包含白蛋白的药物组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及白蛋白、包含白蛋白的药物组合物及其在制备药物中的用途，特别涉 及白蛋白、包含白蛋白的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肾病的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 肾小球微小病变（minimal glomerular lesions)是一组以光镜下肾小球基本正 常，电镜下肾小球上皮细胞足突弥漫性融合和足突裂孔闭塞为特点的原发性肾小球疾病。
[0003] 肾病综合征（nephrotic syndrome, NS)是以高蛋白尿、高脂血症、水肿、低蛋白血 症（三高一低）及其它代谢紊乱为特征的一组临床症状。NS病征若得不到有效控制，可导 致严重的并发症，如肾衰、尿毒症等，严重威胁患者的身心健康。在临床治疗方面，激素类和 免疫抑制剂仍然是目前治疗NS的常用药物，甲泼尼龙为临床较多应用的中效糖皮质激素， 该药起效快，组织穿透性好，有很强的抗炎、免疫抑制和抗过敏的特性。但激素和免疫抑制 剂存在较大的毒副作用。而目前尚缺乏针对糖尿病肾病患者的尿蛋白增加的疗效确切的药 物，而激素为糖尿病肾病的禁忌药物。因此探索新的治疗途径具有重要的临床价值。
[0004] 肾小球硬化（glomerulosclerosis)是多种原因引起肾小球损伤后的共同结局， 是一个渐进的过程，是肾衰的主要病理基础，如何延缓或逆转肾小球硬化以减少终末肾的 发生是目前肾脏病防治的难点。
[0005] 人血白蛋白可增加人体循环血容量及维持血浆胶体渗透压。主要用于临床纠正因 大手术、创伤、器官移植等引起的急性血容量减少，处理大面积烧伤、呼吸窘迫等引起的水、 电解质和胶体平衡失调，以防止和控制休克。NS患者因合并严重的低蛋白血症和水肿，利尿 剂消肿的效果差，常需要应用白蛋白加强利尿，改善病情。但目前认为白蛋白在1-2天内很 快从肾脏排泄出去，正性作用很短暂。
[0006] 人血白蛋白是由人类血浆提取的药品，是现代医学用于预防和/或治疗不可缺少 的一类特殊的药品，其唯一原料是人血，因此受社会、经济和政治因素的制约，不能随意开 发。而动物血白蛋白如果不经加工直接注入人体，必将产生反应，甚至引起死亡。我们将动 物血白蛋白经理化处理成为变性动物血白蛋白，在治疗各种肾病中显示出显著的疗效。
【发明内容】
[0007] 本发明涉及包含约10%w/v或更低浓度的白蛋白的药物组合物。
[0008] 在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含约2. 5%w/v-约10%w/v的白蛋白。在 另一个实施方案中，本发明的药物组合物包含约2. 5%w/v-约5%w/v的白蛋白。在另一个实 施方案中，本发明的药物组合物包含约5%w/v-约10%w/v的白蛋白。在进一步的实施方案 中，本发明的药物组合物优选包含约2. 5%w/v、约5%w/v或约10%w/v的白蛋白，更优选包含 约5%w/v或约10%w/v的白蛋白，最优选包含约10%w/v的白蛋白。
[0009] 在上述任意一个实施方案中，本发明中的白蛋白选自人血白蛋白和变性动物血白 蛋白，优选所述的变性动物血白蛋白选自变性牛血白蛋白和变性猪血白蛋白。
[0010] 在一个实施方案中，本发明的药物组合物还可以任选包含可药用赋形剂，所述的 可药用赋形剂为本领域常用的可药用赋形剂，例如变性剂、增溶剂、湿润剂、乳化剂、缓冲 齐Ll、助悬剂、螯合剂、抗氧化剂、抑菌剂、等渗调节剂、填充剂等，优选生理盐水。
[0011] 在另一个实施方案中，本发明的药物组合物是可药用形式，例如溶液剂、混悬剂、 乳剂等。优选本发明的药物组合物是溶液剂的形式，优选水溶液剂的形式，例如注射剂的形 式。更优选本发明的药物组合物是静脉内给药的注射剂形式。
[0012] 优选，本发明提供的包含人血白蛋白的药物组合物可以用约20%w/v的人血白蛋 白以生理盐水稀释而得。
[0013] 本发明还涉及白蛋白作为唯一的活性成分在制备用于预防和/或治疗肾病的药 物中的用途。
[0014] 在进一步的实施方案中，本发明还涉及白蛋白作为唯一的活性成分在制备用于预 防和/或治疗肾小球微小病变、肾病综合征、肾小球硬化、糖尿病肾病和蛋白尿，用于预防 微小病变型肾病向肾小球硬化转化，以及用于降低尿蛋白的药物中的用途。
[0015] 本发明还涉及上述本发明的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肾病的药物 中的用途。
[0016] 在进一步的实施方案中，本发明还涉及本发明的药物组合物在制备用于预防和/ 或治疗肾小球微小病变、肾病综合征、肾小球硬化、糖尿病肾病和蛋白尿，预防微小病变型 肾病向肾小球硬化转化，以及用于降低尿蛋白的药物中的用途。
[0017] 另外，本发明的白蛋白或药物组合物还能够降低尿蛋白，特别是降低肾病综合征 患者的24小时尿蛋白总量（24h urinary proteinuria, 24huPro)，减少肾功能损伤，降低肾 小球硬化尿蛋白，以及降低糖尿病肾病的尿蛋白。
[0018] 本发明所述的白蛋白可以作为单独的活性成分应用，也可以与其它活性成分组合 应用，所述的白蛋白和其它活性成分可以存在于同一组合物中，也可以存在于不同的组合 物中。
[0019] 本发明还涉及组合产品，该组合产品包含白蛋白或上述本发明的包含白蛋白的药 物组合物，和甲泼尼龙。
[0020] 本发明还涉及该组合产品在制备用于预防和/或治疗肾病的药物中的用途。
[0021] 在进一步的实施方案中，本发明还涉及上述组合产品在制备用于预防和/或治疗 肾小球微小病变、肾病综合征、肾小球硬化、糖尿病肾病和蛋白尿，用于预防微小病变型肾 病向肾小球硬化转化，以及用于降低尿蛋白的药物中的用途。
[0022] 在进一步的实施方案中，本发明还涉及上述组合产品在制备用于预防和/或治疗 肾病综合征的药物中的用途。
[0023] 对于白蛋白而言，其给药剂量为本领域的常规剂量，优选给药剂量的范围为每kg 体重约IOmg-约IOOmg白蛋白，更优选每kg体重约IOmg-约50mg白蛋白，进一步优选每kg 体重约20mg-约30mg白蛋白，最优选每kg体重约26. 7mg白蛋白。例如对于约70kg的人， 给药剂量最优选为约I. 87g白蛋白。
[0024] 对于本发明的药物组合物而言，该药物组合物每1-7天施用一次，优选每1、2、3、 4、5、6或7天施用一次，更优选每2、3或7天施用一次，最优选每3天施用一次。
[0025] 本发明还涉及制备变性动物血白蛋白的方法。该方法包括：
[0026] (1)称取动物血清白蛋白适量，加去离子水溶解至一定浓度；
[0027] (2)每g蛋白质加入约0· 04mL-约0· 06mL的约38%w/v甲醛，静置；
[0028] (3)用氢氧化钠调节pH至约8. 6-约9. 0,放置；
[0029] (4)加入氯化钠并且用盐酸调节pH至约7. 6 ;
[0030] (5)除菌后放置。
[0031] 在一个实施方案中，上述方法的步骤（1)中所述的一定浓度为约9%w/v_约12%w/ Vo
[0032] 在上述任意一个实施方案中，在上述方法的步骤⑵中，每g蛋白质加入约 0. 04-约0. 06mL、优选约0. 045mL的约38%w/v甲醛，摇匀后，静置约30-约60分钟。
[0033] 在上述任意一个实施方案中，在上述方法的步骤（3)中，加入氢氧化钠调节pH至 约8. 6-约9. 0,优选约8. 8。另外，所述的放置是：于约113°C放置约1小时，然后于约4°C 放置约6周-约8周，最后于约100°C放置约1. 5小时。
[0034] 在上述任意一个实施方案中，在上述方法的步骤（4)中，每IOOmL加入约0. 9g氯 化钠。
[0035] 在上述任意一个实施方案中，在上述方法的步骤（5)中，除菌后，在约KKTC水浴 放置约30分钟。
[0036] 本发明的制备变性动物血白蛋白的方法具有以下优点：