化水中，其中质量比蒙脱石：纯化 水=1 :10 ;
[0039] 根据本发明，优选的，步骤（3)中烘干温度为50~60°C，蒙脱石复合物的含水率为 2~5wt% ;粉碎过325~350目筛；
[0040] 根据本发明，优选的，步骤（5)中所述干燥是在50~80°C条件下干燥1~4小时； 所述的干颗粒的含水率为3wt %以下；所述整粒干颗粒过20~40目筛；
[0041] 所述的，所制备的硝苯地平缓释片应完整光洁，色泽均匀，有适宜的硬度和耐磨 性；
[0042] 所述的，所制备的硝苯地平缓释片含量在效期内应不发生变化。
[0043] 发明详述
[0044] 本发明提供一种硝苯地平缓释片，该缓释片由硝苯地平、缓释剂聚乙二醇2000修 饰的蒙脱石、粘合剂聚维酮K30、润滑剂硬脂酸镁、助流剂二氧化硅组成。在本发明的配方 中，蒙脱石由于具有吸水性、悬浮性、分散性、粘结性、触变性，经过聚乙二醇2000改性蒙脱 石成蒙脱石复合物作为缓释材料。通过创新的辅料选择和优化的辅料比例，达到缓慢释放 硝苯地平的目的。该缓释制剂能温和有效降血压，使药物在体内缓慢释放，维持稳态血药浓 度，提高药物使用的安全性，提高患者的顺应性。由于硝苯地平对人体的胃肠道粘膜产生刺 激性，在临床上常常发生腹泻、恶心、呕吐、胃胀等副作用，在本发明中加入蒙脱石既作为缓 释材料又作为胃肠道的粘膜保护剂，对消化道粘膜有很强的覆盖保护能力，提高粘膜屏障 对攻击因子的防御能力和局部粘膜保护作用。增加患者的服药依从性，能够扩大硝苯地平 缓释片临床的使用量。
[0045] 因此，本发明还提供硝苯地平缓释片缓释片在制备治疗高血压药物中的应用。
[0046] 下面结合实验例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
[0047] 实验例1:蒙脱石对硝苯地平的体外吸附实验
[0048] 1、实验部分
[0049] (1)仪器和试剂
[0050] 紫外分光光度计、超声波清洗器、光学读数分析天平、离心沉淀器、恒温水浴箱、硝 苯地平、蒙脱石、聚乙二醇2000 ;
[0051] (2)硝苯地平含量测定
[0052] 浓度和吸光度的关系：精密称取105°C干燥至恒重的纯品硝苯地平0.2g，用甲醇 制成 100ml 溶液。精密量取 0? 8、1. 00、1. 20、1. 40、1. 60、1. 80、2. 0ml，分别置 1000ml 的容 量瓶中，用0. 25%十二烷基硫酸钠溶液稀释至1000ml，摇匀，在237nm波长处测定吸光度。 结果表明：溶液的浓度在1.6~4. Omg/L范围内的浓度与吸光度成正比，符合比尔定律（表 1)。标准曲线绘制，见图1。
[0053] 表1浓度与吸光度的关系
[0055] (3)稳定性试验：浓度和吸光度关系项下的硝苯地平溶液，放置24h后再测定吸光 度，结果无明显变化，证明本品水溶液稳定，时间对测定结果无影响。
[0056] (4)吸附性试验
[0057] 蒙脱石吸附硝苯地平后的溶液：按前所述配制200mg/L硝苯地平溶液，精密量取 1. 2ml此溶液置50ml容量瓶中。取蒙脱石50mg于烧杯中，加水10ml搅拌成糊状，完全转移 至上述盛有硝苯地平的容量瓶中，用甲醇定容50ml、摇匀，然后在超声波清洗器37°C水浴 中振荡5min，取出放置1. 5h，离心3h，取其清液，备用。
[0058] 蒙脱石溶液：取50mg蒙脱石置50ml容量瓶中。加入水定容至刻度，振荡放置离心 后，取其清液，备用。
[0059] 吸附率计算：在硝苯地平的测定波长处，以蒙脱石溶液作为空白对照，测定加入 蒙脱石后硝苯地平溶液的吸光度，在前硝苯地平吸光度-浓度之间的关系曲线所作标准曲 线上找出对应的浓度，吸附率％ =(吸附前溶液浓度-吸附后溶液浓度/吸附前溶液浓 度）X100%，结果见表2。
[0060] 表2水溶液中蒙脱石对硝苯地平的吸附
[0062] 2、结果分析
[0063] 体外试验显示硝苯地平被蒙脱石吸收，吸附率43. 75 %，本试验充分表明，单纯使 用蒙脱石作为缓释材料，会影响硝苯地平缓释片释放。
[0064] 蒙脱石是可膨胀的层状硅酸盐无机物，为铝氧八面体层与硅氧四面体层交替排列 结构。由于八面体层中部分铝离子被镁离子取代而带上负电荷，所以蒙脱石层间常常带有 钠、钾、钙、氢等离子，这些离子可与其它带正电的离子交换。蒙脱石带有不饱和的负电荷， 具有吸附正电荷的特性以及较强的阳离子交换能力。
[0065] 硝苯地平化学名称为2, 6-二甲基-4-(2-硝基苯基）_1，4-二氢-3, 5-吡啶二甲 酸二甲酯，分子结构式如下：
[0067] 其中硝苯地平（2, 6-二甲基-4-(2-硝基苯基）_1，4-二氢-3, 5-吡啶二甲酸二甲 酯）中的1，4_二氢为活性氢，存在有阳离子交换，故能被蒙脱石吸附。
[0068] 蒙脱石与硝苯地平的作用机理分为两个阶段，第一阶段是吸附过程，即在蒙脱石 层间静电力和溶液扩散力的驱动下，硝苯地平分子首先被吸附在蒙脱石的片层表面，此 过程包括物理和化学吸附两种方式。第二阶段是插层过程，蒙脱石晶体中的Si-0键和 AL-O(OH)健在水介质中发生破裂，产生端面破键，AL 3+的离解占优势，端面带负电，同时蒙 脱石晶体中的AL3+、Si4+等离子与硝苯地平分子结构中的-HC-NH-CH-以及-C = 0-键存 在配位作用，从而插入到蒙脱石层间。也就是说，蒙脱石对硝苯地平的吸附是物理吸附、化 学吸附和插层过程三种形式同时存在的行为。
[0069] 实验例2 :蒙脱石复合物对药物释放速率的影响实验
[0070] 实验称取了蒙脱石复合物（相对硝苯地平质量份计）为23、35、47和60,分别称取 硝苯地平80份，黏合剂聚维酮K307份，加入适量润滑剂，按照实施例中制备工艺制备硝苯 地平缓释片。考察了不同蒙脱石复合物用量对硝苯地平片体外释放速率的影响，结果见图 2，表 3〇
[0071] 表3蒙脱石复合物用量对药物释放速率的影响
[0074] 实验表明，随着蒙脱石复合物用量增加，药物释放速率有所下降。蒙脱石复合物是 一种高分子材料，是缓释片中能够发生溶胀的唯一物质，其溶胀速度是控制药物释放的主 要因素。随着蒙脱石复合物用量的增加，其溶胀速度减慢，故药物溶出速度也相应减慢。由 图可见，用蒙脱石复合物用量为60份制备的片剂，在6h内药物释放量达71. 64 %，为了保证 释药效果最好。本发明实验中均优选用蒙脱石复合物用量为23、35、47质量份。
[0075] 实验例3 :体外释放度的测定及释放机制的研宄分析实验
[0076] 1、仪器与药品：紫外可见分光光度计、溶出度试验仪；硝苯地平缓释片（实施例1、 实施例2、实施例3制备）
[0077] 2、实验方法
[0078] 硝苯地平缓释片质量以释放度为基础设计的综合评分y值（Y = Q8h_〔 (Q2h_40) 2+ (Q4h_60)2〕1/2)为筛选指标，根据国家硝苯地平药品质量标准规定，缓释片lh时释 放应10 %~35 %，3h时释放应为35 %~65 %，6h时释放应为70 %以上，Qlh和Q 3h越接近 中间值为佳，〔（Qlh-l〇)2+(Q3h_35)2〕1/2反映了 l、3h时释放度的偏差，此偏差越小越佳；6h时 应释放70%以上，Q6h应越大越佳，故以综合评分y值与释放度指标共同描述其体外释放情 况。测定硝苯地平处方的体外释放度，并对结果进行分析。结果详见图3;表4。
[0079] 表4样品累计释放度
[0081] 3、释放度的数据处理
[0082] 应用零级、一级、Higuchi方程和威布尔分布分别对释放度（Q)和时间（t)进行 拟合，得到线性方程：Q =〇?〇552t+0. 3513(r = 0? 9680) ;In(l-Q) = -0? 1387t-0. 3477(r =0. 9934) ；Q = 0. 2203t1/2+0. 1527 (r = 0. 9929)；lg(l/l-Q) = 0. 56961nt-〇. 8447 (r = 0. 9983)。从释放数据拟合结果可知，威布尔分布拟合的相关系数r > 0. 9980,说明本制剂 释药过程更符合威布尔分布。硝苯地平缓释片累积释放曲线详见图2。
[0083] 结论分析：蒙脱石经聚乙二醇2000表面有机化处理后，比表面积变大的同时界面 的性质也得到改善，使原料药格列齐特顺利通过溶液插层法进入表面修饰后的有机蒙脱