专利名称：苄脒衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式Ⅰ化合物和其盐 其中R1是-C(=NH)-NH2，该基团可被下列基团单取代-COA、-CO-[C(R5)2]m-Ar、-COOA、-OH或者一个常规的氨基保护基， 或 R2是H、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NR5COA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR5、CON(R5)2、CONHAr、COR5、COAr、S(O)nA或S(O)nAr，R3是R5或-[C(R5)2]m-COOR5，R3与X一起还可以是-CO-N-，由此形成五元环，其中R3是-C=O并且X是N，R4是A、环烷基、-[C(R5)2]mAr、-[C(R5)2]mHet或-CR5=CR5-Ar，R5是H、A或苄基，X是O、NR5或CH2，Y是O、NR5、N[C(R5)2]m-Ar、N[C(R5)2]m-Het、N[C(R5)2]m-COOR5，N[C(R5)2]m-COOR5， N[C(R5)2]m-CON(R5)2、N[C(R5)2]m-CONR5Ar或N[C(R5)2]m-CONAr2，W是一个键、-SO2-、-CO-、-COO-或-CONR5-，A是具有1-20个碳原子的烷基，其中的一个或两个CH2基可被O或S原子或者被-CR5=CR5-基团替代，和／或其中的1-7个H原子可被F替代，Ar是萘基或苯基，它们是未取代的或者被下列基团单、双或三取代R1、A、Ar、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr’、NHSO2A、NHSO2Ar’、COOR5、CON(R5)2、CONHAr’、COR5、COAr’、S(O)nA或S(O)nAr，Ar’是萘基或苯基，它们可以是未取代的或者被下列基团单、双或三取代的R1、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR5、CON(R5)2、COR5或S(O)nA，Het是饱和或不饱和的单环或双环杂环系，该环系含一、二、三或四个相同或不同的杂原子，例如氮、氧和硫，并且该环系是未取代的或者被下列基团单取代或多取代的Hal、A、Ar’、OR5、COOR5、CN、N(R5)2、NO2、NHCOA、NHCOAr’和／或羰基氧，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，n是0、1或2。
本发明还提供这些化合物的光学活性形式、外消旋体、非对映体及水合物和溶剂化物。
基于发现了具有有价值的，尤其是可用于制备药物特性的新化合物而完成了本发明。
本发明者发现式Ⅰ化合物及其盐具有非常有用的药理学性质和良好的耐受性。具体地说，它们具有因子Xa抑制特性，因此可用于对抗和预防血栓栓塞疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行。
具有抗血栓作用的芳族脒衍生物，例如可从EP 0540051 B1中获知。治疗血栓栓塞病的环形胍也已记载于，例如WO 97／08165中。具有因子Xa抑制剂活性的芳族杂环，例如可从WO 96／10022中获知。
本发明化合物的抗血栓形成和抗凝作用归因于对活化凝血蛋白酶、已知称为因子Ⅹa的抑制作用，或者归因于对其他活化丝氨酸蛋白酶，例如因子Ⅶa、因子Ⅸa或凝血酶的抑制作用。
Xa因子是参与复杂血凝过程的蛋白酶之一。Ⅹa因子催化凝血酶原向凝血酶的转化。凝血酶将纤维蛋白原裂解为纤维蛋白单体，该单体随后交联，对血栓形成起着根本性作用。凝血酶的活化可导致血栓栓塞疾病的发生。抑制凝血酶可抑制涉及血栓形成中的纤维蛋白形成。
对凝血酶的抑制作用可，例如通过G．F．Cousins等在《循环》(Circulation)1996，94，1705-1712中描述的方法进行测定。
因此，抑制因子Ⅹa可防止血栓形成。
本发明的式Ⅰ化合物及其盐通过抑制因子Ⅹa干预血凝过程并因此抑制血栓形成。
本发明的式Ⅰ化合物还具有作为血液凝固链中凝血因子Ⅶa因子、Ⅸa因子和凝血酶的抑制剂的功能。
本发明化合物对因子Ⅹa的抑制作用及抗凝和抗栓活性可通过常规的体外或体内方法测定。一种适宜的方法是，例如J．Hauptmann等在《血栓形成与止血》(Thrombosis and Haemostasis)63，220-223(1990)记载的方法。
Xa因子的抑制作用也可，例如通过T．Hara等在《血栓形成与止血》(Thromb．Haemostas．)71，314-319(1994)中描述的方法测定。
在与组织因子结合后，血凝因子Ⅶa引发血凝链的内源性反应部分并使因子X活化为因子Xa。因此对因子Ⅶa的抑制阻止了因子Xa的形成，随后阻止了血栓的形成。
本发明化合物对因子Ⅶa的抑制作用及抗凝和抗栓活性可采用常规的体外和体内方法测定。一种测定因子Ⅶa抑制作用的常规方法是，例如H．F．Ronning等在《血栓形成研究》(ThrombrosisResearch)1996，84，73-81中记载的。
式Ⅰ化合物可以药物形式应用于人和以兽药形式应用，特别是用于对抗和预防血栓栓塞疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行。
本发明提供了式Ⅰ化合物及其盐，还提供了制备权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐的方法，特征在于a)它们通过用溶剂解或氢解试剂处理它们的官能衍生物之一解离得到ⅰ)通过氢解从其噁二唑衍生物解离出脒基，ⅱ)通过用溶剂解或氢解试剂处理，用氢代替常规氨基保护基，或者将常规保护基保护的氨基解离出来，或b)为制备式Ⅰ化合物，其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是 或 W是-SO2-或-CO-，
并且R2和R4如权利要求1所定义，将式Ⅱ化合物 其中R1是 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是 或 并且R2和R5如权利要求1所定义，与式Ⅲ化合物反应，R4-W-LⅢ其中W是-SO2-或-CO-，R4如权利要求1所定义，并且L是Cl、Br、I或者游离的或反应性功能团衍生的OH基团，或者
c)为制备式Ⅰ化合物其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是O，W是一个键，并且R2和R4如权利要求1所定义，将式Ⅱ化合物， 其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是O，并且R2如权利要求1所定义，与式Ⅳ化合物反应，R4-W-OHⅣ其中W是一个键，
并且R4如权利要求1所定义，或者d)为制备式Ⅰ化合物其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是 W是一个键，R4是-[C(R5)2]mAr或-[C(R5)2]mHet，m是0，并且R2如权利要求1所定义，将式Ⅴ化合物 其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，L是Cl、Br、I或者游离的或反应性官能团衍生的OH基，并且R2如权利要求所定义，与式Ⅵ化合物反应，R4-W-Y-H Ⅵ其中W是一个键，Y是 R4是-[C(R5)2]mAr或-[C(R5)2]mHet，m是0，或者e)为制备式Ⅰ化合物，其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是 或 W是-CONH-，并且R2和R4如权利要求1所定义，将式Ⅱ化合物 其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是 或 并且R2和R5如权利要求1所定义，与式Ⅶ化合物反应，R4-N=C=OⅦ其中R4如权利要求1所定义，或者f)为制备式Ⅰ化合物，其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是N[C(R5)2]m-COOR5，W是SO2，并且R2和R4如权利要求1所定义，将式Ⅱ化合物 其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是N[C(R5)2]m-COOR5，并且R2和R5如权利要求1所定义，与式Ⅷ化合物反应，R4-SO2-L Ⅷ其中L是Cl、Br、I或者游离的或反应性功能团衍生的OH基团，并且R4如权利要求1所定义，或者g)为制备式Ⅰ化合物，其中X是NH，和R3是H，并且R1、R2、R4、Y和W如权利要求1所定义，这些化合物可通过用溶剂解或氢解试剂处理由它们的噁唑烷酮衍生物解离得到，或者h)为制备其中R1是-C(=NH)-NH2的式Ⅰ化合物，将氰基转化为相应的脒基，或者ⅰ)在式Ⅰ化合物中，可通过例如下述方法将一个或多个基团Y、R1、R2、R3和／或R4转化为一个或多个基团R1、R2、R3和／或R4ⅰ)酯基水解为羧基，ⅱ)还原硝基，ⅲ)酰化氨基，和／或k)将式Ⅰ的碱或酸转化为其盐。
对于出现数次的各种基团，例如R5，其各自的含义是彼此独立的。
除非另有说明，在上下文中，基团或参数L、W、X、Y、R12、R2、R3、R4、R5、m和n具有式Ⅰ至Ⅲ中给出的含义。
溶剂化物是加成化合物，例如与有机惰性溶剂，如与醇类，例如甲醇、乙醇或丙醇的加成化合物。
在上面的结构式中，A是具有1-20个，优选1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的直链或支链烷基。A优选是甲基；还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；还可以是戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，庚基，辛基，壬基或癸基。
A还可以是，例如，三氟甲基、五氟乙基、烯丙基或巴豆基。
OR5是OH、OA或苄氧基，OA优选是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或己氧基。
环烷基优选是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。环烷基还可以是，例如，双环萜烯，如3-薄荷基；尤其优选是樟脑-10-基。
COR5是酰基，优选是甲酰基、乙酰基、丙酰基，还可以是丁酰基、戊酰基或己酰基。
Hal优选是F、Cl或Br，但也可以是I。
R2优选是H、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、乙酰氨基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、苯磺酰氨基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基，还可以是酰基或苯甲酰基。
R2尤其优选是H。
R3优选是A、苄基、CH2COOH或CH2COOA，但特别是H。
R4优选是，例如，A、环烷基、Ar、CH2Ar、CH2CH2Ar、CH2Het、CH2CH2Het或CH=CH-Ar。
R5是H、A或苄基，但尤其是H。
X是O、NH、NA或N-苄基，还可以是CH2。
R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环。
Y优选是，例如O、NH、N-甲基、N-乙基、N-Ar、N-CH2-Ar、N-Het、N-CH2-Het、N-COOA、N-CH2-COOA、N-CH2-COOH、N-CH2-COO苄基， NCH2-CONH2、NCH2-CONHA、NCH2-CONA2、NCH2-CONR5Ar或NCH2-CONAr2。
W优选是，例如，一个键、-SO2-或-CO-，还可以是-COO-或-CONH-。
Ar优选是未取代的苯基或萘基，还优选是被例如下列基团一、二或三取代的萘基或苯基A、氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、苄氧基、苯乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、硝基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、苯磺酰氨基、(4-甲苯基)磺酰氨基、羧基甲氧基、羧基乙氧基、甲氧羰基甲氧基、甲氧羰基乙氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、甲氧基乙氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氰基、苯基氨基甲酰基、酰基或苯甲酰基，还可以是联苯基。
因此，Ar优选是，例如，邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间-或对-(N-甲氨基)苯基，邻-、间-或对-乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-羧基苯基，邻-、间-或对-甲氧羰基苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲氨基)苯基，邻-、间-或对-(N-乙氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二乙氨基)苯基，邻-、间-或对-乙酰苯基，邻-、间-或对-甲酰苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-甲磺酰基苯基，邻-、间-或对-(苯磺酰氨基)苯基，邻-、间-或对-(甲磺酰氨基)苯基，邻-、间-或对-甲硫基苯基，还优选是2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N，N-二甲氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲氨基苯基，2，3-二氨基苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羟基-3，5-二氯苯基，对-碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar极其优选是未取代的或者被下列基团一、二或三取代的苯基氨基、OR5、Hal、CN、1-10个碳原子的烷基、CF3、CH3SO2、OCF3、乙酰氨基、-C(=NH)-NH2、甲氧羰基或乙氧羰基，还优选是被下列基团一取代的萘基Hal、二甲氨基或1-6个碳原子的烷氧基，以及未取代的联苯基。
Ar’尤其是，例如，苯基或萘基，还优选是邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间-或对-(N-甲氨基)苯基，邻-、间-或对-乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-羧基苯基，邻-、间-或对-甲氧羰基苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲氨基)苯基，邻-、间-或对-(N-乙氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二乙氨基)苯基，邻-、间-或对-乙酰苯基，邻-、间-或对-甲酰苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-甲磺酰基苯基。
Het优选是，例如，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选是1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并[1，4]噁嗪基，还优选是1，3-苯并二氧戊环-5-基，1，4-苯并二氧六环-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或者2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
杂环基团可以是部分或完全氢化的。
Het也可以是，例如，2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二氧六环基，1，3-二氧六环-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基，此外优选的是2，3-亚甲二氧基苯基，3，4-亚甲二氧基苯基，2，3-亚乙二氧基苯基，3，4-亚乙二氧基苯基，3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基，2，3-(2-氧代-亚甲二氧基)苯基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂-6-或-7-基，还优选是2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het是未取代的或被下列基团单或多取代Hal、A、Ar’、COOR5、CN、N(R5)2、NO2、Ar-CONH-CH2。“多”是指二、三、四或五。
Het尤其优选是噻唑-2-、-4-或-5-基，噻吩-2-或-5-基，色满-6-基，吡啶-2-、-3-或-4-基，嘧啶-2-或-5-基，苯并噻吩-2-基，1，3-苯并二氧戊环-4-或-5-基，1，4-苯并二氧六环-5-或-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基，它们是未取代的或被下列基团单或多取代的Hal、A、苯基、OR5、COOR5、CN、N(R5)2、NO2、NHCOA、NHCO苯基和／或羰基氧。
式Ⅰ化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可以各种立体异构体形式存在。式Ⅰ化合物包括所有的这些形式。
所以，本发明提供其中上述基团的至少一个具有上面给出的一种优选含义的那些式Ⅰ化合物。某些优选的化合物组可用下列对应于式Ⅰ的结构部分Ⅰa至Ⅰi来表示，其中没有进一步具体限定的基团具有式Ⅰ中给出的含义，但在Ⅰa中，R2是H；在Ⅰb中，R3是R5或-(CH2)m-COOR5；在Ⅰc中，R4是A、环烷基、-(CH2)mAr、-(CH2)mHer或-CH=CH-Ar；在Ⅰd中，Y是O、NR5、N(CH2)m-Ar、N(CH2)-Het、N(CH2)m-COOR5、
在Ⅰe中，A是具有1-20个碳原子的烷基，其中的一或两个CH2基团可被-CH=CH-基团替代和／或1-7个H原子可被F替代；在Ⅰf中，Ar是未取代的或者被下列基团一、二或三取代的萘基或苯基R1、A、苯基、OR5、N(R5)2、NO、CN、Hal、NHCOA、NHCO苯基、NHSO2A、NHSO2苯基、COOR5、CON(R5)2、CONH苯基、COR5、CO苯基、S(O)nA或S(O)nAr；在Ⅰg中，Ar’是苯基；在Ⅰh中，Het是噻唑-2-、-4-或-5-基，噻吩-2-或-5-基，色满-6-基，吡啶-2-、-3-或-4-基，嘧啶-2-或-5-基，苯并噻吩-2-基，1，3-苯并二氧戊环-4-或-5-基，1，4-苯并二氧六环-5-或-6-基或者2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基，它们是未取代的或者被下列基团单或多取代的Hal、A、苯基、OR5、COOR5、CN、N(R5)2、NO2、NHCOA、NHCO苯基和／或羰基氧；在Ⅰi中，R1是-C(=NH)-NH2，该基团也可被下列基团单取代-COA、-CO-(CH2)m-Ar、-COOA或OH，或者是 R2是H，R3是R5或-(CH2)m-COOR5，R3和X一起还可以是-CO-N-，由此形成5元环，R4是A、环烷基、-(CH2)mAr、-(CH2)mHet或-CH=CH-Ar，R5是H、A或苄基，X是O、NR5或CH2，Y是O、NR5、N(CH2)m-Ar、N(CH2)m-Het、N(CH2)m-COOR5、 NCH2-CONH2、NCH2-CONHA、NCH2-CONA2、NCH2-CONR5Ar或NCH2-CONAr2，W是一个键、-SO2-、-CO-、-COO-或-CONH-，A是具有1-20个碳原子的烷基，其中的一个或两个CH2可被-CH=CH-基团替代和／或1-7个H原子可被F替代，Ar是未取代的或者被下列基团一、二或三取代的苯基NH2、OR5、Hal、CN、具有1-10个碳原子的烷基、CF3、CH3SO2、OCF3、乙酰氨基、-C(=NH)-NH2、甲氧羰基或乙氧羰基，还可以是被Hal、二甲氨基或甲氧基单取代的萘基或者未取代的联苯基。
Het是噻唑-2-、-4-或-5-基，噻吩-2-或-5-基，色满-6-基，吡啶-2-、-3-或-4-基，嘧啶-2-或-5-基，苯并噻吩-2-基，1，3-苯并二氧戊环-4-或-5-基，1，4-苯并二氧六环-5-或-6-基或者2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基，它们是未取代的或者被下列基团单或多取代的Hal、A、苯基、OR5、COOR5、CN、N(R5)2、NO2、NHCOA、NHCO苯基和／或羰基氧。
式Ⅰ化合物和合成它们的原料可通过先前已知的方法制备，例如文献中描述的方法(如标准方法，参见，如Houben-Weyl，Methodender organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，具体地说是在已知的和适于上述反应的反应条件下进行。在这些反应中，可利用的各种变化是先前已知的，在此不加以详述。
如果需要，可就地形成原料，这样它们不用从反应混合物中分离出来，就可直接进一步反应，得到式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物优选通过用溶剂解或氢解试剂处理它们的官能团衍生物解离得到。
用于溶剂解或氢解的优选原料是那些包含相应被保护氨基和／或羟基(代替一个或多个游离氨基和／或羟基)的相应的式Ⅰ化合物，优选带有氨基保护基(代替与N原子结合的H原子)的那些化合物，尤其优选带有R’-N基团(代替HN基团)的那些化合物，其中R’是氨基保护基，和／或那些带有羟基保护基(代替羟基的H原子)的那些化合物，例如带有-COOR”(代替-COOH)的相应的式Ⅰ化合物，其中R”是羟基保护基。
优选的原料还包括可转化为相应脒基化合物的噁二唑衍生物。
通过例如将氰基化合物与羟胺反应，再与光气、碳酸二烷基酯、氯甲酸酯、N，N’-羰基二咪唑或乙酸酐反应引入噁二唑基团。
在原料分子中可以存在数个相同或不同的被保护氨基和／或羟基。如果存在的保护基彼此不同，在许多情况下可选择性地裂解除去。
术语“氨基保护基”是通常已知，涉及适于在化学反应中保护(阻断)氨基、但在所需的在分子其他位置进行的化学反应后易于除去的基团。具体地说，典型的这些基团是未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基在所需反应(或反应程序)后被除去，因此对它们的性质和大小没有严格要求；但优选具有1-20，尤其是1-8个碳原子的基团。术语“酰基”在本发明的方法中应释为广义。它包括由脂族、芳脂族、芳香或杂环羧酸或磺酸衍生的酰基，具体地说是烷氧羰基、芳氧羰基和首先是芳烷氧羰基。这类酰基的实例包括链烷酰基，如乙酰基、丙酰基或丁酰基；芳链烷酰基，如苯乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基或甲苯甲酰基；芳氧基链烷酰基，如POA；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)、2-碘代乙氧羰基；芳烷氧羰基，如CBZ(“苄酯基”)、4-甲氧基苄氧羰基、FMOC；芳基磺酰基，如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，还有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”是通常已知，涉及适于在化学反应中保护羟基、但在所需的在分子其他位置进行的化学反应后易于除去的基团。典型的这些基团是上述的未取代的或取代的芳基、芳烷基或酰基，还可以是烷基。由于氨基保护基在所需反应(或反应程序)后被除去，因此对它们的性质和大小没有严格要求；但优选具有1-20，尤其是1-10个碳原子的基团。特别地，羟基保护基的实例是苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，苄基和叔丁基是特别优选的。
根据采用的保护基，式Ⅰ化合物从其官能团衍生物的解离可使用，例如强酸进行，方便地是使用TFA或高氯酸，但也可使用其他强无机酸，例如盐酸或硫酸；强有机羧酸，如三氯乙酸；或者磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸。可能但并不总是需要其他惰性溶剂存在。适宜的惰性溶剂优选是有机溶剂，例如羧酸，如乙酸；醚类，如四氢呋喃或二噁烷；酰胺类，如DMF；卤代烃类，如二氯甲烷；或还可以是醇类，例如甲醇、乙醇或异丙醇；以及水。也可以使用上述溶剂的混合物。TFA优选以过量使用，而无需加入其他溶剂，高氯酸以比例为9∶1的乙酸与70％高氯酸的混合物形式使用。裂解的反应温度方便地在约0℃至50℃，该反应优选在15-30℃(室温)下进行。
基团BOG、OBut和Mtr优选在15-30℃下在二氯甲烷中用TFA，或者在二噁烷中用约3-5N HCl裂解除去；FMOC基团可在DMF中于15-30℃下用约5-50％的二甲胺、二乙胺或哌啶裂解除去。
可通过氢解除去的保护基(例如CBZ、苄基或从其噁二唑衍生物上解离脒基)可，例如，在催化剂(如贵族金属催化剂，如方便地在支持物如碳上的钯)存在下用氢处理裂解除去。该反应的适宜溶剂是上述的那些，尤其是，例如醇类，如甲醇或乙醇；或者酰胺类，如DMF。氢解通常在约0℃至100℃下、在约1-200巴压力下，优选在20-30℃和1-10巴下进行。可方便地，例如用10％ Pd／C在甲醇中，或者用甲酸铵(代替氢)用Pd／C在甲醇／DMF中于20-30℃下氢解CBZ基团。
式Ⅰ化合物其中R1是 或 R2和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是 或 W是-SO2-或-CO-，并且R2和R4如权利要求1所定义，可优选通过将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应得到。
在式Ⅲ化合物中，L优选是Cl、Br、I或反应性修饰的OH基团，例如活化酯，酰咪唑(imidazolide)或具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。
该反应通常在惰性溶剂中在酸结合剂的存在下进行，所述酸结合剂优选是碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者其它的碱金属或碱土金属、优选钾、钠、钙或铯的弱酸的盐。加入有机碱，例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉或者过量的式Ⅱ胺成分或者式Ⅲ的烷基化衍生物也是有益的。根据采用的条件，反应时间可以从数分钟至14天，反应温度在0℃和150℃之间，通常在20℃至130℃之间。
适宜的惰性溶剂是，例如，烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇；醚类，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚类，例如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚(methylglycol或ethylglycol)或乙二醇二甲基醚(diglyme)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯；或者所述溶剂的混合物。
式Ⅱ和式Ⅲ的原料通常是已知的。然而，那些新的化合物可通过先前已知的方法制备。
式Ⅰ化合物其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是O，W是一个键，并且R2和R4如权利要求1所定义，可优选通过在惰性溶剂中，在例如三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯的存在下，将其中Y是O的式Ⅱ化合物与式Ⅳ化合物进行Mitsunobu反应得到。
其中Y是O的式Ⅱ原料和式Ⅳ的原料通常是已知的。然而，那些新的化合物可通过先前已知的方法制备。
式Ⅰ化合物其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是 W是一个键，R4是-[C(R5)2]mAr或-[C(R5)2]mHet，m是0，并且R2如权利要求1所定义，可优选通过将式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物反应获得。
在式Ⅴ化合物中，L优选是Cl、Br、I或反应性修饰的OH基团，例如活化酯，酰咪唑或具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。
式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物的反应优选在惰性溶剂中和上面所示的温度下进行。
式Ⅴ和式Ⅵ的原料通常是已知的。然而，那些新的化合物可通过先前已知的方法制备。
式Ⅰ化合物其中R1是 或
R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是 或 W是-CONH-，并且R2和R4如权利要求1所定义，可优选通过将式Ⅱ化合物其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是 或 W是-CONH-，并且R2和R5如权利要求1所定义，与式Ⅶ化合物反应得到。
其中W是-CONH-的这些式Ⅱ化合物与式Ⅶ化合物的反应优选在惰性溶剂中和上面所示的温度下进行。
其中W是-CONH-的式Ⅱ原料和式Ⅶ的原料通常是已知的。然而，那些新的化合物可通过先前已知的方法制备。
式Ⅰ化合物其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是N[C(R5)2]m-COOR5，W是SO2，并且R2和R4如权利要求1所定义，可优选通过将式Ⅱ化合物其中R1是 或 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是N[C(R5)2]m-COOR5，并且R2和R5如权利要求1所定义，与式Ⅷ化合物反应得到。
在式Ⅷ化合物中，L优选是Cl、Br、I或反应性修饰的OH基团，例如活化酯，酰咪唑或具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。
其中Y是N[C(R5)2]m-COOR5的式Ⅱ化合物与式Ⅷ化合物的反应优选在惰性溶剂中和上面给出的温度下进行。
式Ⅰ化合物，其中X是NH和R3是H，并且R1、R2、R4、Y和W如权利要求1所定义，可通过用溶剂解或氢解试剂处理它们的噁唑烷酮衍生物解离得到。该反应在如“保护基除去”中描述的条件下进行。
其中R1是-C(=NH)-NH2的式Ⅰ化合物还可由相应的氰基化合物获得。
氰基向脒基的转化如下进行通过与，例如羟胺反应，随后在催化剂，例如Pd／C的存在下用氢还原N-羟基眯。
为制备式Ⅰ的脒(其中R1是-C(=NH)-NH2)，也可将氨加到式Ⅰ的腈(R1=CN)中。添加优选按照先前已知的方式分几个步骤进行a)用H2S将腈转化为硫代酰胺，再用烷基化试剂例如碘甲烷将硫代酰胺转化为相应的S-烷基-亚氨基硫代酯，然后与氨反应得到脒；b)在HCl的存在下，腈用醇例如乙醇处理转化为相应的亚氨基酯，然后将其与氨反应；或者c)将腈与二(三甲基甲硅烷基)氨基锂反应，然后将产物水解。
此外，可以如下将一种式Ⅰ化合物转化成另一种式Ⅰ化合物通过酰化氨基或将硝基还原为氨基(例如在惰性溶剂例如甲醇或乙醇中经阮内镍或Pd／碳催化氢化)，将一个或多个基团Y、R1、R2、R3和／或R4转化为一个或多个基团Y、R1、R2、R3和／或R4。
酯可用乙酸或者氢氧化钠或氢氧化钾在水、水-THF或水-二噁烷中于0℃-100℃进行水解。
也可按照常规方法，用酰氯或酸酐酰化游离氨基；或者用未取代的或取代的烷基卤，方便地在惰性溶剂例如二氯甲烷或THF中和／或在碱例如三乙胺或吡啶的存在下于-60至+30℃之间进行烷基化。
式Ⅰ的碱可用酸转化为有关的酸加成盐，例如通过将等当量的所述碱和酸在惰性溶剂例如乙醇中进行反应，随后蒸发进行转化。可得到生理可接受盐的酸尤其适合于该反应。为此，可使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸(如氢氯酸、氢溴酸)、磷酸(如正磷酸)、氨基磺酸，或有机酸，尤其是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-磺酸或萘二磺酸和月桂基硫酸。生理不可接受的酸的盐，例如苦味酸盐，可用于分离和纯化式Ⅰ化合物。
另一方面，式Ⅰ化合物可用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化为相应的金属盐，尤其是碱金属或碱土金属盐，或者转化为相应的铵盐。
也可使用生理可接受的有机碱，例如乙醇胺。
由于本发明式Ⅰ化合物的分子结构，它们可以是手性的，所以可以以各种对映体形式存在。因此，它们可以外消旋体或光学活性形式存在。
由于本发明化合物的外消旋体和／或立体异构体的药物活性可能不同，因此理想地是使用对映体。在这些情况下，可采用本领域已知的化学或物理方法将终产物或中间体分离为对映体化合物，或者可将它们的对映体形式用于合成。
在外消旋胺的情况下，将该混合物与光学活性分离试剂反应可形成非对映体。适宜的分离试剂是，例如，光学活性酸，如R-或S-构型的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苦杏仁酸、苹果酸、乳酸、适宜的N-保护的氨基酸(如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性分离试剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或者其他糖的衍生物或固定于硅胶的手性甲基丙烯酸酯衍生物聚合物)将对映体进行色谱分离也是有益的。适用该方法的溶剂是水性或醇性溶剂混合物，例如比率为82∶15∶3的己烷／异丙醇／乙腈。
本发明还提供式Ⅰ化合物和／或其生理可接受盐用于制备药物制剂的用途，尤其是通过非化学途径制备药物制剂的用途。为此，可将它们与至少一种固体、液体和／或半固体载体或辅剂制成适宜的剂型，如果合适，可加入一种或多种其他活性化合物。
本发明还提供药物制剂，它们含有至少一种式Ⅰ化合物和／或一种其生理可接受的盐。
这些制剂可用作人类药物或兽药。可用的载体是适于胃肠道(例如口服)、非胃肠或局部给药的并且不与本发明的新化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苄醇、链烷二醇类、聚乙二醇类、甘油三乙酸酯、明胶、糖(如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石和凡士林、片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆、液汁剂或滴剂尤其可用于口服；栓剂可用于直肠给药；溶液，优选油性或水性溶液，还有悬浮液、乳液或植入剂可用于非胃肠给药，软膏、霜剂或粉剂可用于局部给药。本发明的新化合物还可以被冻干，所得冻干物可用于制备注射剂。上述制剂可以是灭菌的和／或含有辅剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和／或润湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、颜料、芳香剂和／或数种其他活性化合物，例如一种或多种维生素。
式Ⅰ化合物和它们的生理可接受盐可用于对抗和预防血栓栓塞疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行。
为此，本发明物质的给药剂量通常优选为每单位剂量约1-500毫克，尤其5-100毫克。每日剂量优选为约O．02-10毫克／公斤体重。但是，每位患者的具体剂量取决于多种不同因素，例如使用的具体化合物的活性，年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间和途径，给药时间和途径，以及排泄率，药物的联合应用和所治疗疾病的严重程度。优选口服给药。
上文和下文中的所有温度均以摄氏度给出。在下面的实施例中，“常规后处理”是指加入水；如果需要，将pH调至2-10；根据终产物的结构式，如果需要，将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离有机相，经硫酸钠干燥并蒸发，残余物经硅胶色谱和／或重结晶。用硅胶测定Rf值，；流动相乙酸乙酯／甲醇9∶1。质谱(MS)EI(电子碰撞离子化)M+FAB(快速原子轰击)(M+H)+实施例1将100毫克3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-哌嗪-1-基甲基噁唑烷-2-酮(“A”)[可通过如下反应获得将3-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基甲磺酸酯与1-叔丁氧羰基哌嗪和碳酸氢钠在乙腈中反应；用HCl／二噁烷脱去BOC基后，用氢氧化钠溶液处理]和110毫克2，4，6-三氯苯磺酰氯在10毫升二氯甲烷中的溶液与400毫克在聚苯乙烯上的4-二甲氨基吡啶混合并在室温搅拌18小时。过滤该混合物并除去溶剂，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2，4，6-三氯苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，FAB 586／588。类似地，将“A”与4-联苯基磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-联苯基磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2-苯乙烯基磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-苯乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2-硝基苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-硝基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2，5-二甲氧基苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2-萘磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-萘磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2-氯-4-氟苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-氯-4-氟苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-((2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2-氰基苯磺酰氯反应，得到
3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-氰基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与5-硝基-2-甲基苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(5-硝基-2-甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与苄基磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-苄基磺酰基哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与癸基磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-癸基磺酰基哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2-三氟甲基苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-三氟甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与3-氯-4-氟苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3-氯-4-氟苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与4-氯-2，5-二甲基苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-氯-2，5-二甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2-氟苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-氟苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与3，4-二溴苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3，4-二溴苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与3-氯苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3-氯苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2，6-二氯苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2，6-二氯苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与3，4-二氯苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3，4-二氯苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与3，5-二氯苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3，5-二氯苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2-萘甲酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-萘甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与甲磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-甲磺酰基哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2-甲磺酰基苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-甲磺酰基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2-硝基苄基磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-硝基苄基磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与(4-甲氧羰基-3-甲氧基噻吩-2-基)磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-((4-甲氧羰基-3-甲氧基噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与3-三氟甲基苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3-三氟甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与4-三氟甲氧基苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与(1S)-(樟脑-10-基)磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-((1S)-(樟脑-10-基)磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与(1R)-(樟脑-10-基)磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-((1R)-(樟脑-10-基)磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与(2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基)磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-((2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基)磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与4-异丙基苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-异丙基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与4-叔丁基苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-叔丁基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与4-丁基苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-丁基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与3，5-二硝基-4-甲氧基苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3，5-二硝基-4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与乙磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-乙磺酰基哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与4-硝基苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-硝基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2-三氟甲氧基苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-三氟甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2，4-二硝基苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2，4-二硝基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与异丙基磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-异丙基磺酰基哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与4-乙基苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-乙基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与4-溴-2-三氟甲氧基苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2，3，4-三氟苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2，3，4-三氟苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与3，4-二氟苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3，4-二氟苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2，2，2-三氟乙磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与3-硝基-4-甲苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3-硝基-4-甲苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2-硝基-6-氯苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-硝基-6-氯苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2，5-二甲氧基苯乙酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2，5-二甲氧基苯乙酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与3，4-二氯苯甲酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3，4-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与3-氟苯甲酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与4-三氟甲氧基苯甲酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与3-吡啶甲酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3-吡啶甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2-苯并噻吩甲酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-苯并噻吩甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与4-氯苯乙酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-氯苯乙酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与1-萘甲酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(1-萘甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与(1，3-苯并二氧戊环-5-基)甲酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-((1，3-苯并二氧戊环-5-基)甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与3-硝基苯甲酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与4-联苯基甲酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-联苯基甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与环戊基甲酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(环戊基甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与[5-氯-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-{4-[5-氯-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-4-基]磺酰基}哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与4-氯苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与5，7，7-三甲基-2-(1，3，3-三甲基丁基)辛基磺酰氯反应，得到
3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(5，7，7-三甲基-2-(1，3，3-三甲基丁基)辛基磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2-丁氧基-5-(1，1-二甲基丙基)苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-丁氧基-5-(1，1-二甲基丙基)苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2-丁氧基-5-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-丁氧基-5-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2-硝基-4-三氟甲基苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-硝基-4-三氟甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与4-溴-2-乙基苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-溴-2-乙基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与4-三氟甲基苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与4-三氟甲基苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与3，4-二氟苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3，4-二氟苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与1-萘基磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(1-萘基磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与4-甲氧基苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与4-甲苯磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-甲苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与4-丙磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-丙磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与6-氯-2-萘磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(6-氯-2-萘磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与2-(萘-1-基)乙磺酰氯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-(萘-1-基)乙磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与氯甲酸异丁酯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-异丁氧羰基]哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮。
实施例2将100毫克3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2，4，6-三氯苯基磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮的15毫升甲醇溶液与100毫克阮内镍和一滴乙酸混合后，在室温氢化8小时。滤除催化剂并除去溶剂。得到4-{2-氧代-5-[4-(2，4，6-三氯苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 546／548。
类似地，由实施例1得到的化合物通过氢化得到下列苄脒衍生物。
4-{2-氧代-5-[4-(4-联苯基磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 520；4-{2-氧代-5-[4-(2-苯乙磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 472；4-{2-氧代-5-[4-(2-氨基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 459；4-{2-氧代-5-[4-(2，5-二甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 504；4-{2-氧代-5-[4-(2-萘磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 494；
4-{2-氧代-5-[4-(2-氯-4-氟苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 496；4-{2-氧代-5-[4-[(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)磺酰基]哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 522；4-{2-氧代-5-[4-(2-氰基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 469；4-{2-氧代-5-[4-(5-氨基-2-甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 473；4-{2-氧代-5-[4-苄基磺酰基哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 458；4-{2-氧代-5-[4-癸磺酰基哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 508；4-{2-氧代-5-[4-(2-三氟甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 512；4-{2-氧代-5-[4-(3-氯-4-氟苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 496；4-{2-氧代-5-[4-(4-氯-2，5-二甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 506；4-{2-氧代-5-[4-(2-氟苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 462；4-{2-氧代-5-[4-(3，4-二溴苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 600／602／604；4-{2-氧代-5-[4-(3-氯苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 478；4-{2-氧代-5-[4-(2，6-二氯苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 512；4-{2-氧代-5-[4-(3，4-二氯苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 512；4-{2-氧代-5-[4-(3，5-二氯苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 512；4-{2-氧代-5-[4-(2-萘甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 458；
4-{2-氧代-5-[4-甲磺酰基哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 382；4-{2-氧代-5-[4-(2-甲磺酰基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 522；4-{2-氧代-5-[4-(2-氨基苄基磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 473；4-{2-氧代-5-[4-((4-甲氧基羰基-3-甲氧基噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 538；4-{2-氧代-5-[4-(3-三氟甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 512；4-{2-氧代-5-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 528；4-{2-氧代-5-[4-(((1S)-樟脑-10-基)磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 518；4-{2-氧代-5-[4-(((1R)-樟脑-10-基)磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 518；4-{2-氧代-5-[4-((2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基)磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 570；4-{2-氧代-5-[4-(4-异丙基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 486；4-{2-氧代-5-[4-(4-叔丁基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐；4-{2-氧代-5-[4-(4-丁基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 500；4-{2-氧代-5-[4-(3，5-二氨基-4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 504；4-{2-氧代-5-[4-乙磺酰基哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 396；4-{2-氧代-5-[4-(4-硝基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 459；4-{2-氧代-5-[4-(2-三氟甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 528；
4-{2-氧代-5-[4-(2，4-二氨基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 474；4-{2-氧代-5-[4-异丙磺酰基哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 410；4-{2-氧代-5-[4-(4-乙基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 472；4-{2-氧代-5-[4-(4-溴-2-三氟甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄眯，乙酸盐，FAB 606／608；4-{2-氧代-5-[4-(2，3，4-三氟苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 498；4-{2-氧代-5-[4-(3，4-二氟苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 480；4-{2-氧代-5-[4-(2，2，2-三氟乙磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 450；4-{2-氧代-5-[4-(3-氨基-4-甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 473；4-{2-氧代-5-[4-(2-氨基-6-氯苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 585；4-{2-氧代-5-[4-(2，5-二甲氧基苯乙酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 482；4-{2-氧代-5-[4-(3，4-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 476；4-{2-氧代-5-[4-(3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 426；4-{2-氧代-5-[4-(4-三氟甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 492；4-{2-氧代-5-[4-(3-吡啶甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 409；4-{2-氧代-5-[4-(2-苯并噻吩甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 463；4-{2-氧代-5-[4-(4-氯苯乙酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 456；
4-{2-氧代-5-[4-(1-萘甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 458；4-{2-氧代-5-[4-((1，3-苯并二氧戊环-5-基)甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄眯，乙酸盐，FAB 452；4-{2-氧代-5-[4-(3-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 423；4-{2-氧代-5-[4-(4-联苯基甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 484；4-{2-氧代-5-[4-(环戊基甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 400；4-{2-氧代-5-[4-(5-氯-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 558；4-{2-氧代-5-[4-(4-氯苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 478；4-{2-氧代-5-[4-(5，7，7-三甲基-2-(1，3，3-三甲基丁基)辛基磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 620；4-{2-氧代-5-[4-(2-丁氧基-5-(1，1-二甲基丙基)苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 586；4-{2-氧代-5-[4-(2-丁氧基-5-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 628；4-{2-氧代-5-[4-(2-氨基-4-三氟甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐；4-{2-氧代-5-[4-(4-溴-2-乙基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，三氟乙酸盐，FAB 550／552；4-{2-氧代-5-[4-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 512；4-{2-氧代-5-[4-(6-氯-2-萘磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 528；4-{2-氧代-5-[4-(异丁氧基甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 404；类似地，将3-[3-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-哌嗪-1-基甲基噁唑烷-2-酮与6-氯-2-萘磺酰氯反应，随后氢化制得下列化合物3-{2-氧代-5-[4-(6-氯-2-萘磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，熔点118℃。
类似地，将3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-哌嗪-1-基甲基噁唑烷-2-酮与6-甲氧基-2-萘磺酰氯反应，随后氢化制得下列化合物4-{2-氧代-5-[4-(6-甲氧基-2-萘磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒。
类似地，将3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-哌嗪-1-基甲基噁唑烷-2-酮与2-氟苄基氯反应，随后氢化制得下列化合物4-{2-氧代-5-[4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒。
实施例3将100毫克3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2，4，6-三氯苯基磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮的8毫升甲醇溶液与3毫升1N氢氧化钠水溶液混合并在60℃搅拌48小时。经常规后处理后，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(2，6-二氯-4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇，FAB556／558。
类似地，由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3，4-二氟苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(3-氟-4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(1-萘磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(1-萘磺酰基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-三氟甲基苯基磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到
3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-联苯基磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(4-联苯基磺酰基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3-三氟甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(3-三氟甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-异丙基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(4-异丙基苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-丁基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(4-丁基苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-甲苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(4-甲苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(4-丙基苯磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到
3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(4-丙基苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(6-氯-2-萘磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(6-氯-2-萘磺酰基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-苯乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(2-苯乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(2-(萘-1-基)乙磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(2-(萘-1-基)乙磺酰基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇；类似地，由4-{2-氧代-3-[4-(6-甲氧基-2-萘磺酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，得到4-{2-羟基-3-[4-(6-甲氧基萘-2-磺酰基)哌嗪-1-基]丙氨基}苄脒，二乙酸盐，FAB 498，和由4-{2-氧代-5-[4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄脒，得到4-{2-羟基-3-[4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基]丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 386。
实施例4将60毫克3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氨基]-1-[4-(2，6-二氯-4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基]丙烷-2-醇的5毫升甲醇溶液与50毫克阮内镍和一滴乙酸混合，在室温氢化8小时。滤除催化剂并除去溶剂。得到4-{3-[4-(2，6-二氯-4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 516／518。
类似地，由实施例3列出的丙烷-2-醇衍生物通过氢化得到下列化合物
4-{3-[4-(3-氟-4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 466；4-{3-[4-(1-萘磺酰基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 468；4-{3-[4-(4-三氟甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 486；4-{3-[4-(4-联苯基磺酰基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 494；4-{3-[4-(3-三氟甲基苯磺酰基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 486；4-{3-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 502；4-{3-[4-(4-异丙基苯磺酰基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 460；4-{3-[4-(4-丁基苯磺酰基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 474；4-{3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 448；4-{3-[4-(4-甲苯磺酰基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 432；4-{3-[4-(4-丙基苯磺酰基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 460；4-{3-[4-(6-氯-2-萘磺酰基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 502；4-{3-[4-(2-苯乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氨基}苄眯，乙酸盐，FAB 446；4-{3-[4-(2-(萘-1-基)乙磺酰基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 496。
实施例5将10．0克{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基}甲磺酸甲酯、6．73克4-BOC-氨基哌啶和8．5克碳酸氢钠的200毫升乙腈溶液在回流下加热40小时。进行常规后处理，得到5-(4-BOC-氨基哌啶-1-基甲基)-3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]噁唑烷-2-酮。
用TFA在二氯甲烷中裂解BOC基团，得到5-(4-氨基哌啶-1-基甲基)-3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]噁唑烷-2-酮(“B”)。
类似于实施例1，将“B”与(3-甲氧基-4-甲氧羰基噻吩-2-基)磺酰氯反应，得到N-(1-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}哌嗪-4-基)-(3-甲氧基-4-甲氧羰基噻吩-2-基)磺酰胺 与苯磺酰氯反应，得到N-(1-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}哌嗪-4-基)-苯磺酰胺；与3，4-二甲氧基苯磺酰氯反应，得到3，4-二甲氧基-N-(1-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}哌嗪-4-基)-苯磺酰胺；与丁基磺酰氯反应，得到N-(1-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}哌嗪-4-基)-丁基磺酰胺；与2，4，6-三甲基苯磺酰氯反应，得到2，4，6-三甲基-N-(1-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}哌嗪-4-基)-苯磺酰胺；与苯乙烯基磺酰氯反应，得到苯乙烯基-N-(1-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}哌嗪-4-基)磺酰胺；与2-甲基磺酰基苯磺酰氯反应，得到2-甲基磺酰基-N-(1-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}哌嗪-4-基)-苯磺酰胺；与4-联苯基磺酰氯反应，得到4-联苯基-N-(1-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}哌嗪-4-基)磺酰胺；与5-二甲氨基-1-萘磺酰氯反应，得到5-二甲氨基-N-(1-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}哌嗪-4-基)-1-萘磺酰胺；与1-萘磺酰氯反应，得到N-(1-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}哌嗪-4-基)-1-萘磺酰胺。
通过类似于实施例2的氢化，由这些化合物得到下列化合物4-{5-[4-((3-甲氧基-4-甲氧羰基噻吩-2-基)磺酰氨基)哌啶-1-基甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 552；4-{5-[4-(苯磺酰氨基)哌啶-1-基甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 458；4-{5-[4-(3，4-二甲氧基苯磺酰氨基)哌啶-1-基甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 518；4-{5-[4-(丁磺酰氨基)哌啶-1-基甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 438；4-{5-[4-(2，4，6-三甲基苯磺酰氨基)哌啶-1-基甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 500；4-{5-[4-(苯乙磺酰氨基)哌啶-1-基甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 486；4-{5-[4-(2-甲基磺酰基苯磺酰基氨基)哌啶-1-基甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 536；4-{5-[4-(4-联苯基磺酰氨基)哌啶-1-基甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 533；4-{5-[4-(5-二甲氨基-1-萘磺酰氨基)哌啶1-基甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 551；
4-{5-[4-(1-萘磺酰氨基)哌啶-1-基甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 458。
类似于实施例3和4，由6-氯-N-甲基-N-[2-(甲基-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}氨基)乙基]-2-萘磺酰胺得到化合物；4-{3-({2-[(6-氯-2-萘磺酰基)甲氨基]乙基}甲氨基)-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 504 以及由7-甲氧基-N-甲基-N-[2-(甲基-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}氨基)乙基]-2-萘磺酰胺得到化合物4-{3-({2-[(7-甲氧基-2-萘磺酰基)甲氨基]乙基}甲氨基)-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 500。
类似于实施例3，裂解下列化合物的噁唑烷环
4-{5-[(甲基-{2-[甲基-(4-联苯基磺酰基)氨基]乙基}氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒，4-{5-[(甲基-{2-[甲基-(4-异丙基苯磺酰基)氨基]乙基}氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒，和4-{5-[(甲基-{2-[甲基-(1-萘磺酰基)氨基]乙基}氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒，分别得到下列化合物4-{3-({2-[(4-联苯基磺酰基)甲氨基]乙基}甲氨基)-2-羟基丙氨基}苄脒，二乙酸盐，EI 460(M+-NH2)；4-{3-({2-[(4-异丙基苯磺酰基)甲氨基]乙基}甲氨基)-2-羟基丙氨基}苄脒，二乙酸盐，EI 461；和4-{3-({2-[(1-萘磺酰基)甲氨基]乙基}甲氨基)-2-羟基丙氨基}苄脒，二乙酸盐，EI 469。
将该化合物悬浮在二氯甲烷中，与碱性离子交换剂混合并搅拌2小时。除去离子交换剂和溶剂后，得到5-氨甲基-3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]噁唑烷-2-酮(“D”)。
类似于实施例1，将“D”与3，4-二氟苯磺酰氯反应，得到3，4-二氟-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；与4-甲氧基苯磺酰氯反应，得到4-甲氧基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；与4-氯-3-硝基苯磺酰氯反应，得到4-氯-3-硝基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；与丁基磺酰氯反应，得到N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}丁基磺酰胺；与3-三氟甲基苯磺酰氯反应，得到3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；与2-萘磺酰氯反应，得到N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-2-萘磺酰胺。
类似于实施例2，通过氢化上述磺酰胺得到下列化合物4-{5-[(3，4-二氟苯磺酰氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 411；4-{5-[(4-甲氧基苯磺酰氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 405；4-{5-[(3-氨基-4-氯苯磺酰氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 424；4-{5-[(丁基磺酰氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 355；4-{5-[(3-三氟甲基苯磺酰氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 443；4-{5-[(2-萘磺酰氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 425。
4-{3-(3，4-二氟苯磺酰氨基)-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB385 由4-甲氧基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺，得到4-{3-(4-甲氧基苯磺酰氨基)-2-羟基丙氨基}苄脒；由4-氯-3-硝基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺，得到4-{3-(3-氨基-4-氯苯磺酰氨基)-2-羟基丙氨基}苄脒；由N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}丁基磺酰胺，得到4-{3-(丁基磺酰氨基)-2-羟基丙氨基}苄眯，乙酸盐，FAB 329；由3-三氟甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺，得到4-{3-(3-三氟甲基苯磺酰氨基)-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 417；由N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-2-丙磺酰胺，得到4-{3-(丙磺酰氨基)-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 391。
类似于实施例1，将“E”与丁基磺酰氯反应，得到
N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}丁基磺酰胺；与4-异丙基苯磺酰氯反应，得到4-异丙基-N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；与3-三氟甲基苯磺酰氯反应，得到3-三氟甲基-N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；与苯乙烯基磺酰氯反应，得到N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯乙烯基磺酰胺；与2-萘磺酰氯反应，得到N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-2-萘磺酰胺；与4-丙基苯磺酰氯反应，得到4-丙基-N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；与4-甲氧基苯磺酰氯反应，得到4-甲氧基-N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；与2，4，6-三甲基苯磺酰氯反应，得到2，4，6-三甲基-N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；与苯甲酰氯反应，得到N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯甲酰胺；与2-萘甲酰氯反应，得到N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-2-萘甲酰胺；与环己基甲磺酰氯反应，得到N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}环己基甲酰胺；与4-联苯基甲酰氯反应，得到N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-4-联苯基甲酰胺；与4-氯苯甲酰氯反应，得到4-氯-N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯甲酰胺；与4-(1，1-二甲基丙基)苯磺酰氯反应，得到4-(1，1-二甲基丙基)-N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；与3，4-二氟苯磺酰氯反应，得到3，4-二氟-N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；与4-叔丁基苯磺酰氯反应，得到4-叔丁基-N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；与4-三氟甲基苯磺酰氯反应，得到4-三氟甲基-N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；与4-戊基苯磺酰氯反应，得到4-戊基-N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}苯磺酰胺；与1-萘磺酰氯反应，得到N-甲基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-1-萘磺酰胺；类似于实施例2，得到下列化合物5-{5-[((丁基磺酰基)甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 369 5-{5-[((4-异丙基磺酰基)甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 431；5-{5-[((3-三氟甲基磺酰基)甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 457；5-{5-[((苯乙磺酰基)甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄眯，乙酸盐，FAB 417；5-{5-[((2-萘磺酰基)甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒；5-{5-[((4-丙基苯磺酰基)甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒；5-{5-[((4-甲氧基苯磺酰基)甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒；5-{5-[((2，4，6-三甲基苯磺酰基)甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒；5-{5-[(苯甲酰甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒；5-{5-[(2-萘甲酰基甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒；5-{5-[(环己基甲酰基甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒；5-{5-[(4-联苯基甲酰基甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒；5-{5-[(4-氯苯甲酰基甲氨基)甲基]-2-氧代噁唑烷-3-基}苄脒。
类似地，由{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基}甲磺酸甲酯和丁胺得到5-丁氨甲基-3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]噁唑烷-2-酮(“E-1”)。
将“E-1”与6-氯-2-萘磺酰氯反应，得到6-氯-N-丁基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-2-萘磺酰胺；与4-联苯基磺酰氯反应，得到N-丁基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-4-联苯基磺酰胺；与2-萘磺酰氯反应，得到N-丁基-N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-2-萘磺酰胺。
将8．5g二氰基化合物、5．5g盐酸羟胺和11．2g碳酸钠在130mlDMF中的溶液于60℃下搅拌3小时。进行常规后处理，得到3-(4-N-羟基脒基苯基)-5-[(3-N-羟基脒基苯氧基)甲基]噁唑烷-2-酮。
类似于实施例2，通过氢化，由该化合物得到3-(4-眯基苯基)-5-[(3-脒基苯氧基)甲基]噁唑烷-2-酮，二乙酸盐，熔点159-160℃，FAB 354。
类似地，将“F”与4’-羟基联苯-4-甲腈反应，再与盐酸羟胺反应并还原，得到化合物3-(4-脒基苯基)-5-[(4’-脒基-4-联苯氧基)甲基]噁唑烷-2-酮，二乙酸盐，熔点214-224℃；与4-氰基苯酚反应，再与盐酸羟胺反应并还原，得到化合物3-(4-脒基苯基)-5-[(4-脒基苯氧基)甲基]噁唑烷-2-酮，二乙酸盐，熔点164℃(分解)；与4-氰基-N-(乙氧羰基)苯磺酰胺反应，得到化合物N-[3-(4-脒基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-N-乙氧羰基-4-氰基苯磺酰胺，二乙酸盐，FAB 489。
通过类似于实施例2的氢化，得到4-[2-氧代-5-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)噁唑烷-3-基]苄脒，乙酸盐，FAB 380。
类似地，将“A”与5-溴甲基苯并[2，1，3]噻二唑反应，得到化合物3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-基甲基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮。
通过类似于实施例2的氢化，得到4-[2-氧代-5-(4-苯并[2，1，3]噻二唑-5-基甲基)哌嗪-1-基甲基)噁唑烷-3-基]苄脒，乙酸盐，FAB512。
类似地，将{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基}甲磺酸甲酯与2-哌嗪-1-基嘧啶反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，与苄基哌嗪反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-苄基哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，与(苯并[2，l，3]噻二唑-5-基)哌嗪反应，得到化合物3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮。
类似于实施例3和4，开裂下列化合物的噁唑烷酮环和噁二唑环由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到4-[2-羟基-3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丙氨基]苄脒，乙酸盐，FAB 356；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-苄基哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到4-[2-羟基-3-(4-苄基哌嗪-1-基)丙氨基]苄眯，乙酸盐，FAB 368；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到4-[2-羟基-3-(4-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-基)哌嗪-1-基)丙氨基]苄脒，三氟乙酸盐，FAB 412。由4-[3-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(3，5-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到4-[2-羟基-3-(4-(3，5-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基)丙氨基]苄脒，FAB 428。
类似地，{3-[3-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基}甲磺酸甲酯与4-哌嗪-1-基吡啶反应，得到3-[3-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，该化合物经氢化转化为3-[2-氧代-5-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基甲基)噁唑烷-3-基]苄脒，乙酸盐，FAB 38l，熔点152-165(分解)。
类似地，将“A”与异氰酸环己基酯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(环己基氨基甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与4-甲氧苯基异氰酸酯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-[N-(4-甲氧苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与4-三氟甲苯基异氰酸酯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-[N-(4-三氟甲苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与4-氯苯基异氰酸酯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与3-乙氧羰基苯基异氰酸酯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-[N-(3-乙氧羰基苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮；与1-萘基异氰酸酯反应，得到3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(萘-1-基氨基甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮。
通过类似于实施例2的氢化，由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-[N-(4-甲氧苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到4-{2-氧代-5-{4-[N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 453 由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-[N-(4-三氟甲基苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到4-{2-氧代-5-{4-[N-(4-三氟甲基苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 473；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到4-{2-氧代-5-{4-[N-(4-氯苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 457；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-(4-(丁基氨基甲酰基哌嗪-1-基甲基)噁唑烷-2-酮，得到4-{2-氧代-5-(4-丁基氨基甲酰基哌嗪-1-基甲基)噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 403；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-[N-(3-乙氧羰基苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到4-{2-氧代-5-{4-[N-(3-乙氧羰基苯基)氨基甲酰基]哌嗪-1-基甲基}噁唑烷-3-基}苄脒，乙酸盐，FAB 495；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(萘-1-基氨基甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到4-{2-氧代-5-[4-(萘-1-基氨基甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-3-基}苄眯，乙酸盐，FAB 403。
类似于实施例3和4，由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-(4-丁氨基甲酰基哌嗪-1-基甲基)噁唑烷-2-酮，得到4-{3-(4-丁氨基甲酰基哌嗪-1-基)-2-羟基丙氨基)苄脒，乙酸盐，FAB 377；由3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-5-[4-(环己基氨基甲酰基)哌嗪-1-基甲基]噁唑烷-2-酮，得到4-{3-(4-环己基氨基甲酰基哌嗪-1-基)-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 403
类似于实施例1，将“G”与6-氯-萘-2-基磺酰氯反应，得到{N-[6-氯-萘-2-基磺酰基]-N-[3-(4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]氨基}乙酸苄基酯。
通过类似于实施例2的氢化，得到{N-[6-氯萘-2-基磺酰基]-N-[3-(4-脒基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]氨基}乙酸，乙酸盐，FAB 517，和{N-[6-氯萘-2-基磺酰基]-N-[3-(4-脒基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]氨基}乙酸苄基酯。
类似地，将“G”与萘-2-基磺酰氯反应，随后氢化，得到{N-[萘-2-基磺酰基]-N-[3-(4-脒基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]氨基}乙酸，乙酸盐，FAB 483 与4-甲氧基苯磺酰氯反应，随后氢化，得到{N-[4-甲氧基苯磺酰基]-N-[3-(4-脒基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]氨基}乙酸，乙酸盐，FAB 453；与苯乙烯基磺酰氯反应，随后氢化，得到{N-[苯乙烯基磺酰基]-N-[3-(4-氨基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]氨基}乙酸苄基酯，乙酸盐，FAB 549；与4-联苯基磺酰氯反应，随后氢化，得到{N-[4-联苯基磺酰基]-N-[3-(4-脒基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]氨基}乙酸，乙酸盐，FAB 509；与4-丙基苯磺酰氯反应，随后氢化，得到{N-[4-丙基苯磺酰基]-N-[3-(4-脒基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]氨基}乙酸苄基酯，乙酸盐，FAB 565。
类似地，将“H”与下列苯酚反应4-氯苯酚，4-甲基苯酚，苯酚，4-甲氧基苯酚，4-环己基苯酚并随后与盐酸羟胺反应并氢化，得到下列化合物1-(3-脒基苯氧基)-2-羟基-3-(4-氯苯氧基)-丙烷，1-(3-脒基苯氧基)-2-羟基-3-(4-甲基苯氧基)-丙烷，1-(3-脒基苯氧基)-2-羟基-3-苯氧基丙烷，1-(3-脒基苯氧基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)-丙烷，1-(3-脒基苯氧基)-2-羟基-3-(4-环己基苯氧基)-丙烷。
类似于实施例3和4进行反应，得到2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羟丙基]-(6-氯-2-萘磺酰基)氨基]-N，N’-二甲基乙酰胺 类似地，将“I”与下列化合物N，N’-二乙基氯乙酰胺，N，N’-二丙基氯乙酰胺，N-苯基氯乙酰胺，N，N’-二苯基氯乙酰胺，和氯乙酸乙酯反应并随后类似于实施例3和4开裂噁唑烷酮环和噁二唑环，得到下列化合物2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羟丙基]-(6-氯-2-萘磺酰基)氨基]-N，N’-二乙基乙酰胺，2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羟丙基]-(6-氯-2-萘磺酰基)氨基]-N，N’-二丙基乙酰胺，2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羟丙基]-(6-氯-2-萘磺酰基)氨基]-N-苯基乙酰胺，2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羟丙基]-(6-氯-2-萘磺酰基)氨基]-N，N’-二苯基乙酰胺，2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羟丙基]-(6-氯-2-萘磺酰基)氨基]乙酸，乙酸盐，FAB 491。
类似地，将N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-(4-异丙基苯基)磺酰胺与N ，N’-二甲基氯乙酰胺，N，N’-二乙基氯乙酰胺，N，N’-二丙基氯乙酰胺，N-苯基氯乙酰胺，N，N’-二苯基氯乙酰胺，苄基溴，碘代丁烷，4-氯甲基-2-甲基噻唑，4-甲氧基苄基溴，氯乙酸乙酯，4-氯丁酸乙酯，3-氯甲基苯甲酸乙酯，4-氯甲基苯甲酸乙酯，3，5-二甲氧基苄基溴，4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苄基溴，3-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苄基溴，和2-氟苄基溴反应，并随后类似于实施例3和4开裂噁唑烷酮环和噁二唑环，得到下列化合物2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羟丙基]-(4-异丙基磺酰基)氨基]-N，N’-二甲基乙酰胺，2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羟丙基]-(4-异丙基磺酰基)氨基]-N，N’-二乙基乙酰胺，2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羟丙基]-(4-异丙基磺酰基)氨基]-N，N’-二丙基乙酰胺，2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羟丙基]-(4-异丙基磺酰基)氨基]-N-苯基乙酰胺，2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羟丙基]-(4-异丙基磺酰基)氨基]-N，N’-二苯基乙酰胺，4-{(2-羟基)-3-[(4-异丙基苯磺酰基)苄氨基]丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 481，
4-{(2-羟基)-3-[(4-异丙基苯磺酰基)丁氨基]丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 447，4-{(2-羟基)-3-[(4-异丙基苯磺酰基)(2-甲基噻唑-4-基甲基)氨基]丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 502，4-{(2-羟基)-3-[(4-异丙基苯磺酰基)(4-甲氧基苄基)氨基]丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 511，2-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羟丙基]-(4-异丙基苯磺酰基)氨基]乙酸，乙酸盐，FAB 449，4-[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羟丙基]-(4-异丙基苯磺酰基)氨基]丁酸，二乙酸盐，FAB 477，3-{[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羟丙基]-(4-异丙基苯磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸，二乙酸盐，FAB 525，4-{[[3-(4-脒基苯基氨基)-2-羟丙基]-(4-异丙基苯磺酰基)氨基]甲基}苯甲酸，二乙酸盐，FAB 525 4-{(2-羟基)-3-[(4-异丙基苯磺酰基)-(3，5-二甲氧基苄基)氨基]丙氨基}苄脒，二乙酸盐，FAB 541，4-{(2-羟基)-3-[(4-异丙基苯磺酰基)-(4-脒基苄基)氨基]丙氨基}苄脒，三乙酸盐，FAB 523，4-{(2-羟基)-3-[(4-异丙基苯磺酰基)-(3-脒基苄基)氨基]丙氨基}苄脒，三乙酸盐，FAB 523，和4-{(2-羟基)-3-[(4-异丙基苯磺酰基)-(2-氟苄基)氨基]丙氨基}苄脒，二乙酸盐，FAB 499。
类似地，将“I”与碘乙烷，苄基溴，4-甲氧基苄基溴，2-溴甲基萘，4-氯甲基-2-甲基噻唑和4-甲氧基苄基氯反应并随后类似于实施例3和4开裂噁唑烷酮环和噁二唑环，得到4-{3-[(6-氯-2-萘基磺酰基)乙氨基]-2-羟基丙氨基}苄脒 4-{3-[(6-氯-2-萘基磺酰基)苄氨基]-2-羟基丙氨基}苄脒，4-{3-[(6-氯-2-萘基磺酰基)-(4-甲氧基苄基)氨基]-2-羟基丙氨基}苄脒，4-{3-[(6-氯-2-萘基磺酰基)-(萘-2-基甲基)氨基]-2-羟基丙氨基}苄脒，4-{3-[(6-氯-2-萘基磺酰基)-(2-甲基噻唑-4-基甲基)氨基]-2-羟基丙氨基}苄脒，二乙酸盐，FAB 544，和4-{3-[(6-氯-2-萘基磺酰基)-(4-甲氧基苄基)氨基]-2-羟基丙氨基}苄脒，二乙酸盐，FAB 553。
类似地，将N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-(4-甲氧基苯基)磺酰胺与碘代丁烷反应，随后类似于实施例3和4开裂噁唑烷酮环和噁二唑环，得到4-{3-[(4-甲氧基苯磺酰基)丁氨基]-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB 435。
类似地，将N-{3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基}-(2-萘基)磺酰胺与碘代丁烷和碘乙烷反应，随后类似于实施例3和4开裂噁唑烷酮环和噁二唑环，得到4-{3-[(2-萘磺酰基)丁氨基]-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB455，和4-{3-[(2-萘磺酰基)乙氨基]-2-羟基丙氨基}苄脒，乙酸盐，FAB427。
类似于实施例2，通过氢化得到下列化合物3-(3-脒基苯基)-5-[(4-脒基苯氧基)甲基]噁唑烷-2-酮，二乙酸盐，熔点150-166℃(分解)，FAB 354；3-(3-脒基苯基)-5-[(3-脒基苯氧基)甲基]噁唑烷-2-酮，二乙酸盐，熔点312-318℃；3-(4-脒基苯基)-5-[(3-脒基苄氧基)甲基]噁唑烷-2-酮，三乙酸盐，熔点189-205℃(分解)，FAB 368；
3-(3-脒基苯基)-5-[(3-脒基苄氧基)甲基]噁唑烷-2-酮，三乙酸盐，熔点204-222℃(分解)，FAB 368。
将8．0g环氧乙烷基化合物溶于400ml甲醇中，通入6小时氨气。将该混合物再搅拌16小时，除去溶剂后，得到1-氨基-3-[3-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氧基]丙烷-2-醇(“AB”)。将500mg“AB”和434mg 4-甲氧基苯磺酰氯与2．0g聚合DMAP(1．6mmol二甲氨基吡啶／g树脂)在5ml吡啶中在室温搅拌24小时。滤除树脂并按常规处理滤液，得到N-{2-羟基-3-[3-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氧基]丙基}-4-甲氧基苯磺酰胺。
通过类似于实施例2的氢化，得到3-[2-羟基-3-(4-甲氧基苯磺酰氨基)丙氧基]苄脒，乙酸盐，FAB380 类似地，将“AB”与4-异丙基苯磺酰氯，2-萘磺酰氯，6-氯-2-萘磺酰氯，7-甲氧基-2-萘磺酰氯，反应并随后氢化，得到下列化合物3-[2-羟基-3-(4-异丙基苯磺酰氨基)丙氧基]苄脒，乙酸盐，FAB392；3-[2-羟基-3-(2-萘磺酰氨基)丙氧基]苄脒，乙酸盐，FAB 400；3-[2-羟基-3-(6-氯-2-萘磺酰氨基)丙氧基]苄脒，乙酸盐，FAB434；3-[2-羟基-3-(7-甲氧基-2-萘磺酰氨基)丙氧基]苄脒，乙酸盐，FAB 430；类似地，将1-氨基-3-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯氧基]丙烷-2-醇与4-甲氧基苯磺酰氯，4-异丙基苯磺酰氯，2-萘磺酰氯，6-氯-2-萘磺酰氯，7-甲氧基-2-萘磺酰氯，反应并随后氢化，得到下列化合物4-[2-羟基-3-(4-甲氧基苯磺酰氨基)丙氧基]苄脒，乙酸盐，FAB380；4-[2-羟基-3-(4-异丙基苯磺酰氨基)丙氧基]苄脒，乙酸盐，FAB392；
4-[2-羟基-3-(2-萘磺酰氨基)丙氧基]苄脒，乙酸盐，FAB 400；4-[2-羟基-3-(6-氯-2-萘磺酰氨基)丙氧基]苄脒，乙酸盐，FAB434；4-[2-羟基-3-(7-甲氧基-2-萘磺酰氨基)丙氧基]苄脒，乙酸盐，FAB 430。
数小时后，该混合物用1N氢氧化钠水解并进行常规后处理。得到1．93g N-甲基-4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯胺粗产物。
将1．35g 4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-N-甲基苯胺和1．0ml环氧氯丙烷在5m乙醇和3．5ml水中的溶液在回流下沸腾12小时。进行常规后处理，得到0．4g N-甲基-N-环氧乙烷甲基-4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯胺。将0．39g N-甲基-N-环氧乙烷甲基-4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯胺和30ml甲胺(强度为33％的乙醇溶液)在10ml乙醇中的溶液于65℃搅拌15小时。进行常规后处理，得到0．44g 1-甲氨基-3-{甲基-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]氨基}丙烷-2-醇(“BC”)。
将100mg“BC”和87mg 4-异丙基苯基磺酰氯与300mg聚合DMAP(1．6mmol二甲氨基吡啶／g树脂)在5ml二氯甲烷中在室温搅拌16小时。滤除树脂，按常规处理滤液。得到109mg N-(2-羟基-3-{甲基-[4-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基]氨基}丙基)-4-异丙基-N-甲基苯磺酰胺。
通过类似于实施例2的氢化，得到4-({2-羟基-3-[(4-异丙基苯磺酰基)-N-甲氨基]丙基}-N-甲氨基)苄脒，乙酸盐，FAB 419 类似地，将“BC”与2-萘磺酰氯反应，随后氢化，得到4-({2-羟基-3-[(萘-2-基磺酰基)-N-甲氨基]丙基}-N-甲氨基)苄脒，二乙酸盐，FAB 427。
下列实施例涉及药物制剂实施例A注射剂用2N盐酸将100g式Ⅰ的活性化合物和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液调至pH6．5，然后进行灭菌过滤，将充满该溶液的注射瓶在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每注射瓶含5mg活性化合物。
权利要求
1.式Ⅰ化合物和其盐 其中R1是-C(=NH)-NH2，该基团可被下列基团单取代-COA、-CO-[C(R5)2]m-Ar、-COOA、-OH或者一个常规的氨基保护基， R2是H、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NR5COA、NHCOAr、NHSO2A、NHSO2Ar、COOR5、CON(R5)2、CONHAr、COR5、COAr、S(O)nA或S(O)nAr，R3是R5或-[C(R5)2]m-COOR5，R3与X一起还可以是-CO-N-，由此形成五元环，其中R3是-C=O并且X是N，R4是A、环烷基、-[C(R5)2]mAr、-[C(R5)2]mHet或-CR5=CR5-Ar，R5是H、A或苄基，X是O、NR5或CH2，Y是O、NR5、N[C(R5)2]m-Ar、N[C(R5)2]m-Het、N[C(R5)2]m-COOR5， N[C(R5)2]m-CON(R5)2、N[C(R5)2]m-CONR5Ar或N[C(R5)2]m-CONAr2，W是一个键、-SO2-、-CO-、-COO-或-CONR5-，A是具有1-2O个碳原子的烷基，其中的一个或两个CH2基可被O或S原子或者被-CR5=CR5-基团替代，和／或其中的1-7个H原子可被F替代，Ar是萘基或苯基，它们是未取代的或者被下列基团单、双或三取代的R1、A、Ar、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、NHCOAr’、NHSO2A、NHSO2Ar’、COOR5、CON(R5)2、CONHAr’、COR5、COAr’、S(O)nA或S(O)nAr，Ar’是萘基或苯基，它们可以是未取代的或者被下列基团单、双或三取代的R1、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、Hal、NHCOA、COOR5、CON(R5)2、COR5或S(O)nA，Het是饱和或不饱和的单环或双环杂环系，该环系含一、二、三或四个相同或不同的杂原子，例如氮、氧和硫，并且该环系是未取代的或者被下列基团单取代或多取代的Hal、A、Ar’、OR5、COOR5、CN、N(R5)2、NO2、NHCOA、NHCOAr’和／或羰基氧，Hal是F、Cl、Br或I，m是0、1、2、3或4，n是0、1或2。
2.根据权利要求1的化合物，a)4-{3-[4-(2，6-二氯-4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-1-基]-2-羟丙基氨基}苄脒；b)4-{3-[(4-异丙基苯磺酰基)甲氨基]-2-羟丙基氨基}苄脒；c)4-{3-[4-(1-萘基苯磺酰基)哌嗪-1-基]-2-羟丙基氨基}苄脒；d)3-(4-脒基苯基)-5-[(3-脒基苯氧基)甲基]噁唑烷-2-酮和它们的盐。
3.制备权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐的方法，特征在于a)它们通过用溶剂解或氢解试剂处理它们的官能衍生物之一解离得到ⅰ)通过氢解从其噁二唑衍生物解离出脒基，ⅱ)通过用溶剂解或氢解试剂处理用氢替代常规的氨基保护基或将常规保护基保护的氨基解离出来，b)为制备式Ⅰ化合物，其中R1是 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是 W是-SO2-或-CO-，并且R2和R4如权利要求1所定义，将式Ⅱ化合物 其中R1是 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是 并且R2和R5如权利要求1所定义，与式Ⅲ化合物反应，R4-W-LⅢ其中W是-SO2-或-CO-，R4如权利要求1所定义，并且L是Cl、Br、I或者游离的或反应性功能团衍生的OH基团，或者c)为制备式Ⅰ化合物其中R1是 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是O，W是一个键，并且R2和R4如权利要求1所定义，将式Ⅱ化合物， 其中R1是 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是O并且R2如权利要求1所定义，与式Ⅳ化合物反应，R4-W-OH Ⅳ其中W是一个键，并且R4如权利要求1所定义，或者d)为制备式Ⅰ化合物其中R1是 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是 W是一个键，R4是-[C(R5)2]mAr或-[C(R5)2]mHet，m是0，并且R2如权利要求1所定义，将式Ⅴ化合物 其中R1是 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，L是Cl、Br、I或者游离的或反应性官能团衍生的OH基，并且R2如权利要求所定义，与式Ⅵ化合物反应，R4-W-Y-HⅥ其中W是一个键，Y是 R4是-[C(R5)2]mAr或-[C(R5)2]mHet，m是0，或者e)为制备式Ⅰ化合物，其中R1是 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是 W是-CONH-，并且R2和R4如权利要求1所定义，将式Ⅱ化合物 其中R1是 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是 并且R2和R5如权利要求1所定义，与式Ⅶ化合物反应，R4-N=C=OⅦ其中R4如权利要求1所定义，或者f)为制备式Ⅰ化合物，其中R1是 R3和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是N[C(R5)2]m-COOR5，W是SO2，并且R2和R4如权利要求1所定义，将式Ⅱ化合物 其中R1是 R1和X一起是-CO-N-，由此形成5元环，Y是N[C(R5)2]m-COOR5，并且R2和R5如权利要求1所定义，与式Ⅷ化合物反应，R4-SO2-LⅧ其中L是Cl、Br、I或者游离的或反应性功能团衍生的OH基团，并且R4如权利要求1所定义，或者g)为制备式Ⅰ化合物，其中X是NH，和R3是H，并且R1、R2、R4、Y和W如权利要求1所定义，这些化合物可通过用溶剂解或氢解试剂处理由它们的噁唑烷酮衍生物解离得到，或者h)为制备其中R1是-C(=NH)-NH2的式Ⅰ化合物，将氰基转化为相应的脒基，或者ⅰ)在式Ⅰ化合物中，可通过例如下述方法将一个或多个基团Y、R1、R2、R3和／或R4转化为一个或多个基团R1、R2、R3和／或R4ⅰ)酯基水解为羧基ⅱ)还原硝基ⅲ)酰化氨基，和／或k)将式Ⅰ的碱或酸转化为其盐。
4.制备药物制剂的方法，特征在于将权利要求1的式Ⅰ化合物和／或一种其生理可接受的盐与至少一种固体、液体、半固体载体或辅剂制成适宜的剂型。
5.药物制剂，特征在于包含至少一种权利要求1的式Ⅰ化合物和／或一种其生理可接受的盐。
6.用于防治血栓形成、心肌梗塞、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行的权利要求1的式Ⅰ化合物和其生理可接受的盐。
7.作为凝血因子Xa的抑制剂的权利要求1的式Ⅰ药物和其生理可接受的盐。
8.权利要求1的式Ⅰ化合物和／或其生理可接受的盐用于制备药物的用途。
9.权利要求1的式Ⅰ化合物和其生理可接受的盐在防治血栓形成、心肌梗塞、动脉粥样硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行中的应用。
全文摘要
本发明涉及新的式(Ⅰ)化合物,其中X、Y、W、R
文档编号A61K31/506GK1281451SQ98812087
公开日2001年1月24日 申请日期1998年11月27日 优先权日1997年12月12日
发明者D·多施, H·朱拉塞克, H·伍尔兹格, J·甘特, W·梅德斯基, H·P·布赫斯塔勒, S·安扎利, S·贝尔诺塔特－达尼洛夫斯基, G·梅策尔 申请人:默克专利股份公司