接到它的两个碳一起形成环）、烷基 酰氨基、二烷基酰氨基、亚硫酰基、磺酰基、环基、杂环基、芳基或杂芳基； 每个R6独立地是H、C ^C6烷基、C ^C6烯基、羟基C ^C6烷基、烷氧基C ^C6烷基、氰基烷 基、卤代烷基、芳基烷基、S(O)烷基、酰基、氨基、酰氨基或S (0)2H、芳基、烷氧基芳基； 每个R7独立地是C ^C6烷基、C 2-C6烯基或C 2-C6炔基、卤代、羟基、烷氧基、氧代、芳基、 杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亚硫酰基、烷基亚硫酰基、磺酰基、磺酰氨基、酰氨基（例如其 中酰胺的氮由烷基取代，或其中酰胺的氮与连接到它的两个碳一起形成环）、羟基烷氧基、 烷氧基-C (0)0H、-C (0)0烷基、脲、磺酰脲、酰基、硝基、氰基，它们每个用1-3个R8任选地取 代； 每个R8独立地是C ^C6烷基、C 2-C6烯基或C 2-C6炔基、芳基、杂芳基、环基、卤代、羟基、 烷氧基、氧代、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、C (0)0H、-C (0)0烷基、亚硫酰基、磺酰 基、磺酰氨基、酰氨基（例如其中酰胺的氮由烷基取代，或其中酰胺的氮与连接到它的两个 碳一起形成环）、脲、磺酰脲、酰基、硝基、氰基、环基、杂环基、芳基或杂芳基； R9是H、C ^C6烷基、C 2-C6烯基或C 2-C6炔基、卤代、C 代烷基、羟基、烷氧基、芳氧 基、芳基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亚硫酰基、烷基亚硫酰基、磺酰基、磺酰氨基、 酰氨基、脲、磺酰脲、酰基、硝基、氰基，它们每个用1-3个R8任选地取代； m 是 1、2、3、4、5 或 6。
2. 如权利要求1所述的方法，其中当L经杂原子连结于亚甲基碳时，m至少是2。
3. 如权利要求1所述的方法，其中当L是CH 2、S、C (0) NR6或NR 6C (0)时，R3a不是5元 杂环基、5元杂芳基或哌嗪。
4. 如权利要求1所述的方法，其中当L是C(O)NH时，RlP R3b不都是苯基。
5. 如权利要求1所述的方法，当L经杂原子连接于亚甲基碳时，m至少是2。
6. 如权利要求1所述的方法，其中R 1是C ^C6烷基。
7. 如权利要求1所述的方法，其中R2是C ^C6烷基。
8. 如权利要求1所述的方法，其中R 33是单环。
9. 如权利要求1所述的方法，其中R3a是芳基，例如苯基。
10. 如权利要求1所述的方法，其中R3a:
11. 如权利要求1所述的方法，其中R3a是杂环基。
12. 如权利要求1所述的方法，其中R3a是杂芳基。
13. 如权利要求12所述的方法，其中R 33是含氮杂芳基。
14. 如权利要求13所述的方法，其中R 33是
15. 如权利要求14所述的方法，其中R 33和R 3b-起形/
其中俨和/或 R3b由1-4个R 7任选地进一步取代。
16. 如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是式（VIIU )，一种治疗受治疗者的 TRPAl介导的病症的方法，所述方法包括施用式（VIIU )的化合物
17. 如权利要求16所述的方法，其中L是C(O)NR6。
18. 如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是式（VIII"）的化合物
式（VIII"），其中B是0、S或NR6;D和E独立地是CH、CR7或N。
19. 如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是式（VIII" ^ )的化合物
式（VIII ? )，其中B是0、S或NR6;D和E独立地是CH、CR 7或N。
20. -种治疗受治疗者的TRPAl介导的病症的方法，所述方法包括施用式（Villa)的化 合物
其中 R3a环基、杂环基、芳基、杂芳基， R3b是环基、杂环基、芳基、杂芳基；其用1-3个R 7任选地取代； 每个R7独立地是C ^C6烷基、C 2-C6烯基或C 2-C6炔基、卤代、氧代、羟基、烷氧基、芳基、 杂芳基、环基、杂环基、芳氧基、芳基烷氧基、氣基、烷基氣基、^烷基氣基、亚硫醜基、烷基亚 硫酰基、磺酰基、磺酰氨基（例如其中磺酰胺的氮由烷基取代，或其中磺酰胺的氮与连接到 它的两个碳一起形成环）、酰氨基（例如其中酰胺的氮由烷基取代，或其中酰胺的氮与连接 到它的两个碳一起形成环）、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、脲、磺酰脲、酰基、硝基、氰基，它们 每个用1-3个R 8任选地取代； 每个R8独立地是C ^C6烷基、C 2-C6烯基或C 2-C6炔基、芳基、杂芳基、环基、卤代、羟基、 烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亚硫酰基、磺酰基、磺酰氨基、酰氨基、脲、磺 酰脲酰基、硝基、氰基、环基、杂环基、芳基或杂芳基；且 R9是H或卤代。
21. -种治疗受治疗者的TRPAl介导的病症的方法，所述方法包括施用式（VIIIb)的化 合物
其中R3b是芳基或杂芳基；其用1-3个R7任选地取代； 每个R7独立地是C ^C6烷基、C 2-C6烯基或C 2-C6炔基、卤代、羟基、烷氧基、芳基、杂芳 基、环基、杂环基、芳氧基、芳基烷氧基、氣基、烷基氣基、^烷基氣基、亚硫醜基、烷基亚硫醜 基、磺酰基、磺酰氨基、酰氨基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、脲、磺酰脲、酰基、硝基、氰基，它 们每个用1-3个R8任选地取代； 1^是H、C「C6烷基、C 2-C6烯基或C 2-C6炔基、卤代、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基、环基、 杂环基、芳氧基、芳基烷氧基、氣基、烷基氣基、^烷基氣基、亚硫醜基、烷基亚硫醜基、横醜 基、磺酰氨基、酰氨基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、脲、磺酰脲、酰基、硝基、氰基，它们每个 用1-3个R 8任选地取代； 每个R8独立地是C ^C6烷基、C 2-C6烯基或C 2-C6炔基、芳基、杂芳基、环基、卤代、羟基、 烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亚硫酰基、磺酰基、磺酰氨基、酰氨基、脲、磺 酰脲酰基、硝基、氰基、环基、杂环基、芳基或杂芳基；且 R9是H或卤代。
【专利摘要】本文描述用于治疗与TRPA1相关的病症的化合物和组合物。
【IPC分类】A61P25-06, A61P1-02, A61P17-02, A61P17-06, A61P25-00, A61P3-00, A61P13-10, A61P19-02, A61P11-14, A61P31-22, A61P29-00, A61K31-522, A61P37-08
【公开号】CN104825457
【申请号】CN201510111699
【发明人】H.恩格, M.魏格勒, M.莫兰, J.郑, C.方格尔, G.R.拉尔森, D.德尔卡米诺, N.海沃德, S.P.亚当斯, A.里普卡
【申请人】海德拉生物科学公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2008年6月23日
【公告号】CA2691468A1, CN101801362A, CN101801362B, CN103751194A, EP2170309A1, EP2170309A4, US8163761, US20090143377, US20130059869, WO2009002933A1