银杏内酯b-西罗莫司不对称复合药物洗脱支架及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医疗器械领域，涉及一种药物洗脱支架，具体来说，涉及一种银杏内酯B-西罗莫司不对称复合药物洗脱支架及其制备方法。
【背景技术】
[0002]药物洗脱支架可显著降低冠脉介入治疗再狭窄率的发生，但是支架内皮化不良、支架晚期血栓形成是经皮冠状动脉介入术的突出问题。近年研宄表明，药物洗脱支架植入后可能出现支架内血栓、聚合物高敏反应、支架贴壁不良、动脉瘤等并发症，而支架内血栓尤其是晚期支架内血栓是药物洗脱支架(DES)最严重的并发症，已引起国内外学者的高度重视。研宄显示，目前临床应用的主要药物洗脱支架(如西罗莫司和紫杉醇洗脱支架)在植入血管后存在支架内皮化延迟，并可能是晚期支架内血栓形成的主要原因，因此促进损伤冠脉内皮的早期修复，减少支架局部炎症反应，增强支架局部抗栓作用具有重要的临床意义。无论是CYPHER支架采用的西罗莫司，还是TAXUS支架使用的紫杉醇，都对内皮细胞强烈抑制，必然会对支架术后血管的再内皮化过程起着抑制作用。所以设想选择对平滑肌细胞抑制强而对内皮细胞不抑制或较弱的抑制血管内皮细胞生长，并具有抗血栓和抗炎作用的药物，期望在有效抑制内膜增殖的同时，具有抗血栓形成、抗炎症反应和促进支架内皮化的作用。旨在通过干预再狭窄发生的多个环节，在抑制平滑肌增殖和促进内皮化间的平衡来预防支架术后再狭窄的发生率，并促进支架内皮化的过程。
[0003]冠脉介入治疗后再狭窄的中医病机理论主要以气虚血瘀痰浊为主，但是对于局部而言，“脉不舒”视作其发病的重要机制。有研宄者将砒霜作为药物洗脱支架的载体药物，证实其具有良好的抗再狭窄作用，但是其作用与目前上市的西罗莫司药物洗脱支架相仿，而且其内皮化延迟仍未得到解决。故需要寻找一种既具有良好抗支架再狭窄作用及优良促内皮化作用的药物作为新一代药物洗脱支架的药物载体。
【发明内容】
[0004]本发明所要解决的技术问题是提供一种银杏内酯B-西罗莫司不对称复合药物洗脱支架，该支架能够显著促进血管内皮细胞的增殖，有利于促进支架快速内皮化，不仅从根本上预防晚期支架内血栓，还有助于抑制再狭窄的发生。该制备方法工艺简便，制得的支架粘附力强，聚乳酸释放率高，且药物释放率高达85% (28天)。
[0005]为达到上述目的，本发明提供了一种银杏内酯B-西罗莫司不对称复合药物洗脱支架，该支架的内表面涂覆有银杏内酯B-聚乳酸涂层；其外表面依次涂覆有银杏内酯B-聚乳酸涂层和西罗莫司-聚乳酸涂层。
[0006]上述的支架，其中，所述的银杏内酯B-聚乳酸涂层中，银杏内酯B与聚乳酸以质量比计为1:0.7-2 ;所述的西罗莫司-聚乳酸涂层中，西罗莫司与聚乳酸以质量比计1:0.7-2 ο
[0007]上述的支架，其中，所述的银杏内酯B-聚乳酸涂层中，银杏内酯B与聚乳酸以质量比计为1:1 ;所述的西罗莫司-聚乳酸涂层中，西罗莫司与聚乳酸以质量比计1:1。
[0008]上述的支架，其中，所述的支架中，平均每1mm支架包含6~15ug银杏内酯B，及，5~12ug西罗莫司。
[0009]上述的支架，其中，所述的支架中，平均每1mm支架包含1ug银杏内酯B，及1ug
西罗莫司。
[0010]上述的支架，其中，所述的复合药物洗脱支架能够促进血管内皮细胞生长、抗血栓以及抗血管再狭窄。
[0011]上述的支架，其中，所述的药物涂层的药物缓释时间大于或等于28天，所述的药物涂层的药物释放率能够达到85%。
[0012]本发明还提供了一种银杏内酯B-西罗莫司不对称复合药物洗脱支架的制备方法，该方法包含以下步骤:
步骤1，涂层药物的配置:将银杏内酯B与聚乳酸以质量比计1:0.7-2比例混合为浆液备用；将西罗莫司与聚乳酸以质量比计1:0.7-2比例混合成为浆液备用；
步骤2，为不对称支架内外表面上药:采用喷涂法，将银杏内酯B与聚乳酸的混合浆液喷涂于支架内外表面，然后，低温烘干保存；
步骤3，为不对称支架外表面上药:采用滚涂法，将西罗莫司与聚乳酸的混合浆液涂于支架外表面，然后，低温烘干保存，得到银杏内酯B-西罗莫司不对称复合药物洗脱支架。
[0013]上述的方法，其中，所述的银杏内酯B-西罗莫司不对称复合药物洗脱支架的涂层厚度为5-10um。该涂层厚度过厚在支架扩张时容易出现支架涂层断裂脱落；该涂层厚度是越薄越好，但太薄可能会导致有效成分不足。本发明的5-10um是非常薄的涂层，且在扩张试验中未出现涂层断裂或脱落。
[0014]上述的方法，其中，步骤I中，所述的银杏内酯B与聚乳酸以质量比计为1:1 ;所述的西罗莫司与聚乳酸以质量比计为1:1。
[0015]经实验发现，银杏内酯B对血管平滑肌细胞的抑制作用尽管比西罗莫司弱，但其显著促进了血管内皮细胞的增殖，这有利于促进支架内皮化，快速内皮化的本身不仅从根本上预防晚期支架内血栓，还有助于抑制再狭窄的发生。
[0016]本发明的洗脱支架为三维结构，先采用喷涂法将涂层液喷于支架内外表面，再用表面滚涂将外表面覆盖银杏内酯B可达到内外不对称涂层的效果。本发明通过滚涂与喷涂结合的方法制造出的银杏内酯B-西罗莫司不对称复合药物洗脱支架具有良好的支架生物稳定性，且能够显著促进血管内皮细胞的增殖，有利于促进支架快速内皮化，不仅从根本上预防晚期支架内血栓，还有助于抑制再狭窄的发生。
【附图说明】
[0017]图1a是本发明的银杏内酯B-西罗莫司不对称复合药物洗脱支架经过12个大气压扩张12秒后扫描电镜图；图1b是本发明的银杏内酯B-西罗莫司不对称复合药物洗脱支架100倍电子扫描电镜图。
[0018]图2是本发明的银杏内酯B-西罗莫司不对称复合药物洗脱支架中的聚乳酸加速降解曲线图。
[0019]图3是本发明的银杏内酯B-西罗莫司不对称复合药物洗脱支架中的药物释放图。
【具体实施方式】
[0020]本发明提供了一种银杏内酯B-西罗莫司不对称复合药物洗脱支架，该支架的内表面涂覆有银杏内酯B-聚乳酸涂层，其中，银杏内酯B与聚乳酸以质量比计为1:0.7~2，优选为1:1 ;其外表面依次涂覆有银杏内酯B-聚乳酸涂层和西罗莫司-聚乳酸涂层，其中，西罗莫司(即雷帕霉素)与聚乳酸以质量比计1:0.7~2，优选为1:1。
[0021]以下结合附图通过具体实施例对本发明作进一步的描述，这些实施例仅用于说明本发明，并不是对本发明保护范围的限制。
[0022]实施例1银杏内酯B-西罗莫司不对称复合药物洗脱支架的制备
步骤1，涂层药物的配置:将银杏内酯B与聚乳酸以1:1比例(质量比)混合为“浆液”备用。将西罗莫司与聚乳酸以1:1比例(质量比)混合成为“浆液”备用。
[0023]步骤2，为不对称支架内外表面(血液面)上药
采用喷涂法，将银杏内酯B与聚乳酸混合液喷涂于支架内外表面，根据称重法计算，平均每1mm支架包含1ug银杏内酯B，低温烘干保存。
[0024]步骤3，为不对称支架外表面(血管壁面)上药
采用滚涂法，将西罗莫司与聚乳酸混合液涂于支架外表面(血管壁面)，根据称重法计算，平均每1mm支架包含1ug西罗莫司，低温烘干保存，得到不对称复合药物洗脱支架。
[0025]实施例2观察银杏内酯B-西罗莫司不对称复合药物洗脱支架的物化性质
(I)银杏内酯B-西罗莫司不对称复合药物洗脱支架涂层粘附力检测: