活性氧化物质生成材料及其用图
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年8月31日提交的美国临时申请第61/695,432号的优先权。
技术领域
[0003] 本申请设及包含能够产生活性氧化物质（reactive oxidative species)的稳定 化的自由基的材料及其用途。
[0004] 发明背景
[0005] 可通过几种方式提供医学装置的灭菌。两种常用的方式是环氧己烧灭菌巧0)和 通过暴露于电离福射的灭菌。然而，在医学装置的生产中常见的某些聚合物和有机材料暴 露于电离福射已经显示导致了该聚合物或有机材料的一定水平的降解。聚合物或有机材 料降解的程度被认为与吸收的电离福射的剂量相关。因此，在由聚合或有机材料构成装置 的情况中，所施加的福射剂量应该足够高W对该装置进行灭菌，同时尽可能低W最小化发 生的装置降解量。在用于永久性和可吸收的聚合物和共聚物的情况中，一般而言，用大约 25kGy的剂量实现最终包装的装置的灭菌。
[0006] 另外，当暴露于电离福射时，某些聚合物发生链断裂，该可能导致沿着受影响的聚 合物链形成自由基。该种类型的自由基通常已知在聚合物中仅在生成后的短时间内存在。 自由基的高能量使它们变得不稳定，只要有可能就发生快速反应或重组。如果该自由基与 其他自由基组合并且该些自由基在不同的聚合物链上，则会发生交联并且有效地增加了分 子量。如果在经福射的聚合物链上形成的自由基与另一种元素，诸如，但不限于氧结合，其 可能产生降解反应并且可能降低总聚合物分子量。在其他情况中，一旦存在必需的条件，自 由基反应的速率一般是非常快的。在自由基与氧分子发生反应的情况中，可W产生活性氧 化物质（R0巧。
[0007] R0S是含化学反应性和生物活性氧的物质，如超氧化物、过氧化氨、单线态氧、哲基 自由基、次氯酸根、过氧亚硝酸根和过氧哲基自由基（perhy化oxy radical)及其组合。另 夕F，由于存在未配对的价电子层电子，R0S是高度反应性的。
[000引在生物学中，R0S发挥设及免疫应答的关键功能。例如，在"呼吸爆发"期间通过 微生物吞瞻期间活化的嗜中性粒细胞天然产生超氧化物，并且其是由吞瞻多形核白细胞 (PMN)为了破坏细菌而使用的机制。有鉴于此，现有的抗菌药物疗法使用R0S，尤其是哲基 自由基，作为杀菌作用的机制化ohanski等，Cell, 130, 797-810 (2007))。
[0009] R0S在细胞信号传递中也是有活性的，包括但不限于刺激细胞分裂、分化、迁移、 调亡和新生（Klebanoff, Annals Internal Medicine, 93, 480-9 (1980)) (I'urrens'Jrl Physiol, 552 (2)，335-44(2003)) (Veal 等，Molecular Cell, 26, 1-14(2007))。 具 体地，已经显示了 ROS甚至在较低浓度（微摩尔至纳摩尔）下作用为关键的细胞 信号转导分子W调节多种生物过程，如血管生成、细胞增殖和细胞迁移（Veal等， Mol Cell. ;26(1): 1-14(2007)) (D'Autreaux 等.111,化1：11'6 Reviews Molecular Cell Biology, 8, 813-824 (2007))。也已经显示ROS在血小板活化中有影响（Krotz等， Arterioscler "T虹om Vase Biol ;24:1988-96 (2004))。参与该些生物过程将 ROS 置于调节 多种生理和病理状态的关键角色上，包括但不限于一些癌症、屯、血管疾病、慢性伤口、衰老 和神经变性。例如，已经在用于癌症治疗的光动力学疗法中证明了 R0S在临床治疗中的用 途值olmans 等，化1:山"6 Reviews Cancer, 3, 380-7(2003))。
[0010] 已知高水平的ROS抑制细胞增殖并且甚至诱导细胞调亡。因此，该种ROS生成材 料的一个应用是用于制备医学装置，例如支架和气囊，W处理体液管（包括血管、胆管、食 道和结肠）中的狭窄和再狭窄。
[0011] 狭窄是血管或其他管道中的非正常变窄，该是由细胞、胞外基质、脂质和其他细胞 内容物不受控制的增殖和沉积所导致。因此，释放高水平的R0S的材料可用于通过诱导调 亡来抑制该类细胞增殖并解决狭窄。
[0012] 再狭窄是指狭窄在治疗原始狭窄的介入之后的复发。再狭窄通常设及已经变窄； 接受治疗W清除堵塞并且随后再变窄的血管。再狭窄可在介入如经皮穿刺冠状动脉成形术 和支架治疗之后发生。该些屯、血管介入诱导血管平滑肌细胞的不需要的增殖（新内膜增 生），该最终导致血管的再变窄。为了防止再狭窄，药物溶出支架值E巧在二十一世纪初被 引入临床屯、脏病学。已经在屯、血管支架的表面上涂覆抗增殖药物，如紫杉醇（一种抗癌药 物）和西罗莫司（一种免疫抑制药物）并且向血管壁局部释放。该些药物有效地抑制了血 管平滑肌细胞增殖，并因此防止了支架内新内膜增生W及随后的再狭窄。
[0013] 已经证明高水平的R0S，尤其是过氧化氨能够有效抑制平滑肌细胞值eshpande，N. N.等,Mechanism of hydrogen peroxide-induced cell cycle arrest in vascular smooth muscle (过氧化氨诱导血管平滑肌中细胞周期阻滞的机理）.Antioxid Redox Si 即 al,2002. 4 巧）：第 845-54 页）和其他细胞（Xi,M.等，Hy 化 ogen peroxide induces G2cell cycle arrest and inhibits cell proliferation in osteoblasts (过氧化氨 诱导G2细胞周期阻滞并抑制骨细胞中的细胞增殖），Anat Rec (Hoboken)，2009. 292 (8): 第 1107-13 页）和（Qien,Q.和 B.N. Ames, Senescence-like growth arrest induced by hy化ogen peroxide in human diploid fibroblast F65cells (在人双倍体成纤维细胞F65 细胞中由过氧化氨诱导的衰老样生长阻滞），Proc化tlAcadSciUSA，1994.9laO):第 4130-4页）的增殖。因此可使用ROS生成材料来制造医疗装置，如支架和气囊，其一旦展开 即能够局部递送高水平的R0S W预防/治疗再狭窄。
[0014] 迄今为止，由于其短暂存在的性质W及W治疗水平和持续时间向需要的治疗位点 提供它们存在困难，R0S的益处受到限制。已经令人惊讶地发现，可在某些聚合物中形成稳 定化的自由基，并且当暴露于含氧的水性环境中时，该种自由基能够反过来产生R0S。考虑 到R0S的生物学相关性，能够在治疗位点延长R0S生成的材料、装置和方法在医学领域中是 有优势的并在本文中预期得到。
【发明内容】
[0015] 本发明设及包含稳定化的自由基的材料及其用途和制备。
[0016] 更具体地，本发明包括包含至少一种半结晶、可水解降解的聚合物的生物相容性 材料，其中该聚合物在约30kGy至约50kGy的总剂量下接受电离福射，并且其中生物相容性 材料包含稳定化的自由基。在另一个实施方式中，预期含稳定化的自由基的生物相容性材 料，其包含至少一种半结晶、可水解降解的聚合物，其中该聚合物在低于约50kGy的剂量下 接受电离福射并且通过非电离福射的方法灭菌。本发明还设及向治疗位点提供稳定化的自 由基的方法，包括施加上述的生物相容性材料。
[0017] 本发明的另一个实施方式设及能够在治疗位点从生物相容性材料产生活性氧化 物质的方法，该方法包括：向治疗位点施加包含稳定化的自由基的半结晶、可水解降解的聚 合物的生物相容性材料；将所述生物相容性材料暴露于含氧的水性介质；并且相对于可与 该生物相容性材料接触的大气氧增加氧的量。
[001引本发明还包括能够多相产生活性氧化物质的生物相容性复合物，该复合物包括： 至少一种包含稳定化的自由基的第一可水解降解的、半结晶聚合物；至少一种包含稳定化 的自由基的第二可水解降解的、半结晶聚合物；并且其中所述至少第一聚合物与所述至少 第二聚合物不同。本文中也预期当与水性介质接触时能够产生活性氧化物质的生物相容性 复合物，该聚合物包含至少第一可水解降解、半结晶的聚合物和至少第二材料，该聚合物包 含稳定化的自由基，该第二材料改变了所述活性氧化物质的产生特征。
[0019] 在另一个实施方式中，设想了具有增加的产生活性氧化物质的能力的生物相容性 材料，该生物相容性材料包含可水解降解的、半结晶的材料，其中该生物相容性材料已经过 电离福射同时保持在惰性气氛中。
[0020] 本发明也包括可水解降解的半结晶聚合物，该聚合物包含浓度为每晶体烙点洽超 过10个单位的稳定化的自由基。
[0021] 本文中也预期含本发明的材料的装置。
【附图说明】
[002引图1示出显示晶体和无定形材料的电子顺磁性共振脚R)图谱，其中各图谱已沿 着y-轴偏移W示区别。
[0023] 图2是代表性的半结晶可水解降解的聚合物的差分扫描量热法值SC)曲线。
[0024] 图3示出代表性的半结晶可水解降解的聚合物在给定的温度范围中的自由基含 量。
[0025] 图4是无定形聚合物的DSC曲线。
[0026] 图5示出无定形聚合物在给定的温度范围中的自由基含量的EPR图谱。
[0027] 图6是代表性的半结晶可水解降解的聚合物（具体是聚二曠烧酬 (polydioxanone))的 DSC 曲线。
[002引图7示出显示代表性的半结晶可水解降解的聚合物（具体是聚二曠烧酬）在给定 的温度范围中的自由基含量的EPR图谱。
[0029] 图8示出显示代表性的半结晶可水解降解的聚合物（具体是聚（3-哲基了酸醋）） 在给定的温度范围中的自由基含量的EPR图谱。
[0030] 图9是代表性的半结晶可水解降解的聚合物（具体是P30皿）的DSC曲线。
[0031] 图10是经过各种条件的几种材料的每烙融洽下的自由基含