Μ-β -⑶）。
[0132] 2、薄膜分散-高压均质法制备尼莫地平包合物柔性纳米脂质体
[0133] 将磷脂I. 3g、胆固醇0. 7g加至梨形瓶，超声溶于适量的无水乙醇（30ml)中，形成 脂质溶液，45°C减压旋转蒸发除去乙醇，至瓶壁形成一层薄膜，继续旋转lOmin，使乙醇蒸发 完全；步骤（1)得到的尼莫地平-β环糊精包合物0. 〇25g及聚氧乙烯氢化蓖麻油40 0. 3g、 聚山梨酯-80 0. 2g、山梨糖醇甘油酸酯0. 2g加入IOmL PBS缓冲液，于50°C搅拌lh，将药物 的PBS溶液趁热倒入梨形瓶中，反复振荡洗脱膜材，水化完全后，高压均质机进行匀化，过 0.22 μ微孔，即得尼莫地平-β环糊精包合物柔性纳米脂质体（NM-⑶-FNL)。脂质体中尼 莫地平的浓度为6. 3% w/v (每mL脂质体中含尼莫地平63 μ g)。
[0134] 实施例12
[0135] 一、处方：
[0136] 尼莫地平-Y-环糊精包合物0.025g(尼莫地平与Y-环糊精的质量比为I :2)
[0137] 憐脂 0..15 g 胆固醇 〇.〇3 g 聚氧乙烯氢化蓖麻油40 0.015 g 聚山梨酯-80 0.02g 山梨糖醇甘油酸酯 0.02 g 油酸聚乙二醇甘油酯 0.02 g PBS缓冲液 10 mL 无水乙醇 适量 蒸馏水 适量
[0138] 二、制法：
[0139] 1、饱和水溶液法制备尼莫地平-Y -环糊精包合物
[0140] 分别称取尼莫地平0.1 g和Y-环糊精0.2g，在50°C将尼莫地平溶解于适量无水 乙醇（1ml)、将Y-环糊精加入蒸馏水制成饱和水溶液；将尼莫地平乙醇溶液分别逐滴缓慢 加入Y-环糊精饱和水溶液中，50°C水浴搅拌3小时；4°C保存过夜，抽滤，水洗，再用适量无 水乙醇洗去残留尼莫地平，40°C干燥1小时，即得尼莫地平-Y环糊精包合物（NM-Y -⑶）。
[0141] 2、薄膜分散-探头超声法制备尼莫地平包合物柔性纳米脂质体
[0142] 将磷脂0. 15g、胆固醇0.03g加至梨形瓶，超声溶于适量的无水乙醇（20ml)中，形 成脂质溶液，45°C减压旋转蒸发除去乙醇，至瓶壁形成一层薄膜，继续旋转lOmin，使乙醇蒸 发完全；步骤（1)得到的尼莫地平-Y -环糊精包合物〇. 〇25g及聚氧乙烯氢化蓖麻油40 0. 015g、聚山梨酯-80 0. 02g、山梨糖醇甘油酸酯0. 02g、油酸聚乙二醇甘油酯0. 02g加入 IOmL PBS缓冲液，于50°C搅拌lh，将药物的PBS溶液趁热倒入梨形瓶中，反复振荡洗脱膜 材，水化完全后，探头超声3min (3s/次，间隔3s，60次），即得尼莫地平-γ -环糊精包合物 柔性纳米脂质体（NM-Y-CD-FNL)。超声完毕后密封避光保存。脂质体中尼莫地平的浓度为 8. 3% w/v (每mL脂质体中含尼莫地平83 μ g)。
[0143] 实施例13
[0144] 研究试验1 :大鼠在体鼻灌流实验
[0145] 一、方法
[0146] 1、灌流液的配制：
[0147] NM灌流液：准确称取NM原料药30mg，Iml无水乙醇使其溶解后，加入30ml生理盐 水，摇匀。0. 45 μ m微孔滤膜抽滤，除去不溶物，得澄清匪溶液，精确量取20ml作为灌流液， NM含量约为2. 4μ g/ml。
[0148] NM-CD-FNL灌流液：精密移取适量NM-CD-FNL溶液（以实施例1成分比例下所制 备的NM-⑶-FNL稀释后进行试验），生理盐水稀释至25ml，配制成与匪灌流液同等浓度，摇 匀后，精确量取20ml作为灌流液。
[0149] 2、具体操作：
[0150] 选择体重200_220g的SD雄性大鼠，分别用上述2种灌流液进行在体鼻灌流实验， 保证灌流液的初始药物浓度基本保持一致。具体操作如下：腹腔注射乌拉坦麻醉，仰卧， 颈部切口，分离出气管，气管切开小口后插入一根聚乙烯管，维持大鼠呼吸。用另一根聚乙 烯管通过气管另一开口插至鼻腔后部，然后用胶黏剂将鼻鄂通道封闭，防止灌流液从鼻腔 流入口腔。用一根聚乙烯管同插入大鼠鼻腔后部的管连接，管的另一端与37°C恒温水浴 的20ml灌流液接触，并磁力搅拌，用蠕动泵使药液通过大鼠鼻腔循环，灌流速度为I. 3ml/ min，分别在0,10, 20, 30,40, 50,60, 75,90,120min于灌流液中取样200 μ 1，并同时补加等 量的生理盐水。
[0151] 二、实验结果
[0152] 1、吸收量比较：
[0153] 根据HPLC法测定的各灌流液中不同时间点匪含量，计算各灌流液的经时吸收量 结果见表1。将各灌流液的经时吸收量与时间作图比较，结果见图2。
[0154] 表1不同灌流液的匪经时吸收量/ μ g([士s，η = 6)
[0155]
【主权项】
1. 一种用于鼻腔给药的尼莫地平脂质体，其特征在于：由以下用量的尼莫地平环糊精 包合物和药用辅料组成：尼莫地平环糊精包合物0. 〇25g、磷脂0. 1~I. 5g、胆固醇0. 015~ 0. 8g、PBS缓冲液10~25mL、膜软化剂0. 013~0. 8g ;其中尼莫地平环糊精包合物由尼莫 地平与环糊精组成，尼莫地平与环糊精的质量比为1 :1~1 :1〇。
2. 根据权利要求1所述的一种用于鼻腔给药的尼莫地平脂质体，其特征在于：由以 下用量的尼莫地平环糊精包合物和药用辅料组成：尼莫地平环糊精包合物〇. 〇25g、磷脂 0. 15g、胆固醇0. 03g、PBS缓冲液15mL、膜软化剂0. 075g ;其中尼莫地平环糊精包合物由尼 莫地平与环糊精组成，尼莫地平与环糊精的质量比为1 :1~1 :3。
3. 根据权利要求1或2所述的一种用于鼻腔给药的尼莫地平脂质体，其特征在于：所 述膜软化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚山梨酯-80、山梨糖醇甘油酸酯、油酸聚乙二醇甘 油酯中的一种或几种；所述环糊选自α -环糊精及其衍生物、β -环糊精及其衍生物、Y-环 糊精及其衍生物中的一种或几种。
4. 根据权利要求3所述的一种用于鼻腔给药的尼莫地平脂质体，其特征在于：所述膜 软化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油40,环糊精为β -环糊精。
5. 根据权利要求1-4中任何一项所述的一种用于鼻腔给药的尼莫地平脂质体，其特征 在于：所述尼莫地平脂质体中尼莫地平的浓度为2-9% w/v。
6. -种用于鼻腔给药的尼莫地平脂质体的制备方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 饱和水溶液法制备尼莫地平环糊精包合物（NM-CD); (2) 薄膜分散法制备尼莫地平包合物柔性纳米脂质体。
7. 根据权利要求6所述的一种用于鼻腔给药的尼莫地平脂质体的制备方法，其特征在 于： 所述步骤（1)饱和水溶液法制备尼莫地平-环糊精包合物是指：按尼莫地平：环糊精 为1:1~1:10的重量比分别称取尼莫地平和环糊精，在40~65°C将尼莫地平溶解于适量 无水乙醇、将环糊精加入蒸馏水制成饱和水溶液；将尼莫地平乙醇溶液分别逐滴缓慢加入 环糊精饱和水溶液中，40-65°C水浴搅拌1~5小时；4°C保存过夜，抽滤，水洗，再用适量无 水乙醇洗去残留尼莫地平，40°C干燥1小时，即得尼莫地平-环糊精包合物（NM-⑶）； 所述步骤（2)薄膜分散法制备尼莫地平包合物柔性纳米脂质体是指：将磷脂0. 1~ 1. 5g、胆固醇0. 015~0. Sg加至梨形瓶，超声溶于适量的无水乙醇中，形成脂质溶液，45°C 减压旋转蒸发除去乙醇，至瓶壁形成一层薄膜，继续旋转l〇min，使乙醇蒸发完全；步骤（1) 得到的尼莫地平-环糊精包合物0. 〇25g及膜软化剂0. 013~0. 8g加入10~25mL PBS缓 冲液，于50°C搅拌lh，将药物的PBS溶液趁热倒入梨形瓶中，反复振荡洗脱膜材，水化完全 后，均质匀化即得得尼莫地平-环糊精包合物柔性纳米脂质体（NM-⑶-FNL)。
8. 根据权利要求7所述的一种用于鼻腔给药的尼莫地平脂质体的制备方法，其特征在 于： 所述步骤（1)中尼莫地平与环糊精的重量比为1:3,水浴温度为50°C，水浴搅拌3小 时； 所述步骤（2)薄膜分散法制备尼莫地平包合物柔性纳米脂质体是指：将磷脂0. 15g、 胆固醇0. 03g加至梨形瓶，超声溶于适量的无水乙醇中，形成脂质溶液，45°C减压旋转蒸发 除去乙醇，至瓶壁形成一层薄膜，继续旋转lOmin，使乙醇蒸发完全；步骤（1)得到的尼莫地 平-β环糊精包合物0. 〇25g及膜软化剂0. 075g加入15mL PBS缓冲液，于50°C搅拌lh，将 药物的PBS溶液趁热倒入梨形瓶中，反复振荡洗脱膜材，水化完全后，探头超声或高压均质 匀化，过0. 22 μ微孔滤膜，即得尼莫地平-环糊精包合物柔性纳米脂质体（NM-⑶-FNL)。
9. 根据权利要求7或8所述的一种用于鼻腔给药的尼莫地平脂质体的制备方法，其特 征在于：所述步骤（2)的膜软化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚山梨酯-80、山梨糖醇甘油 酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯中的一种或几种。
10. 根据权利要求9所述的一种用于鼻腔给药的尼莫地平脂质体的制备方法，其特征 在于：所述步骤（2)的膜软化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油40。
【专利摘要】本发明公开了一种用于鼻腔给药的尼莫地平脂质体及其制备方法，属于药物制剂领域。一种用于鼻腔给药的尼莫地平脂质体，含尼莫地平和药剂学上有效的辅料，其中尼莫地平的浓度为2-9％w/v。本发明的优点是：本发明制备尼莫地平环糊精包合物柔性纳米脂质体，可有效提高柔性纳米脂质体的稳定性，减少尼莫地平对鼻粘膜的直接暴露，降低药物的毒副作用，提高鼻腔用药安全性，而且吸收迅速，可显著提高药物的生物利用度，有利于尼莫地平药理作用快速且充分地发挥。
【IPC分类】A61K9-127, A61K47-48, A61K47-44, A61P27-16, A61P25-00, A61P25-06, A61K31-4422, A61P9-10
【公开号】CN104706597
【申请号】CN201510154050
【发明人】王亚静, 高秀梅, 张伟玲, 皮佳鑫, 胡利民, 王小莹, 孟亚飞
【申请人】天津中医药大学
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2015年4月2日