专利名称：用于治疗肌与骨骼脆弱的(选择性)雌激素受体调节剂(serm)和生长激素促分泌剂(ghs ...的制作方法
背景技术：
本发明涉及可以刺激骨形成、增加骨质量、降低血清脂质水平和增加肌肉质量的选择性雌激素受体调节剂(SERM)和生长激素促分泌剂(GHS)的药物联合形式。本发明还涉及含有所述联合形式的药盒以及所述联合形式在哺乳动物、包括人中治疗肌与骨骼脆弱，包括骨质疏松症、骨质疏松性骨折、低骨质量、脆弱、低肌肉质量等的用途。具体地讲，本发明涉及(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或其可药用盐和2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺或其可药用盐的联合形式、含有所述联合形式的药盒以及所述联合形式在哺乳动物、包括人中治疗肌与骨骼脆弱，包括骨质疏松症、骨质疏松性骨折、低骨质量、脆弱、低肌肉质量等的用途。
骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病，其特征在于低骨质量和骨组织的退化，其后果是骨的脆性增加并且易于骨折。在美国，该病症影响超过2500万人并且每年引起130万以上的骨折，包括每年50万脊柱骨折、25万髋部骨折和24万腰部骨折。髋部骨折是最严重的，有5-20％患者在一年内死亡，50％以上的存活者失去行为能力。
老年人发生骨质疏松的危险性最大，因此，随着人口的老龄化，预期该问题将会显著增加。预期全世界的骨折发生率将在未来60年内增加3倍，有一项研究估计，在2050年，全世界将有450万髋部骨折。
尽管男性和女性均易于发生肌与骨骼脆弱、包括骨质疏松，但女性发生骨质疏松的危险性比男性更大。在绝经后，女性会立即出现急剧的骨损失。增加可导致骨质疏松的骨损失的其它因素包括吸烟、酗酒、久坐式的生活方式以及钙摄取不足。
雌激素是可用于预防骨质疏松或妇女绝经后骨损失的药物。此外，Black等人在EP 0605193A1中报道了雌激素、特别是在口服给药时，可以降低血浆LDL水平并升高有益的高密度脂蛋白(HDL)的水平。但是，长期的雌激素治疗会引起多种疾病，包括子宫癌、子宫内膜癌和可能的乳腺癌的危险性增加，造成许多妇女或者拒绝该治疗，或者仅短时间用药。尽管有文献教导可以通过同时使用孕酮使子宫内膜癌的危险性降低，但仍会担心使用雌激素将可能会增加乳腺癌的危险性。最近提出的旨在减少癌症危险性的治疗方案，例如将孕酮和雌激素联合给药，会造成患者出现无法接受的出血。此外，将孕酮与雌激素联用似乎会减弱雌激素降低血清胆固醇的效力。鉴于雌激素疗法所伴随的明显不利的副作用，需要开发对血清LDL有理想的有益影响但不会引起不利副作用的其它治疗骨质疏松的方法。
最近提出了大量用于治疗骨质疏松的选择性雌激素受体调节剂。据报道(骨质疏松会议条目1812/13，1993年4月16-20日，29页)，雷洛昔芬，6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-吡啶基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩，可以模拟雌激素对骨和脂类的有利作用，但与雌激素不同的是，其对子宫的刺激作用非常小[Black,L.J.等，雷洛昔芬(LY139481 HCl)在切除卵巢的大鼠中防止骨损失和降低血清胆固醇而不引起子宫肥大，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.),1994,93:63-69和Delmas,P.D.等，雷洛昔芬对绝经后妇女骨无机物密度、血清胆固醇浓度和子宫内膜的影响，《新英格兰医学杂志》(New EnglandJournal of Medicine),1997,337:1641-1647]。
例如屈洛昔芬(美国专利5,254,595)的药物可以通过预防骨损失而降低骨折的危险性并且没有雌激素的副作用。但是，预期单独使用雌激素和雌激素激动剂仅能使骨折的危险性降低约50％，剩下的约50％骨质减少的妇女仍有骨质疏松性骨折的危险。
共同转让的美国专利5,552,412(该专利引入本文作为参考)公开了下式的SERM化合物 其中的变量如该专利中所定义。
生长激素(GH)由垂体分泌，刺激身体所有可以生长的组织生长。此外，已知GH还对身体的代谢过程具有如下基本作用1．在身体的几乎所有细胞中增加蛋白质的合成速率；2．降低身体细胞中碳水化合物的利用速率；3．增加游离脂肪酸的代谢和脂肪酸用于能量的应用。
GH的缺乏会导致各种医学疾病。在儿童中，会造成侏儒。在成年人中，获得性GH缺乏的后果包括瘦体重的剧烈下降和伴发的全身脂肪的增加，尤其是在躯干区域。骨骼肌和心肌质量的减少以及肌肉强度的降低导致运动能力的明显下降。骨密度也会降低。已证实施用外源性GH可以逆转许多代谢改变。治疗的其它有益效果包括LDL胆固醇的降低和心理状况的改善。
对于需要升高GH水平的病例，问题通常可以通过提供外源性GH或施用可以刺激GH产生和/或释放的药物得到解决。在每一种情况下，化合物肽的性质使得必需通过注射给药。最初，GH是通过提取尸体垂体得到的。因此，产品的价格昂贵并且存在着与垂体来源有关的疾病可能会传染给GH使用者的危险性(例如Jacob-Creutzfeld病)。最近出现了重组GH，虽然它不再有任何传染疾病的危险性，但仍然是一种非常昂贵的产品，并且必需通过注射或鼻喷雾给药。
大部分GH缺乏是由于GH释放的缺陷引起的，并非主要是垂体GH合成的缺陷。因此，使血清GH水平正常化的另一种策略是刺激其从促生长激素细胞释放。可以通过刺激或抑制大脑和下丘脑内的各种神经递质系统使GH分泌增加。因此，人们开始开发刺激垂体GH分泌的合成GH释放剂，它比起昂贵并且不方便的GH替代疗法有许多优点。通过沿生理调节途径产生作用，最理想的药物可以刺激脉动的GH分泌，并且可以通过完整的负反馈环避免与外源性GH给药的不利副作用有关的GH水平过量。
GH分泌的生理学和药理学刺激物，包括精氨酸、L-3,4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)、高血糖素、后叶加压素、胰岛素引起的低血糖以及活动，例如睡眠和运动，可以通过以某种方式作用于下丘脑间接地引起GH从垂体释放，所述作用方式可能是减少促生长素抑制素的分泌或增加已知的促分泌素GH释放因子(GHRF)或未知的内源性GH释放激素的分泌或所有这些。
共同转让的国际专利申请公开号WO97/24369(其中指定了美国)公开了下式的GH促分泌剂 其中的变量如该专利中所定义。国际专利申请号WO97/24369引入本文作为参考。
Tang等，在成骨雌性大鼠骨骼中复原和保持骨Ⅰ．骨质量和结构的改变，《骨无机物研究杂志》(J.Bone Mineral Research)7(9)，1093-1104页，1992公开了损失、复原和保持(LRM)概念(一种逆转已存在的骨质疏松的实用方法)的数据。LRM概念使用同化剂来复原骨质量和结构(+期)，然后改用具有公认的保持骨质量能力的药物来保持新骨(+/-期)。大鼠研究使用PGE2和利赛膦酸酯(risedronate，一种二膦酸酯)，以证实通过施用利赛膦酸酯可以在中断PGE2至少60天后仍能使由PGE2诱导的大部分新的骨松质和骨密质得以保持。
Shen等，用雌激素和雌激素加甲状旁腺激素交互治疗对切除卵巢的大鼠骨结构和强度的影响，《临床研究杂志》(J.ClinicalInvestigation),1995,96:2331-2338公开了联合和/或顺序使用抗吸收剂和同化剂治疗骨质疏松的数据。
共同转让的国际专利申请公开号WO97/31640(其中指定了美国)公开了某些GH促分泌剂与某些SERMS联用治疗骨质疏松的用途。国际专利申请公开号WO97/31640引入本文作为参考。
发明概述本发明涉及药物组合物，所述组合物含有a．第一种化合物，所述的第一种化合物为(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或其可药用盐；和b．第二种化合物，所述的第二种化合物为2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺或其可药用盐。
本发明还涉及还含有药物载体的上一段中所述的药物组合物。
本发明还涉及该发明概述的前两段中的任意一段所述的药物组合物，其中，所述的第一种化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇D-酒石酸盐，所述的第二种化合物为2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-l(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺L-酒石酸盐。
本发明还涉及对患有肌与骨骼脆弱的哺乳动物进行治疗的方法(指定为方法A)，该方法包括，向所述哺乳动物施用该发明概述的前三段中的任意一段所述的药物组合物。
方法A中，一种优选的方法(指定为方法B)是，其中的哺乳动物患有骨质疏松症。
方法A中，另一种优选的方法(指定为方法C)是，其中的哺乳动物患有骨切开术、儿童特发性骨损失或与牙周炎有关的骨损失。
本发明还涉及对患有肌与骨骼脆弱的哺乳动物进行治疗的方法(指定为方法A1)，该方法包括，向所述哺乳动物施用a．第一种化合物，所述的第一种化合物为(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或其可药用盐；和b．第二种化合物，所述的第二种化合物为2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基丙酰胺或其可药用盐。
本发明尤其涉及方法A1的方法，其中的第一种化合物和第二种化合物基本上同时给药。
本发明还特别涉及方法A1的方法(以下称为方法D)，其中的第二种化合物给药约3个月至约3年的时间。
本发明尤其涉及方法D的方法，随后施用第一种化合物约3个月至约3年的时间，在约3个月至约3年的期间内不施用第二种化合物。
本发明尤其涉及方法D的方法，随后施用第一种化合物超过约3年的时间，在超过约3年的期间内不施用第二种化合物。
本发明还涉及在患有肌与骨骼脆弱的哺乳动物中治疗所述疾病的方法(以下称为方法E)，该方法包括，向所述哺乳动物施用治疗有效量的该发明概述的前三段中任意一段所述的药物组合物。
方法E中，优选的方法是，增强脸部重建、上颌骨重建或下颌骨重建后的骨愈合；诱导椎骨的骨结合；增强长骨的伸长；提高骨移植物或长骨骨折的愈合速率或增强假体的向内成长。更加优选的方法包括，向所述哺乳动物施用a．第一种化合物，所述的第一种化合物为(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或其可药用盐；和b．第二种化合物，所述的第二种化合物为2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基丙酰胺或其可药用盐。
本发明还涉及在哺乳动物中增加肌肉质量的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用肌肉质量增加有效量的该发明概述的前三段中任意一段所述的药物组合物。更加优选的方法包括，向所述哺乳动物施用a．第一种化合物，所述的第一种化合物为(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或其可药用盐；和b．第二种化合物，所述的第二种化合物为2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基丙酰胺或其可药用盐。
在本发明的所有方法中，特别优选所述哺乳动物是人。
本发明还涉及用于对患有肌与骨骼脆弱的哺乳动物进行治疗的药盒，所述药盒含有a．在第一单位剂量形式中的治疗有效量的(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或其可药用盐和可药用的载体；b．在第二单位剂量形式中的治疗有效量的2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺或其可药用盐和可药用的载体；和c．容器。
本发明尤其涉及在上一段中所述的药盒，其中，所述的第一单位剂量形式含有(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇D-酒石酸盐，所述第二单位剂量形式含有2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺L-酒石酸盐。
在本发明所有的组合物、方法和药盒中，特别优选使用(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇的D-酒石酸盐和2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺的L-酒石酸盐。
短语“存在低骨质量的病症”是指骨质量水平低于世界卫生组织标准“骨折危险性的评估及其对筛选绝经后骨质疏松症的应用(1994)，世界卫生组织研究小组的报告。世界卫生组织技术系列843”中所定义的特定年龄正常值的病症。儿童特发性和原发性骨质疏松也包括在内。骨质疏松的治疗包括预防或缓解长期并发症如脊柱弯曲、身高降低、修复手术，以及预防前列腺机能障碍。此外还包括骨折愈合速率的加快以及骨移植成功率的提高。此外还包括牙周疾病和牙槽骨损失。
短语“存在低骨质量的病症”还包括已知发生上述疾病、包括骨质疏松的机会明显高于平均值的哺乳动物(例如，绝经后的妇女、年龄在60岁以上的男性、用已知可引起骨质疏松副作用的药物(例如糖皮质激素)进行治疗的人)。
本领域技术人员可以理解，术语“骨质量”实际上是指每单位面积的骨质量，有时(尽管并不十分正确)也指骨的无机物密度。
短语“肌与骨骼脆弱”是指患者存在低骨质量和/或低肌肉质量的病症，包括(但不仅限于)如下疾病和病症，例如，存在低骨质量的病症、骨质疏松、存在低肌肉质量的病症、骨切开术、儿童特发性骨损失、与牙周炎有关的骨损失、脸部重建、上颌骨重建、下颌骨重建和骨折后的骨愈合。此外，肌与骨骼脆弱还包括新连接的假体和需要骨向内生长的骨之间的界面等情况。
本文所用的术语“治疗”包括治愈、防止(例如预防性)和减轻性治疗。
在本文的命名中所用的括号负或正符号是指特定的立体异构体使平面偏振光旋转的方向。
本发明的组合物可以含有本文所用化合物的水合物。
本发明的药物组合物和方法可以产生比单独使用相同剂量的上述(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或上述2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺更迅速和更高的骨质量增加。此外，这些联合形式可以在增加骨密度和肌肉质量的同时降低脂肪质量和总血清胆固醇。因此，这些联合形式增加骨质量和降低骨折率的程度比单独使用任何一种药物时更大。本发明通过提供可以增加和保持骨质量而预防、延缓和/或消退骨质疏松和相关骨疾病的组合物和方法对现有技术作出了显著的贡献。
根据描述本发明的说明书和权利要求，其它的特点和优点将是显而易见的。
发明详述本发明的第一种化合物是(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或其可药用盐，其具有如下式Ⅰ的结构 (-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-醇及其可药用盐按照以上引用的共同转让的美国专利5,552,412中的描述制备。
(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-醇D-酒石酸盐按照前一段中的描述制备或者按照国际专利申请公开号WO97/16434(指定了美国)中的描述制备，该专利申请引入本文作为参考。
本发明的第二种化合物是2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺或其可药用盐，其具有如下式Ⅱ的结构 2-氨基-N-[2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺及其可药用盐可以按照共同转让的国际专利申请公开号WO97/24369中的描述制备，该专利申请引入本文作为参考。
此外，当本发明的化合物或其可药用盐形成水合物或溶剂化物时，它们也在本发明的范围内。
本发明的药物联合形式和方法均适于治疗用途，作为药物在哺乳动物、特别是人中激活骨的更新或预防骨的吸收或增加骨的形成。由于这些功能与骨质疏松和骨相关疾病的发生密切相关，因此，这些联合形式由于其对骨的作用而可以预防、阻止、消退或逆转骨质疏松。
本发明的组合物和方法作为药物在哺乳动物(例如人)中治疗肌与骨骼脆弱(例如，存在低骨质量或低肌肉质量的病症，包括骨质疏松)的用途可以通过本发明的化合物在美国专利5,552,412和国际专利申请公开号WO97/24369中描述的常规分析中的活性证实。该联合形式的用途的其它证据如以下实施例1所述。所述分析还提供了将本发明化合物的活性相互比较以及与其它已知化合物的活性进行比较的方法。这些比较的结果可用于确定在哺乳动物、包括人中治疗所述疾病的剂量水平。
本发明的化合物可以通过任何能够将本发明联合形式的化合物全身和/或局部传递的方法进行给药。这些方法包括口服途径、胃肠外、十二指肠内途径等。本发明的化合物通常通过口服给药，但可以采用胃肠外给药(例如，静脉内、肌肉内、经皮、皮下或髓内)，例如，当口服给药不适于紧急的目的或者当患者不能咽下药物时。本发明的两种不同的化合物可以同时或以任何顺序顺次共同给药，或者可以给药含有上述第一种化合物和上述第二种化合物以及可药用载体的单一药物组合物。
在任何情况下，化合物的给药量和给药时间均取决于所治疗的对象、病患的严重程度、给药方式和处方医师的判断。因此，由于患者与患者之间的差异，以下给出的剂量仅仅是指导性的，医师可以改变药物剂量以达到医师认为适于具体患者的活性(例如骨质量增加)。在考虑所需的活性程度时，医师必需平衡各种因素，例如骨质量的起始水平、患者的年龄、已有疾病的存在以及其它疾病(例如心血管疾病)的存在。例如，施用(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇可以对心血管产生有益效果，特别是对于绝经后的妇女。以下段落提供了本发明各种成分的优选剂量范围。
(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢萘-2-醇的有效剂量在0.0001至100mg/kg/天的范围内，优选0.001至10mg/kg/天。
2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺的有效剂量在0.0001至100mg/kg/天的范围内，优选0.001至5mg/kg/天。
当上述任意一种化合物的酒石酸盐或其它可药用盐用于本发明时，本领域技术人员可以通过计算盐形式的分子量并进行简单的化学计量比计算出有效剂量。
本发明的化合物通常以含有至少一种本发明的化合物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂的药物组合物的形式给药。因此，本发明的化合物及其可药用盐可以以任何常规的口服、胃肠外或经皮剂量形式分别或同时给药。当分别给药时，随后给药本发明的另一种化合物或其可药用盐。
用于口服给药的药物组合物可以是溶液剂、混悬液、片剂、丸剂、胶囊、散剂等剂型。片剂含有各种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙以及各种崩解剂如淀粉(优选土豆淀粉或木薯淀粉)和某些复合硅酸盐，同时还含有粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石也经常用于片剂的制备。相似类型的固体组合物还可用作软和硬明胶胶囊的填充物；就此而言，优选的材料还包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。当需要用含水混悬液和/或酏剂进行口服给药时，可将本发明的化合物或其可药用盐与各种甜味剂、矫味剂、着色剂、乳化剂和/或助悬剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合形式进行混合。
胃肠外给药可以采用在蓖麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液，以及相应水溶性盐的无菌水溶液。如需要，可将所述含水溶液进行适当地缓冲，将液体稀释剂首先用足够的盐水或葡萄糖调至等渗。这些含水溶液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内注射。就此而言，所用的无菌含水溶媒很容易通过本领域技术人员公知的常规方法获得。
对于经皮(例如局部)给药的目的，制备稀的无菌含水或部分含水溶液(通常约0.1％至5％的浓度)，或者与上述的胃肠外溶液类似。
制备含有一定量活性成分的各种药物组合物的方法是本领域技术人员已知的，或者根据本公开物对其是显而易见的。例如，参见《Remington药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences),Mack Publishing Company,Easton,Pa.,第19版(1990)。
本发明的药物组合物可以含有0.1％-95％的本发明化合物或其可药用盐的联合形式，优选1％-70％。在任何情况下，用于给药的组合物或制剂均应含有治疗待治疗患者的疾病/病症有效量的本发明化合物或其可药用盐。
由于本发明涉及使用可以分别给药的两种活性成分的联合形式进行治疗，因此，本发明还涉及将两种不同的药物组合物以药盒的形式合并。该药盒含有两种不同的药物组合物(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或其可药用盐和2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺或其可药用盐。该药盒还包括用于包含两种不同组合物的容器，例如分开的小瓶或分开的箔袋，但是，也可以将两种不同的组合物包含在单一的、未分开的容器中。代表性的药盒含有用于对不同成分给药的说明书。当不同成分优选以不同的剂型(例如口服和胃肠外)、以不同的给药间隔进行给药时，或者当联合形式中的某个成分需要由处方医师逐渐加大剂量时，药盒的形式是特别有利的。
所述药盒的例子是所谓的泡罩包装。泡罩包装是包装工业公知的，它广泛用于药物单位剂型(片剂、胶囊等)的包装。泡罩包装通常由一层用优选由透明塑料材料制成的箔覆盖的相对较坚硬材料的薄片组成。在包装过程中，在塑料箔内形成凹穴。凹穴具有所要包装的片剂或胶囊的大小和形状。然后，将片剂或胶囊置于凹穴中并用相对较坚硬材料的薄片在形成凹穴的箔的反面将塑料箔密封。其结果是，片剂或胶囊被密封在塑料箔和薄片之间的凹穴中。薄片的强度优选为，通过用手在凹穴上施加压力可以将片剂或胶囊从泡罩包装中取出，由此在薄片位于凹穴的位置上形成一个开口。然后可以通过所述的开口取出片剂或胶囊。
优选在内附的卡片上提供一个记忆辅助器，例如，以在片剂或胶囊旁边的数字的形式，从而使数字与应当服用指定的片剂或胶囊的治疗方案的天数相对应。所述记忆辅助器的另一个例子是印在卡片上的日历，例如“第一周，星期一、星期二、…等…第二周，星期一、星期二、…”等。记忆辅助器的其它改变形式是显而易见的。“每日剂量”可以是在指定的一天内服用的单个片剂或胶囊，也可以是多个丸剂或胶囊。此外还可以SERM的每日剂量由一粒片剂或胶囊组成而GH促分泌剂的每日剂量由多个片剂或胶囊组成。记忆辅助器应当能够反映出这些内容。
在本发明的另一个具体的实施方案中，提供了能够以其预定的使用顺序一次分配一个每日剂量的分配器。优选在该分配器上装有记忆辅助器，从而进一步促进对治疗方案的顺从性。所述记忆辅助器的例子是机械计数器，它可以表明已经分配的每日剂量的数量。所述记忆辅助器的另一个例子是使用电池的微晶片存储器，该微晶片存储器与液晶读数器或可听见的提醒信号相连接，例如，所述提醒信号可以读出最后一次服用每日剂量的日期和/或提醒何时服用下一个剂量。
以下试验用来表明本发明的联合形式和方法可以增加瘦体重并减少日本体重，而单独使用GH促分泌剂预期可以减少脂肪体重而不会改变瘦体重，单独使用SERM则预期可以同时增加瘦体重和脂肪体重。此外，联合形式可以增加骨密度和降低总血清胆固醇。
实施例1将雌性S-D大鼠(Harlan)在3.5月龄时进行假手术或卵巢切除术(OVX)。当大鼠9个月(手术后5.5个月)时开始给药。假手术的大鼠每日接受管饲的载体(10％乙醇的水溶液)，而OVX大鼠每日接受管饲的载体，或2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺(5mg/kg/天，单独使用)，或(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇(0.1mg/kg/天，单独使用)，或用2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺和(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇联合治疗4周。在联合治疗组，2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺比(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇早两个小时给药。每一亚组有8-10只大鼠。在进行尸体解剖前13天和前3天，对所有大鼠皮下注射10mg/kg的钙黄绿素(SigmaChemical Co.,St.Louis,MO)。本领域技术人员可以理解，该试验中所用的化合物可以以可药用盐的形式给药，其剂量可以通过计算该盐的分子量并进行简单的比例换算方便地确定。
在试验最后一天进行尸体解剖前，对用氯胺酮/赛拉嗪麻醉的所有大鼠进行带有大鼠全身扫描软件(Hologic Inc.,Waltham,MA)的双能量X射线吸光分析(DXA,QDR-1000/W,Hologic Inc.,Waltham,MA)以测定瘦体重和胖体重。然后对大鼠进行尸体解剖并通过心脏穿刺取血。用高效胆固醇比色试验(Boehringer Mannheim Biochemicals,Indianapolis,IN)测定总血清胆固醇。用尸体解剖时的体重减去第0天的体重计算出体重的增加。在尸体解剖时立即测定子宫的湿重。
在尸体解剖时取出各大鼠的右股骨并用带有“局部高分辨扫描”软件(Hologic Inc.,Waltham,MA)的双能量X射线吸光计(DXA,QDR-1000/W,Hologic Inc.,Waltham,MA)进行扫描。扫描区域的大小为5.08×1.902cm，分辨率为0.0254×0.0127cm，扫描速度为7.25mm/秒。对股骨的扫描图象进行分析，并按照H.Z.Ke等，屈洛昔芬，新的雌激素拮抗剂/激动剂，在卵巢切除的大鼠中防止骨损失，《内分泌学》(Endocrinology)136；2435-2441,1995中描述的方法测定总股骨面积、骨无机物含量和骨无机物密度。研究结果和讨论与对照相比，单独使用2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺使瘦体重和胖体重同时增加，而单独使用(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇可以降低胖体重，瘦体重没有改变。2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺和(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇联合形式可以增加瘦体重并降低胖体重。因此，两种化合物的联合形式比单独使用2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺或单独使用(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇具有更好的身体组成分布。
相对于接受安慰剂的大鼠，在接受联合形式的大鼠中观察到总股骨面积增加了5-6％。该结果与在单独接受(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺和(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇的大鼠中观察到的总股骨面积的增加量相似。在单独使用2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺的组中，总股骨无机物的含量增加了8.5％，在单独使用(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇的组中，增加了7.7％。但是，在联合治疗组中，总股骨无机物的含量增加了12.5％，这比单独使用任何一种药物均明显增加。对于总股骨无机物密度也观察到了类似的结果。
在单独使用(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇的组和联合治疗组中，总血清胆固醇下降。
这些数据表明，2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺和(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇的联合形式具有多种优点。这些优点包括瘦体重的增加和胖体重及血清脂类的下降。此外，还观察到了骨质量的增加。
应当理解，本发明不仅限于本文所描述的具体实施方案，并且可以对其进行各种改变和修饰而不超出以下权利要求所限定的本发明的实质和范围。
权利要求
1．药物组合物，所述组合物含有a．第一种化合物，所述的第一种化合物为(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或其可药用盐；和b．第二种化合物，所述的第二种化合物为2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺或其可药用盐。
2．权利要求1的药物组合物，还含有药物载体。
3．权利要求1的药物组合物，其中，所述的第一种化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇D-酒石酸盐，所述的第二种化合物为2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺L-酒石酸盐。
4．权利要求1的药物组合物在制备用于对患有肌与骨骼脆弱的哺乳动物进行治疗的药物中的用途。
5．权利要求4的用途，其中，所述的第一种化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇D-酒石酸盐，所述的第二种化合物为2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺L-酒石酸盐。
6．权利要求4的用途，其中，所述的哺乳动物患有骨质疏松症。
7．权利要求4的用途，其中，所治疗的是骨切开术、儿童特发性骨损失或与牙周炎有关的骨损失。
8．权利要求4的用途，其中，用于治疗脸部重建、上颌骨重建或下颌骨重建后的骨愈合；诱导椎骨的骨结合；增强长骨的伸长；提高骨移植物的愈合速率或增强假体的向内成长。
9．权利要求8的用途，其中，所治疗的是人的骨折。
10．权利要求6的用途，其中，所治疗的是人的骨质疏松症。
11．药盒，所述药盒含有a．在第一单位剂量形式中的(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或其可药用盐和可药用的载体或稀释剂；b．在第二单位剂量形式中的2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺或其可药用盐和可药用的载体或稀释剂；和c．容器。
12．权利要求11的药盒，其中，所述的第一单位剂量形式含有(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇D-酒石酸盐，所述第二单位剂量形式含有2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺L-酒石酸盐。
13．对患有肌与骨骼脆弱的哺乳动物进行治疗的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用权利要求1的药物组合物。
14．权利要求13的方法，其中，所述的第一种化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇D-酒石酸盐，所述的第二种化合物为2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺L-酒石酸盐。
15．权利要求13的方法，其中，所述的哺乳动物患有骨质疏松症。
16．权利要求13的方法，其中，所治疗的是骨切开术、儿童特发性骨损失或与牙周炎有关的骨损失。
17．权利要求13的方法，其中，用于治疗脸部重建、上颌骨重建或下颌骨重建后的骨愈合；诱导椎骨的骨结合；增强长骨的伸长；提高骨移植物的愈合速率或增强假体的向内成长。
18．权利要求17的方法，其中，所治疗的是人的骨折。
19．权利要求15的方法，其中，所治疗的是人的骨质疏松症。
20．对患有肌与骨骼脆弱的哺乳动物进行治疗的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用a．第一种化合物，所述的第一种化合物为(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢萘-2-醇或其可药用盐；和b．第二种化合物，所述的第二种化合物为2-氨基-N-(2-(3a(R)-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1(R)-苄氧基甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺或其可药用盐。
21．权利要求20的方法，其中，第一种化合物和第二种化合物基本上同时给药。
22．权利要求20的方法，其中，第二种化合物给药约3个月至约3年的时间。
23．权利要求22的方法，随后施用第一种化合物约3个月至约3年的时间，在约3个月至约3年的期间内不施用第二种化合物。
24．权利要求22的方法，随后施用第一种化合物超过约3年的时间，在超过约3年的期间内不施用第二种化合物。
25．权利要求20的方法，其中，所述的哺乳动物患有骨质疏松症。
26．权利要求20的方法，其中，所述的哺乳动物患有骨切开术、儿童特发性骨损失或与牙周炎有关的骨损失。
27．权利要求20的方法，其中，用于治疗脸部重建、上颌骨重建或下颌骨重建后的骨愈合；诱导椎骨的骨结合；增强长骨的伸长；提高骨移植物的愈合速率或增强假体的向内成长。
28．权利要求27的方法，其中，所治疗的是人的骨折。
29．在存在需要的哺乳动物中增加肌肉质量的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用肌肉质量增加有效量的权利要求1的组合物。
全文摘要
本发明涉及含有(－)－顺－6－苯基－5－(4－(2－吡咯烷－1－基－乙氧基)－苯基)－5,6,7,8－四氢萘－2－醇或其可药用盐和2－氨基－N－(2－(3a(R)－苄基－2－甲基－3－氧代－2,3,3a,4,6,7－六氢吡唑并[4,3－c]吡啶－5－基)－1(R)－苄氧基甲基－2－氧代－乙基)－异丁酰胺或其可药用盐的药物联合组合物及方法、使用所述组合物的方法以及含有所述组合物的药盒。该组合物可用于治疗肌与骨骼脆弱,包括骨质疏松症、骨质疏松性骨折、低骨质量、脆弱和低肌肉质量。
文档编号A61P19/10GK1301160SQ99806237
公开日2001年6月27日 申请日期1999年6月16日 优先权日1998年6月16日
发明者柯华珠, 李梅, L·C·潘, D·D·汤普森 申请人:辉瑞产品公司