不同的途 径和方案给药。因此，尽管组合的药物可以配制在一起，它们也可以单独配制。
[0058] 如本申请使用的术语"前药"是指本发明化合物的功能性衍生物（或前体），当将 其给药于生物系统中时，由于一个或多个自发的化学反应、一个或多个酶催化的化学反应 和/或一个或多个代谢性化学反应而生成所述化合物。前药通常的结构为X-药物，其中X 是一种惰性载体部分，且药物是活性化合物。通常，所述前药缺乏活性或比所述药物活性 低，而所述药物在体内从载体中释放。前药通常是无活性的或比所得的药物活性低，并且可 以用于例如改善药物的物理化学性质，靶向药物至特定的组织，改善药物的药代动力学和 药效学性质和/或减少不希望的副作用。适用于前药设计的一些常见的官能团包括但不限 于，羧基、羟基、胺、磷酸酯/膦酸酯和羰基基团。通常通过对这些基团进行修饰产生的前药 包括但不限于，酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和磷酸酯。选择合适前药的具体的技术指导是 公知常识[15-19]。此外，前药的制备可以通过本领域技术人员已知的常规方法来进行。可 用于合成其他前药的方法描述于关于所述主题的众多综述[15, 20-25]中。例如，普阿氯芬 (arbaclofen placarbil)在ChemID plus Advance数据库（网址：chem. sis. nlm. nih. gov/ chemidplus/)中列出，且普阿氯芬是公知的巴氯芬的前药[26,27])。
[0059] 术语化合物的"衍生物"包括任何分子，其在功能和/或结构上与所述化合物相 关，如这种化合物的酸、酰胺、酯、醚、乙酰化变体、羟基化变体，或（C1-C6)烷基化变体。术 语"衍生物"还包括已失去如上面列出的一个或多个取代基的结构上相关的化合物。例 如，高牛磺酸（homotaurine)是阿坎酸的脱乙酰化衍生物。化合物的优选衍生物是与所述 化合物具有相当大程度的相似性的分子，如通过已知方法所确定的那样。与母体分子类 似的化合物以及它们的相似性指数可见于若干数据库如PubChem(http: //pubchem. ncbi. nlm. nih. gov/search/)或 DrugBank(http://www. drugbank. ca/) 〇 在一个更优选的实施 方案中，衍生物应具有与母体药物之间的大于0. 4,优选大于0. 5,更优选大于0. 6,甚至 更优选大于〇. 7的Tanimoto相似性指数。Tanimoto相似性指数广泛用于测量两个分子 间的结构相似性。Tanimoto相似性指数可通过软件计算，如Small Molecule Subgraph Detector [28, 29]，可在线获得（http: //www. ebi. ac. uk/thornton-srv/software/SMSD/)。 优选的衍生物应在结构上和功能上与母体化合物相关，即，它们也应保留母体药物的至少 部分活性。
[0060] 术语衍生物还包括药物的代谢物，例如在给药于生物体后，通常通过专门的酶体 系由所述药物的一种或多种（生物化学）修饰或加工产生的分子，并且所述分子显示或保 留了所述药物的生物学活性。已经披露代谢物产生了母体药物的很大的治疗作用。在一个 具体实施方案中，如本申请使用的"代谢物"表示保留母体药物的至少部分活性的经修饰或 加工的药物。
[0061] 术语"盐"是指本发明化合物的药学上可接受的和相对无毒性的无机或有机酸加 成盐。药用盐的形成在于将酸性、碱性或两性药物分子与抗衡离子配对以建立药物的盐形 式。广泛的化学物质可用于中和反应。本发明的药学上可接受的盐由此包括通过使作为 碱起作用的主要化合物与无机或有机酸反应而成盐的那些盐，例如，乙酸、硝酸、酒石酸、盐 酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸或柠檬酸的盐。本发明的药学上可 接受的盐还包括主要化合物作为酸发挥作用且与合适的碱形成的那些盐，例如钠、钾、钙、 镁、铵或胆碱的盐。尽管给定的有效成分的大多数盐是生物等价物，但它们中的一些可具 有增加的溶解度或生物利用度性质。如今盐的选择是药物开发过程中常见的标准操作，如 H. Stahl和C. G Wermuth在他们的手册[30]中教导的那样。
[0062] 在优选的实施方案中，化合物的名称意味着命名化合物本身，以及其任何药学上 可接受的盐、水合物、异构体、外消旋体、酯或醚。
[0063] 在一个更优选的实施方案中，化合物的名称意味着命名化合物本身（具体地命 名）以及其任何药学上可接受的盐。
[0064] 在一个具体实施方案中，使用化合物的持续释放制剂。
[0065] 如上文所讨论的那样，本发明涉及特定的药物组合物，其对牵涉到记忆过程的记 忆和相关心理功能具有有力的、出人意料的作用。这些药物组合因此代表了在有所需要的 受试者中改善记忆的新途径。更具体地，本发明披露了组合物，其包含选自西那卡塞、巴氯 芬、阿坎酸、美西律、磺胺异噁唑和托拉塞米的至少两种药物，其在体内提供了对记忆和记 忆-相关心理功能表现的显著的、协同的作用。
[0066] 事实上，如实验部分中所示，本发明的组合疗法可大大地改善受试者的学习和记 忆表现。具体地，本发明人出人意料地发现，本发明的组合对短时和长时程记忆具有有力 的、出人意料的正面作用，无论是在健康受试者中还是在经历认知缺陷病症的受试者中。针 对药物诱发的遗忘症，它们也显示了这样的作用。尽管在本发明人发现的剂量下单独使用 是有效的，实施例也显示本发明的组合疗法在非常低的剂量下也是有效的，在所述非常低 的剂量下，单独的药物并不能赋予学习和记忆表现的任何改善。这些结果是显著的、特别有 益的，因为在这样的低剂量下，任何可能的副作用（如果有）都可能得以避免。
[0067] 上述药物的示例性CAS编号提供于下表1中。表1还以非限制性方式例示了用在 本发明组合物中的这些化合物的常见的盐、外消旋体、前药、代谢物或衍生物。
[0068] 表 1
[0069]
[0070] 巴氯芬前药的具体实例由Hanafi等人[31]给出，他们指出巴氯芬酯和氨基甲 酸酯针对CNS靶向作用是特别关注的。因此，所述前药特别适于本发明的组合物。前述 的普阿氯芬也是熟知的前药，由此可用于代替发明的组合物中的巴氯芬。巴氯芬的其他 前药可见于以下专利申请：W02010102071, US2009197958、W02009096985、W02009061934、 W02008086492、US2009216037、W02005066122、US2011021571、W02003077902、 W02010120370。
[0071] 阿坎酸的有用前药如泛解酸醋新戊醋基磺酰醋（pantoic acid ester neopentyl sulfonyl esters)、新戊醋基磺酰醋前药或掩蔽的甲酸新戊醋基磺酰醋前药 特别地在 W02009033069、W02009033061、W02009033054、W02009052191、W02009033079、 US 2009/0099253、US 2009/0069419、US 2009/0082464、US 2009/0082440 和 US 2009/0076147 中列出。
[0072] 在一个实施方案中，本发明涉及选自西那卡塞、巴氯芬、阿坎酸、美西律、磺胺异噁 唑和托拉塞米的至少两种药物在制备用于在有所需要的受试者中改善记忆和/或记忆相 关的心理功能的药物中的用途。
[0073] 在一个具体实施方案中，本发明涉及包含选自西那卡塞、巴氯芬、阿坎酸、美西律、 磺胺异噁唑和托拉塞米的至少两种药物的组合物，其用于在有所需要的受试者中改善记忆 和相关心理功能。
[0074] 在另一个实施方案中，本发明涉及在有所需要的受试者中改善记忆和/或心理功 能的方法，所述方法包括给予所述受试者选自西那卡塞、巴氯芬、阿坎酸、美西律、磺胺异噁 唑和托拉塞米的至少两种药物。
[0075] 在优选的实施方案中，本发明涉及包含选自西那卡塞、巴氯芬、阿坎酸、美西律、磺 胺异噁唑和托拉塞米的至少两种药物的组合物用于在有所需要的受试者中增加记忆、学 习、注意力、推理、集中力、语言加工或警戒表现的用途。
[0076] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及包含选自西那卡塞、巴氯芬、阿坎酸、美 西律、磺胺异噁唑和托拉塞米的至少两种药物的组合物用于在有所需要的受试者中改善短 时和/或长时程记忆的用途。
[0077] 在另一个实施方案中，本发明涉及包含选自西那卡塞、巴氯芬、阿坎酸、美西律、磺 胺异噁唑和托拉塞米的至少两种药物的组合物，其用于在正在遭受或已经遭受如上定义的 认知缺陷病症或障碍的受试者中或在面临遭受其风险的受试者中改善记忆和心理功能。
[0078] 在一个具体实施方案中，本发明涉及一种组合物用于在有所需要的受试者中改 善记忆和心理功能的用途，所述组合物包含选自以下的至少一种药物组合：
[0079] -巴氯芬和阿坎酸，
[0080] -美西律和西那卡塞，
[0081] -巴氯芬和托拉塞米，或
[0082] -磺胺异噁唑和托拉塞米。
[0083] 在一个具体实施方案中，本发明涉及一种组合物用于在有所需要的受试者中改善 短时和/或长时程记忆的用途，所述组合物包含选自以下的至少一种药物组合：
[0084] -巴氯芬和阿坎酸，
[0085] -美西律和西那卡塞，
[0086] -巴氯芬和托拉塞米，或
[0087] -磺胺异噁唑和托拉塞米。
[0088] 在一个另外的实施方案中，本发明涉及一种组合物用于在有所需要的受试者中增 加记忆、学习、注意力、推理、集中力、语言加工或警戒表现的用途，所述组合物包含选自以 下的至少一种药物组合：
[0089] -巴氯芬和阿坎酸，
[0090] -美西律和西那卡塞，
[0091] -巴氯芬和托拉塞米，或
[0092] -磺胺异噁唑和托拉塞米。
[0093] 在另一个实施方案中，本发明涉及一种组合物用于在患有导致甲状腺功能减退或 甲状腺功能亢进的甲状腺病症的受试者中预防或治疗记忆和/或心理功能受损的用途，所 述组合物包含选自以下的至少一种药物组合：
[0094] -巴氯芬和阿坎酸，
[0095] -美西律和西那卡塞，
[0096] -巴氯芬和托拉塞米，或
[0097] -磺胺异噁唑和托拉塞米。
[0098] 在另一个实施方案中，本发明涉及包含选自以下的至少一种药物组合的组合物：
[0099] -巴氯芬和阿坎酸，
[0100] -美西律和西那卡塞，
[0101] -巴氯芬和托拉塞米，或
[0102] -磺胺异噁唑和托拉塞米，
[0103] 其用于在正在遭受或已经遭受精神障碍的受试者中或在面临遭受其风险的受试 者中预防或治疗记忆和/或心理功能受损，所述精神障碍选自抑郁症、精神障碍（如自闭症 或精神分裂症）、注意力缺陷多动障碍、焦虑症或强迫症。
[0104] 在另一个实施方案中，本发明涉及包含选自以下的至少一种药物组合的组合物：
[0105] -巴氯芬和阿坎酸，
[0106] -美西律和西那卡塞，
[0107] -巴氯芬和托拉塞米，或
[0108] -磺胺异噁唑和托拉塞米，
[0109] 其用于在患有与智力低下相关的障碍的受试者中预防或治疗记忆和/或心理功 能受损，所述障碍选自：鲁宾斯坦-泰比综合征、格雷格综合征、阿佩尔综合征、安格尔曼综 合征、科-勒二氏综合征、雷特氏综合征、脆性X综合征或威廉氏综合征。
[0110] 在另一个实施方案中，本发明涉及包含选自以下的至少一种药物组合的组合物：
[0111] -巴氯芬和阿坎酸，
[0112] -美西律和西那卡塞，
[0113] -巴氯芬和托拉塞米，或
[0114] -磺胺异噁唑和托拉塞米，
[0115] 其用于在患有饮食或代谢缺陷、进行治疗或暴露于有毒物质的受试者中预防或治 疗记忆和/或心理功能受损。
[0116] 本发明还涉及包含选自以下的至少一种药物组合的组合物：
[0117] -巴氯芬和阿坎酸，
[0118] -美西律和西那卡塞，
[0119] -巴氯芬和托拉塞米，或
[0120] -磺胺异噁唑和托拉塞米，
[0121] 其用于在遭受病理性学习、语言、计算和/或阅读困难（例如，计算障碍，工整书写 困难或诵读困难）的受试者中预防或治疗记忆和/或心理功能受损。
[0122] 上述组合物可单独使用或可进一步与其他化合物组合。鉴于此，在一个具体实施 方案中，本发明的组合物可进一步包含选自以下的至少一种化合物：甲硫咪唑、丙胺卡因、 二羟丙茶碱、阿的平、甘珀酸、氨基己酸、卡麦角林、乙胺嗪、西那卡塞、桂利嗪、依普利酮、非 诺多泮、来氟米特、左西孟旦、舒洛地特、特比萘芬、唑尼沙胺、依托咪酯、苯乙双胍、曲美他 嗪、美西律、艾芬地尔、莫西沙星、溴隐亭或托拉塞米。每种这些化合物的示例性CAS编号以 非限制性方式示于下表2中：
[0123] 表 2
[0124]
[0125] 因此，本发明的组合物可包含2、3、4、5或多种活性化合物，其可以按照单一剂型、 分别或依次给予受试者（同时地给予），为的是赋予更大的作用。如在实验部分中所示，甚 至在注射本发明的组合物一小时以内也注意到了记忆和相关心理功能的改善。
[0126] 上述组合物也可进一步与已知或怀疑对受试者的记忆和/或记忆相关的心理功 能具有任何有益作用的其他化合物组合。这些其他化合物可以是改善的植物提取物（例如 银杏提取物），天然化合物（如维生素、脂肪酸、异黄酮），最初开发用于治疗认知障碍的药 物如西坦类药物（例如左乙拉西坦、吡拉西坦、普拉西坦、阿尼西坦，或奥拉西坦）或乙酰胆 碱酯酶抑制剂（例如多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏）。
[0127] 本发明的组合物由此可包含已知或怀疑对记忆表现具有任何有益作用的1、2、3、 4、5或多种添加性成分、提取物或药物。如上所述，所述组合物的化合物可按照单一剂型、分 别或依次给予受试者（同时地给予），为的是赋予更大的作用。
[0128] 更优选地，一种所述其他化合物为西坦类药物，其选自左乙拉西坦、吡拉西坦、普 拉西坦、阿尼西坦或奥拉西坦。甚至更优选地所述西坦类药物选自左乙拉西坦或吡拉西坦。
[0129] 鉴于此，本发明的一个优选的实施方案为包含选自巴氯芬、阿坎酸、西那卡塞、美 西律、磺胺异噁唑或托拉塞米的至少两种药物的组合，并组合有至少左乙拉西坦或吡拉西 坦，用于在有所需要的受试者中改善记忆和心理功能。
[0130] 本发明的一个优选的实施方案更具体地涉及包含巴氯芬和阿坎酸的组合物，并组 合有选自左乙拉西坦或吡拉西坦的至少一种化合物。
[0131] 在另一个特别优选的实施方案中，所述其他化合物为乙酰胆碱酯酶抑制剂，其选 自多奈哌齐、利凡斯的明或加兰他敏。在乙酰胆碱酯酶抑制剂中，多奈哌齐是特别优选的。
[0132] 相应地，在优选的实施方案中，本发明涉及包含选自巴氯芬、阿坎酸、西那卡塞、美 西律、磺胺异噁唑或托拉塞米的至少两种化合物的组合物，并组合有多奈哌齐，用于在有所 需要的受试者中预防或治疗记忆和/或心理功能受损。
[0133] 每种这些化合物的示例性CAS编号以非限制性方式示于下表3中：
[0134] 表 3
[0135]
[0136] 记忆康复训练期是加强的记忆和/或认知训练，其目的在于使用完整的脑区域补 偿损伤的区域，从而抵消短时程记忆缺陷或重新组织记忆过程。所述治疗特别用于改善已 经经历脑损伤或脑手术的受试者的记忆和记忆相关的心理功能。鉴于此，在这些训练期间， 本发明的组合物是特别适于稳定和增强触发的突触突起（synaptic processes)的目的。因 此，在一个具体实施方案中，本发明由此涉及使用本发明的组合物增强所述记忆康复训练 期的功效。在一个更具体实施方案中，本发明的组合物在恰好所述训练期之前给予或在整 个康复期长期给予。
[0137] 在预防有毒物质或药物对记忆表现的潜在有害作用的具体实施方案中，在暴露于 所述一种或多种有毒物质或药物前至少2小时，优选24小时将本发明的组合物给予受试 者。在另一个实施方案中，在暴露于一种或多种有毒物质或药物时，按照定期的间隔一直持 续给予本发明的组合物，为的是维持所述组合物中活性化合物在受试者中的有效水平。
[0138] 作为受试者进行本发明的治疗所需要的功能，所述治疗可以在家中、医生的办公 室、诊所、医院的门诊部或医院提供，以便医生可以密切观察到治疗的效果并做出所需的任 何调整。
[0139] 治疗的持续时间也取决于受试者的需要，受试者的年龄和健康状况，以及受试者 如何响应于治疗。组合的各组分的剂量，给药频率和给药方式可以独立地控制。例如，一 种药物可以口服给药，而