Lys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(SEQ ID NO ：14)； Dopl (SO)-Tyr-psi(CH2NH)-环（DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe)(SEQ ID NO: 21)； Dopl(SO)-Lys[Dopl(SO)]-psi(CH2NH)-环（DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (SEQ ID NO ：22)； Dopl (SO)-Lys[Dopl (SO)]-psi(CH2NH)-环（DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (SEQ ID NO :23);或 Dopl (SO2)-Tyr-psi(CH2NH)-环（DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (SEQ ID NO : 26)； 或其药学上可接受的盐。
13. 权利要求9的化合物，其中： A1是Tyr或不存在； A5是 Phe ； JeL A9是 4FPhe ; 或其药学上可接受的盐。
14. 权利要求13的化合物，其中所述化合物是： Dopl_Tyr-psi(CH2NH)-环（DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(SEQ ID N0:5); Dopl-psi(CH2NH)-环（DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(SEQ ID NO :6); Dopl(SO2)-Psi(CH2NH)-环（DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (SEQ ID NO: 15) ； Dopl(SO)-Tyr-psi(CH2NH)-环（DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe)(SEQ ID NO ：19)； Dopl(SO)-psi(CH2NH)-环（DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (SEQ ID NO: 20)； Dopl (SO2)-Tyr-psi (CH2NH)-环（DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (SEQ ID NO :24);或 (D_6_甲基-8β-麦角灵基甲基）-横酰基丙基-环（DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Th r-4FPhe)(SEQ ID NO ：53)； 或其药学上可接受的盐。
15. 权利要求9的化合物，其中： A1是Lys或不存在； A5是 4Pal ;且 A9是 Tyr ; 或其药学上可接受的盐。
16. 权利要求15的化合物，其中所述化合物是： Dopl-psi(CH2NH)-环（DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(SEQ ID NO :12); Dopl-Lys (Dopl)-psi (CH2NH)-环（DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(SEQ ID NO :13); Dopl[(R)SO]-psi(CH2NH)-环（DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(SEQ ID NO: 16) ； Dopl [(S) SO]-psi(CH2NH)-环（DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(SEQ ID NO: 17)； Dopl(SO)-psi(CH2NH)-环（DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(SEQ ID NO :18); Dopl(SO)-Lys[Dopl(SO)]-psi(CH2NH)-环（DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (SEQ ID NO :22);或 Dopl(SO2)-Psi(CH2NH)-环（DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr)(SEQ ID NO: 25)； 或其药学上可接受的盐。
17. 权利要求7的化合物，其中： Y是不存在；且 L 是 _ (CH2) n-; 或其药学上可接受的盐。
18. 权利要求17的化合物，其中所述化合物是： (D-6-甲基-8 β -麦角灵基）-丙酰基-psi (CH2NH)-环（DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys -Thr-4FPhe)(SEQ ID NO ：1)； (D-6-甲基-8 β -麦角灵基）-丁酰基-psi (CH2NH)-环（DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys -Thr-4FPhe)(SEQ ID NO :2);或 (D-6-甲基-8 β -麦角灵基）-戊酰基-psi (CH2NH)-环（DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys -Thr-4FPhe)(SEQ ID NO ：3)； 或其药学上可接受的盐。
19. 在有需要的对象中引起多巴胺受体激动剂作用或促生长素抑制素受体激动剂作用 或它们两者的方法，其中该方法包含对所述对象施用有效量的权利要求1-18任一项的化 合物，其中所述有效量是有效引起所述对象的多巴胺受体激动剂作用或促生长素抑制素受 体激动剂作用或它们两者的量。
20. 药物组合物，包含有效量的在药学上可接受的载体中的权利要求1-18任一项的化 合物或其药学上可接受的盐，其中所述有效量是有效引起所述有需要的对象的多巴胺受体 激动剂作用或促生长素抑制素受体激动剂作用或它们两者的量。
21. 药物组合物，包含有效量的在药学上可接受的载体中的权利要求1-18任一项的化 合物或其药学上可接受的盐，其中所述有效量是有效引起所述有需要的对象的多巴胺受体 激动剂作用或促生长素抑制素受体激动剂作用或它们两者的量。
22. 治疗对象的疾病或病症的方法，该方法包含对所述对象施用治疗有效量的权利要 求1-14任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症选自：神经内分泌肿 瘤；血管疾病；结缔组织病；免疫疾病；胃肠道、胰腺、肾或肝病；代谢病；恶病质；肺、乳腺、 前列腺、肝、甲状腺或血液的癌症或肿瘤；肌骨障碍；惊恐障碍；和阿片样物质服药过量；且 其中所述治疗有效量是有效地治疗所述对象的所述疾病或障碍的量。
23. 权利要求22的方法，其中所述神经内分泌肿瘤是垂体的神经内分泌肿瘤。
24. 权利要求23的方法，其中所述垂体神经内分泌肿瘤是产生ACTH的肿瘤。
25. 权利要求23的方法，其中所述产生ACTH的肿瘤病症是库欣病。
26. 权利要求23的方法，其中所述垂体神经内分泌肿瘤是产生生长激素的肿瘤。
27. 权利要求26的方法，其中所述产生生长激素的肿瘤病症是肢端肥大症。
28. 权利要求23的方法，其中所述垂体神经内分泌肿瘤是催乳素分泌瘤。
29. 权利要求28的方法，其中所述催乳素分泌瘤病症是催乳素瘤。
30. 权利要求23的方法，其中所述垂体神经内分泌肿瘤是高催乳素血症。
31. 权利要求23的方法，其中所述垂体神经内分泌肿瘤是促甲状腺激素（TSH)分泌瘤。
32. 权利要求23的方法，其中所述垂体神经内分泌肿瘤是"非功能性"垂体腺瘤。
33. 权利要求23的方法，其中所述垂体神经内分泌肿瘤是促性腺素瘤。
34. 权利要求22的方法，其中所述神经内分泌肿瘤是类癌瘤。
35. 权利要求34的方法，其中所述类癌瘤导致类癌综合征。
36. 权利要求22的方法，其中所述神经内分泌肿瘤是胰高血糖素瘤。
37. 权利要求22的方法，其中所述神经内分泌肿瘤是小细胞肺癌。
38. 权利要求22的方法，其中所述神经内分泌肿瘤是甲状腺髓样癌。
39. 权利要求22的方法，其中所述神经内分泌肿瘤是血管活性肠肽瘤。
40. 权利要求22的方法，其中所述神经内分泌肿瘤是胰岛素瘤。
41. 权利要求22的方法，其中所述神经内分泌肿瘤是功能性或非功能性胃肠胰神经内 分泌肿瘤（GEP-NET)。
42. 权利要求22的方法，其中所述血管疾病障碍是不适当的血管发生。
43. 权利要求22的方法，其中所述血管疾病障碍是再狭窄。
44. 权利要求22的方法，其中所述血管疾病障碍是视网膜病变。
45. 权利要求44的方法，其中所述视网膜病变是糖尿病视网膜病变。
46. 权利要求45的方法，其中所述视网膜病变是增殖性视网膜病。
47. 权利要求45的方法，其中所述视网膜病变是黄斑变性。
48. 权利要求47的方法，其中所述黄斑变性是年龄相关黄斑变性。
49. 权利要求22的方法，其中所述结缔组织病是硬皮病。
50. 权利要求22的方法，其中所述免疫疾病是类风湿性关节炎。
51. 权利要求22的方法，其中所述免疫疾病是炎症。
52. 权利要求22的方法，其中所述免疫疾病是纤维化。
53. 权利要求22的方法，其中所述免疫疾病是格雷夫斯眼病变。
54. 权利要求22的方法，其中所述免疫疾病是同种异体移植物排斥。
55. 权利要求22的方法，其中所述胃肠道障碍包含胃酸分泌、消化性溃疡、炎性肠病 (IBD)或腹泻。
56. 权利要求55的方法，其中所述IBD是肠易激综合征或局限性回肠炎。
57. 权利要求22的方法，其中所述代谢病包含高脂血症、胰岛素抵抗、X综合征、肥胖、 糖尿病或糖尿病相关疾病。
58. 权利要求57的方法，其中所述糖尿病相关疾病包含糖尿病肾病、糖尿病神经病变、 糖尿病视网膜病变或胃肌轻瘫。
59. 权利要求22的方法，其中所述恶病质是心原性恶病质、癌症恶病质或老年病恶病 质。
【专利摘要】本发明涉及新的促生长素抑制素-多巴胺嵌合类似物及其在抑制、预防和/或治疗瘤形成、神经内分泌肿瘤、库欣病/综合征和其它病症的治疗用途。
【IPC分类】C07D519-02, A61K38-31, A61K38-12, A61K38-08, C07D457-00
【公开号】CN104768570
【申请号】CN201380057080
【发明人】Z·X·董, Y·舍恩, S·H·金
【申请人】益普生制药股份有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2013年10月31日
【公告号】CA2888765A1, EP2914280A2, US8952128, US20140121354, US20150148522, WO2014070971A2, WO2014070971A3