专利名称：：孕激素-抗孕激素体系的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种提供无雌激素，即仅孕激素类避孕体系的避孕药盒(药物载运系统)，包括方式(a)每天使用孕激素和方式(b)使用抗孕激素。已知可以通过口服足够量的孕激素使育龄妇女达到避孕已经有一段时间了。优选的避孕制剂能使月经玷污、出血中断、月经周期变化和经闭的发生率减到最小。还优选使用使所用的雌激素和孕激素的量减到最小的避孕体系。在WO93／21927中公开了满足这些要求的制剂，其中描述了一种无雌激素的避孕体系，抑制排卵的活性组分是促孕试剂和间断抗孕激素。所用体系是除了在1、30、60、90、120、150和180天使用一剂量的抗孕激素RU486之外，仅使用左炔诺孕酮作为孕激素。事实上，该体系为仅有孕激素的体系，在每次周期开始时通过使用抗孕激素中断。尽管该体系在含有雌激素的现有体系上有了相当大的改进，但是由于在几乎无出血间隔之后出血又慢慢复发，出血过程仍不理想，因此需要进一步改进。“仅有孕激素的药丸”是哺乳期母亲、老年妇女、雌激素被禁忌的妇女、患高血压的妇女、以及当使用复合药丸(即含雌激素和孕激素组分)时产生偏头痛的妇女避孕的最好方法。参见例如“35岁以上妇女的避孕方法”，IPPFMediealBulletin，223-4(1988)和P．W．Howie“仅有孕激素的药丸”，Brit．J．Obstet．Gynaeco1．，921001-2(1985)。尽管已描述了各种仅有孕激素的体系，但是它们伴有不完全抑制排卵，并且失败率相当高。参见Vessey等人的“仅口服孕激素的避孕法，通过大量研究并特别参考有效性的结果”Brit．J．FamilyPlanning，292526-30(1986)。已提议增加孕激素的日剂量，以便诱导完全抑制排卵，然而剂量的增加也增加了经间期出血(即“玷污”)的频率，这显然不是所希望的。参见E．Diczfalusy等人的ProgestogensinTherapy，p．150(RavenPress，NY1983)。而且，已报道伴随仅有孕激素的避孕体系的非常流行的机能性卵巢囊肿在仅有孕激素的避孕停止之后就消散了。参见Fotherby，K．"TheProgestogen-pill"，inFilshieetaleds．ContraceptionScienceandPractice，pp．94-108(1989)，andHowie，supra。对仅有孕激素的避孕体系来说，要求更有效地抑制排卵，同时又不增加经间期出血的频率，或导致持续的机能性卵巢囊肿。需要进一步加工以间断地添加抗孕激素来解决该要求。令人吃惊地是，现已发现了满足上面要求的避孕体系，因为以足够抑制排卵的剂量使用孕激素并以不影响排卵，但足够保持良好的周期控制和玷污与出血量几乎完全降低的剂量，即通常以足够防止不规则出血并与有或没有使用经间期抗孕激素的仅有孕激素的体系相比出血模式得到改善、更可预测和更可接受的剂量使用抗孕激素。因此本发明包括开始段中提及的那种避孕药盒，其中所述方式(a)和(b)被设计成同时每日服用孕激素和抗孕激素的组合方式(c)。本发明还包括药物制品(即剂量单位或含该剂量单位的包装)，使用该制品的方法，以及生产该药物制品的方法。本发明还包括一种避孕方法，其包括向妇女提供上述体系。本发明所用的孕激素是3-酮-去氧孕烯(依托孕烯)、去氧孕烯、孕二烯酮、左炔诺孕酮、炔诺孕酮和避孕中常用的其它孕激素。去氧孕烯的化学名称为13-乙基-11-亚甲基-18，19-二-去甲-17α-孕-4-烯-20-炔-17-醇，并且是最好的孕激素。据信去氧孕烯在人体内被代谢为3-酮去氧孕烯(依托孕烯)。优选该剂量单位含75μg的去氧孕烯或3-酮去氧孕烯，或量与75μg去氧孕烯的效果相当的其它孕激素。以实际所用剂量为基础计算，左炔诺孕酮、去氧孕烯和3-酮-去氧孕烯的孕激素活性相当等位。孕二烯酮的孕激素活性约为这些化合物的1．5倍。炔诺孕酮的孕激素活性约为左炔诺孕酮的一半。最新一代的孕激素也非常适宜，优选的例子有从EP210678中得知的Org30659，该IUPAC名称为(17α)-17-羟基-11-亚甲基-19-去甲孕-4，15-二烯-20-炔-3-酮。抗孕激素可以是孕酮合成的抑制剂，如爱波司坦、阿扎斯丁或曲洛司坦(Creange，Contraception24，289，1981；DrugsoftheFuture7，661，1982，vanderSpuy等人，Contraception35，111，1987；美国专利3296255)或孕酮受体拮抗物，或任意这类药学上适宜阻碍孕酮正常生物活性的试剂，例如可以粘结到孕酮上或粘结到孕酮受体上的抗体或配体。适宜的抗孕激素是孕酮受体拮抗物。这些化合物广为所知，例如从EP277676、EP289073、EP321010、EP549041、EP582338和大量其它出版物中。较好的例子是RU486、奥那司酮、Org31710[(6α，11β，17β)-11-(4-二甲氨基苯基)-6-甲基-4’，5’-二氢螺-[雌-4，9-二烯-17，2’(3’H)-呋喃]-3-酮]、和Org33628[(11β，17α)-11-(4-乙酰苯基)-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3-酮]，这些在本发明的试验中都特别适宜。对抗孕激素日剂量的主要要求是它足以防止不规则出血。优选地，所述剂量尽可能低。因此，通常选择抗孕激素的日剂量，以使其与日剂量为0．05-5mg，优选0．1mg-2mg的参照抗孕激素RU486相当。对大多数抗孕激素而言，这将意味着每天使用的剂量相应固定。因此在Org33628和Org31710的情况下，它们多少是更有效的抗孕激素，日剂量典型地为0．02-4mg，优选0．05-2mg。本领域普通技术人员可以想到在某些情况下最好修改该剂量体系，以便暴露与上面参照日剂量相当的抗孕激素。这可以根据给定化合物的半衰期进行常规测定。因此，例如每天以上述的低剂量使用Org33628和RU486(半衰期分别为约15小时和20小时)时，将导致抗孕激素相应的日暴露，然而当每天使用Org31710(半衰期为50小时)时，不能有效地获得低剂量的日暴露，但可造成抗孕激素水平蓄积。为了达到上述连续低剂量体系的有益效果，可以每两天使用一次Org31710，典型的剂量为0．05-5mg。组合方式(c)可以包括任意量的含孕激素和抗孕激素的日片剂。与已知“仅有孕激素”或“无雌激素”的避孕药相反，日片剂的包装没有仅含孕激素的片剂本质上，所有片剂都是孕激素和抗孕激素的组合。由于实际原因，最好提供具有至少28天剂量单位的药盒，由于这也是正常的月经周期。也可以将孕激素和抗孕激素都加入到控制释放装置如植入物或阴道环上。也可以将其加入到IUD(子宫内装置)中。原则上，使用孕激素和抗孕激素的组合方式(c)可以含有两种不同的使用形式。但是，最好将两种物质都包含在相同的口服剂量单位中，然后形成所述的组合方式(c)。无论如何，所述组合方式还可以包括(单独、或与孕激素和抗孕激素之一或两者组合)具有孕激素和抗孕激素性能的所需混合型单一活性物质。这些物质已为公知，参见例如Sobeketal．inENDO’97，page549(PosterSessionsofEndocrineSociety，No．P3-452)和Wagneretal．inProc．Natl．Acad．Sci．USA，Vol．93，pp8739-8744(1996)。术语“剂量单位”通常是指物理上适宜作为人体单位剂量的离散单位，每个含有预定量的经计算产生所需效果的活性物质，例如片剂、丸剂、粉、栓剂、胶囊等。制备这些剂量单位的方法和组合物对本领域技术人员来说已为公知。例如，制备含活性组分的片剂和丸剂的传统技术描述在标准参考--Gennaro等人的Remington’sPharmaceuticalSciences，(18thed．，MackPublishingCompany，1990，seeespeciallyPart8PharmaceuticalPreparationsandTheirManufacture)中。就制备例如片剂的剂量单位而言，意欲使用例如填充剂、着色剂、高分子粘合剂等的传统添加剂。通常在一种或多种该组合物中可以使用任意药用且不防碍活性化合物功能的添加剂。可以使用该组合物的适宜载体包括以适宜量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等。乳糖是优选的载体。也可以使用载体混合物。生产本发明的药盒的方法包括将预定量的孕激素(例如去氧孕烯、3-酮去氧孕烯或其混合物)和抗孕激素(例如Org31710)与预定量的赋形剂混合并将该混合物转换成含孕激素和抗孕激素的剂量单位。优选药盒含总数为至少28个的所述日连续剂量单位。将该混合物转换成剂量单位通常涉及将该混合物模制成片剂、将干燥混合物填充到胶囊中、或将湿混合物填充到胶囊中。加工本发明的药物制品的优选方法包括通过例如湿颗粒制片技术的技术将所需剂量的避孕用甾族化合物(例如去氧孕烯、3-酮去氧孕烯或其混合物)加入到片剂中。含该剂量单位的包装一般含有28-364(13×28)个剂量单位。就含连续日剂量单位的口服药盒而言，应强调的是本发明的避孕药盒与已知的“仅孕激素”型避孕药盒差异明显，并且事实上有相当大的改进，其中除了孕激素之外，还使用抗孕激素(即，更准确地描述为“无雌激素”体系)。这类已知的避孕体系包括仅仅含孕激素的连续日剂量单位、以及含孕激素和抗孕激素的连续日剂量单位的多相组合。与这些已知体系相反，现在本发明的特征在于该体系不含仅有孕激素的任意剂量单位，即有序的日剂量单位形成孕激素和抗孕激素的连续的单相组合。这将获得相当大的益处，那就是每一剂量单位可以使用的抗孕激素量更低，同时周期控制得到改善。如上所述，本发明的药盒还可含有任何不是日片剂形式的活性物质。可以是一种例如孕激素为日片剂的形式，并且另一种为持续释放装置的形式如植入物、子宫内装置或阴道内物如阴道环，反之亦然。正象日片剂一样，在其它剂量形式的情况下，如果本发明的组合方式(c)事实上就是一种方式，即孕激素和抗孕激素都从相同的持续释放装置中释放，也是优选的。从技术角度来看，尤其是本发明的避孕体系为连续的单相体系时更能提供其它的使用方法。制备例如植入物和阴道环的持续释放装置的方法在本领域中已为已知。在这方面，参考JorgeHellerDrugDeliveryinthePlasticsAge，in"InnovationsinDrugDelivery"，TomSamandJasperFokkensed．，pages134-145。就优选的避孕植入物而言，参考EP303306。释放两种物质的阴道环的设计对本领域技术人员来说已知许多。在本发明中可以使用的优选环型药物释放系统包括至少一个包含热塑性聚合物芯的室，该芯至少含有孕激素和抗孕激素，其重量比使得两种化合物从所述聚合物中以生理学上所需量直接释放。为了这一结果，最初以相对低的过饱和将孕激素溶解在该核芯聚合物中，优选为在25℃下所述孕激素在所述核芯聚合物中获得饱和浓度所需重量的1-约6倍，并且最初以比所述孕激素化合物低的浓度将抗孕激素溶解在该核芯聚合物中，并且热塑性皮(外层)可透过孕激素和抗孕激素。本发明还涉及治疗方法。这指的是向由于使用传统仅孕激素体系而经受过多和／或不规则出血的妇女使用该抗孕激素。在这方面，本发明为一种因仅孕激素避孕体系引起的出血的处理方法，其中每天以根据RU486当量计算，0．05mg-5mg，优选0．1-2mg的剂量使用抗孕激素，以便获得更好控制和更能预料的出血模式。与上述相关联，本发明还涉及每天使用抗孕激素的新型药物指示。因此，本发明还在于抗孕激素在制备处理(每天使用0．05mg-5mg与RU486剂量相当的剂量)因仅使用孕激素避孕药引起的出血用药物中的用途。下面参照以下的实施例描述本发明。这些片剂都构成使用孕激素和抗孕激素的组合方式。活性物质的量如下(以mg计)<tablesid="table1"num="001"><table>片剂A片剂B片剂C片剂D片剂E片剂F去氧孕烯0．0750．0750．0750．0750．0750．075Org31710-0．51．01．52．05．0</table></tables>在每一片剂中唯一抑制排卵的物质是去氧孕烯。本实施例是具有与实施例Ⅰ中相同基础组合物和包衣层的每天使用一次的片剂G-L，活性物质的量(以mg计)如下<tablesid="table2"num="002"><table>片剂G片剂H片剂I片剂J片剂K片剂LOrg306590．0750．0750．0750．0750．0750．075Org31710-0．51．01．52．05．0</table></tables>在每一片剂中唯一抑制排卵的物质是Org30659。权利要求1．避孕药盒，包括每天使用作为唯一排卵抑制组分的孕激素的方式(a)和使用抗孕激素的方式(b)，其特征在于所述方式(a)和(b)被设计构成每天同时使用孕激素和抗孕激素的组合方式(c)。2．根据权利要求1的避孕药盒，其特征在于每天使用孕激素的方式(a)被设计为每天使用的剂量足以抑制排卵并且每天使用的抗孕激素的方式(b)被设计为每天使用的剂量不大于足以防止不规则出血的量。3．根据权利要求2的避孕药盒，其特征在于抗孕激素的日剂量与0．05mg-5mg的RU486剂量相当。4．根据权利要求3的避孕药盒，其特征在于抗孕激素的日剂量与0．1mg-2mg的RU486剂量相当。5．根据前面权利要求中任一权利要求的避孕药盒，其特征在于它提供了孕激素和抗孕激素不间断的日暴露。6．根据权利要求1-4中任一权利要求的避孕药盒，其特征在于组合方式(c)包括含孕激素和抗孕激素的连续日剂量单位。7．根据权利要求6的避孕药盒，其特征在于连续日剂量单位为片剂。8．避孕药盒，包括口服使用含有作为药物活性组分的孕激素和抗孕激素的剂量单位的连续日剂量单位，其特征在于连续日剂量单位形成连续的孕激素和抗孕激素单相组合。9．根据前面权利要求中任一权利要求的避孕药盒，其特征在于孕激素为去氧孕烯、孕二烯酮或Org30659，并且抗孕激素为RU486、Org31710或Org33628。10．根据权利要求1-4中任一权利要求的避孕药盒，其特征在于组合方式(c)包括含孕激素的日片剂和含抗孕激素的控制释放装置。11．根据权利要求1-7中任一权利要求的避孕药盒，其特征在于组合方式(c)包括至少一种具有孕激素和抗孕激素性能的混合型活性物质。12．根据权利要求1的避孕药盒，包括含排卵抑制量的孕激素的片剂和含抗孕激素的片剂，抗孕激素的量与剂量为0．05mg-5mg的RU486的体内抗促孕活性相当，该药盒被设计成使得其每日使用孕激素和每日暴露抗孕激素。13．根据权利要求11的避孕药盒，其特征在于抗孕激素是RU486或Org33628，所有片剂含孕激素和抗孕激素，并应每天使用。14．权利要求1-8中任一权利要求的避孕药盒的生产方法，包括将预定量的孕激素和抗孕激素与预定量的赋形剂混合并将该混合物转换成剂量单位，每个剂量单位包括孕激素和抗孕激素，将多个所述剂量单位包装成一药盒。15．由仅使用孕激素避孕体系引起的出血的处理方法，其中每天以与剂量为0．05mg-5mg的RU486相当的剂量使用抗孕激素。16．抗孕激素在生产因仅使用孕激素避孕药物所致出血的处理用药物中的用途。17．孕激素和抗孕激素在生产连续的组合避孕药物中的用途。18．具有孕激素和抗孕激素性能的混合型化合物在生产连续的组合避孕药物中的用途。全文摘要本发明提供了无雌激素的避孕药物,它没有传统上仅孕激素丸剂的与出血有关的缺陷。因此本发明是包括组合方式的避孕药盒,该方式是每天同时使用作为唯一避孕有效组分的孕激素和抗孕激素。所述组合方式最好是具有孕激素的正常避孕剂量和抗孕激素的较低剂量的片剂的形式。文档编号A61P15/18GK1281363SQ98812039公开日2001年1月24日申请日期1998年11月10日优先权日1997年11月14日发明者H·J·T·科林·本宁克申请人:阿克佐诺贝尔公司