专利名称：代呋啶片剂的制作方法
技术领域：
本发明是一种降低快速沉淀药物的沉淀速率并改善溶解性的片剂。
美国专利5563142(实施例105)公开了代呋啶(delavirdine)。
基于PCT专利申请PCT/US 95/02166的国际公开号WO 95/28398公开了“S”和“T”两种结晶形式的甲磺酸代呋啶。
美国专利5358941公开了一种压缩片，该片含约0.5-40％活性成分、约10-80％无水乳糖、约5-50％(重量)微晶纤维素、约0.5-10％(重量)交联羧甲基纤维素钠和约0.1-5％硬脂酸镁。本发明的药物片剂不需要乳糖。
专利EP 283925公开了在高剪切力作用下使用基于溶剂的聚合物将沉淀切分为最小的颗粒以纯化可吸收聚酯产物的方法。在本发明中，在与其它成分配制之前，聚合物与快速沉淀的药物在任何溶剂系统中都不会产生共沉淀，但在常规的压制片剂中是依赖于干粘合剂或超崩解剂与快速沉淀的药物的紧密接近性。
International Journal of Pharmaceutics,154,59-66(1997)公开了在液体系统中使用各种聚合物比例的HPMC、HPC和PVP从而延迟沉淀的方法。所述方法包括通过共沉淀方法或研磨方法制备固体分散体以提高溶解度特性。本发明使用常规的直接压片方法而不使用任何固体分散体技术，例如通过使用溶剂的共沉淀方法或实现共沉淀的研磨方法。
A.Wade和P.J.Weller编辑的Handbook of Drug Excipients,2nd,Ed.,1994年第141页和许多其它药学参考文献描述了使用含量占制剂1-2％但不高于5％的超崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠帮助片剂崩解的常规用途。由于交联羧甲基纤维素钠胶凝形成松散的基质，而这种基质公知会阻碍许多药物化合物的溶解，因此不使用或不建议使用更高含量。本发明使用了高于6％的交联羧甲基纤维素钠。
A.Wade和P.J.Weller编辑的Handbook of Drug Excipients,2nd,Ed.,1994年第223、229和392页及许多其它药学参考文献描述了水溶性聚合物，例如HPMC、HPC-L和PVP在速释或缓释片剂中作为粘合剂(湿粘合剂或干粘合剂)的常规用途。对于非缓释应用，这些粘合剂的用量不高于5％。由于会阻碍许多药物的溶解速率，不建议使用更高的含量。高于5％的这些粘合剂，尤其是HPMC通常仅用于缓释剂型，并且这些粘合剂通常是高分子量的。在本发明中，粘合剂的用量高于5％。
美国专利5225197公开了一种咀嚼片。但本发明不是咀嚼片。
JP 84-185584公开了通过加热将HPC、PVP和其它粘合剂与难溶性药物一起使用。而本发明不使用加热方法。
本发明公开了一种非缓释的药物片剂组合物，包含约5-60％的快速沉淀的药物；微晶纤维素和至少一种选自约2-25％的粘合剂和约6-40％的超崩解剂的物质，其中将快速沉淀的药物、微晶纤维素、粘合剂和超崩解剂混合并压缩成片剂，而无需加热、溶剂或研磨。
还公开了一种非缓释的药物片剂组合物，组成是含量(大约范围)成分 ％甲磺酸代呋啶 10-40羟丙基甲基纤维素5-20交联羧甲基纤维素钠 6-35微晶纤维素 10-50乳糖0-15胶态二氧化硅 0-5硬脂酸镁 0-5其中将甲磺酸代呋啶、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合并压缩成片，而无需加热、溶剂或研磨。
本发明的片剂需快速沉淀的药物(5-60％)、微晶纤维素(10-50％)、粘合剂(2-25％)和超崩解剂(6-40％)。虽然不是所必需，但理想地是它通常使用一种或多种下列药学成分微晶纤维素(0-50％)、乳糖(0-80％)、助流剂(0-5％)和润滑剂(0-5％)。
快速沉淀的药物是药物化合物或其盐形式，在体温下，当将其引入水中或模拟生理体液时，在60分钟内，药物开始相当快的溶解，然后开始从溶液中快速沉淀出来成为微溶的形式，提供低于治疗浓度的浓度。这种沉淀导致缓慢的和不完全性溶解。在多数情况下，沉淀的量可高达90％或高于90％，使药物水平达到治疗活性的约10％或10％以下。快速沉淀的药物优选是溶解性较差的游离碱或游离酸药物的相当易溶或易溶的盐形式或者溶解性较差的游离碱或游离酸药物的无水形式。本领域技术人员公知，快速沉淀的药物易于过饱和。快速沉淀的药物优选选自甲磺酸代呋啶、苯妥英、呋塞米、假麻黄碱、盐酸氯洁霉素、盐酸可乐定(cloridine)、盐酸苯海拉明、盐酸氟奋乃静、灰黄霉素、盐酸氢吗啡酮、盐酸纳洛酮、盐酸土霉素、盐酸苯福林、马来酸苯吡胺、盐酸四环素、盐酸维拉帕米、盐酸丙氧芬、萘磺酸丙氧酚、重酒石酸二氢可待因(hydrocodine)、阿昔洛韦钠、硫酸沙丁胺醇、氨苄青霉素钠、甲磺酸苯托品、盐酸苄非他明、盐酸丁哌卡因、盐酸安非他酮(bupropin)、马来那敏、盐酸氯丙嗪。快速沉淀的药物最优选是甲磺酸代呋啶。快速沉淀的药物的含量应为约5-60％，优选约10-40％。
代呋啶，1-[5-甲磺酰氨基吲哚基-2-羰基]-4-[3-(1-甲基乙基-氨基)-2-吡啶基]哌嗪是已知的，参见美国专利5563142(实施例105)。“S”和“T”两种不同结晶形式的甲磺酸代呋啶也是公知的，参见基于PCT专利申请PCT/US 95/02166的国际公告WO 95/28398。
本发明的片剂形式是非缓释的药物片剂组合物，它含有约5-60％的快速沉淀的药物；微晶纤维素(10-50％)和至少一种选自约2-25％的粘合剂和约6-40％的超崩解剂的物质，其中将快速沉淀的药物、微晶纤维素、粘合剂和超崩解剂混合并压缩成片剂，而无需加热、溶剂或研磨。优选粘合剂、微晶纤维素和超崩解剂三者都存在。
本发明的片剂可使用粘合剂。粘合剂优选选自羟丙基甲基纤维素、PVP、羟丙基纤维素、微晶纤维素、羟甲基纤维素、卡波普和羧甲基纤维素钠；粘合剂更优选选自羟丙基甲基纤维素，尤其是2910(U.S.P.,3cps)。还优选是PVP。粘合剂优选为约5-20％的羟丙基甲基纤维素，约2-15％的PVP，约5-20％的羟丙基纤维素或羟乙基纤维素，约3-20％的卡波普、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。对于本领域技术人员来说显而易见，本发明的粘合剂是完全不同于非聚合物粘合剂的聚合物粘合剂。
超崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、L-羟丙基纤维素；超崩解剂更优选是交联羧甲基纤维素。超崩解剂的含量应为约6-40％。超崩解剂的含量优选为约6-35％；更优选为约10-30％。超崩解剂是对快速沉淀的药物起延迟沉淀作用的物质之一。
制备本发明的片剂不是绝对需要微晶纤维素。但在大多数情况下，理想地是含有微晶纤维素。片剂可用微晶纤维素作为稀释剂。当含有微晶纤维素时，微晶纤维素优选选自微晶纤维素粗粉、微晶纤维素中等细度的粉和微晶纤维素200；微晶纤维素更优选是微晶纤维素N.F.粗粉。微晶纤维素的含量应为约5-50％。微晶纤维素的含量优选为约10-50％。
制备本发明的片剂不是绝对需要乳糖。但在大多数情况下，理想地是可含有高达约80％的乳糖。当含有乳糖时，乳糖优选选自喷雾方法标准的乳糖一水合物、乳糖一水合物、无水乳糖、乳糖二水合物、DMV乳糖；乳糖更优选是喷雾方法标准的乳糖一水合物N.F.。乳糖的含量应为约0-80％。乳糖的含量优选为约5-20％。
制备本发明的片剂不是绝对需要助流剂。但在大多数情况下，理想地是含有助流剂。当含有助流剂时，它优选选自胶态二氧化硅和滑石；助流剂更优选选自胶态二氧化硅N.F.。当存在助流剂时，其含量至多为约5％。助流剂的含量优选为约0.25-2％。
制备本发明的片剂不绝对需要润滑剂。但在大多数情况下，理想地是含有润滑剂。当含有润滑剂时，它优选选自硬脂酸镁和硬脂酸；润滑剂更优选是硬脂酸镁。当含有润滑剂时，其含量至多为约5％。润滑剂的含量优选为约0.25-2％。
本领域技术人员公知，可按照本领域公知的技术，对片剂进行着色、调味和/或膜包衣。
按照本领域技术人员公知的直接压制技术制备本发明的片剂组合物。优选首先将快速沉淀的药物与微晶纤维素通过本领域技术人员熟知的方法，优选使用高剪切混合机进行充分混合。将羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、乳糖和过筛的胶态二氧化硅单独混合，优选在高剪切混合机中混合，并将其加到药物-微晶纤维素混合物中，再将所有的成分充分混合，优选在高剪切混合机中混合。将硬脂酸镁过筛，加入药物混合物中并混合均匀。将所得的混合物通过本领域技术人员熟知的方法压缩制备为含有所需量的活性药物物质的片剂。可按照本领域技术人员公知的方法，对这些片剂进行包衣和抛光。这些片剂按照U.S.P.和/或F.D.A.的要求/法律进行制备，符合上市产品和使用的要求。或者，但次为优选地，使粘合剂成溶剂化物，并用于湿法制粒过程。
下面对术语的定义和解释适用于整个申请文件，包括说明书和权利要求书。
代呋啶是指1-[5-甲磺酰氨基吲哚基-2-羰基]-4-[3-(1-甲基乙基-氨基)-2-吡啶基]哌嗪。
甲磺酸代呋啶是指1-[5-甲磺酰氨基吲哚基-2-羰基]-4-[3-(1-甲基乙基-氨基)-2-吡啶基]哌嗪甲磺酸盐。
“快速沉淀的药物”是药物化合物或其盐形式，在体温下，当将其引入水中或模拟生理体液时，在60分钟内，药物开始相当快的溶解，然后开始从溶液中快速沉淀出来成为微溶的形式，提供低于治疗浓度的浓度。
所有的温度均是以摄氏度表示。
可药用是指基于药理学/毒理学的观点，这些特性和/或物质对于患者是可接受的；基于有关组合物、制剂、稳定性、患者接受性和生物利用度的物理/化学观点，这些特性和/或物质对制药学家是可接受的。
当混合物中使用两种或多种固体时，所示wt/wt或wt.wt.表示它们的重量/重量。
PVP是指聚乙烯吡咯烷酮。
无需进一步说明，本领域技术人员可以看出利用前述说明，可最大限度地实践本发明。描述如何制备各种化合物和/或施行本发明的方法的下列具体实施例仅是说明性的，而不是对前面公开的内容加以任何方式的限制。本领域普通技术人员将十分容易认识到反应物及反应条件和技术方法的适宜变化。实施例1 200mg甲磺酸代呋啶片剂200mg片剂成分(wt.wt) 量/片％甲磺酸代呋啶 200.00mg 30.2微晶纤维素N.F.粗粉 198.76mg 30.0乳糖一水合物NF 71.29mg 10.7(喷雾方法标准的)羟丙基甲基纤维素 75.00mg 11.32910(U.S.P.3cps)交联羧甲基纤维素钠 110.00mg 16.6N.F.(A型)胶态二氧化硅N.F. 1.50mg 0.23硬脂酸镁N.F.粉(食品级-V5.00mg 0.76过筛的)
上面的片剂通过在高剪切搅拌机中充分混合甲磺酸代呋啶和微晶纤维素而制备。然后在高剪切混合机中加入羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、乳糖和过筛的胶态二氧化硅并混合。最后将过筛的硬脂酸镁和润滑剂加到高剪切混合机中。按照本领域技术人员的常规知识，将所得混合物压缩、膜包衣并抛光，得到约200mg甲磺酸代呋啶/片的片剂，该片符合U.S.P.和/或F.D.A.的要求。
权利要求
1.一种非缓释的药物片剂组合物，含有约5-60％的快速沉淀的药物；微晶纤维素和至少一种选自约2-25％的粘合剂和约6-40％的超崩解剂的物质，其中将快速沉淀的药物、微晶纤维素、粘合剂和超崩解剂混合并压缩成片剂，而无需加热、溶剂或研磨。
2.权利要求1的非缓释的药物片剂组合物，其中的粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、PVP、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、卡波普和羧甲基纤维素钠。
3.权利要求2的非缓释的药物片剂组合物，其中的粘合剂是羟丙基甲基纤维素。
4.权利要求2的非缓释的药物片剂组合物，其中的粘合剂是PVP。
5.权利要求2的非缓释的药物片剂组合物，其中的粘合剂含量如下约5-20％的羟丙基甲基纤维素，约2-15％的PVP，约5-20％的羟丙基纤维素，约5-20％的甲基纤维素，约5-20％的羟乙基纤维素，约3-20％的卡波普，约3-20％的羧甲基纤维素钠。
6.权利要求1的非缓释的药物片剂组合物，其中的超崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、L-羟丙基纤维素。
7.权利要求1的非缓释的药物片剂组合物，其中超崩解剂的含量为约6-35％。
8.权利要求7的非缓释的药物片剂组合物，其中超崩解剂的含量为约10-30％。
9.权利要求1的非缓释的药物片剂组合物，其中微晶纤维素的含量至多为约50％。
10.权利要求1的非缓释的药物片剂组合物，其中微晶纤维素选自微晶纤维素粗粉、微晶纤维素中等细度的粉和微晶纤维素200。
11.权利要求9的非缓释的药物片剂组合物，其中的微晶纤维素是微晶纤维素N.F.粗粉。
12.权利要求1的非缓释的药物片剂组合物，其中微晶纤维素的含量为约10-40％。
13.权利要求1的非缓释的药物片剂组合物，它含有至多约80％的乳糖。
14.权利要求13的非缓释的药物片剂组合物，其中的乳糖选自喷雾方法标准的乳糖一水合物、乳糖一水合物、无水乳糖、乳糖二水合物、DMV乳糖。
15.权利要求13的非缓释的药物片剂组合物，其中的乳糖是喷雾方法标准的乳糖一水合物N.F.。
16.权利要求12的非缓释的药物片剂组合物，其中乳糖的含量优选为约5-20％。
17.权利要求1的非缓释的药物片剂组合物，它含有至多5％的助流剂。
18.权利要求17的非缓释的药物片剂组合物，其中的助流剂选自胶态二氧化硅和滑石。
19.权利要求17的非缓释的药物片剂组合物，其中的助流剂是胶态二氧化硅N.F.。
20.权利要求1的非缓释的药物片剂组合物，其中助流剂的含量为约0.25-2％。
21.权利要求1的非缓释的药物片剂组合物，它含有至多5％的润滑剂。
22.权利要求21的非缓释的药物片剂组合物，其中的润滑剂选自硬脂酸镁和硬脂酸。
23.权利要求21的非缓释的药物片剂组合物，其中的润滑剂是硬脂酸镁。
24.权利要求1的非缓释的药物片剂组合物，其中润滑剂的含量为约0.25-2％。
25.权利要求1的非缓释的药物片剂组合物，其中快速沉淀的药物选自甲磺酸代呋啶、苯妥英、呋塞米、假麻黄碱、盐酸氯洁霉素、盐酸可乐定、盐酸苯海拉明、盐酸氟奋乃静、灰黄霉素、盐酸氢吗啡酮、盐酸纳洛酮、盐酸土霉素、盐酸苯福林、马来酸苯吡胺、盐酸四环素、盐酸维拉帕米、盐酸丙氧芬、萘磺酸丙氧酚、重酒石酸二氢可待因、阿昔洛韦钠、硫酸沙丁胺醇、氨苄青霉素钠、甲磺酸苯托品、盐酸苄非他明、盐酸丁哌卡因、盐酸安非他酮、马来那敏、盐酸氯丙嗪。
26.权利要求1的非缓释的药物片剂组合物，其中快速沉淀的药物的含量为约10-40％。
27.权利要求25的非缓释的药物片剂组合物，其中快速溶解的药物是甲磺酸代呋啶。
28.权利要求27的非缓释的药物片剂组合物，其中甲磺酸代呋啶的含量为约50mg-300mg/片。
29.权利要求27的非缓释的药物片剂组合物，其中甲磺酸代呋啶的含量为约200mg或约300mg/片。
30.权利要求1的非缓释的药物片剂组合物，它同时含有粘合剂和超崩解剂。
31.一种非缓释的药物片剂组合物，其组成为含量(大约范围)成分％甲磺酸代呋啶 10-40羟丙基甲基纤维素5-20交联羧甲基纤维素钠 6-35微晶纤维素 10-50乳糖0-15胶态二氧化硅 0-5硬脂酸镁 0-5其中将甲磺酸代呋啶、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和交联羧甲基纤维钠混合并压缩成片剂，而无需加热、溶剂或研磨。
32.权利要求31的非缓释的药物片剂组合物，其组成是成分 含量(大约范围)％甲磺酸代呋啶 30.2微晶纤维素N.F.粗粉 30.0乳糖一水合物NF(喷雾方法标准的) 10.7羟丙基甲基纤维素2910(U.S.P.11.33cps)交联羧甲基纤维素钠N.F.(A型)16.6胶态二氧化硅N.F. 0.23硬脂酸镁N.F.粉(食品级-V过筛的) 0.7全文摘要
本发明公开了一种非缓释的药物片剂组合物,它包含约5—60%的快速沉淀的药物和至少一种选自约2—25%的粘合剂和约6—40%的超崩解剂的物质,其中将快速沉淀的药物、“粘合剂”和超崩解剂混合并压缩成片剂,而无需加热、溶剂或研磨。
文档编号A61K47/26GK1301149SQ9980623
公开日2001年6月27日 申请日期1999年6月7日 优先权日1998年6月11日
发明者A·C·马蒂诺, A·H·贝茨, W·莫罗佐维奇, E·J·李 申请人:法玛西雅厄普约翰美国公司