一种具有降糖降脂作用的组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种组合物，具体涉及一种由杜仲叶、杜仲雄花及肉桂组成的同时具 有降糖降脂协同增效作用的组合物。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或者相对不足所导致的一系列临床综合症，是最 常见的慢性病之一 [1]。不同类型的糖尿病都会导致胰腺中的0细胞不能产生足量的胰岛 素以降低血糖的浓度，导致高血糖症的发生。随着人们生活水平的提高，人口老龄化以及肥 胖发生率的增加，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。根据国际糖尿病联盟（IDF)的数据，全 世界有超过2. 85亿的人口患有糖尿病，这一数字到2030年将飙升到4. 35亿。糖尿病影响 到世界总成人人口的7%，中国的糖尿病患者人数居全球第二位。当体内血糖值超过正常水 平时就会形成高血糖症，患高血糖症的人数更多，高血糖症很可能是糖尿病的前期，需要及 早治疗。目前糖尿病及高血糖症患病人群越来越年轻，甚至出现儿童糖尿病。
[0003] 目前国内外对糖尿病的治疗主要采用胰岛素、双胍类、磺酰脲类等化学药物，但这 些药物副作用较大，包括损伤脏器，心血管和消化道等不良反应。糖尿病和高血糖症患者急 需高效稳定且毒副作用小的降糖新药。
[0004] 憐酸烯醇丙酮酸羧激酶（Phosphoenolpyruvate carboxykinase，简称 PEPCK)和 葡萄糖激酶（Glucokinase，简称GCK)是肝脏中调节糖代谢的关键酶[2]。PEPCK催化草酰 乙酸转变为磷酸烯醇式丙酮酸和二氧化碳。在糖异生作用中，此酶与丙酮酸羧化酶一起构 成了从丙酮酸转化为磷酸烯醇丙酮酸的迂回步骤。PEPCK是糖异生的限速酶，受糖皮质激 素和胰岛素的双重调节，胰岛素抑制其转录而糖皮质激素促进其转录；PEPCK活性的降低 可使肝糖异生途径受抑制，血糖生成减少 [3]。GCK是肝糖代谢的关键酶，催化葡萄糖转变为 6_磷酸葡萄糖，此反应是葡萄糖代谢的第一步反应，主要存在于肝细胞和胰腺P细胞，促 进葡萄糖代谢和胰岛素分泌，有效控制体内的血糖平衡。GCK受胰岛素调节，活性增加可使 葡萄糖利用增加，其效应是降低升高的血糖 [4]。
[0005] 高脂血症是一种全身性疾病，指血中胆固醇（TC)和/或甘油三酯（TG)过高或高 密度脂蛋白胆固醇（HDL-C)过低，现代医学称之为血脂异常。大量的流行病学调查证实，高 脂血症是动脉粥样硬化、冠心病和脑血管病发病的最重要危险因子，高脂血症也与高血压、 糖尿病有关。高脂血症还可导致脂肪肝、肝硬化、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、高 尿酸血症等 [5]。降脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率，对心脑血管疾病的防治产生积 极、深远的影响。目前临床应用的降脂药物按其降脂机理和化学结构可分为他汀类，贝特 类，烟酸类，多烯类，胆酸鳌合剂类，中药类等；但现有的降脂药物存在着疗效不佳、毒副作 用较大、费用高等问题，因此开发新的安全有效的降脂药物显得非常必要 [6]。
[0006] 杜仲为杜仲科杜仲属(及/cos^ia Whoiofes O/irer)植物，是我国特有经济树种和 珍贵药材。因杜仲皮生长缓慢且皮剥树死，而杜仲叶易得，近年来有研究表明杜仲叶中的 化学成分与皮相似，因此常以叶代皮来研究其药用价值 [7]。根据卫生部公布的药品食品名 单，杜仲叶既是食品又是药品，可用于制备药品、保健品或食品（卫法监发[2002]51号）。 传统中医药中杜仲叶有补肝肾、强筋骨之功效，现代医药研究表明，杜仲叶有降低血压、提 高免疫、补肾强筋、降血糖降血脂等作用 [8_11]。研究表明，杜仲叶降血糖作用是通过增加糖 代谢酶（GCK)活性，抑制糖异生酶（葡萄糖-6-磷酸酶和PEPCK)活性；降脂作用是通过抑 制肝细胞合成胆固醇过程中的限速酶HMG-CoA还原酶以及酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶 (ACAT)的活性 [9]。
[0007] 杜仲为雌雄异株树种，其中雄株占40%~60%。杜仲雄花的花粉量大，采集容易，是 我国十分珍贵的药用花粉资源。现代医药研究表明，杜仲雄花具有镇静催眠，降血脂、抗疲 劳、增强免疫力等功效 [12_13]。
[0008] 肉桂（Cbaez CY/zaaffiofli)为樟科植物肉桂树cassia /￥<957)的干树 皮，性味辛、甘、热，归肾、脾、心、肝经，具有补火助阳、散寒止痛、温经通阳的功效，是阴阳两 虚阶段特别是阳虚阶段经常使用的中药。根据卫生部公布的药品食品名单，肉桂既是食品 又是药品，可用于制备药品、保健品或食品（卫法监发[2002]51号）。近年来不少研究发现 肉桂有降血糖降血脂的作用 [1446]。研究表明肉桂的主要活性化学成分具有修复胰岛细胞， 提高抗氧化能力，并且能通过抑制一氧化氮合成酶（iNOS)、核因子活化B细胞K轻链增强 子（NF-kB)活性降低细胞毒性[17]。
[0009] 针对高血脂高血糖的治疗，化学药物会产生不同程度的毒副作用，停药后易复发。 疗效较好的天然植物保健品或药物被大量研制出来，但这些保健品或药物只注重某一单一 的疾病，且许多降糖、降脂效果不肯定和/或有毒副反应，并且高血脂高血糖往往会在一个 患者中同时出现，所以开发出一种高效安全且同时具有降糖降脂作用的天然植物组合物的 药物或保健品有着广阔的市场需求。
[0010] 我国中医理论讲究中药复方的应用，药物配伍后的疗效比单药单独使用时效果更 好，表现出协同作用。具有协同增效作用的中药复方补充了单药的用药单一、疗效不强的缺 点，通过配伍可以提高临床疗效。中药组合物是否具有增效协同作用，对于中药组合复方具 有重要意义。
[0011] 斑马鱼是一种常见的热带鱼，由于饲育容易、胚胎透明、体外受精、突变种多、遗传 学工具成熟等诸多优点，近年来已成为新药研发的新兴模式动物 [18_2°]。由于斑马鱼基因与 人类基因的相似度达到87%，这意味着在其身上做药物实验所得到的结果在多数情况下也 适用于人体[21_22]。
[0012] 斑马鱼血糖的调节机制与哺乳类动物类似，均受到胰岛素和胰高血糖素等激素调 节。斑马鱼成鱼高血糖模型是利用葡萄糖诱导斑马鱼产生高血糖，利用人用血糖仪进行血 糖检测，其建模机制与人类高糖饮食导致的糖尿病致病机制类似，其检测方法与人类血糖 检测方法相同，说明斑马鱼高血糖模型能很好的模拟人类的糖尿病 [23_24]。此外，使用临床 上常用的降糖药物，例如二甲双胍、格列吡嗪和阿卡波糖等，作用于斑马鱼高血糖模型，有 显著的降血糖效果，与临床降糖药效结果一致，进一步说明斑马鱼高血糖模型能广泛应用 于降糖药物的筛选与评价。
[0013] 用标准化的高脂肪食物喂食斑马鱼，可以使斑马鱼血液中的脂肪含量快速升高， 从而建立斑马鱼高脂血症模型。利用斑马鱼高脂血症模型，结合脂肪染色与斑马鱼尾部血 管脂肪染色定量分析可以对药物的体内降血脂效果进行快速、可靠的评价 [25]。
【发明内容】
[0014] 本发明的目的在于提供一种治疗效果确切、毒副作用小、服用安全可靠具有降糖 降脂协同增效作用的组合物，可用于制备药物和保健品。本组合物组方独特，具有降糖降脂 协同增效作用，为植物药同时能够降低血糖和血脂开辟了一条新途径。
[0015] 本发明的降糖降脂的组合物，具体涉及由杜仲叶、杜仲雄花及肉桂组成。
[0016] 重量配比组成为：杜仲叶50~150份、杜仲雄花5~25份、肉桂5~50份。
[0017] 重量配比优选组成为：杜仲叶55~100份、杜仲雄花5~10份、肉桂5~25份。
[0018] 重量配比最优选组成为：杜仲叶80份、杜仲雄花8份、肉桂8份。
[0019] 可以将本发明组合物原料研成粉末混合使用；也可以对原料活性成分进行提取， 提取溶媒可以用以下数种溶媒中的一种或几种的组合：水、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、甲 醇等溶剂，用以上溶媒在〇~l〇〇°C下提取1次或1次以上，合并提取液，这些不能用于限制 本发明的保护范围。
[0020] 本发明降糖降脂组合物的制备方法，可以采用以下方法进行制备，或者采用其他 方法制备。
[0021] 按配方取杜仲叶,加0~95%乙醇水溶液提取2次，每次f 4小时，第一次加0~ 95%乙醇水溶液提取所加的溶剂量是药材重量的1(T30倍的量，第二次加的溶剂是药材重 量的5~25倍，合并提取液，滤过，减压浓缩，干燥。
[0022] 按配方取杜仲雄花，加提取2次，每次f 4小时，第一次加0~95%乙醇水溶液提 取所加的溶剂量是药材重量的1(T30倍的量，第二次加的溶剂是药材重量的1(T25倍，合并 提取液，滤过，减压浓缩，干燥。
[0023] 按配方取肉桂，加水提取2次，每次1~4小时，第一次加水提取所加的水量是药材 重量的5~20倍的水量，第二次加的水量是药材重量的5~15倍，合并提取液，滤过，减压浓 缩、干燥。
[0024] 将上述三种单方提取干燥物粉碎，过100目筛，混合均匀，最后按常规方法制成散 剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、袋泡茶速溶茶、水饮品或口服液等，这些均不能用于限制本 发明的保护范围。
[0025] 本发明的原料药及活性成分提取物可以加入常规辅料，如预胶