茨费尔特-雅各布病。淀粉样蛋白可以引起老年家族的淀粉样蛋白多神经病中的心脏疾病，并且还可能产生长期透析的需要。一般的淀粉样变性抑制剂在治疗淀粉样蛋白疾病中是有益的，因为系统的淀粉样蛋白形成是可逆的，一旦淀粉样蛋白沉积的速率减慢或受阻，那么存在的淀粉样蛋白沉积可以被吸收。
阿尔茨海默氏病(AD)是老年人痴呆最常见的原因，它折磨年龄在65岁以上人群的5-10％。在大脑中的特征变化包括老年斑、神经原纤维混乱以及神经元的退化和减少。老年斑在细胞外被固定，并且含有纤维状的β-淀粉样蛋白的沉积，它的最重要的成分是βA4肽。在体外，βA4的聚集形式对培养的神经元是有毒的[L．Iverson等，Biochem．J．，311，1-16(1995)]，并且在大脑中βA4的形成和聚集是AD病理学主要的早期传递质。
令人惊奇的是，现已发现卡维地洛和有关的式Ⅰ化合物可用于治疗淀粉样蛋白疾病。尤其是这些化合物用于抑制神经毒性的βA4低聚的聚集物的形成，因此它们可用于治疗阿尔茨海默氏病。
发明概要本发明提供了应用二元(duol)非选择性的β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂，尤其是式Ⅰ咔唑基-(4)-氧丙醇胺类化合物(优选卡维地洛)治疗淀粉样蛋白疾病的新方法。
本发明也提供了应用二元非选择性的β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂，尤其是式Ⅰ咔唑基-(4)-氧丙醇胺类化合物(优选卡维地洛)抑制哺乳动物(特别是人)中神经毒性的βA4低聚的聚集物形成的新的治疗方法。尤其是，本发明提供了应用所述化合物治疗阿尔茨海默氏病的方法。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括逐步地或物理组合施用式Ⅰ化合物和思维增强剂如Memric。
本发明的详细说明本发明提供了应用二元非选择性的β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂，尤其是式Ⅰ咔唑基-(4)-氧丙醇胺类化合物(优选卡维地洛)治疗淀粉样蛋白疾病的新方法。尤其是，本发明提供了应用二元非选择性的β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂类化合物抑制神经毒性的βA4低聚的聚集物形成的新方法。优选的是，本发明提供了应用式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐抑制神经毒性的βA4低聚的聚集物形成，尤其是治疗阿尔茨海默氏病的新方法 其中R7～R13独立地为-H或-OH；和A为H、-OH或式Ⅱ部分 其中
R1为氢、有至多6个碳原子的低级链烷酰基或选自苯甲酰基和萘酰基的芳酰基；R2为氢、有至多6个碳原子的低级烷基或选自苄基、苯乙基和苯丙基的芳烷基；R3为氢或有至多6个碳原子的低级烷基；R4为氢或有至多6个碳原子的低级烷基；或者当X为氧时，R4和R5一起代表-CH2-O-；X为价键、-CH2、氧或硫；Ar选自苯基、萘基、2，3-二氢化茚基和四氢萘基；R5和R6各自选自氢、氟、氯、溴、羟基、有至多6个碳原子的低级烷基、-CONH2-基团、有至多6个碳原子的低级烷氧基、苄氧基、有至多6个碳原子的低级烷硫基、有至多6个碳原子的低级烷基亚磺酰基和有至多6个碳原子的低级烷基磺酰基；或R5和R6一起代表亚甲二氧基。
更优选地，本发明提供了应用式Ⅲ化合物或其药学上适用的盐抑制神经毒性的βA4低聚的聚集物形成的新方法， 其中R1为氢、有至多6个碳原子的低级链烷酰基或选自苯甲酰基、萘酰基的芳酰基；R2为氢、有至多6个碳原子的低级烷基或选自苄基、苯乙基和苯丙基的芳烷基；R3为氢或有至多6个碳原子的低级烷基；R4为氢或有至多6个碳原子的低级烷基；或当X为氧时，R4与R5一起可以代表-CH2-O-；
X为价键、-CH2-、氧或硫；Ar选自苯基、萘基、2，3-二氢化茚基和四氢萘基；R5和R6各自选自氢、氟、氯、溴、羟基、有至多6个碳原子的低级烷基、-CONH2-基团、有至多6个碳原子的低级烷氧基、苄氧基、有至多6个碳原子的低级烷硫基、有至多6个碳原子的低级烷基亚磺酰基和有至多6个碳原子的低级烷基磺酰基；或R5和R6一起代表亚甲二氧基。所述化合物用于治疗阿尔茨海默氏病。
最优选地，本发明提供了应用称为卡维地洛或(1-(咔唑-4-基氧-3-[[2-(邻-甲氧基苯氧基)乙基)氨基]-2-丙醇)的式Ⅳ化合物抑制神经毒性的βA4低聚的聚集物形成的新方法。该化合物用于治疗阿尔茨海默氏病。 由于式Ⅰ化合物是淀粉样变性抑制剂，因此所述化合物不仅可用于治疗阿尔茨海默氏病，而且它们也可用于治疗慢性炎症、多发性骨髓瘤、Ⅱ型糖尿病和克罗伊茨费尔特-雅各布病。此外，本发明化合物还可用于治疗老年家族的淀粉样蛋白多神经病中的心脏疾病，并且它们还可以避免需要长期透析。
式Ⅰ化合物(其中卡维地洛为举例)是用于治疗轻度-中度高血压的新的多重作用药物。已知卡维地洛是竞争性的非选择性的β-肾上腺素受体拮抗剂和血管舒张药，并且在较高浓度下也是钙通道拮抗剂。当用于治疗高血压时，卡维地洛的血管舒张作用主要是由α1-肾上腺素受体阻断产生的，而该药的β-肾上腺素受体阻断活性防止反射性心搏过速。卡维地洛上述多重作用是该药对动物(尤其是人)具有抗高血压效果的主要原因。见Willette，R．N．，Sauermelch，C．F．& Ruffolo，R．R．，Jr．(1990)Eur．J．Pharmacol．，176，237-240；Nichols，A．J．，Gellai，M．&Ruffolo，R．R．，Jr．(1991)Fundam．Clin．Pharmacol．，5，25-38；Ruffolo，R．R．，Jr．，Gellai，M．，Hieble，J．P．，Willette，R．N．& Nichols，A．J．(1990)Eur．J．Clin．Pharmacol．，38，S82-S88；Ruffolo，R．R．，Jr．，Boyle，D．A．，Venuti，R．P．＆ Lukas，M．A．(1991)Drugs of Today，27，465-492；and Yue，T．-L．，Cheng，H．，Lysko，P．G．，Mckenna，P．J．，Feuerstein，R．，Gu，J．，Lysko，K．A．，Davis，L．L．＆ Feuerstein，G．(1992)J．Pharmacol．Exp．Ther．，263，92-98。
卡维地洛的抗高血压作用主要是由减少总的外周血管阻力但不引起伴发的心跳速率的反射性改变介导的，而其他的抗高血压药物通常与心跳速率的反射改变有关．Willette，R．N．，等，同上；Nichols，A．J．，等，同上；Ruffolo，R．R．，Jr．，Gellai，M．，Hieble，J．P．，Willette，R．N．& Nichols，A．J．(1990)Eur．J．Clin．Pharmacol．，38，S82-S88．卡维地洛还明显地减少了大鼠的梗死、狗和猪模型的急性心肌梗塞，Ruffolo，R．R．，Jr．，等，Drugs of Today，同上，这可能是在减弱的氧游离基引发的脂质过氧化作用中卡维地洛的抗氧化剂作用的结果。Yue，T．-L．，等，同上。
按照本发明，为二元非选择性的β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂的化合物，尤其是式Ⅰ化合物(优选卡维地洛)治疗淀粉样蛋白疾病。这些化合物抑制神经毒性的βA4低聚的聚集物的形成，因此，所述化合物用于治疗阿尔茨海默氏病。
已知某些式Ⅰ化合物是卡维地洛的代谢产物。本发明的某些优选的化合物，即其中A为式Ⅱ部分(其中R1为-H，R2为-H，R3为-H，R4为-H，X为O，Ar为苯基，R5为邻位-OH，R6为-H)，并且R7、R9或R10中之一为-OH的式Ⅰ化合物是卡维地洛的代谢产物。
式Ⅰ化合物可以方便地按照U．S．专利4，503，067进行制备。参考文献列于所述专利使其完全公开，其全部公开内容在本申请中引作参考。
可以按药学上适用的方式(优选口服)给患者施用本发明式Ⅰ化合物(包括卡维地洛)的药用组合物。对于非经胃肠道给药，药用组合物为贮存在合适容器(例如安瓿)中无菌注射用液体的形式，或者为水或非水液体混悬液的形式。当然，药用载体、稀释剂或赋形剂的性质和组成取决于要施用的给药途径，例如取决于是静脉注射还是肌内注射。
可以将根据本发明用途的式Ⅰ化合物的药用组合物配制成溶液剂或冷冻干粉用于非经胃肠道给药。在应用之前，通过加入合适的稀释剂或其他药学可接受载体可以将干粉重新配制。所述液体剂型通常为缓冲的等渗水溶液剂。合适的稀释剂实例是常用的等渗盐水溶液、标准的5％葡萄糖水溶液或缓冲的乙酸钠或乙酸铵溶液。该剂型尤其适用于非经胃肠道给药，但是也可以用于口服给药或装在计量剂量的吸入器或喷雾器中作为吹入剂。还可以加入赋形剂如乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯树胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠或柠檬酸钠。
另外，这些化合物可以制成用于口服给药的胶囊剂、片剂或乳剂或糖浆剂。可以加入药学上适用的固体或液体载体，以便提高或稳定组合物或有利于该组合物的配制。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、甘油、盐水、乙醇和水。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石、果胶、阿拉伯树胶、琼脂或明胶。所述载体还可以包括缓释物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独应用或与蜡一起应用。固体载体的用量可以改变，但优选每单位剂量占约20mg～1g。所述药用制剂可以按包括下述药剂学常用的方法进行制备对于制备片剂，需要时进行粉碎、混合、制粒和压制；或对于制备硬明胶胶囊，进行粉碎、混合和装填。如果应用液体载体，那么该制剂可以为糖浆剂、酏剂、乳剂、或者水或非水混悬液剂。这样一种液体制剂可以直接地口服给药，或者装在软明胶胶囊中。
用于治疗本发明所述疾病的式Ⅰ化合物(尤其是卡维地洛)的人用剂量不超过约3．125～50mg，优选每天给药2次。本技术领域一般专业人员容易理解，病人开始应给予低剂量方案的期望的式Ⅰ化合物(尤其是卡维地洛)，并且应该监控熟知的这种化合物的不耐受的病症如衰弱无力。一旦发现患者耐受这种化合物，则应该逐渐地给患者增加至维持剂量。对于具体病人最合适的初始剂量的选择由医师根据已知的医疗原则(包括但不限于体重)确定。在患者对该化合物具有两周医学上可接受的忍耐性的情况下，在该两周结束时将剂量加倍，并且使患者维持在该新的较高的剂量另外两周，并观察不耐受性的征兆。继续该过程直至给患者维持剂量。
本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括逐步给予或合并服用式Ⅰ化合物和思维增强剂，例如Memric。称为Memric的化合物为[R-(Z)]-(甲氧基亚氨基)-(1-氮杂双环[2．2．2]辛-3-基)乙腈-盐酸盐。它的制备方法公开于EP-A-0392803、WO 95／31456和WO 93／17018。
Memric的剂量随病情的严重程度、患者的体重以及该化合物的相关效果而以通常方式改变。但是，总的指导方针是每天剂量低于0．01mg／kg，更特别为0．003mg／kg及其以下，例如0．0001～0．003mg／kg，如0．00035～0．003mg／kg、0．0007～0．003mg／kg、0．0001～0．0007mg／kg或0．00035～0．002mg／Kg。实现这样的每天剂量的合适的单位剂量是5、12．5、25、50或75g，每天给药2次；在50g的情况下，每天1次。
人们明白，用于本发明组合物中的该化合物的实际优选剂量将随配制的具体组合物、给药的方式、给药的具体部位和被治疗的宿主情况而改变。
按照本发明应用式Ⅰ化合物时未出现不可接受的毒理学作用。
下面的实施例意图不是限制本发明的范围，而是提供来详细说明如何应用本发明化合物。对于熟悉本技术领域的专业人员来说，许多其他的实施方案是容易明白的。
实验通过免疫检测法测定对β-淀粉样肽聚集的抑制作用将从Bachem UK获得的β-淀粉样(1-40)肽以2mg／ml的浓度溶解于0．1％乙酸中，含有0．02％Tween 20的磷酸缓冲盐水(Sigma P4417)(PBS-Tween)中进一步稀释至55μg／ml。将候选抑制剂以10mg／ml的浓度溶解于DMSO中，并在PBS-Tween中进一步稀释。对于每个候选抑制剂，在Linbro Titertek EIA Ⅱ浅孔培养板(ICN，EIA Ⅱ微量培养板，产品编号76-181-04)内，将55μg／ml的肽溶液45μl，与5μl适当稀释的抑制剂在37℃共同温育过夜。在整个温育过程中，用Dynatech Labs，产品编号001-0103501，培养板封膜封闭培养板。
为了进行免疫检测，用对β-淀粉样1-16肽产生的2F12捕捉抗体，以在PBS中1∶3000的稀释液包被(4℃，过夜)培养板(Gibco BRL，平底96孔培养板，产品编号1-67008-A)。包被完成之后，吸出抗体溶液，并且通过与在检测缓冲液(50mM Tris HCl，150mM NaCl，0．5％牛γ-球蛋白，0．05％Tween 20，pH7．4，使用前用0．2μm滤纸过滤)中配制的1％v／v明胶(Amersham RPN 416)，2．5％v／v山羊血清(SigmaG 9023)，在37℃共同温育60分钟对培养板进行封闭。封闭完成之后，用含有Tween 20的磷酸缓冲盐水(Sigma，产品编号P 3563)洗培养板，每次256μl，洗4次。为了测定与候选抑制剂共同温育的样品中聚集肽的含量，用检测缓冲液稀释样品，并将含有20ng等价β-淀粉样蛋白1-40的50μl等分量样品加入到2F12包被培养板的孔中。检测抗体是葡聚糖-生物素结合的2F12 fab片段将此抗体在检测缓冲液中1∶3000稀释。将含有β-淀粉样蛋白1-40和150μl检测抗体的2F12包被的培养板在4℃温育过夜。随后用含有Tween 20的磷酸缓冲盐水洗此培养板(每次250μl，洗4次)。
通过与链亲和素-铕结合实现对肽-抗体复合物的定量测定。以含有0．5％BSA，0．05％γ-球蛋白，0．01％Tween 20，20μM DTPA(SigmaD 6518)的pH7．4Tris缓冲盐水1∶500稀释链亲和素-铕(Wallac，产品编号1244-360)，然后对每个孔加入200μl稀释的链亲和素-铕。将此培养板在室温下温育60分钟，然后用磷酸缓冲盐水洗。最后，对每个孔加入增强剂溶液(Wallac，产品编号1244-105)200μl，在室温下震摇此培养板5分钟之后，用Wallac 1234 Delfia荧光计测定时间分辨荧光的发射。
如上面所述已聚集的β-淀粉样蛋白1-40，产生的荧光读数比背景读数高大约30-50倍。在温育中加入适合的抑制剂时阻止了这种荧光增加。没有被预温育的肽仅产生2-3倍于背景的荧光读数。因此，对聚集肽的检测是基于温育时荧光的增加。测定对β-淀粉样1-40肽毒性聚集体形成的抑制作用将从Bachem UK获得的β-淀粉样(1-40)肽以2mg／ml的浓度溶解于0．1％乙酸中，并在含有0．02％Tween 20的磷酸缓冲盐水(SigmaP 4417)(PBS-Tween)中进一步稀释至55μg／ml。将候选抑制剂以10mg／ml的浓度溶解于DMSO中，并在PBS-Tween中进一步稀释。对于每个候选抑制剂，在Linbro Titertek EIA Ⅱ浅孔培养板(ICN，EIA Ⅱ微量培养板，产品编号76-181-04)内，将55μg／ml的肽溶液45μl，与5μl适当稀释的抑制剂在37℃共同温育过夜。用Dynatech Labs(产品编号001-0103501)培养板封膜封闭培养板。
MTT(3(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物-Sigma)是一种可被活细胞线粒体摄取的代谢染料，并可被代谢，产生一种兰色的甲结晶产物。此产物可被溶液化，所形成的兰色溶液的光密度与细胞线粒体的活性(生命力)成正比。
为了测定毒性，将IMR32人成神经细胞瘤细胞(ECACC，PortonDown，UK)在96孔微量培养板(Nunc)内，以每孔在100μl体积生长培养基(DMEMHams F12 1∶1)内的6×104细胞／cm2作平板接种，并温育2小时(CO2培养箱，37℃)。在生长培养基内将含有候选抑制剂的温育过的β-淀粉样蛋白1-40溶液稀释至形成0．1-10ng／ml的β-淀粉样蛋白1-40的最后浓度(与细胞接触的浓度)，并加到IMR32细胞中。在每次测定中，同时作赋形剂温育。将培养板温育过夜(CO2培养箱，37℃)。然后，对每个孔加入50μl MTT溶液(5mg／ml，在DMEMF12／0．4％DMSO中)，将此培养板再温育4小时(CO2培养箱，37℃)。然后吸出培养基，加入200μl DMSO和25μl Sorensen氏甘氨酸缓冲液(0．1M甘氨酸，0．1M NaCl，以0．1M NaOH调pH10．5)溶解甲产物。在590nm测定培养板孔的光密度读数，以存在和不存在候选抑制剂的细胞之间光密度读数之差来测定对毒性的抑制作用。结果1)免疫检测试验的结果如上所述，将β-淀粉样蛋白1-40(50μg／ml)与卡维地洛或其类似物共同温育。通过免疫检测法测定温育物中聚集肽的含量，抑制作用被测定为最大荧光观测读数的降低。 2)对IMR32细胞中毒性聚集物形成的抑制作用在下面的实施例中，将50μg／ml的β-淀粉样蛋白1-40与50μg／ml的卡维地洛(或赋形剂)共同温育过夜。然后在生长培养基中稀释此样品，并用0-10ng／ml的β-淀粉样蛋白1-40刺激细胞。在不存在卡维地洛时，β-淀粉样蛋白1-40在其整个所测定的肽浓度范围内，导致了MTT的还原作用浓度依赖性降低。在聚集步骤中包含卡维地洛，引起浓度-反应曲线明显地向右偏移，以致在0．1-1ng／ml的肽浓度时未观测到MTT还原作用的降低。结果 上面是对本发明化合物用途的说明。但是，本发明并不局限于在此所述的具体的实施方案，还包括在后述权利要求范围内的各种改进形式。
权利要求
1．治疗淀粉样蛋白疾病的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用有效量的二元非选择性的β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂化合物。
2．权利要求1所述的方法，其中该化合物为式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐， 其中R7～R13独立地为-H或-OH，和A为H、-OH或式Ⅱ的部分， 其中R1为氢、有至多6个碳原子的低级链烷酰基或选自苯甲酰基和萘酰基的芳酰基；R2为氢、有至多6个碳原子的低级烷基或选自苄基、苯乙基和苯丙基的芳烷基；R3为氢或有至多6个碳原子的低级烷基；R4为氢或有至多6个碳原子的低级烷基；或者当X为氧时，R4与R5一起代表-CH2-O-；X为价键、-CH2、氧或硫；Ar选自苯基、萘基、2，3-二氢化茚基和四氢萘基；R5和R6各自选自氢、氟、氯、溴、羟基、有至多6个碳原子的低级烷基、-CONH2-基团、有至多6个碳原子的低级烷氧基、苄氧基、有至多6个碳原子的低级烷硫基、有至多6个碳原子的低级烷基亚磺酰基和有至多6个碳原子的低级烷基磺酰基；或者R5和R6一起代表亚甲二氧基。
3．权利要求1所述的方法，其中所述化合物是式Ⅲ化合物或其药学上适用的盐， 其中R1为氢、有至多6个碳原子的低级链烷酰基或选自苯甲酰基和萘酰基的芳酰基；R2为氢、有至多6个碳原子的低级烷基或选自苄基、苯乙基或苯丙基的芳烷基；R3为氢或有至多6个碳原子的低级烷基；R4为氢或有至多6个碳原子的低级烷基；或者当X为氧时，R4与R5一起代表-CH2-O-；X为价键、-CH2、氧或硫；Ar选自苯基、萘基、2，3-二氢化茚基和四氢萘基；R5和R6各自选自氢、氟、氯、溴、羟基、有至多6个碳原子的低级烷基、-CONH2-基团、有至多6个碳原子的低级烷氧基、苄氧基、有至多6个碳原子的低级烷硫基、有至多6个碳原子的低级烷基亚磺酰基和有至多6个碳原子的低级烷基磺酰基。
4．权利要求1所述的方法，其中所述化合物是卡维地洛。
5．治疗阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用有效量的一种化合物，该化合物是二元非选择性的β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂。
6．权利要求5所述的方法，其中所述化合物为式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐， 其中R7～R13独立地为-H或-OH；和A为H、-OH或式Ⅱ的部分， 其中R1为氢、有至多6个碳原子的低级链烷酰基或选自苯甲酰基和萘酰基的芳酰基；R2为氢、有至多6个碳原子的低级烷基或选自苄基、苯乙基和苯丙基的芳烷基；R3为氢或有至多6个碳原子的低级烷基；R4为氢或有至多6个碳原子的低级烷基；或者当X为氧时，R4和R5一起代表-CH2-O-；X为价键、-CH2、氧或硫；Ar选自苯基、萘基、2，3-二氢化茚基和四氢萘基；R5和R6各自选自氢、氟、氯、溴、羟基、有至多6个碳原子的低级烷基、-CONH2-基团、有至多6个碳原子的低级烷氧基、苄氧基、有至多6个碳原子的低级烷硫基、有至多6个碳原子的低级烷基亚磺酰基和有至多6个碳原子的低级烷基磺酰基；或者R5和R6一起代表亚甲二氧基。
7．权利要求5所述的方法，其中所述化合物为式Ⅲ化合物或其药学上适用的盐 其中R1为氢、有至多6个碳原子的低级链烷酰基或选自苯甲酰基和萘酰基的芳酰基；R2为氢、有至多6个碳原子的低级烷基或选自苄基、苯乙基和苯丙基的芳烷基；R3为氢或有至多6个碳原子的低级烷基；R4为氢或有至多6个碳原子的低级烷基，或者当X为氧时，R4和R5一起代表-CH2-O-；X为价键、-CH2、氧或硫；Ar选自苯基、萘基、2，3-二氢化茚基和四氢萘基；R5和R6各自选自氢、氟、氯、溴、羟基、有至多6个碳原子的低级烷基、-CONH2-基团、有至多6个碳原子的低级烷氧基、苄氧基、有至多6个碳原子的低级烷硫基、有至多6个碳原子的低级烷基亚磺酰基和有至多6个碳原子的低级烷基磺酰基。
8．权利要求5所述的方法，其中所述化合物为卡维地洛。
9．治疗阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括分步地或物理组合地施用权利要求6中定义的式Ⅰ化合物和思维增强剂。
10．权利要求9所述的方法，其中所述式Ⅰ化合物为卡维地洛。
11．权利要求9所述的方法，其中思维增强剂为Memric。
12．二元非选择性的β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂在制备治疗淀粉样蛋白疾病的药物中的应用。
13．权利要求12所述的应用，其中所述的二元非选择性的β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂为式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐 其中R7～R13独立地为-H或-OH，A为式Ⅱ的部分， 其中R1为氢、有至多6个碳原子的低级链烷酰基或选自苯甲酰基和萘酰基的芳酰基；R2为氢、有至多6个碳原子的低级烷基或选自苄基、苯乙基和苯丙基的芳烷基；R3为氢或有至多6个碳原子的低级烷基；R4为氢或有至多6个碳原子的低级烷基；或者当X为氧时，R4与R5一起代表-CH2-O-；X为单键、-CH2、氧或硫；Ar选自苯基、萘基、2，3-二氢化茚基和四氢萘基；R5和R6各自选自氢、氟、氯、溴、羟基、有至多6个碳原子的低级烷基、-CONH2-基团、有至多6个碳原子的低级烷氧基、苄氧基、有至多6个碳原子的低级烷硫基、有至多6个碳原子的低级烷基亚磺酰基和有至多6个碳原子的低级烷基磺酰基；或者R5和R6一起代表亚甲二氧基。
14．权利要求12所述的应用，其中所述二元非选择性的β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂为式Ⅲ化合物或其药学上适用的盐 其中R1为氢、有至多6个碳原子的低级链烷酰基或选自苯甲酰基和萘酰基的芳酰基；R2为氢、有至多6个碳原子的低级烷基或选自苄基、苯乙基和苯丙基的芳烷基；R3为氢或有至多6个碳原子的低级烷基；R4为氢或有至多6个碳原子的低级烷基；或者当X为氧时，R4和R5一起代表-CH2-O-；X为单键、-CH2、氧或硫；Ar选自苯基、萘基、2，3-二氢化茚基和四氢萘基；R5和R6各自选自氢、氟、氯、溴、羟基、有至多6个碳原子的低级烷基、-CONH2-基团、有至多6个碳原子的低级烷氧基、苄氧基、有至多6个碳原子的低级烷硫基、有至多6个碳原子的低级烷基亚磺酰基和有至多6个碳原子的低级烷基磺酰基；或者R5和R6一起代表亚甲二氧基。
15．权利要求12所述的二元非选择性的β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂的应用，其中所述拮抗剂为卡维地洛。
16．二元非选择性的β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂在制备治疗阿尔茨海默氏病的药物中的应用。
17．权利要求16所述的应用，其中所述二元非选择性的β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂为式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐 其中R7～R13独立地为-H或-OH；和A为式Ⅱ的部分， 其中R1为氢、有至多6个碳原子的低级链烷酰基或选自苯甲酰基和萘酰基的芳酰基；R2为氢、有至多6个碳原子的低级烷基或选自苄基、苯乙基和苯丙基的芳烷基；R3为氢或有至多6个碳原子的低级烷基；R4为氢或有至多6个碳原子的低级烷基；或者当X为氧时，R4与R5一起代表-CH2-O-；X为单键、-CH2、氧或硫；Ar选自苯基、萘基、2，3-二氢化茚基和四氢萘基；R5和R6各自选自氢、氟、氯、溴、羟基、有至多6个碳原子的低级烷基、-CONH2-基团、有至多6个碳原子的低级烷氧基、苄氧基、有至多6个碳原子的低级烷硫基、有至多6个碳原子的低级烷基亚磺酰基和有至多6个碳原子的低级烷基磺酰基；或者R5和R6一起代表亚甲二氧基。
18．权利要求16所述的应用，所述二元非选择性的β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂为式Ⅲ化合物或其药学上适用的盐 其中R1为氢、有至多6个碳原子的低级链烷酰基或选自苯甲酰基和萘酰基的芳酰基；R2为氢、有至多6个碳原子的低级烷基或选自苄基、苯乙基和苯丙基的芳烷基；R3为氢或有至多6个碳原子的低级烷基；R4为氢或有至多6个碳原子的低级烷基；或者当X为氧时，R4和R5一起代表-CH2-O-；X为单键、-CH2、氧或硫；Ar选自苯基、萘基、2，3-二氢化茚基和四氢萘基；R5和R6各自选自氢、氟、氯、溴、羟基、有至多6个碳原子的低级烷基、-CONH2-基团、有至多6个碳原子的低级烷氧基、苄氧基、有至多6个碳原子的低级烷硫基、有至多6个碳原子的低级烷基亚磺酰基和有至多6个碳原子的低级烷基磺酰基；或者R5和R6一起代表亚甲二氧基。
19．权利要求16所述的二元非选择性的β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂的应用，其中所述拮抗剂为卡维地洛。
20．二元非选择性的β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂与思维增强剂组合或混合制备治疗阿尔茨海默氏病的药物的应用。
21．权利要求20所述的应用，其中所述二元非选择性的β-肾上腺素受体和α1-肾上腺素受体拮抗剂为卡维地洛。
22．权利要求20所述的应用，其中思维增强剂为Memric。
全文摘要
应用式(Ⅰ)化合物或其药学上适用的盐治疗淀粉样蛋白疾病的方法,因此本发明化合物具有治疗阿尔茨海默氏病的用途,式Ⅰ,其中:R
文档编号A61P25/28GK1281334SQ98812171
公开日2001年1月24日 申请日期1998年10月15日 优先权日1997年10月15日
发明者D·R·霍莱特, D·E·米切尔 申请人:泊灵格曼海姆药品公司及史密斯克莱恩贝克曼公司