肉瘤等肉瘤、脑肿瘤、头颈部癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、胃癌、十二指肠癌、阑尾癌、结 肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、胆嚢癌、胆管癌、肛门癌、肾癌、输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴 茎癌、睾丸癌、子宫癌、卵巢癌、外阴癌、阴道癌、皮肤癌等肿瘤、以及白血病、恶性淋巴瘤等。 需要说明的是，本发明中，"癌"包括上皮性恶性肿瘤及非上皮性恶性肿瘤。本发明中的癌可 存在于身体的任意部位，例如脑、头颈部、胸部、四肢、肺、心脏、胸腺、食道、胃、小肠（十二 指肠、空肠、回肠）、大肠（结肠、盲肠、阑尾、直肠）、肝脏、胰脏、胆嚢、肛门、肾、输尿管、膀 胱、前列腺、阴茎、睾丸、子宫、卵巢、外阴、阴道、皮肤、横纹肌、平滑肌、滑膜、软骨、骨、甲状 腺、肾上腺、腹膜、肠系膜、骨髄、血液、血管系统、淋巴结等淋巴系统、淋巴液等。
[0062] 本发明的一个方式中，癌包含具有上述定义的变异型KRAS的癌细胞。本发明的一 个方式中，癌包含显示激素或生长因子非依赖性的增殖的癌细胞。本发明的一个方式中，癌 包含显示GST-π的过量表达的癌细胞。本发明的一个方式中，癌为药剂抗性的。本发明 的一个方式中，癌具有对选自由美法仑、环磷酰胺等烷化剂、阿霉素等蒽环类抗肿瘤性抗生 素、顺铂等铂络合物、依托泊甙组成的组中的药剂具有抗性。本发明的一个方式中，癌对选 自由美法仑、环磷酰胺、阿霉素、顺铂、依托泊甙组成的组中的药剂具有抗性。
[0063] 本发明还涉及：用于处置细胞凋亡存在异常的疾病的医药组合物，其含有抑制 GST-π的药物及抑制Akt的药物作为活性成分；用于处置细胞凋亡存在异常的疾病的医药 组合物的制造方法，其包含将抑制GST-π的药物及抑制Akt的药物作为活性成分进行配 合；抑制GST- π的药物及抑制Akt的药物在制造用于处置细胞凋亡存在异常的疾病的医药 组合物中的用途；在处置细胞凋亡存在异常的疾病中使用的抑制GST- π的药物与抑制Akt 的药物的组合；以及，用于处置细胞凋亡存在异常的疾病的方法，其包含将所述医药组合物 的有效量给予需要的对象。
[0064] 关于上述制造方法或用途中的药物或配合量、细胞凋亡存在异常的疾病，如已在 上文所述的。另外，各药物的配合可以按照已知的任意方法来进行。
[0065] 本发明的细胞凋亡诱导剂、细胞增殖抑制剂及含有这些药剂的组合物还可以与其 他有效成分并用。这里，并用包括例如将其他有效成分分别制成制剂进行给予、及将其他有 效成分制成与至少1种其他药剂的合剂来进行给予等。以分开的制剂进行给予时，将含有 其他有效成分的制剂在其他制剂之前、与其他制剂同时、或在其他制剂之后给予。
[0066] 作为所述其他有效成分，可列举出对作为对象的疾病的处置有效的成分。例如，要 处置的疾病为癌时，可以并用抗癌剂。作为抗癌剂例子，可列举出例如异环磷酰胺、盐酸尼 莫司汀、环磷酰胺、达卡巴嗪、美法仑、雷莫司汀等烷化剂，盐酸吉西他滨、依诺他滨、阿糖胞 苷?十八烷基磷酸钠、阿糖胞苷制剂、替加氟?尿嘧啶、替加氟?吉莫斯特·氧嗪酸钾配合 剂（例如TS-1)、去氧氟尿苷、羟基脲、氟尿嘧啶、氨甲喋呤、巯基嘌呤等抗代谢剂，盐酸依达 比星、盐酸表柔比星、盐酸柔红霉素、柠檬酸柔红霉素、盐酸阿霉素、盐酸吡柔比星、盐酸博 来霉素、硫酸培洛霉素、盐酸米托蒽醌、丝裂霉素 C等抗肿瘤性抗生素，依托泊甙、盐酸伊立 替康、酒石酸长春瑞滨、多西他赛水合物、紫杉醇、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、硫酸长春 碱等生物碱，阿那曲唑、柠檬酸他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬、比卡鲁胺、氟他胺、磷酸雌莫司 汀等激素疗法剂，铂尔定、顺铂（CDDP)、奈达铂等铂络合物，沙利度胺、新伐司他、贝伐单抗 等新生血管抑制剂，L-门冬酰胺酶等
[0067] 作为其他有效成分的另外例子，可列举出抑制自噬的药物。在本说明书中使用的 情况下，自噬可包括巨自噬、微自噬、分子伴侣介导的自噬等，典型地是指巨自噬。因此，本 发明中的"自噬"这一用语只要没有特别说明，是指"巨自噬"。
[0068] 自噬是也被称为"自食"的细胞内蛋白分解机理之一，负责细胞内的蛋白分 解、循环。自噬在包括酵母、哺乳动物在内的广泛的生物种中可见，大致伴随有包括（a) PAS(phagophore assembly site，吞泡组装位置）的形成、（b)将要分解的蛋白包围的吞 噬泡（隔离膜）的伸长及增大、和由此的将要分解的蛋白内包的自噬体的形成、（C)通过自 噬体与溶酶体的融合的自溶酶体的形成、（d)自溶酶体内的蛋白的分解的一连串过程。
[0069] 上述（a)~（c)的过程与特有的自噬相关因子相关。自噬相关因子最初在酵母 中进行研宄，到目前为止被鉴定为以Atgl~27为代表的多种物质（Klionsky et al.，Dev Cell. 2003 ;5 (4) :539-45)，但在哺乳动物中的研宄也在进展，也鉴定了多种同源物，自噬 的核分子机理也在逐渐变得清楚（Yang and Klionsky，CurrOpin Cell Biol. 2010 ;22(2): 124-31)〇
[0070] 作为哺乳动物中的与自的核分子机理相关的自相关因子，可列举出例如与 PAS 的形成相关的 VMP1、TP53INP2、mAtg9、ULK 复合物（由 ULK1、ULK2、mAtgl3、FIP200 构 成）、PI3K 复合物（由 Beclinl、hVps34、pl50、Ambral、AtgHL 构成的 AtgHL 复合物、及 由Beclinl、hVps34、pl50、Bif-1、UVRAG构成的UVRAG复合物）、与吞噬泡的伸长相关的 LC3-II、Atgl2-Atg5_Atgl6L 复合物等。
[0071] 因此，作为抑制自噬的药物，没有限定，可列举出例如抑制包括上述因子在内的自 噬相关因子（在相关因子为复合物的情况下，不仅包括该复合物本身，还包括构成该复合 物的各个成分）的产生和/或活性的药物、促进自噬相关因子的分解和/或灭活的药物等。 作为抑制自噬相关因子的产生的药物，可列举出针对编码自噬相关因子的DNA的RNAi分 子、核酶、反义核酸、DNA/RNA嵌合多核苷酸及表达它们的载体等。
[0072] 作为抑制自噬相关因子的活性的药物，对其没有限定，可列举出例如PI3K的抑制 剂（例如渥曼青霉素等）、特别是Class III PI3K的抑制剂（例如3-MA(3-甲基腺嘌呤） 等）、抑制自噬体与溶酶体的融合的物质（例如巴佛洛霉素 Al等）、抑制自溶酶体中的蛋白 分解的物质（例如氯喹、亮肽素等）、与自噬相关因子结合的物质（例如抗自噬相关因子的 抗体等）、自噬相关因子的显性失活突变体等。这些药物可以从市售获得，也可以基于公知 的技术适当制造。
[0073] 作为抑制自噬的药物，从特异性高、副作用低的角度出发，优选针对编码自噬相关 因子的DNA的RNAi分子、核酶、反义核酸、DNA/RNA嵌合多核苷酸及表达它们的载体。
[0074] 自噬的抑制可通过与不使本发明的自噬抑制剂发挥作用的情况相比，细胞中自噬 得到抑制来确定。自噬的抑制可基于已知的任意方法，没有限定，例如利用电子显微镜法的 自噬体的检测、自噬标记物（例如八〖85、4〖812、^：3、特别是^：3-11等）的检测等来进行评 价。关于LC3-II，没有限定，可以例如用抗LC3-II的特异性抗体检测，也可以在用电泳将试 样分离后，使用与LC3-II或者与LC3-I和LC3-II这两者反应的抗体通过蛋白免疫印迹法 等对分为与LC3-I不同的条带的LC3-II进行检测。另外，由于LC3-I散在于细胞质内，而 LC3-II局部分布在隔离膜、自噬体、自溶酶体等自噬特有的结构中，因此也可以通过利用与 LC3-II反应的抗体（包括与LC3-I和LC3-II这两者反应的抗体）的免疫染色等使其显现 出来，将显示这些结构的点状信号的存在、数量作为自噬的指标。
[0075] 本发明还涉及用于在GST- π得到抑制的细胞中抑制自噬的药剂或组合物（也称 为"自噬抑制剂"或"自噬抑制组合物"），其包含抑制Akt的药物作为活性成分。
[0076] 本发明中，自噬的抑制可通过与不使本发明的药剂或组合物发挥作用的情况相 比，细胞中自噬得到抑制来确定。关于自噬的评价方法，如上所述。
[0077] 在本说明书中使用的情况下，"GST-π得到抑制"包括例如在有GST-π表达的细 胞中GST-π得到抑制的状态。作为所述状态，可列举出例如将抑制GST-π的药物（例如 上述的药物等）向有GST-π表达的细胞给予后的状态等。
[0078] 某细胞中是否有GST-π表达可以是文献学上已知的，或可以通过实际地对细胞 中的GST-π的表达进行检测来确定。GST-π的表达可以使用包括已在上文描述过的方法 在内的已知的任意方法来进行检测。
[0079] 本发明进一步涉及：用于在GST-π得到抑制的细胞中抑制自噬的药剂或组合物 的制造方法，其包含将抑制Akt的药物进行配合的工序；抑制Akt的药物在制造用于在 GST- π得到抑制的细胞中抑制自噬的药剂或组合物中的用途；GST- π得到抑制的细胞中 的自噬抑制中使用的抑制Akt的药物；以及，在GST- π得到抑制的细胞中抑制自噬的方法， 其包含给予有效量的抑制Akt的药物。
[0080] 本发明的用于抑制自噬的药剂或组合物对于在GST- π得到抑制的状况下处置伴 随着自噬的亢进的状态等是有用的。作为所述状态，没有限定，可列举出例如GST-π的表 达、活性降低的状态、给予了抑制GST-π的表达、活性的药物的状态等。
[0081] 因此，本发明还涉及：用于对在GST-π得到抑制的状况下的伴随着自噬的亢进的 状态进行处置的医药组合物，其含有抑制Akt的药物作为活性成分；用于对在GST- π得到 抑制的状况下的伴随着自噬的亢进的状态进行处置的医药组合物的制造方法，其包含将抑 制Akt的药物进行配合的工序；抑制Akt的药物在制造用于对在GST- π得到抑制的状况下 的伴随着自噬的亢进的状态进行处置的医药组合物中的用途；在GST-π得到抑制的状况 下的伴随着自噬的亢进的状态的处置中使用的抑制Akt的药物；以及，对在GST-π得到抑 制的状况下的伴随着自噬的亢进的状态进行处置的方法，其包含将有效量的抑制Akt的药 物给予需要其的对象。
[0082] 关于自噬的抑制中的本发明的上述药剂或组合物中的活性成分的配合量，当给予 该药剂